Тромбоцитоз у детей: Тромбоцитоз

Тромбоцитоз

Тромбоцитоз – это значительное увеличение количества тромбоцитов в крови, что нарушает свойства крови и повышает вероятность тромбоза (закупорки) сосудов. Тромбоциты – клетки, которые отвечают за свертывание крови.

Тромбоцитоз может быть как самостоятельным заболеванием, так и следствием ряда болезней крови или каких-либо органов.

Первичная тромбоцитемия встречается чаще всего у людей старше 60 лет. Прогноз при этом благоприятный – продолжительность жизни пациентов первичным тромбоцитозом при правильном наблюдении и лечении практически не отличается от таковой у здоровых людей.

Вторичному тромбоцитозу больше подвержены дети младшего возраста. Количество тромбоцитов обычно нормализуется после выздоровления от основного заболевания.

Синонимы русские

Эссенциальная тромбоцитемия, первичная тромбоцитемия, вторичная тромбоцитемия, тромбоцитофилия, хроническая тромбоцитемия, хронический мегакариоцитарный лейкоз, идиопатическиая тромбоцитемия.

Синонимы английские

Primary thrombocythemia, essential thrombocythemia, idiopathic thrombocythemia, primary thrombocytosis, essential thrombocytosis, secondary thrombocytosis, reactive thrombocytosis, secondary thrombocythemia.

Симптомы

Симптомы обычно развиваются постепенно и на начальных стадиях заболевания могут отсутствовать. Основные проявления тромбоцитоза обусловлены двумя факторами: образованием тромбов в кровеносных сосудах и увеличением кровоточивости. При вторичной тромбоцитемии вероятность этих нарушений ниже, так как количество тромбоцитов меньше, чем при первичной тромбоцитемии.

 Основные симптомы тромбоцитоза:

• головная боль,
• боль в кистях и стопах, их онемение,
• слабость, раздражительность,
• нарушение зрения,
• кровоточивость десен,
• носовые кровотечения,
• кровь в стуле.

Общая информация о заболевании

Тромбоциты представляют собой мелкие бесцветные пластинки, не содержащие ядра. Они образуются в костном мозге и являются «осколками» мегакариоцитов – гигантских многоядерных клеток. Из костного мозга тромбоциты поступают в кровь, а часть из них задерживается в селезенке. Они существуют около 7-10 дней, а затем уничтожаются клетками печени и селезенки. Тромбоциты отвечают за свертываемость крови и остановку кровотечений. Их нормальное количество в крови составляет 150-450×10⁹/л.

Выделяют два варианта тромбоцитоза.

1. Первичный тромбоцитоз. В этом случае в костном мозге образуется повышенное количество мегакариоцитов, что увеличивает количество тромбоцитов, имеющих нормальную продолжительность жизни, но неправильное строение и нарушенные функции. Тромбоциты крупные, усиливается тенденция к образованию сгустков, закупоривающих кровеносные сосуды, и к кровотечениям. Кровотечения возникают за счет нарушения слипания тромбоцитов, а также из-за того, что большая их часть может использоваться для образования кровяных сгустков. Это может приводить к тяжелым осложнениям: инсульту, инфаркту миокарда, желудочно-кишечным кровотечениям. Причины нарушения деления мегакариоцитов в костном мозге до конца неизвестны, однако есть информация о наличии у пациентов мутации в гене V617F. Первичный тромбоцитоз относится к миелопролиферативным заболеваниям, при которых нарушается кроветворная функция костного мозга, что стимулирует образование клеток крови.

2. Вторичный (реактивный) тромбоцитоз. При нем тромбоциты функционируют нормально, а причиной самого заболевания является какое-то другое отклонение, одно из нижеприведенных.

• Онкологические заболевания, чаще всего рак желудка, легких, яичников. Опухолевые клетки выделяют биологически активные вещества, которые активируют выработку тромбоцитов.
• Ответ на раздражение костного мозга веществами, которые выделяются поврежденными тканями при:
  • инфекционных заболеваниях, чаще всего бактериальных, реже паразитарных, грибковых и вирусных,
  • переломах крупных костей (бедренной, плечевой, костей таза),
  • обширных хирургических операциях.

Такой тромбоцитоз всегда длится недолго и исчезает при нормализации состояния пациента.

• Спленэктомия – удаление селезенки. При этом тромбоцитоз связан с попаданием в кровь тех тромбоцитов, которые в норме находятся в селезенке, а также с уменьшением количества веществ, синтезируемых селезенкой и тормозящих образование тромбоцитов в костном мозге.
• Острое или хроническое кровотечение. Острое возникает внезапно и бывает вызвано травмой, хирургическим вмешательством, хроническое длится долго и может сопровождать язву желудка или двенадцатиперстной кишки, рак кишечника. В результате кровопотери возникает железодефицитная анемия, то есть снижение количества гемоглобина, эритроцитов и железа, входящего в их состав. Механизм развития тромбоцитоза в ответ на дефицит железа окончательно не изучен. Значение в данном случае имеет еще один фактор: при кровопотере активируется выработка эритроцитов в костном мозге. Процесс более активного деления захватывает и мегакариоциты, то есть увеличивается количество тромбоцитов в крови. К тому же тромбоцитоз является естественной ответной реакцией организма, которому необходимы дополнительные тромбоциты для остановки кровотечения.
• Хроническое воспаление (колит – воспаление толстого кишечника, васкулит – воспаление стенок сосудов, ревматоидный артрит – воспалительное заболевание с поражением суставов), при котором выделяется интерлейкин-6 – активное вещество, стимулирующее образование тромбопоэтина, способствующего делению мегакариоцитов и образованию тромбоцитов.
• Прием лекарственных препаратов: глюкокортикостероидов (синтетических аналогов гормонов надпочечников), химиопрепаратов (винкристина).
• Выздоровление после тромбоцитопении, вызванной дефицитом витамина В₁₂, алкоголем. Тромбоцитоз в этом случае возникает как ответная реакция на терапию тромбоцитопении.

Вероятность образования сгустков и кровотечений при вторичном тромбоцитозе ниже, чем при первичном. 

Кто в группе риска?

• Люди старше 60 лет (для первичного тромбоцитоза).
• Дети (для вторичного тромбоцитоза).
• Пациенты с железодефицитной анемией.
• Перенесшие операции, тяжелые травмы.
• Страдающие онкологическим заболеванием.

Диагностика

Часто тромбоцитоз протекает бессимптомно. Врач может заподозрить его во время стандартного профилактического осмотра. Важным моментом диагностики является определение вида тромбоцитоза – первичный или вторичный. В случае вторичного тромбоцитоза врач может назначить ряд дополнительных исследований, необходимых для выяснения его причины.

Лабораторная диагностика

• Общий анализ крови с лейкоцитарной формулой. При тромбоцитозе уровень тромбоцитов повышен. При первичном тромбоцитозе он даже может превышать один миллион на микролитр (1000×10⁹/л), что нехарактерно для вторичного. Кроме того, при первичном тромбоцитозе иногда увеличено количество других элементов крови: лейкоцитов, лимфоцитов, эритроцитов. При вторичном тромбоцитозе характеристики крови зависят от основного заболевания, например, при инфекции уровень лейкоцитов может быть повышен. При первичном тромбоцитозе в мазке крови определяются крупные, неправильной формы тромбоциты, изредка могут встречаться фрагменты мегакариоцитов, а также единичные незрелые лейкоциты, при вторичном тромбоциты обычно не изменены.
• СОЭ – скорость оседания эритроцитов. Может быть повышена при воспалении, которое вызвало реактивный тромбоцитоз.
• Ферритин – белок, связывающий железо. Его уровень свидетельствует о количестве железа в организме. При вторичном тромбоцитозе, вызванном железодефицитной анемией, он бывает сниженным.
• Молекулярно-генетические исследования – определение возможных генетических нарушений. При первичном тромбоцитозе возможно нарушение структуры гена (участка ДНК) JAK2V617F.

Дополнительные исследования

• Биопсия костного мозга – взятие образца костного мозга из грудины или костей таза с помощью тонкой иглы. Проводится после предварительной анестезии. При первичном тромбоцитозе в костном мозге может быть обнаружено повышенное количество мегакариоцитов. Биопсия костного мозга необходима также для исключения злокачественных заболеваний крови, первым признаком которых может быть тромбоцитоз.
• УЗИ органов брюшной полости для выявления возможных внутренних кровотечений.

Лечение

Лечение первичного тромбоцитоза зависит от риска возникновения осложнений – тромбозов и кровотечений. Это определяется возрастом, наличием сопутствующих заболеваний (например, сахарного диабета, сердечно-сосудистых заболеваний), уровнем тромбоцитов. Если вероятность осложнений велика, то используют:

• препараты, которые подавляют продукцию клеток в костном мозге,
• аспирин – он разжижает кровь, что уменьшает вероятность образования тромбов,
• лечебный тромбоферез – при этом с помощью специального аппарата проводится фильтрация крови пациента с удалением избыточного количества тромбоцитов.

Лечение вторичного тромбоцитоза определяется его непосредственной причиной. Как правило, при выздоровлении пациента от основного заболевания уровень тромбоцитов нормализуется. Кроме того, длительный вторичный тромбоцитоз может развиться после спленэктомии, тогда пациенту назначают небольшие дозы аспирина или лекарств, его содержащих, для предотвращения осложнений.

Профилактика

Профилактики первичного тромбоцитоза нет.

Профилактика вторичного тромбоцитоза заключается в профилактических осмотрах и своевременном выявлении болезней, способных привести к вторичному увеличению количества тромбоцитов.

Рекомендуемые анализы

Тромбоцитоз — причины, диагностика и лечение

Классификация

Верхняя граница нормального значения тромбоцитов варьирует от 350 000 до 400 000 в 1 мкл в зависимости от референсных интервалов конкретной лаборатории, выполняющей анализ. По степени увеличения различают следующие виды тромбоцитоза:

• Мягкий: от 350-400 до 700 тыс.
• Умеренный: от 700 до 900 тыс.
• Тяжелый: от 900 до 1000 тыс.
• Экстремальный: более 1000 000.

Причиной экстремального и тяжелого тромбоцитоза выступают онкогематологические патологии. По происхождению тромбоцитозы бывают:

• Первичные (опухолевые, клональные). Составляют примерно 10-15% всех случаев тромбоцитоза. Причиной служат опухолевые болезни системы крови.
• Вторичные (реактивные). Наиболее частая разновидность (около 85%). Причиной выступают инфекционные, системные воспалительные процессы, анемии.
• Ложные (псевдотромбоцитозы). Причина ‒ ошибка гематологического анализатора, который принимает за тромбоциты фрагменты опухолевых клеток во время лечения химиотерапевтическими препаратами, эритроциты малых размеров или эритроциты, подвергшиеся гемолизу. Также псевдотромбоцитоз наблюдается при криоглобулинемии.
• Наследственный (семейный). Это редкое генетическое заболевание, причина которого лежит в мутации генов, кодирующих синтез тромбопоэтина и рецепторов к нему (THPO, MPL).

Причины тромбоцитоза

Физиологические состояния

Повышенный уровень тромбоцитов не всегда свидетельствует о патологии. Существует физиологический (кратковременный, транзиторный) тромбоцитоз, обусловленный различными обстоятельствами, например, стрессом, интенсивной физической нагрузкой. Причиной является мобилизация кровяных пластинок, а точнее их переход от краевого стояния к центральному кровотоку в сосудах селезенки, легких.

Кроме того, незначительный физиологический тромбоцитоз наблюдается у детей, начиная с периода новорожденности до 11 лет. Также существует так называемый гемоконцентрационный тромбоцитоз, причиной которого является обезвоживание. Данное явление обусловлено уменьшением объема жидкой части крови (плазмы) и относительным повышением форменных элементов (тромбоцитов, эритроцитов, лейкоцитов). В этой ситуации необходимо ориентироваться на гематокрит – при обезвоживании он повышен.

Инфекции

Это наиболее частая причина тромбоцитоза (около 40%). Повышение уровня кровяных пластинок развивается при:

• Бактериальных инфекциях. У взрослых тромбоцитоз возникает в основном при локальных (пневмония, пиелонефрит, менингит, эндокардит) и системных (сепсис, туберкулез) бактериальных инфекциях.
• Вирусных и грибковых инфекциях. Реже тромбоцитоз встречается при инфицировании вирусами (гепатит B, C) и патогенными грибками (аспергиллез).
• Гельминтозах. У детей распространенной причиной повышения числа кровяных пластинок признаны паразитарные инвазии (токсокароз, аскаридоз).

Существует два патогенетических механизма развития тромбоцитоза в ответ на инфекционное заболевание. Во-первых, во время борьбы с патогенами, лейкоциты продуцируют большое количество медиаторов воспаления, в том числе интерлейкина-6, который стимулирует костномозговой мегакарицитопоэз (образование предшественников тромбоцитов). Во-вторых, тромбоциты сами являются частью противоинфекционного иммунитета – они способны вырабатывать бактерицидные вещества, захватывать, нейтрализовывать, даже фагоцитировать некоторые виды бактерий, вирусов, чужеродных частиц.

Тромбоциты облегчают миграцию лейкоцитов к очагу инфекционного воспаления путем взаимодействия с эндотелиальными клетками сосудистой стенки. Тромбоцитоз при инфекциях возникает резко, коррелирует с тяжестью болезни, быстро разрешается после элиминации патогена из организма и стихания воспалительного процесса. Тромбоцитоз обычно мягкий или умеренный, при септическом состоянии может доходить до тяжелой степени, у детей несколько выраженнее, чем у взрослых.

Аутоиммунные заболевания

Другой частой причиной тромбоцитоза считаются хронические ревматологические патологии, протекающие с аутоиммунным воспалением. Механизм увеличения содержания кровяных пластинок заключается в гиперпродукции таких веществ, как интерлейкин-6, колониестимулирующие факторы, которые активизируют костномозговое тромбоцитообразование. Степень тромбоцитоза соответствует активности воспаления (минимальный в стадию ремиссии, максимальный во время рецидива).

При таких болезнях как ревматоидный артрит, системная красная волчанка (СКВ), воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит) наблюдается мягкая либо умеренная степень. При системных васкулитах с некротизирующей деструкцией стенок сосудов встречается тяжелый тромбоцитоз, так как при васкулитах, помимо прочих воспалительных медиаторов, в большом количестве синтезируется фактор некроза опухолей, также оказывающий стимулирующий эффект на тромбоцитообразование. Особенно часто высокие цифры тромбоцитов наблюдаются у детей.

Анемии

Нередко причиной тромбоцитоза, особенно у детей, выступает железодефицитная анемия. Точные механизмы этого явления до сих пор не выяснены, однако точно установлена обратная взаимосвязь между сниженными показателями метаболизма железа (ферритина, железосвязывающей способности сыворотки) и завышенным уровнем кровяных пластинок. Предполагается, что железо обладает подавляющим эффектом на созревание мегакариоцитов (клеток-предшественников).

Кроме того, часть плюрипотентных стволовых клеток костного мозга в условиях дефицита железа не способна превращаться в эритроциты. В результате происходит своеобразное «шунтирование» и больший процент стволовых клеток начинает созревать по мегакариоцитарному пути. Тромбоцитоз при железодефицитной анемии мягкий, иногда умеренный. Тромбоциты быстро приходят в норму после коррекции дефицита железа, увеличения гемоглобина.

Однако при усугублении анемии уровень тромбоцитов падает до состояния тромбоцитопении. Причиной железодефицита могут быть недостаток железа в пище, повышенный расход железа (период роста у детей, беременность, лактация) либо хронические кровопотери (длительные менструации, кровотечения из желудочно-кишечного тракта при язвенной болезни желудка).

Злокачественные болезни крови

Причиной примерно 15% всех тромбоцитозов являются гемобластозы – хронический миелоидный лейкоз, Ph-негативные миелопролиферативные патологии (эссенциальная тромбоцитемия, истинная полицитемия, а также первичный миелофиброз). Увеличение числа кровяных пластинок при этих болезнях обусловлено клональной (опухолевой) трансформацией мегакариоцитарного ростка костного мозга вследствие различных мутаций, что приводит к гиперпродукции тромбоцитов.

Данные болезни чаще встречаются у взрослых и людей пожилого возраста, у детей – лишь в исключительных случаях. Вначале тромбоцитоз умеренный, по мере прогрессирования он нарастает, достигая тяжелой или экстремальной степени, из-за чего часто возникают нарушения микроциркуляции, артериальные, венозные тромбозы различной локализации. Концентрация кровяных пластинок нормализуется очень медленно, только после курсов специфического миелосупрессивного лечения.

Спленэктомия

Селезенка, являясь органом, депонирующим кровь, удерживает большое количество форменных элементов, включая тромбоциты. Также селезенка принимает непосредственное участие в тромбоцитопоэзе, секретируя гормоны тромбоцитопенин, спленин, подавляющие костномозговое созревание мегакариоцитов. Поэтому тромбоцитоз после спленэктомии обусловлен двумя механизмами: выходом в циркулирующую кровь тромбоцитов, в норме находящихся в селезеночном депо, и феноменом «растормаживания костного мозга», т.е. усилением продукции тромбоцитов.

Увеличение количества кровяных пластинок возникает не сразу, а примерно через неделю после спленэктомии, достигает максимума к 13-14 дню (до 700-800 тыс.), нередко становясь причиной венозного тромбоза воротной вены, а затем медленно возвращается к норме за несколько недель или месяцев.

Травмы и операции

Массивное повреждение тканей (рана при полостной операции, перелом, обширные ожоги) вызывает активацию свертывающей системы крови, а именно сосудисто-тромбоцитарного звена, являющегося первым этапом гемостаза. Он подразумевает спазм сосудов, а также адгезию и агрегацию тромбоцитов в месте повреждения сосудистой стенки. Расход тромбоцитов стимулирует их активный выход из депо и компенсаторное усиление их костномозговой продукции. Объем повреждения коррелирует со степенью тромбоцитоза. Данный вид тромбоцитоза обычно не требует лечения.

Онкологические заболевания

Причиной тромбоцитоза при солидных (негемопоэтических) опухолях является способность раковых клеток продуцировать интерлейкин-6, стимулирующий тромбоцитопоэз. Такая особенность обнаружена при мелкоклеточном раке легких, аденокарциноме ободочной кишки, злокачественной мезотелиоме. Кроме того, распад опухоли часто вызывает кровотечения, приводя к железодефицитной анемии. Степень тромбоцитоза обычно умеренная, у детей может быть тяжелой, регрессирует после долгого лечения химиотерапевтическими средствами.

Редкие причины

• Функциональная аспления: серповидно-клеточная анемия, хронический алкоголизм, целиакия глютеновая.
• Использование лекарственных препаратов: винкристина, адреналина.
• Феномен рикошета: развитие тромбоцитоза через 1-2 недели после лечения тромбоцитопении или отмены медикаментов, вызывающих тромбоцитопению (метотрексата, витамина В12, преднизолона).

Диагностика

Тромбоцитоз выявляется в клиническом анализе крови. Хотя очень высокие показатели тромбоцитов чаще наблюдаются при гематологических заболеваниях, лишь по одному только уровню кровяных пластинок невозможно определить причину тромбоцитоза. Поэтому при его обнаружении следует посетить терапевта. Врач внимательно расспрашивает о жалобах пациента, давности возникновения симптомов, проводит общий осмотр больного. Затем на основании полученных данных назначается дополнительное обследование, включающее:

• Анализы крови. В общем анализе крови определяется содержание других форменных элементов (эритроцитов, лейкоцитов), проводится подсчет лейкоцитарной формулы. Измеряется концентрация воспалительных маркеров (СОЭ, СРБ). Оцениваются показатели сывороточного железа, ОЖСС, ферритина. Проверяется наличие аутоантител (РФ, АЦЦП, антител к цитоплазме нейтрофилов). При эндокардите, сепсисе выполняется анализ на прокальцитонин, пресепсин.
• Идентификация патогена. Для выявления возбудителя проводится микроскопия, бактериальный посев мочи, мокроты. При подозрении на туберкулез назначается внутрикожная проба с туберкулином. С помощью иммуноферментного анализа обнаруживаются антитела к вирусам, паразитам, грибкам, а методом полимеразной цепной реакции — их ДНК, РНК. Для диагностики менингита информативен анализ ликвора.
• Генетические исследования. У больных миелопролиферативными патологиями методом флуоресцентной гибридизации (FISH) и ПЦР определяются мутации янус-киназы (JAK2V617F), рецепторов тромбопоэтина (MPL), эритропоэтина. Иногда выявляются хромосомные аномалии – трисомии, делеции. При хроническом миелолейкозе цитогенетическим анализом обнаруживается филадельфийская хромосома (Ph).
• Рентген. На рентгенографии легких при пневмонии отмечаются очаги затемнения, инфильтраты, при туберкулезе – увеличение медиастинальных лимфоузлов, расширение корней легких, округлые тени (каверны) верхних долей легких. У пациентов с артритами на рентгенограмме суставов видны сужение суставной щели, участки эрозий, краевого остеопороза.
• УЗИ. На УЗИ органов брюшной полости при пиелонефрите определяется уплотнение, расширение чашечно-лоханочной системы, при заболеваниях крови – спленомегалия. При бактериальном эндокардите на эхокардиографии сердца находят вегетации клапанов, иногда выпот в перикардиальную полость.
• Эндоскопия. У больных с воспалительными патологиями кишечника выполняется фиброколоноскопия, при которой обнаруживаются гиперемия слизистой, отсутствие сосудистого рисунка, эрозии, язвенные дефекты. Для болезни Крона характерен симптом «булыжной мостовой» — чередование глубоких язв с неизмененной слизистой оболочкой.
• Гистологические исследования. В пунктате костного мозга при злокачественных гематологических патологиях отмечается гиперплазия мегакариоцитарного ростка кроветворения (при истинной полицитемии – всех трех ростков), большое количество бластных клеток (при миелолейкозе), разрастание ретикулиновых и коллагеновых волокон (фиброз). При васкулитах в биоптате сосуда выявляется выраженная периваскулярная инфильтрация лимфоцитами, плазмоцитами.

Подсчет тромбоцитов по Фонио

Коррекция

Консервативная терапия

В большинстве случаев, чтобы скорректировать тромбоцитоз, достаточно искоренения причины, т.е. лечения основного заболевания. Кратковременный тромбоцитоз, развившийся на фоне стресса или введения лекарственных препаратов, не требует вмешательства. При стойком длительном тромбоцитозе необходима консультация гематолога для выявления причины, назначения соответствующего лечения. Терапия тромбоцитозов имеет несколько направлений, включающих:

• Борьба с инфекцией. Для элиминации инфекционного агента используются антибактериальные (амоксициллин), противогрибковые (флуконазол), противопаразитарные средства (мебендазол). Лечение вирусных гепатитов требует длительного применения пелигированного интерферона в комбинации с противовирусными лекарствами.
• Лечение железодефицитной анемии. Коррекция железодефицита проводится таблетированными препаратами (железа сульфата). Для детей существуют формы сиропа, капель для приема внутрь. Лучшему усвоению способствует добавление аскорбиновой кислоты.
• Терапия аутоиммунных болезней. Лечение аутоиммунных заболеваний осуществляется применением медикаментов, подавляющих воспаление – глюкокортикостероидов (преднизолон), иммуносупрессантов (циклофосфамид).
• Таргетная терапия. При миелопролиферативных заболеваниях назначается специфическое таргетное (прицельное) лечение, позволяющее замедлить прогрессирующий рост злокачественной опухоли. К таким препаратам относят ингибиторы янус-киназы (руксолитиниб), тирозин-киназы (иматиниб, дазатиниб).
• Симптоматическое лечение. Для купирования высокого тромбоцитоза используются медикаменты, подавляющие активность мегакариоцитарного ростка, а, следовательно, и выработку тромбоцитов – анагрелид, интерферон-альфа, гидроксимочевина. При полицитемии для удаления избытка форменных элементов как метод лечения успешно применяются регулярные кровопускания.
• Разжижжение крови. При высоком тромбоцитозе с целью предупреждения тромбообразования назначаются антиагреганты (ацетилсалициловая кислота). При противопоказаниях (язвенная болезнь желудка, 12-перстной кишки) применяются блокаторы тромбоцитарных рецепторов (клопидогрель, тикагрелор). У лиц, имеющих высокий риск тромбозов (пожилые, больные сахарным диабетом или фибрилляцией предсердий), используются антикоагулянты (варфарин, дабигатран).

Специализированное лечение

Единственный метод, позволяющий добиться полного исцеления от злокачественного гематологического заболевания – это аллогенная трансплантация костного мозга. Для этого необходимо проведение HLA-типирования для подбора совместимого донора. Однако по причине высокого риска развития жизнеугрожающих осложнений к данному способу прибегают только при неэффективности консервативного лечения.

Прогноз

Исход зависит как от основной патологии, так и от степени тромбоцитоза. Например, острая вирусная инфекция, железодефицитная анемия характеризуются доброкачественным течением. Больные эссенциальной тромбоцитемией при грамотном подборе патогенетического и симптоматического лечения могут прожить больше 80 лет. Люди с хроническим миелолейкозом, напротив, живут около 5-10 лет с момента постановки диагноза.

Так как у детей почти всегда встречается реактивный тромбоцитоз, у них прогноз благоприятный. Для мягкого и умеренного тромбоцитоза нетипично тромбообразование. При экстремальной или тяжелой степени существует очень большая вероятность фатальных тромбозов, приводящих к инфаркту миокарда, легкого, ишемическому инсульту.

Гипертромбоцитозы в практике педиатра Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ГИПЕРТРОМБОЦИТОЗЫ В ПРАКТИКЕ ПЕДИАТРА

Ратманова Г.А., Русова Т.В., Козлова О.Б., Коллеров Э.Ю., Кузнецова О.В.,

Заводин М.В., Фокин В.Н., Частухина Т.В., Ведь В.В., Микешина Е.Н., Морозова М.А.

ГОУ ВПО ИвГМА Росздрава

Кафедра поликлинической педиатрии ФДППО

ОгУз «Ивановская областная клиническая больница»

РЕЗЮМЕ На основании длительного наблюдения детей с явлениями гипертромбоцитарной реакции крови представлена тактика ведения больных в условиях стационара и поликлиники в зависимости от пускового механизма развития гипертромбоцитоза и тяжести основного заболевания, сопровождающегося увеличением числа тромбоцитов.

Ключевые слова: гипертромбоцитоз, адгезия и агрегация тромбоцитов, гемолитическая анемия, спленэктомия, дезагрегантная терапия.

Ситуации, сопровождающиеся гипертром-боцитозами, всегда вызывают озабоченность врачей общей практики и педиатров амбулаторно-поликлинического звена.

Нормальный уровень тромбоцитов у здоровых детей и взрослых — 180 000—320 000 в 1 мкл [5, 6, 7].

Г ипертромбоцитоз — это увеличение количества тромбоцитов по данным общего анализа крови до уровня выше 600 000— 800 000 в 1 мкл [4].

Тромбоцитоз может быть первичным — это результат первичного заболевания костного мозга (эссенциальный тромбоцитоз, ме-гакариоцитарный лейкоз) и реактивным.

Реактивные тромбоцитозы развиваются на фоне острых и хронических инфекций, после спленэктомии, при гемолитических анемиях, некоторых опухолях (нейробластома, Неходжкинская лимфома). Встречаются лекарственно индуцированные тромбоцитозы при применении глюкокортикоидов, но-радреналина, лейковорина. Описаны мие-лопролиферативные нарушения при синдроме Дауна.

Образование тромба — сложный процесс, в котором принимают участие три основных фактора: гемостатический компонент крови, динамика тока крови и состояние сосудистой стенки (триада Вирхова). Все компоненты триады у здорового ребенка находятся в состоянии динамического равновесия. Пусковым моментом тромбооб-разования могут быть повреждения сосудистой стенки как механического, так и иммунного характера, активация тромбоцитов под воздействием тканевого тромбопласти-на, высвобождающегося при разрушении клеток эндотелия, форменных элементов крови, в частности эритроцитов. Эмоциональное напряжение, стресс, курение, употребление животного жира в больших количествах, иммунные реакции, прием гормональных контрацептивов повышают агрегацию тромбоцитов, стимулируют адгезию [2, 4].

Цель нашего исследования — оценить функциональные свойства тромбоцитов (адгезию и агрегацию) в условиях их повышенного количе-

Ratmanova G.A., Rusova T.V., Kozlova O.B., Kollerov E.Yu., Zavodin M.V., Fokin V.N., Chastukhina T.V., Ved V.V., Mikeshina E.N., Morozova M.A.

HYPERTHROMBOCYTOSIS IN PEDIATRICIAN PRACTICE

ABSTRACT Children with hyperthrombocytic blood reaction were observed for a long period of time. This observation underlies the treatment tactics for such patients in in-patient and out-patient departments. The tactics depends on starting mechanism of hyperthrombocytosis development and general disease severity which is accompanied with thrombocytes quantity increase.

Key words: hyperthrombocytosis, adhesion and aggregation of thrombocytes, hemolytic anemia, splenectomy, deaggregant therapy.

ства при различных заболеваниях с тем, чтобы определить тактику ведения детей с гипертромбоцитарными реакциями в условиях стационара и амбулаторно-поликлинического звена.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Под нашим наблюдением находились 36 детей в возрасте от 8 месяцев до 15 лет с явлениями гипертромбоцитоза (табл.). Уровень тромбоцитов колебался от 600 000 до 11 000 000 • 109/л.

Как видно из приведенных данных, гипер-тромбоцитоз разной степени выраженности отмечался почти у всех детей, страдающих гемолитическими анемиями! I группа составила 55,5% (20 человек) от числа обследованных, из них у 16 больных обнаружена микросфероцитарная анемия, в основе которой лежит аномалия мембран эритроцитов и у 4 — ферментопатии (у 2 детей — дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, у 2 — дефицит пиримидин-5-нуклеотидазы).

Во II группе причиной гипертромбоцитоза является спленэктомия по проводу травмы селезенки — у 22,2% (8 детей). III группа представлена пациентами (21,3% — 7 детей) с острыми кишечными инфекциями.

Агрегирующая активность кровяных пластинок изучалась качественным экспресс-методом визуальной оценки на предметном стекле с ристомицином по А.С. Шитиковой (1984).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Особого внимания заслуживают больные гемолитическими анемиями (I группа), так как эпизоды гипертромбоцитоза у них — явление частое, которое сопровождает каждый гемолитический криз, достигая очень высоких значений.

У 2/3 больных этой группы в период криза уровень тромбоцитов колебался в преде-

лах от 8 000 000 до 11 000 000 • 109/л. Эти значения удерживались в течение нескольких недель и даже месяцев, так как в этих случаях имеет место как внутриклеточный, так и внутрисосудистый гемолиз. Стимулирующим фактором гипертромбоцитарных реакций у этой группы пациентов является, вероятно, гипоксия.

Необходимо подчеркнуть, что в период криза всегда существует реальная угроза повышенного тромбообразования, хотя, по данным ряда авторов [2], только в некоторых случаях может развиться тромбоз при количестве тромбоцитов менее 1 000 000 в 1 мкл. Риск развития тромбоза прямо пропорционален количеству тромбоцитов, самый высокий риск — у больных с количеством тромбоцитов более 2 000 000 в

1 мкл.

Однако, учитывая высокую степень разрушения эритроцитов, при кризе с накоплением тканевого тромбопластина в крови всем детям I группы назначалась дезагрегантная терапия (трентал, курантил). Курантил (ди-пиридамол) — в дозе 2—3 мг/кг/сут, внутрь за 3 приема. В случаях резко выраженного гемолиза и тромбоцитоза доза увеличивалась до 6 мг/кг/сут, что согласуется с литературными данными [4].

Продолжительность терапии дезагрегатны-ми препаратами — 2—4 недели в зависимости от интенсивности и длительности гемолитического процесса.

В период вне криза при условиях сохраняющегося гипертромбоцитоза и при перманентном течении гемолитической анемии показатели адгезии и агрегации колебались от 18 до 25%, показатели агрегации (с ристомицином, адреналином, АДФ) не имели отклонений, длительность кровотечения по Дюке составила 3—5 минут.

Таблица. Группы наблюдения в зависимости от причины гипертромбоцитарных реакций

Группа Нозологическая форма Уровень тромбоцитов Абс. %

I Гемолитические анемии 800 000—11 000 000 • 109/л. 20 55

II Травма селезенки (спленэктомия) 800 000—1 000 000 • 109/л. 8 22,2

III Острые кишечные инфекции 600 000 — 800 000 • 109/л. 7 21,3

Особенно высокий уровень тромбоцитов отмечался у детей, которым выполнялась спленэктомия, в условиях гемолитического криза. Показательным в этом плане является клиническое наблюдение динамики уровня тромбоцитов в течение 10 лет у двух братьев с наследственной гемолитической анемией (ферментопатией).

Мальчик М., 6 лет, обратился к врачу с жалобами на слабость, плохой аппетит, быструю утомляемость. В клиническом анализе крови была выявлена анемия (НЬ — 80 г/л, эр. — 2,6 ■ 1012/л). При осмотре в стационаре отмечена «восковидная» бледность, иктеричность склер, тахикардия (до 110 уд./мин), увеличение селезенки (на

2 см ниже реберной дуги). В анализе крови: НЬ — 78 г/л, эр. — 2,4 ■ 1012/л, ц. п. —

0,95, ретикулоциты — 380%, СОЭ — 24 мм/час, тромбоциты — 200 000.

Совокупность данных анамнеза (анемия у ребенка диагностирована на первом году жизни, и в течение последующих лет отмечались низкие показатели гемоглобина; анемия обнаружена у младшего брата), данных клинических и параклинических показателей (иктеричность кожи и слизистых, увеличение селезенки, высокий уровень ретикулоцитов и нормальный цветной показатель при среднетяжелой анемии, повышение билирубина — 68 ммоль/л, уробилин в моче — +++) позволила считать, что в основе анемии лежит гемолитический процесс. При уточнении типа гемолитической анемии у обоих братьев выявлена ферментопатия эритроцитов (дефицит пи-римидин-5-нуклеотидазы).

Учитывая частоту тяжелых кризов со снижением гемоглобина до 50—68 г/л, 8 лет назад детям произвели спленэктомию. Известно, что при ферментопатиях гемолиз не только внутриклеточный, но и внутрисо-судистый, в связи с этим спленэктомия радикального улучшения состояния не вызвала, но тяжесть кризов у наблюдаемых уменьшилась.

Но показатели уровня тромбоцитов при очередном кризе после спленэктомии резко повысились (у младшего брата — до

11 000 000 в 1 мкл, у старшего — до 9 000 000 в 1 мкл).

В связи с этим проводилась дезагрегатная терапия в течение 3—4 недель (трентал — 10—14 дней внутривенно, а затем перо-

рально 3 раза в сутки в стандартной суточной дозе).

Постепенно произошло снижение числа тромбоцитов, однако следует обратить внимание, что в течение 2—3 лет уровень тромбоцитов колебался от 3 000 000 до 6 000 000 • 109/л даже вне криза. Показатели адгезии и агрегации тромбоцитов были в пределах нормы (адгезия 22—24%), и поэтому дезагрегантная терапия показана не была.

В последующие годы в динамике наблюдения число тромбоцитов оставалось на уровне 600 000—900 000 • 109/л. Сохраняющийся гипертромбоцитоз у данных детей, по всей видимости, связан с высоким уровнем гипоксии в результате постоянного гемолиза, усугубляемой кризовыми периодами патологического процесса.

У 8 детей (II группа), находившихся под нашим наблюдением после спленэктомии (произведенной по поводу разрыва селезенки в результате травмы), уровень тромбоцитов повышался до 1 000 000 • 109/л и удерживался длительное время: у 5 детей — в течение 8—11 месяцев, у 3 детей — 14—15 месяцев. Дети исключены из наблюдения при уровне тромбоцитов 400 000—450 000 • 109/л.

У 5 детей этой группы проведено исследование адгезии и агрегации тромбоцитов при их уровне 950 000—1 000 000 • 109/л, и показатели функционального состояния тромбоцитов не превышали значений у здоровых детей.

Можно предположить, что причиной гипер-тромбоцитоза у наблюдаемых пациентов является то, что при отсутствии селезенки не происходит разрушения тромбоцитов, достигших пределов продолжительности своего существования, другими словами, «постаревших» клеток.

Это суждение подтверждено данными о том, что в селезенке очень мелкое по диаметру русло, отличный от сосудистой среды биохимический компонент — другой уровень рН, кислорода, меди, что обуславливает механические и биохимические особенности этого органа.

Все 7 детей, страдавших кишечными инфекциями (III группа), были в возрасте от 8 до 17 месяцев. Уровень тромбоцитов у них колебался до 800 000—900 000 в 1 мкл и

удерживался в этих параметрах только в период острой фазы процесса (7—12 дней). Высокий уровень тромбоцитов в данном случае обусловлен, скорее всего, миелопролиферативными реакциями как одним из компонентов воспалительного процесса, сопровождающегося повышением продукции лейкоцитарного и мегакарио-цитарного ростков.

Результаты проводимого обследования позволили нам предложить схему дифференцированного мониторинга детей не только в условиях стационара, но и в поликлинической сети.

При наблюдении в поликлинике детей с ги-пертромбоцитозами необходим постоянный контроль над состоянием системы гемостаза.

Частота анализов крови определяется основным заболеванием. У больных после спленэктомии по поводу механической травмы селезенки анализ крови проводят на первом году наблюдения ежеквартально. У больных с гемолитическими анемиями частота определения уровня тромбоцитов индивидуальна и зависит от частоты кризов.

При присоединении инфекции анализ крови с определением тромбоцитов и длительности кровотечения по Дюке обязателен независимо от первопричины гипер-тромбоцитоза.

У детей, имеющих в анамнезе эпизод ги-пертромбоцитоза при острых инфекциях,

ЛИТЕРАТУРА

1. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. — М.: Медицина, 1988. — С. 68— 95.

2. Вуд М.Э., Банн П.А. Секреты гематологии и онкологии. — СПб.: Невский диалект,

2001. — С. 109 — 114.

3. Козинец Г. И. Интерпретация анализов крови и мочи. — М.: Медицина, 1988. — 104 с.

4. Практическое руководство по детским болезням / Под ред. В.Ф. Коколиной, А. Г. Румянцева. — М., 2004. — С. 373—415.

при повторных инфекционных процессах необходимо определение уровня тромбоцитов, а при тяжелом течении заболевания (гипертермия, интоксикация) в ряде случаев рекомендована терапия дезагрегантны-ми препаратами (курантил, трентал, пен-токсифиллин) для предупреждения развития ДВС-синдрома.

У детей, больных гемолитическими анемиями, в период криза проводится дезагре-гантная терапия в зависимости от тяжести гемолитического криза. В период минимального гемолиза антиагрегантная терапия не показана.

В группе детей, перенесших спленэктомию по поводу травмы селезенки, дезагрегант-ная терапия не показана, если уровень тромбоцитов не превышает 1 000 000 • 109/л.

ВЫВОДЫ

Таким образом, пусковые механизмы развития гипертромбоцитоза различны в зависимости от характера основного заболевания, тяжести воспалительной и иммунологической реакции, степени гипоксии. Гипер-тромбоцитарные реакции требуют дифференцированного и длительного наблюдения за этой категорией больных, тщательного контроля за состоянием системы гемостаза с определением количества и функциональных свойств тромбоцитов (адгезии и агрегации) и при определенных условиях — проведения дезагрегантной терапии.

5. Руководство по гематологии / Под ред. А.И. Воробьева. — М.: Ньюдиамед, 2002. — Т. 1. — 318 с.

6. Соколов В.В., Грибова И.А. Показатели периферической крови у здоровых людей // Лаб. дело. — 1972. — № 5. — С. 259—261.

7. Справочник по клиническим и лабораторным методам исследования / Под ред. А.Е. Кост. — М.: Медицина, 1975. — 198 с.

Поступила 15.05.2007 г.

у новорожденных повышен риск тромбоза

Сотрудники Центра теоретических проблем физико-химической фармакологии РАН вместе с российскими коллегами сравнили процесс свертывания крови у взрослых людей и новорожденных, а также сравнили этот процесс у доношенных и недоношенных детей.

Повреждение стенки кровеносного сосуда запускает работу системы гемостаза – формирование нерастворимого сгустка в месте повреждения, который предотвращает потерю крови. Основную роль в гемостазе играют белки плазмы крови и тромбоциты, которые образуют каркас тромба, прорастающего нитями фибринового сгустка. Эти нити образуются при свертывании крови в результате работы каскада ферментативных реакций, которые приводят к образованию белкового полимера.

Нарушения системы свертывания крови – одна из основных причин смерти новорожденных детей или получения ими инвалидности. Причем риски возникновения нарушения кровотечений и тромбозов резко возрастают при наличии у новорожденного осложнений, основным из которых является недоношенность. В клинической практике до сих пор нет эффективного способа диагностировать нарушения гемостаза у новорожденных. С одной стороны, частота клинических осложнений со стороны системы гемостаза в целом у новорожденных невелика, поэтому проводить массовый скрининг нецелесообразно. С другой стороны, в группах высокого риска, например, при недоношенности и при наличии врожденных системных инфекций такое обследование оправданно. Здесь, однако, встречается другая проблема: инструменты лабораторной диагностики недостаточно чувствительны к проявлению нарушений на ранних стадиях.

«Наша работа состояла в применении инновационных тестов гемостаза, которые основаны на понимании принципов и механизмов формирования тромба. Тесты проводились, чтобы оценить состояние системы свертывания у доношенных (контрольная группа) и недоношенных (опытная группа) новорожденных», – рассказала руководитель проекта РНФ, заместитель директора по науке Центра теоретических проблем физико-химической фармакологии РАН Анна Баландина.

Сравнивая состояние системы свертывания крови у взрослых и новорожденных (доношенных и недоношенных) детей, ученые использовали лабораторные методы исследования гемостаза, в том числе инновационные. Анализировали отклонения плазменного свертывания и рабочее состояние тромбоцитов, поштучно изучая элементы по сигналам светорассеяния и флуоресценции (проточная цитометрия). Ученые отмечают, что все лабораторные исследования, особенно клинические, дороги, и грант РНФ позволил им использовать широкий спектр методов.

Результаты работы показали, что гемостаз новорожденных, то есть поддержание жидкого состояния крови и остановка кровотечений при повреждениях стенок сосудов, существенно отличается от гемостаза взрослых. У новорожденных повышен риск возникновения тромбоза – образования внутри кровеносных сосудов тромбов, которые мешают свободному току крови. Также у новорожденных детей наблюдается низкая способность тромбоцитов к активации. При этом наблюдаемые изменения более выражены в опытной группе недоношенных новорожденных. Из этого ученые заключили, что гемостаз новорожденных в первые дни жизни находится в своем собственном балансе, который кардинально отличается от баланса у взрослых – он более «хрупкий». Любое осложнение, такое как состояние недоношенности, вызывает нарушение этого баланса и, как следствие, повышенную частоту тромбозов и кровотечений.

«Сейчас мы продолжаем нашу работу и набираем группу экстремально недоношенных новорожденных. Кроме этого, мы пытаемся разобраться в причинах столь сильных различий между гемостазом взрослых и новорожденных. Мы надеемся, что итоговым результатом работы будет протокол скрининга новорожденных для выявления скрытых нарушений в работе системы гемостаза», – заключила Анна Баландина.

Исследование проводилось в сотрудничестве с учеными из Национального медицинского исследовательского центра детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева, Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова, Первого московского государственного медицинского университета имени И.М. Сеченова, Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова и Московского физико-технического института.

Повышенные тромбоциты у ребенка: причины и лечение

Тромбоциты или кровяные пластинки — неклеточные компоненты крови, обеспечивающие питание стенки сосудов и остановку кровотечений. Их количество зависит от различных факторов. Повышенные тромбоциты у ребенка (тромбоцитоз) могут свидетельствовать о заболеваниях кроветворной системы и внутренних органов. Выявление причины патологических изменений позволяет подобрать эффективную терапию.

Норма тромбоцитов у детей

Повышенные тромбоциты у ребенка: симптомы и лечение

Количество тромбоцитов в крови зависит от большого количества факторов. В первую очередь этот показатель связан с возрастом ребенка. Анализ крови в различных возрастных группах имеет следующие особенности:

• у новорожденных количество кровяных пластинок колеблется от 100 до 420 тысяч единиц;
• в возрасте от 10 дней до 12 месяцев разброс нормы уменьшается — 150-350 тыс. ед.;
• дети старше года имеют показатель нормы, близкий к взрослому — от 180 до 320 тыс. ед.

Нормальный уровень тромбоцитов в крови следует учитывать при интерпретации результатов клинического анализа крови.

Причины повышения

Любого родителя интересует, что значит повшенный уровень тромбоцитов в крови ребенка.  Врачи выделяют несколько возможных факторов, приводящих к патологическим результатам анализа:

• опухолевый процесс в красном костном мозге, приводящий к ускоренному образованию кровяных пластинок. Они выходят в кровеносные сосуды и приводят к симптомам патологии;
• хирургическое удаление селезенки, которая ответственна за физиологическое разрушение тромбоцитов;
• острые воспалительные процессы, связанные с инфекционными заболеваниями или злокачественными новообразованиями;
• анемия любого характера: железодефицитная, гемолитическая, после кровотечений и др.

Выявление конкретной причины повышения кровяных пластинок необходимо для назначения безопасной и эффективной терапии.

Клинические проявления

Тромбоцитоз характеризуется возникновением у детей следующих симптомов:

• Тромбоз сосудов внутренних органов и головного мозга. Он приводит к кислородному голоданию органа и его повреждению. При поражении артерий нижних конечностей дети жалуются на кожный зуд, болевые ощущения в стопе. Возможен некроз в виде гангрены и другие гнойные осложнения.
• Кровотечения из носа
• Кровоточивость десен.
• При незначительных травмах возникают синяки. Это связано с тем, что тромбоциты функционально не способны обеспечить остановку кровоизлияний.

Помимо признаков тромбоцитоза выявляются симптомы основного заболевания: быстрая утомляемость, общая слабость и др.

Лекарственные средства назначаются только врачом. Они имеют противопоказания, которые необходимо соблюдать при применении препаратов у детей.

Как лечить?

Лечение должно быть направлено на устранение основного заболевания. Для того чтобы уменьшить количество тромбоцитов в крови, используют цитостатические препараты. Улучшение циркуляции крови в органах и профилактику некроза клеток проводят с помощью медикаментов, нормализующих микроциркуляцию.

Если у ребенка выраженный тромбоцитоз, приводящий к множественным тромбам в артериях, проводится тромбоцитоферез. Процедура заключается в аппаратном удалении из крови кровяных пластинок.

Повышенные тромбоциты у ребенка — не самостоятельное заболевание, а проявление различных патологических состояний. Тромбоцитоз может долгое время не проявляться симптомами, но при росте числа кровяных пластинок приводит к нарушению кровоснабжения внутренних органов и мягких тканей. Лечение больному назначают после выявления основной болезни. Это позволяет скорректировать уровень тромбоцитов и предупредить рецидивы в дальнейшем.

Также рекомендуем почитать: базофилы повышены у ребенка

Вторичный тромбоцитоз

Если имеется хроническое заболевание, то может развиться вторичный тромбоцитоз из-за увеличения уровня тромбоцитов в крови. Он может возникать по различным причинам, даже из-за инфекции, гематологических причин, травм и воспалительных процессов.

Что такое вторичные тромбоцитозы

Медицинский термин вторичный тромбоцитоз означает состояние такое организма, когда увеличение уровня тромбоцитов в крови случается из-за какого-либо хронического заболевания. Вторичные тромбоцитозы могут появляться по различным причинам. По количеству тромбоцитов ставить диагноз неправильно, однако вторичные причины провоцируют, как правило, умеренный тромбоцитоз, но бывают исключительные ситуации, например, тяжелые инфекции, когда уровень тромбоцитов достигает 1000 г/л.

Причины повышения уровня тромбоцитов в крови из-за инфекций

Основной причиной появления тромбоцитоза является инфекция. На первом месте стоят бактериальные инфекции, среди которых лидирует менингит, но так же присутствуют вирусные инфекции, грибковые, паразитарные. У заболевания обычно выразительные симптомы, а другие показатели крови несколько изменены, присутствует лейкоцитоз (увеличение уровня лейкоцитов) и лимфоцитоз (увеличение уровня лимфоцитов), которые говорят о том, что имеет место воспалительный процесс и эозинофилия (увеличение уровня эозинофилов) при паразитарной инфекции. Обычные биологические исследования, такие например, как С-реактивного белка, также подают возможность определить причину болезни и выделить направление диагностики инфекции.

Причины тромбоцитозов инфекционного характера 

бактериальные инфекции — менингиты, пневмониивирусные инфекции — гастроэнтериты, менинго-энцефалиты, гепатиты инфекции, возникающие из-за попадания в организи грибков — аспергиллез, кандидоз, паразитарные инфекции — токсоплазмоз,токсокароз, пневмоцистоз

Гематологические причины развития тромбоцитоза

Недостаток железа в организме является основной причиной тромбоцитоза. Ученые пока еще полностью не изучили весь процесс появления тромбоцитоза из-за дефицита железа. Но определение ферритина (главного из тестов определения уровня содержания железа) в сыворотке является обязательной процедурой.

Спленэктомия или (удаление селезенки) может провоцировать реактивный тромбоцитоз. В физиологическом состоянии одна третья часть тромбоцитов сохраняется в селезенке. Схема увеличения тросбоцитов при этом, возможно, состоит в «искусственном» повышении количества тромбоцитов при уменьшении объема распределения массы крови. Такое можно наблюдать при асплении (врожденное отсутствие селезенки), потому что масса тромбоцитов имеет нормальную цифру и не сохраняется в селезенке; аналогичное происходит при функциональной асплении у детей с дрепаноцитозом (селезенка которых снижает свою функцию постепенно).

Причины тромбоцитоза по причине операций и травм 

Увеличение количества тромбоцитов может быть спровоцировано посттравматическим стрессом, операцией, значительные поражения ткани (энтероколит или тканевой некроз, панкреатит).

Возникновение тромбоцитоза из-за воспалительных процессов в организме

Из-за любого воспалительного процесса может происходить повышение количества тромбоцитов. Как правило, это связано с повышением уровня про-воспалительного интерлейкина, вызывающего усиление синтеза тромбопоэтина — гормона, регулирующего процесс созревания, деления и попадания в кровь тромбоцитов.

Причины воспаления тромбоцитозов

• хронические воспалительные энтеропатии
• болезнь Kавасаки
• хронический ювенильный полиартрит
• коллагенозы
• саркоидоз
• анкилозирующий спондилоартрит
• хронические гепатиты
• ревматоидная пурпура

Причина тромбоцитоза в опухолевых заболеваниях

Любое раковое заболевание может провоцировать процесс увеличения количества тромбоцитов в крови. Как правило, это нейробластома, гепатобластома, и лимфомы (ходжкинские и не-ходжкинские). Можно провести обследование, или простую радиографию грудной клетки, или ультразвуковое исследование органов брюшной полости, что поможет ориентировать в правильном направлении диагностику.

КЛИНИКА ЛАЗЕРНОЙ ХИРУРГИИ «ВАРИКОЗА — НЕТ».

Запись по телефону: +7 (3452) 397-577 

Тромбоциты в крови — какие анализы сдавать?

Прогностический показатель развития тромботических осложнений или геморрагического синдрома.

Тромбоциты образуются в костном мозге из мегакариоцитов, примерно две трети периферического пула находится постоянно в системе циркуляции, одна треть — в селезенке. Физиологические колебания количества тромбоцитов в крови в течение суток составляют до 10%. У женщин во время менструации количество тромбоцитов может уменьшиться на 25-50%.

Тромбоциты обеспечивают нормальную проницаемость и резистентность стенок микрососудов (ангиотрофическая функция), образуют тромбоцитарную пробку за счет способности к адгезии (адгезивно-агрегационная функция).9/л

15-30 дн. мужчина 248-586 женщина 279-571 31-60 дн. мужчина 229-562 женщина 331-597 61-180 дн. мужчина 244-529 женщина 247-580 6мес.-<2лет мужчина 206-445 женщина 214-459 2-< 6 лет мужчина 202-403 женщина 189-394 6-< 12 лет мужчина 206-369 женщина 199-367 12-<18 лет мужчина 175-332 женщина 194-345 ≥18 лет мужчина 187-381 женщина 179-403

Повышение значений (тромбоцитоз)	Понижение значений (тромбоцитопения)
Острая кровопотеря и острый гемолиз Спленэктомия Послеоперационный период Злокачественные новообразования Ревматоидный артрит Туберкулез Язвенный колит Остеомиелит Миелопролиферативные заболевания	Лейкозы Метастазы рака в костный мозг Дефицит В12 и фолиевой кислоты Вирусные инфекции Ауто- и иммунные гемолитические анемии Лимфопролиферативные заболевания Системная красная волчанка Протезирование клапанов сердца Портальная гипертензия

Первичный тромбоцитоз у детей

Реферат

Миелопролиферативные новообразования — редкое заболевание у детей, патогенез и оптимальное лечение которых у нас ограничено. Мутации JAK2 и MPL, являющиеся общими причинами миелопролиферативных новообразований у взрослых пациентов, не имеют четкой связи с педиатрическими заболеваниями. Ведение и клинические исходы у взрослых хорошо описаны с определенными рекомендациями по стратификации риска и лечению.Это не относится к педиатрическим пациентам, для которых нет ни стандартного подхода к обследованию, ни какого-либо консенсуса в отношении лечения. В этом обзоре будет обсуждаться тромбоцитоз у детей, включая причины тромбоцитоза у детей, ограниченные знания, которыми мы располагаем в отношении первичного тромбоцитоза у детей, и наши мысли о стратификации и управлении потенциальным риском, а также будущие вопросы, на которые должны ответить лабораторные исследования и совместные клинические исследования.

Введение

Тромбоцитоз в настоящее время является частой находкой при общем анализе крови (ОАК) у детей.Это часто преходящее течение и возникает вторично по отношению к различным основным медицинским, обычно воспалительным, нарушениям, потому что увеличение количества тромбоцитов является одним из аспектов острой фазовой реакции. Это чаще встречается у детей младшего возраста либо из-за незрелости их врожденного и / или адаптивного иммунитета, либо из-за более частых инфекций.

Первичный тромбоцитоз у детей встречается значительно реже, чем у взрослых. Эссенциальный тромбоцитоз или тромбоцитемия (ЭТ) у взрослых хорошо известен как член семейства миелопролиферативных новообразований (MPN), включая истинную полицитемию (PV) и первичный миелофиброз (PMF).Эти расстройства имеют несколько общих черт, таких как спленомегалия, гематопоэз, не зависящий от фактора роста, и возможность трансформации в острый миелоидный лейкоз (ОМЛ). После идентификации мутации JAK2 V617F в 2005 году, а затем и мутаций в соответствующих генах пути JAK-STAT, эти MPN в настоящее время являются относительно хорошо изученными объектами у взрослых. Наследственный тромбоцитоз также является определенным субъектом, как и ET, о котором сообщается в ряде семейств, с причинными мутациями, идентифицированными в гене тромбопоэтина (TPO), гене рецептора TPO cMPL ( MPL ) и совсем недавно в JAK2 ( см. дальнейшее обсуждение молекулярных открытий).

Этого нельзя сказать о первичном тромбоцитозе у детей. Патогенез заболевания в педиатрической популяции менее ясен, и гораздо меньший процент детей, чем взрослые, имеют мутации в JAK2 или MPL . В этом обзоре будут обсуждаться причины тромбоцитоза у детей, патогенез первичного тромбоцитоза и наше текущее понимание этого явления в педиатрической популяции, а также будут рассмотрены важные вопросы, которые до сих пор остаются без ответа.

Определение тромбоцитоза

Тромбоцитоз обычно считается количеством тромбоцитов более 450 × 10 ⁹ / л. Одно определение рассматривает количество от 450–700 × 10 ⁹ / л как умеренный тромбоцитоз, 700–900 × 10 ⁹ / л как умеренное и более 900 × 10 ⁹ / л как тяжелое. ¹ Подсчет более 1000 × 10 ⁹ / л считается крайним тромбоцитозом. ¹

Тромбопоэтин и его роль в тромбоцитозе

Мегакариопоэз включает взаимодействие между различными факторами роста и цитокинами, такими как интерлейкин-3 (IL-3) и фактор стволовых клеток (SCF), с предшественниками мегакариоцитов.Безусловно, наиболее важным является тромбопоэтин (ТПО), который вырабатывается преимущественно в печени, но также вырабатывается в строме костного мозга и почках. ^{2 , 3} ТПО требуется как для дифференцировки стволовых клеток, так и для всех стадий созревания мегакариоцитов. ^{4 , 5} ТПО также синергетически взаимодействует с рядом других факторов роста, таких как ИЛ-11 и эритропоэтин, для усиления роста колоний мегакариоцитов. ⁶

Рецептор ТПО был идентифицирован как белок MPL, продуцируемый геном cMPL. cMPL был признан рецептором фактора роста в силу его структуры, и идентификация его лиганда — вот как был открыт ТПО. ^{7 , 8} Наиболее прямым доказательством критической роли cMPL и, соответственно, тромбопоэтина в тромбопоэзе и дифференцировке стволовых клеток, является то, что отсутствие экспрессии cMPL, как было показано, является ответственным за врожденную амегакариоцитарную тромбоцитопению. . Возникающая в результате нечувствительность к ТПО часто приводит к апластической анемии, поскольку ТПО способствует выживанию предшественников. ⁹ И наоборот, избыточное производство ТПО (сверх того, что необходимо на основании количества тромбоцитов) было обнаружено при семейном тромбоцитозе, вторичном по отношению к мутации усиления функции. ^{10 , 11} Было показано, что помимо тромбоцитов в эндотелиальных клетках присутствуют рецепторы c-MPL, но предполагается, что они не участвуют в регуляции TPO. ¹²

В устойчивом состоянии происходит конститутивная продукция ТРО, и, таким образом, уровень ТРО зависит от скорости его клиренса, а не обычно от контроля на уровне транскрипции. ¹³ Эта скорость зависит от связывания TPO с его рецептором, что, в свою очередь, зависит от того, сколько клеток, несущих TPO-R, доступно, а также от того, сколько рецепторов они экспрессируют. ¹⁴ Низкое количество тромбоцитов приведет к снижению клиренса ТПО (меньше рецепторов в кровотоке) и, следовательно, к увеличению уровней ТПО; обратное происходит при повышенном количестве тромбоцитов, т. е. тромбоцитозе. Существуют вариации этого основного принципа, например, при идиопатической тромбоцитопении (тромбоцитопении, вызванной деструкцией).В этих случаях количество мегакариоцитов и масса мегакариоцитов также могут влиять на регуляцию ТПО и уровни циркуляции. ^{15 , 16}

Причины реактивного тромбоцитоза у детей

Вторичный или реактивный тромбоцитоз — частое явление у детей. Сообщается, что он встречается у 6–15% госпитализированных детей с вариациями в зависимости от возраста. У большинства этих детей был тромбоцитоз, который можно было охарактеризовать как легкий, но у других временно достиг уровня более 900 000. ^{17 — 20}

Причины вторичного тромбоцитоза многочисленны и разнообразны (). Инфекция является наиболее распространенной, включая вирусные и бактериальные патогены, а также острые и хронические инфекции. Кажется, что любая инфекция, особенно у детей в возрасте до одного года, может вызвать повышенное количество тромбоцитов. Воспалительные заболевания, например Болезнь Кавасаки, ревматоидный артрит и воспалительное заболевание кишечника, как и гипоксия, травма, кровопотеря и злокачественные новообразования, обычно связаны с реактивным тромбоцитозом. ^{19 , 21 , 22} Дефицит железа также является частой причиной вторичного тромбоцитоза. ²⁰

Таблица 1.

Реактивный (вторичный тромбоцитоз).

Считается, что лежащие в основе механизмы вторичного тромбоцитоза можно объяснить усилением экспрессии ТПО и, как следствие, повышенными уровнями ТПО. Экспрессия мРНК ТПО в печени увеличивается при воспалении. ²³ Уровень интерлейкина-6 (ИЛ-6) повышается при различных воспалительных состояниях и связан с повышением уровней ТПО в плазме и экспрессии мРНК ТПО.Уровни ТПО коррелируют с С-реактивным белком, другим маркером воспаления. ²⁴ Уместно отметить, что «вирусное подавление» тромбопоэза также является обычным явлением, и, таким образом, в условиях инфекции количество тромбоцитов может увеличиваться или уменьшаться в зависимости от относительного воздействия на продукцию тромбоцитов и (возможно) на тромбоциты. разрушение. Кроме того, в условиях подавления вируса, приводящего к тромбоцитопении, во время выздоровления может быть «перерегулирование» с временным тромбоцитозом.

Существует значительная гомология между эритропоэтином (ЭПО) и тромбопоэтином. В условиях анемии, при которой наблюдается тромбоцитоз, некоторые авторы предположили, что повышенные уровни ЭПО могут связывать MPL и приводить к ТПО-подобному эффекту для увеличения количества тромбоцитов. ²⁵ Однако другие авторы продемонстрировали отсутствие конкуренции между EPO и TPO. ^{26 , 27} Связь между тромбоцитами и дефицитом железа, вероятно, будет многогранной, и причинный механизм тромбоцитоза при железодефицитной анемии не установлен.

В целом у детей преходящий реактивный тромбоцитоз встречается гораздо чаще, чем первичный тромбоцитоз. Однако первичный тромбоцитоз распознается чаще, чем в прошлом, вероятно, из-за увеличения количества анализов крови у детей. Кроме того, наблюдение за пациентом с предполагаемым реактивным тромбоцитозом, чтобы увидеть, нормализуется ли анализ крови, может привести к диагностике первичного тромбоцитоза (). Таким образом, бессимптомный ребенок с первичным тромбоцитозом, вероятно, будет идентифицирован раньше.

Алгоритм диагностики стойких повышенных тромбоцитов. На рисунке 1 показан предложенный нашей группой диагностический алгоритм для обращения к пациентам с повышенным уровнем тромбоцитов. Проводится оценка вторичных причин, таких как дефицит железа или воспалительные или инфекционные заболевания. Лечится дефицит железа и другие основные причины. Если вторичная причина не обнаружена или лечение основного заболевания не приводит к уменьшению количества тромбоцитов, проводится дальнейшая оценка для выявления признаков эссенциального тромбоцитоза.На этом этапе рекомендуется оценка костного мозга. Также рекомендуются генетические исследования, а если есть клинические подозрения, следует провести тестирование BCR-ABL. Если тест не прошел или дал отрицательный результат, проводится тестирование на JAK2V617F или MPLW5151K / L . Положительные результаты тестирования JAK или MPL и / или диагностические данные о костном мозге способствуют диагностике MPN. Конкретные критерии для ET (или, если необходимо, PV или PMF) оцениваются для определения правильного MPN.Одновременно необходимо получить подробный семейный анамнез, чтобы оценить возможность наследственного тромбоцитоза. Тестирование на альтернативные мутации THPO или MPL рекомендуется при предполагаемом наследственном тромбоцитозе. Отсутствие более распространенной генетической мутации не исключает диагноза MPN, и, если не будет выявлена ​​другая причина, следует рассмотреть возможность генетического тестирования дополнительных мутаций MPL или THPO , а пациенты должны находиться под наблюдением на предмет постоянной возможности MPN.

MPN и первичный тромбоцитоз / тромбоцитемия

Как указано выше, ET представляет собой заболевание с повышенным числом тромбоцитов, которое является типом MPN, то есть клональными гематологическими нарушениями, которые происходят из определенных генетических изменений. Одним из классических MPN является BCR-ABL-положительный хронический миелоидный лейкоз (CML), который иногда проявляется тромбоцитозом. BCR-ABL-отрицательные MPN включают истинную полицитемию (PV), первичный миелофиброз (PMF) и ET. Для ЭТ используется ряд различных диагностических критериев, которые кратко описаны в. ^{28 — 30} ЭТ у взрослых приводит к нескольким конституциональным симптомам, наиболее опасными из которых являются тромбоз, миелофиброз и лейкемическая трансформация. ³¹

Таблица 2.

Критерии диагностики эссенциального тромбоцитоза.

Наследственный или семейный тромбоцитоз клинически подобен эссенциальному тромбоцитозу. Генетически он имеет менделевское наследование и является поликлональным. Обычно это влияет только на происхождение тромбоцитов.Хотя раньше это считалось доброкачественным, теперь признано, что пациенты с наследственной формой первичного тромбоцитоза могут иметь риск тромбоза или кровотечения, а также спленомегалии, фиброза костного мозга и лейкемической трансформации. ^{32 — 34}

Молекулярные нарушения при первичном тромбоцитозе

В 1951 году Дамешек впервые предположил взаимосвязь различных MPN. ³⁵ В 2005 г. мутация в гене JAK2, члене семейства нерецепторных тирозинкиназ Janus Kinase, была идентифицирована у значительной части пациентов с MPN. ^{36 , 37} JAK2V617F представляет собой соматически приобретенную конститутивную активирующую мутацию в домене псевдокиназы JAK2, которая включает путь JAK / STAT и способствует непрерывной передаче сигнала и пролиферации. Активация последующих медиаторов, таких как STAT-5 и Bcl-xL, может способствовать пролиферации и росту эритроидов в отсутствие цитокинов (таких как эритропоэтин, ЭПО). ³⁸ У взрослых эта мутация присутствует примерно у 95% пациентов с PV и примерно у 50% пациентов с ET или PMF. ^{39 , 40}

Дополнительные мутации в JAK2 в экзоне 12 были идентифицированы у ряда пациентов с PV и идиопатическим эритроцитозом. ^{41 , 42} У JAK2V617F -отрицательных пациентов с MPN были обнаружены мутации в гене cMPL; мутации MPLW515L / K были идентифицированы как у пациентов с ET, так и у PMF. ^{40 , 43} Эти активирующие мутации также включают сигнальные пути JAK / STAT и могут приводить к пролиферации клеток.Сверхэкспрессия гена PRV-1 (Polycythemia rubra vera-1), который участвует в ТПО-индуцированной пролиферации и путях передачи сигналов цитокинов, была выявлена ​​у многих пациентов с PV и ET. ^{44 , 45} Однако обычно не используется в диагностике MPN. Совсем недавно мутации в гене CALR были идентифицированы двумя разными группами у значительной части пациентов с MPN дикого типа JAK2 и MPL . ^{46 , 47}

Была проделана большая работа, чтобы понять, как конкретные мутации могут вызывать эти клинически отличные, но родственные фенотипы.Бремя аллелей, потеря гетерозиготности и однопародительская дисомия — все это может влиять на клинический фенотип у пациентов с MPN. ^{48 — 50} Рассматривая как модель мыши, так и образцы человека, Tiedt et al. показал, что у пациентов с PV было относительно больше мРНК JAK2V617F , а у пациентов с ET было относительно больше мРНК JAK2 дикого типа. ⁵⁰ Обнаружение унаследованных аллелей с низкой пенетрантностью и определенных однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) также могут вносить вклад в результирующий фенотип.Парданани и его коллеги сообщили, что некоторые SNP JAK2 с большей вероятностью были связаны с PV или ET. ⁵¹ Цитогенетические аномалии также были связаны с фенотипами MPN как у пациентов с мутантом JAK2 , так и у пациентов с диким типом. Обе делеции 20q и 13q и трисомия 9 были идентифицированы. ⁵²

Наследственный или семейный тромбоцитоз был выявлен в нескольких семьях разного этнического происхождения. Был идентифицирован ряд различных мутаций в гене тромбопоэтина (THPO), которые влияют на расположенную выше открытую рамку считывания 7 (uORF 7), которая обычно оказывает ингибирующее действие на трансляцию TPO.Сообщалось также о дополнительных случаях с различными мутациями гена cMPL; Выявленные мутации приводят либо к конститутивной активации MPL, либо к вторичному увеличению TPO из-за снижения связывания MPL / TPO. ^{10 , 11 , 34 , 53} Совсем недавно в семье с наследственным тромбоцитозом была обнаружена мутация JAK2, JAK2V617I . ⁵⁴

Первичный тромбоцитоз у детей

Имеются данные, позволяющие прояснить механизмы первичного тромбоцитоза и других МПН у взрослых пациентов, поскольку МПН значительно чаще встречаются у взрослых, чем у детей.Дам и Сутор сообщили, что ЭТ более чем в 60 раз чаще встречается у взрослых, чем у детей. ¹⁸ Серии случаев педиатрических пациентов с ЭТ обычно небольшие (). Эта редкость в сочетании с более низкой частотой мутации JAK2V617F означает, что получение четкого понимания патогенетических механизмов и диагностики ЭТ у детей остается проблемой. Кроме того, сообщения о последствиях ЭТ у детей носят анекдотический характер, а лечение не стандартизировано.

Таблица 3.

Серия клинических случаев первичного тромбоцитоза у детей.

В то время как первичный тромбоцитоз у детей может казаться внешне похожим на болезнь у взрослых, симптомы и последствия первичного тромбоцитоза более благоприятны в педиатрической популяции. У взрослых с ЭТ сосудистые события, как венозные, так и артериальные, были наиболее частым клиническим исходом. Гиродон и его коллеги изучили ряд серий случаев, а также 311 собственных пациентов; тромбоз произошел примерно в 10–30%. ⁶⁷ Недавняя серия показала аналогичные показатели. ^{67 , 68} В 2012 году ретроспективный анализ 34 педиатрических пациентов с ЭТ, проведенный Джионой и его коллегами, показал, что только у одного из них произошел тромботический эпизод, в то время как только у 2 из 16 пациентов с наследственным тромбоцитозом был тромботический эпизод. ⁶⁵ У всех трех пациентов в то время были сопутствующие инфекции. ⁶⁵

Были дополнительные сообщения о случаях развития тромбоза у педиатрических пациентов с ЭТ.У девочки-подростка с ЭТ был обнаружен тромб воротной вены на фоне недавно диагностированной инфекции мочевыводящих путей (ИМП), ⁶⁹ , а у мальчика развился тромб венозного синуса головного мозга, несмотря на другие отрицательные результаты обследования на тромбофилию. ⁷⁰ Однако в целом общий риск тромбоза у педиатрических пациентов с ЭТ ниже, чем у взрослого населения.

Молекулярный патогенез ET в детстве не полностью совпадает с его аналогом у взрослых.Меньше детей, чем взрослых с ЭТ, имеют положительный мутант на JAK2 . Одно небольшое исследование показало, что 3 из 6 педиатрических пациентов с ЭТ имели мутацию JAK2V617F , но все имели повышенную экспрессию PRV-1. ⁶² Более крупное исследование показало значительно сниженную частоту мутации JAK2V617F у педиатрических пациентов по сравнению со взрослыми. Он также показал значительно более низкую степень клональности у педиатрических пациентов. ⁵⁹ Другое исследование ET в детстве показало редкие JAK2V617F ⁺ эритроидные колонии без обнаруживаемой мутации в клетках периферической крови, что указывает на редкие клоны у этих пациентов, что делает неясной роль JAK2V617F . ⁶³

Ввиду значительного числа детей с отрицательной реакцией на JAK2V617F с ЭТ, недавнее исследование, проведенное в Японии, направлено на поиск альтернативных причинных мутаций у педиатрических пациентов. ⁶⁶ TET2, ASXL1, IDh2 и IDh3 недавно были идентифицированы как мутировавшие у взрослых пациентов с MPN. ^{71 — 73} Другой ген, CBL, мутирован у многих пациентов с ювенильным миеломоноцитарным лейкозом, формой MPN, уникальной для детей. ⁷⁴ Исмаэль и его коллеги выполнили прямое секвенирование на небольшой панели генов, которая включала JAK2, cMPL, TET2, ASXL1, IDh2, IDh3 и CBL у 13 пациентов, в том числе 9 с ET и 4 с PV. ⁶⁶ У двух пациентов с ЭТ был обнаружен JAK2V617F , а у одного была обнаружена мутация в ASXL1 , которая также была обнаружена в некоторых контрольных группах. У большинства пациентов не было четко выявленной патогенной мутации при скрининге. ⁶⁶ Недавнее сообщение показало новую мутацию cMPL, MPLY252H , у маленького ребенка с эссенциальным тромбоцитозом. ⁷⁵

ЕТ и наследственные формы тромбоцитоза, по-видимому, различаются по своему патогенезу также у детей. Среди группы из 29 педиатрических пациентов с первичным тромбоцитозом пациенты с наследственной формой тромбоцитоза показали более низкий процент мутации JAK2V617F и экспрессии PRV-1. ⁶¹ В качестве альтернативы, у этих детей было больше MPL мутаций по сравнению с когортой ET.

Ведение тромбоцитоза

Большая часть имеющихся данных по лечению первичного тромбоцитоза получена при лечении взрослых пациентов с ЭТ. Отличительной чертой лечения ЭТ у взрослых является стратификация риска тромбоза. Классически лица с высоким риском — это возраст старше 60 лет и наличие тромба в анамнезе. И наоборот, пациенты с низким риском — это лица младше 60 лет, у которых не было тромбозов в анамнезе. Сильный тромбоцитоз также влияет на решения о лечении. ⁷⁶ В большинстве лечебных стратегий используются эти группы риска. В 2012 году было опубликовано исследование, демонстрирующее новую международную прогностическую шкалу, разработанную для пациентов с ЭТ (согласно определению ВОЗ). Эта оценка включала группы низкого, среднего и высокого риска. В исследовании использовались такие факторы риска, как возраст и предшествующий тромбоз в анамнезе, а также факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и статус JAK2V617F , которые могут сыграть роль в будущих алгоритмах лечения. ⁷⁷

Пациентам с низким риском тромбоцитоза обычно назначают низкие дозы аспирина.У пациентов с тяжелым тромбоцитозом вызывает беспокойство приобретенная болезнь фон Виллебранда (vWD). ⁷⁶ Одно исследование показало, что антитромбоцитарная терапия не нужна всем пациентам с низким риском, но может быть лучше всего для JAK2 -позитивных пациентов или пациентов с ассоциированными сердечно-сосудистыми факторами риска. ⁷⁸ Тестирование на активность кофактора ристоцетина важно для этой группы, поскольку у них может быть значительным риск кровотечения с приобретенным vWD при приеме аспирина. ⁷⁸

Пациентам из группы высокого риска показана циторедуктивная терапия, помимо аспирина в низких дозах. Гидроксимочевина часто является средством первого ряда. ^{76 , 30 , 79} Рандомизированное контрольное исследование по сравнению гидроксимочевины с отсутствием циторедуктивного лечения показало значительно меньшее количество пациентов, страдающих тромбозом в группе гидроксимочевины. ⁸⁰ Обеспокоенность относительно лейкемической трансформации у пациентов, принимающих гидроксимочевину, не подтверждена, и сообщения противоречивы.

Интерферон-α (IFN-α) также значительно снижает количество тромбоцитов и не имеет повышенного риска лейкемогенеза или тератогенности. Однако он имеет ряд стойких общих побочных эффектов, которые ограничивают его использование. Более молодые пациенты из группы высокого риска или беременные женщины могут получить пользу от использования IFN-α. Было показано, что низкие дозы бусульфана улучшают гематологические параметры и иногда используются в качестве терапии второй линии у пожилых пациентов. ^{76 , 79} Анагрелид, мощный антитромбоцитарный препарат, может успешно снизить количество тромбоцитов и до сих пор используется некоторыми в качестве терапии второй линии для тех, кто не переносит гидроксимочевину. ³⁰ Большое исследование с использованием критериев PVSG для ЭТ показало более высокую частоту артериальных тромбозов, кровотечений и трансформации в миелофиброз у пациентов, получавших анагрелид с аспирином, по сравнению с пациентами, получавшими гидроксимочевину с аспирином. Только частота венозной тромбоэмболии была ниже. ⁸¹ Из-за этих более частых гематологических побочных эффектов некоторые врачи не одобряют анагрелид, ⁷⁹ или его использование может привести к дополнительному мониторингу. ⁸¹ Недавнее исследование взрослых, в котором конкретно изучались анагрелид по сравнению с гидроксимочевиной у пациентов с ЭТ, диагностированных с использованием критериев ВОЗ, показало не меньшую эффективность анагрелида по сравнению с гидроксимочевиной. ⁸² Это может привести к дополнительным исследованиям анагрелида в будущем.

В последние несколько лет большой интерес вызывает таргетная терапия ингибиторами JAK2. Руксолитиниб, ингибитор JAK1 / 2, является наиболее передовым соединением и изучался на различных этапах исследований у пациентов с МФ, а также с ЭТ и ПВ; он одобрен FDA для некоторых пациентов с миелофиброзом.Было замечено симптоматическое улучшение; однако долгосрочная польза была менее очевидной. Другие ингибиторы JAK также проходят испытания, но их роль в лечении, а также аспекты безопасности все еще не ясны. ^{76 , 79 , 83 , 84}

Сообщалось о подходах к лечению первичного тромбоцитоза у детей, но нет единодушных рекомендаций. В недавней статье Барбуи описываются его рекомендации по лечению детей и молодых людей с ЭТ или ПВ.Он уместно указывает на то, что информации о ведении детей мало, и сложно спланировать протокол лечения детей с ЭТ. ⁸⁵ Европейская сеть по лейкемии (ELN) рекомендовала использовать циторедуктивную терапию в качестве крайней меры и выразила осторожность в отношении использования аспирина у детей в возрасте до 12 лет. ⁸⁶ Giona и его коллеги дали рекомендации для детей с первичным тромбоцитозом, предложив циторедуктивную терапию, когда пациенты с ET неэффективны при приеме аспирина или у них ухудшается органегалия, а также менее агрессивное лечение детей с наследственным тромбоцитозом. ⁶⁵

Предлагаемый нами алгоритм, который требует валидации, выбирает лечение на основе клинических симптомов и риска тромботических осложнений и при необходимости подбирает терапию (). Хотя их следует принимать с осторожностью, редкость синдрома Рея позволила успешно применять аспирин у детей младшего возраста.

Предлагаемая стратификация лечения для педиатрической ET, показывающая детали предлагаемой стратификации лечения нашей группы для детей с ET.Бессимптомные пациенты наблюдаются при мониторинге показателей крови. Пациенты с симптомами низкого риска, такими как органегалия, эритромелалгия или головная боль, или пациенты с дополнительными сердечно-сосудистыми или тромбофилическими факторами риска (такими как повышенный уровень холестерина или лейденская мутация фактора V) получают аспирин и наблюдают за изменением симптомов. Пациенты из группы высокого риска, в том числе с тромбозом или тяжелым кровотечением, пациенты, у которых неэффективна терапия аспирином, или пациенты с стойким сильным тромбоцитозом, получают циторедуктивную терапию.Наша текущая первая линия — это гидроксимочевина, за которой следует интерферон-альфа или анагрелид у некоторых пациентов. Руксолитиниб в настоящее время не является терапией первой линии, но изучается в клинических испытаниях для детей с MPN, и таргетные ингибиторы могут когда-нибудь стать важным компонентом терапии для детей с MPN.

Вопросы без ответа, требующие оценки

Мы знаем, что у детей со стойким повышенным количеством тромбоцитов может быть первичный тромбоцитоз. Как описано выше, диагноз ЭТ у взрослых ставится после демонстрации постоянно повышенного количества тромбоцитов в сочетании с соответствующими результатами исследования костного мозга, несоблюдением диагностических критериев для других MPN и присутствием клонального маркера, такого как JAK2V617F (или отсутствие причины реактивного тромбоцитоза.) Это те же критерии, которые мы должны использовать при диагностике детей с первичным тромбоцитозом? Учитывая более низкую частоту мутаций JAK2 и MPL у детей, этот набор диагностических критериев, вероятно, должен быть изменен для детского ET, и эта концепция была поддержана другими группами. ⁸⁷ Точно так же отсутствие причинной мутации у ребенка с положительным семейным анамнезом не исключает диагноза наследственного тромбоцитоза.

Поскольку у детей наблюдается быстрый рост и гормональные изменения, могут потребоваться более частые исследования костного мозга. В качестве альтернативы, если первичный тромбоцитоз у детей оказывается в целом более доброкачественным, в дополнение к более низкому риску тромбоза, со сниженным риском фиброзной или лейкемической трансформации, тогда, возможно, костные мозги можно будет оценивать реже.

Основной патогенез у детей не так ясен. Если у детей с ЭТ нет мутации JAK2 или MPL , могут ли они развить JAK2V61F или MPLW515L в какой-то момент в ходе болезни? Если да, то меняет ли это клиническое течение их заболевания? Взрослые мутанты JAK2 с MPN могут трансформироваться в лейкозы JAK2-WT. ⁸⁹ Может ли возврат к нормальному состоянию происходить спонтанно у некоторых детей, если они являются / становятся мутантами по JAK2? В то время как у JAK2 и MPL отрицательных педиатрических пациентов с ET вполне вероятно, что существует другая причинная мутация, генетический ландшафт ET у детей неизвестен. Существуют ли ситуации, в которых у детей может быть постоянно повышенное количество тромбоцитов, которые не являются реактивными, но также не являются истинно ET¿ Отсутствие мутаций JAK или MPL не устраняет активацию JAK / STAT или других соответствующих путей в качестве причинного механизма болезни.Чтобы найти мутацию-драйвер у этих пациентов, следует ли проводить дальнейшую генетическую оценку дополнительных генов соответствующих путей, как это было сделано Исмаэлем и его коллегами? Мы считаем, что ответ — «да», и в настоящее время приступаем к более широкому целенаправленному анализу наших пациентов.

Клиническое течение взрослых с ЭТ выявило тромбоз, кровотечение и возможность прогрессирования миелофиброза или ОМЛ в качестве основных конечных точек, вызывающих беспокойство. Также все больше узнается о клинических исходах пациентов с наследственным тромбоцитозом.Поскольку мы недостаточно знаем о естественном течении первичного тромбоцитоза в детстве, возможно ли, что у некоторых молодых взрослых пациентов заболевание развилось раньше и не выявлялось в течение многих лет? Тромбоцитоз сам по себе, если функция тромбоцитов не нормальная, может привести к до тромбоза даже без прогрессирования заболевания. Единственный способ ответить на эти вопросы относительно течения болезни — это систематически наблюдать за хорошо охарактеризованными маленькими пациентами с инопланетянами, чтобы мы могли узнать естественную историю болезни у детей.

Лечение первичного тромбоцитоза у детей также неясно. Эти пациенты должны иметь более низкий риск повреждения сосудов и тромбоза из-за меньшей вероятности связанных факторов риска (таких как диабет и атеросклероз) и более здоровой сосудистой сети. С другой стороны, диагноз первичного тромбоцитоза в детстве может означать, что у них будет тромбоцитемия в течение 50 или 60 лет вместо 20 или 30 лет. Ухудшает ли более длительное воздействие эндотелиального повреждения и активации и / или дисфункции тромбоцитов более поздний риск долгосрочных осложнений?

Следует ли использовать эпизоды тромбоза или кровотечения в качестве критериев лечения у педиатрических пациентов или следует сосредоточить внимание на предотвращении длительных осложнений? -временное поражение сосудов и органов? Ряд пациентов получают аспирин в низких дозах, как и взрослые из группы низкого риска, и это обычно хорошо переносится.Хотя есть опасения по поводу развития синдрома Рея у детей младшего возраста, принимающих аспирин, к счастью, это случается очень редко, и аспирин можно отменить при возникновении инфекции или временно перевести пациентов на ибупрофен. В одном отчете рекомендуется аспирин у молодых взрослых пациентов с эритромелалгией или сердечно-сосудистыми факторами риска. ⁸⁵ Кроме того, одно исследование с участием взрослых показало, что этим пациентам следует назначать аспирин дважды в день из-за повышенного обмена тромбоцитов. ⁹⁰

Отчет о случае использования гидроксимочевины у 2 детей с ЭТ и количеством тромбоцитов более 1000 × 10 ⁹ / л показал хороший ответ ⁶⁴ , и он рекомендован Барбуи для молодых пациентов с ЭТ с серьезными тромботическими событиями. ⁸⁵ Поскольку существуют убедительные доказательства безопасности гидроксимочевины даже для маленьких детей с серповидно-клеточной анемией, ^{91 , 92} следует ли считать это препаратом первой линии для педиатрических пациентов с ЭТ? И следует ли рассматривать циторедуктивную терапию для детей с ГТ, у которых проявляются более прогрессирующие признаки заболевания?

В настоящее время проводится фаза I исследования руксолитиниба детской онкологической группы для педиатрических пациентов с МПН и некоторыми злокачественными новообразованиями.Это, вероятно, предоставит ценные данные, связанные с лечением детей с ЭТ, даже если они не мутированы по JAK2 . В будущем может быть особенно интересно увидеть роль ингибирования JAK у JAK2V617F-отрицательных пациентов, особенно по мере того, как будет получено больше информации о новых мутациях-драйверах, степени вовлечения пути JAK / STAT и патогенных механизмах. Это подчеркивает необходимость совместных испытаний первичного тромбоцитоза у детей, чтобы можно было расширить биологическое понимание этого заболевания, стандартизировать стратегии лечения и улучшить консультирование семей пострадавших педиатрических пациентов.

Экстремальный реактивный тромбоцитоз у здорового 6-летнего ребенка

Введение

Тромбоцитоз определяется как количество тромбоцитов более чем на два стандартных отклонения выше верхнего предела нормальных значений (0,5 × 109 / л). часто встречается случайно в педиатрии. Мы представляем случай сильного тромбоцитоза у здорового ребенка. Мы описываем лечение, дифференциальный диагноз и осложнения, возникшие в процессе его развития.

Пример из практики

Поступление в больницу: 6-летний мальчик обратился в отделение неотложной помощи с температурой в течение 12 дней, кашлем, болями в левом боку и астенией.У него не было никакой личной или семейной истории интересов. Его общее состояние было удовлетворительным, сатурация кислорода 92–93%, тахипноэ и левосторонняя базальная гиповентиляция. Кислородная терапия была начата через назальную канюлю, и было запрошено следующее: (a) общий анализ крови (CBC): гемоглобин 9,1 г / дл, лейкоциты 32 850 / мм3 (70% нейтрофилов) и тромбоциты 5 301 000 / мм3; (б) тест на коагуляцию: в норме; (c) биохимия: нормальная, С-реактивный белок 9,1 мг / дл и прокальцитонин 0,36 нг / мл; (d) рентгенограмма грудной клетки: левый базилярный инфильтрат и небольшой сопутствующий выпот, и (e) посев крови.

С предположительным диагнозом пневмония он был госпитализирован с кислородной терапией и внутривенным введением амоксициллина / клавулановой кислоты (100 мг / кг / день). Тромбоцитоз был подтвержден и считался возможно реактивным.

Второй день госпитализации: в связи с увеличением плеврального выпота переведен. В принимающей больнице после еще одного сканирования грудной клетки сохранялось бдительное выжидание, и амоксициллин / клавулановая кислота были заменены внутривенным цефотаксимом (200 мг / кг / день).Кроме того, был проведен новый общий анализ крови и наблюдался повышенный тромбоцитоз. Сотрудники гематологической службы проконсультировались и порекомендовали провести дальнейшие диагностические тесты, которые были нормальными: (а) морфология красных кровяных телец; (b) исследование коагуляции с протеином C и антитромбином iii; (c) аутоиммунитет: антинуклеарные антитела, антинейтрофильные цитоплазматические антитела и перинуклеарные антинейтрофильные антитела, ревматоидный фактор, сывороточные иммуноглобины, восстановление иммунной системы и (d) паранеопластические явления: альфа-фоэтопротеин и хорионический гонадотропин.

Третий день госпитализации: при повторном ультразвуковом сканировании обнаружено новое уплотнение с плевральным выпотом в основании правого легкого. Было решено не изменять лечение и подождать, чтобы увидеть, как развивается пациент.

Пятый день госпитализации: у больной появилась головная боль, более сильная боль в животе, усиление правого плеврального выпота и усиление тромбоцитоза. Было начато лечение аспирином (5 мг / кг / день), поскольку головная боль и боль в животе считались вазомоторными явлениями.Кларитромицин (10 мг / кг / день) был добавлен для лечения атипичных патогенов. Были также проведены дополнительные дополнительные тесты, которые также были отрицательными: (а) анализы крови на Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Chlamydia trachomatis, Coxiella burnetii, вирус гриппа A и вирус гриппа; (b) полимеразная цепная реакция (ПЦР) для аденовируса, Mycoplasma pneumoniae и респираторно-синцитиального вируса; (c) антитела к Francisella tularensis, Legionella pneumophila серогруппы 1, иммуноглобин M (IgM) к Legionella pneumophila серогруппы 1 и цитомегаловирусу; (d) посев кала на аденовирус, ротавирус и фекальных паразитов; (д) скрытая кровь в стуле, калпротектин фекалий; (е) эхокардиограмма; (ж) компьютерная томография черепа (КТ) (в норме) и (з) КТ грудной клетки и брюшной полости (плевральный выпот и уплотнение без связанных образований).

Шестой день госпитализации: выпот дренирован, выделено 820 мл плевральной жидкости. Была обнаружена аденозиндезаминаза, не указывающая на туберкулез, анализ капсульного антигена пневмококка (BinaxNOW®) был отрицательным, без микроорганизмов в окраске по Граму и отрицательной окраске по Зильху-Нильсену. Анализ плевральной жидкости также включал посев на микобактерии, грибки и бактерии, ПЦР на микобактерии и исследование анатомической патологии.

Одновременно с дренажом плевры, аспирацией и биопсией костного мозга проводились вместе с гибкой волоконно-оптической бронхоскопией и бронхоальвеолярным лаважем.В анализе костного мозга была запрошена культура микобактерий, грибов и бактерий вместе с ПЦР на цитомегаловирус и вирус Эпштейна-Барра, в дополнение к генетическому тестированию гибридов JAK II и BCR-ABL. Анализ бронхоальвеолярного лаважа включал исследование анатомической патологии и культивирование микобактерий, грибов и бактерий, восстановление иммунитета, ПЦР на энтеровирус, риновирус, коронавирус, вирус парагриппа и вирусы гриппа A, B и C. Все эти тесты были нормальными или отрицательными.

Седьмой и восьмой дни госпитализации: плевральный выпот, жар и боли в животе уменьшились, лабораторные показатели нормализовались.

Девятый день госпитализации: в лабораторных исследованиях, проведенных перед удалением дренажа, было подтверждено повышенное количество тромбоцитов (7 283 000 / мм3). Было решено провести аферез тромбоцитов, чтобы избежать возможного тромбоза. С этой целью была канюлирована правая бедренная вена, и количество тромбоцитов было успешно уменьшено (2 252 000 / мм3).

Десятый день госпитализации: отек правой нижней конечности. Обнаружен частичный тромбоз правой наружной подвздошной вены, и был назначен низкомолекулярный гепарин (НМГ) (20 мг / 12 ч).

Двенадцатый день госпитализации до выписки: без лихорадки, головной боли и болей в животе. Он показал постепенное снижение количества тромбоцитов и нормализацию кровотока в тромбированной зоне. Через 22 дня он был выписан на лечение аспирином (5 мг / кг / день) и профилактической дозой НМГ. Все проведенные тесты были отрицательными или нормальными. Первопричина тромбоцитоза была исключена, и считалось, что он связан с респираторной инфекцией без этиологического диагноза, из-за которой он был госпитализирован.

В настоящее время он находится на наблюдении в гематологической службе, количество тромбоцитов в норме без лечения.

Обсуждение

Случайное обнаружение тромбоцитоза — обычное дело в педиатрии. Это всегда должно подтверждаться дополнительным клиническим анализом крови, поскольку существуют ситуации, которые могут вызвать ложное увеличение количества тромбоцитов (смешанная криоглобулинемия или клеточный лизис) .1,4,5

Описаны четыре степени тромбоцитоза: легкая ( 500 000–700 000 / мм3), умеренные (700 000–900 000 / мм3), тяжелые (> 900 000 / мм3) и экстремальные или массивные (> 1 000 000 / мм3).2,6 Целью должно быть стабилизация и лечение пациента, чтобы впоследствии определить, является ли тромбоцитоз вторичным (таблица 1), первичным или клональным. В этом отношении целенаправленный сбор анамнеза (таблица 2), правильная интерпретация диагностических тестов (таблица 3) и тщательное физическое обследование (исключающее наличие висцеромегалии или аденопатии) сразу после поступления пациента в больницу помогают направлять диагностика.1,3,4

Дифференциальный диагноз необходимо ставить поэтапно, основываясь на признаках и симптомах пациента.3 Указанные диагностические тесты — это те, которые предоставляют полезную информацию с соответствующим соотношением риска и пользы. Принимая во внимание наиболее распространенные причины тромбоцитоза в детстве, можно рассмотреть следующие тесты: (а) посев стерильных биологических жидкостей, анализы крови и методы молекулярной биологии на вирусы, бактерии и паразиты; (b) исключить анемию любой причины, изменения морфологии эритроцитов и нарушения свертывания крови; (c) учитывать аутоиммунные заболевания; (d) выполнить визуализационные тесты, направленные на исключение новообразований, висцеромегалии, аденопатии и болезни Кавасаки (эхокардиограмма), и (e) оценить необходимость проведения аспирации и биопсии костного мозга.1–4,6

У большинства пациентов симптомы отсутствуют. Независимо от причины тромбоцитоза высокое количество тромбоцитов может быть связано с вазомоторными явлениями (головная боль, визуальные симптомы, тошнота, боль в груди, дизестезия, афазия, дизартрия, головокружение, нестабильность, дрожь или эритромелалгия), тромботическими явлениями или геморрагическими осложнениями (таблица 4) .1,5 Вазомоторные явления возникают в результате внутрисосудистой активации тромбоцитов. Обычно реактивный тромбоцитоз не влечет за собой повышенного риска тромбоэмболических событий или геморрагических осложнений.7 С другой стороны, при первичных формах эта активация симптоматична у 25–40% пациентов. 2,5 У нашего пациента эпизоды головной боли и боли в животе могли быть связаны с сильным тромбоцитозом.

Начало любого лечения спорно. Аспирин кажется наиболее подходящим лекарством. Он подавляет выработку тромбоксана А2, уменьшая активацию тромбоцитов, но без снижения риска тромбоза. Также не ясно, показан ли профилактический антикоагулянт (НМГ) даже при сильном тромбоцитозе у бессимптомных детей.1,2,6 Ее следует рассматривать в индивидуальном порядке у пациентов с другими ассоциированными протромботическими факторами, такими как талассемия, снижение уровня протеина C или антитромбина iii или наличие центрального венозного катетера.1 Циторедуктивная терапия любого вида (лекарства или аферез тромбоцитов) не рекомендуется пациентам с низким риском тромбоза, но может рассматриваться, когда симптомы оказываются невосприимчивыми, несмотря на соответствующее лечение (Таблица 3) .1,3 В нашем случае лечение аспирином привело к умеренному улучшению клинических показателей пациента. состояние, а аферез тромбоцитов, учитывая большое количество тромбоцитов и их состояние активации, мог привести к тромбозу наружной подвздошной вены.

Подводя итог, мы здесь представляем случай массивного тромбоцитоза, вторичного по отношению к вероятной респираторной инфекции.6 Целью должно быть лечение основной инфекции и исключение основной причины тромбоцитоза.3,4,7 Помимо противомикробных препаратов, По сути, лечение будет состоять из поддерживающих мероприятий. Для начала лечения аспирином необходимо контролировать появление вазомоторных явлений. В случае таких осложнений, как кровотечение или тромбоз, будет проведен острый аферез тромбоцитов, чтобы добиться быстрого уменьшения количества тромбоцитов.1

Конфликт интересов

Авторы не заявляют о конфликте интересов.

Тромбоцитоз у детей и подростков — классификация, диагностический подход и клиническое ведение

1.

Куцин Н., Честейн К.М., Малер М.Б., Бассель Дж. Б. (2014) Первичный тромбоцитоз у детей. Haematologica 99: 620–628. https://doi.org/10.3324/haematol.2013.092684

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

2.

Dame C, Sutor AH (2005) Первичный и вторичный тромбоцитоз в детстве. Br J Haematol 129: 165–177. https://doi.org/10.1111/j.1365-2141.2004.05329.x

CAS Статья PubMed Google Scholar

3.

Hasle H (2000) Частота эссенциальной тромбоцитемии у детей. Br J Haematol 110: 751

CAS Статья Google Scholar

4.

Titmarsh GJ, Duncombe AS, McMullin MF, O’Rorke M, Mesa R, De Vocht F, Horan S, Fritschi L, Clarke M, Anderson LA (2014) Насколько распространены миелопролиферативные новообразования? Систематический обзор и метаанализ.Am J Hematol 89: 581–587

Статья Google Scholar

5.

Теффери А., Парданани А. (2015) Миелопролиферативные новообразования. JAMA Oncol 1: 97–105. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2015.89

Статья PubMed Google Scholar

6.

Джеймс К., Уго В., Ле Куэдик Дж. П., Стерк Дж., Деломмо Ф., Лаку С., Гарсон Л., Раслова Х., Бергер Р., Беннасёр-Грисселли А., Виллеваль Дж. Л., Константинеску С. Н., Касадеваль Н., Вайнченкер В. (2005) Уникальная клональная мутация JAK2, приводящая к конститутивной передаче сигналов, вызывает истинную полицитемию.Природа 434: 1144–1148. https://doi.org/10.1038/nature03546

CAS Статья PubMed Google Scholar

7.

Kralovics R, Passamonti F, Buser AS, Teo S-S, Tiedt R, Passweg JR, Tichelli A, Cazzola M, Skoda RC (2005) Мутация увеличения функции JAK2 при миелопролиферативных расстройствах. N Engl J Med 352: 1779–1790. https://doi.org/10.1056/NEJMoa051113

8.

Pardanani AD, Levine RL, Lasho T., Pikman Y, Mesa RA, Wadleigh M, Steensma DP, Elliott MA, Wolanskyj AP, Hogan WJ, McClure RF, Litzow MR, Gilliland DG, Tefferi A (2006) Мутации MPL515 при миелопролиферативных и других миелоидных нарушениях: исследование с участием 1182 пациентов.Кровь 108: 3472–3476. https://doi.org/10.1182/blood-2006-04-018879

CAS Статья PubMed Google Scholar

9.

Клампфл Т., Гисслингер Х., Арутюнян А.С., Ниварти Х., Руми Э., Милошевич Д.Д., Them NCC, Берг Т., Гисслингер Б., Пьетра Д., Чен Д., Владимер Г.И., Багенски К., Миланези К., Казетти ИК. , Sant’Antonio E, Ferretti V, Elena C, Schischlik F, Cleary C, Six M, Schalling M, Schönegger A, Bock C, Malcovati L, Pascutto C, Superti-Furga G, Cazzola M, Kralovics R (2013) Somatic мутации кальретикулина при миелопролиферативных новообразованиях.N Engl J Med 369: 2379–2390. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1311347

10.

Nangalia J, Massie CE, Baxter EJ, Nice FL, Gundem G, Wedge DC, Avezov E, Li J, Kollmann K, Kent DG, Aziz A, Годфри А.Л., Хинтон Дж., Мартинкорена И., Ван Лу П., Джонс А. В., Гульельмелли П., Тарпи П., Хардинг ХП, Фицпатрик Дж. Д., Гоуди К. Т., Ортманн, Калифорния, Лугран С. Дж., Рейн К., Джонс Д. Р., Батлер А. П., Тиг Дж. В., О. ‘Меара С., Макларен С., Бьянки М., Зильбер И., Димитропулу Д., Блоксхэм Д., Муди Л., Мэддисон М., Робинсон Б., Кеохан С., Маклин С., Хилл К., Орчард К., Тауро С., Du MQ, Гривз М., Боуэн D, Huntly BJP, Harrison CN, Cross NCP, Ron D, Vannucchi AM, Papaemmanuil E, Campbell PJ, Green AR (2013) Соматические мутации CALR в миелопролиферативных новообразованиях с немутантным JAK2.N Engl J Med 369: 2391–2405. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1312542

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

11.

Теффери А., Барбуи Т. (2019) Истинная полицитемия и эссенциальная тромбоцитемия: обновленная информация о диагностике, стратификации риска и лечении за 2019 год. Am J Hematol 94: 133–143. https://doi.org/10.1002/ajh.25303

Статья PubMed Google Scholar

12.

Randi ML, Geranio G, Bertozzi I, Micalizzi C, Ramenghi U, Tucci F, Notarangelo LD, Ladogana S, Menna G, Giordano P, Consarino C, Farruggia P, Zanazzo GA, Fiori GM, Burnelli R, Russo G, Jankovich M, Peroni E, Duner E, Basso G, Fabris F, Putti MC (2015) Все ли случаи эссенциальной тромбоцитемии у детей действительно миелопролиферативные новообразования? Анализ большой когорты. Br J Haematol 169: 584–589. https://doi.org/10.1111/bjh.13329

CAS Статья PubMed Google Scholar

13.

Teofili L, Giona F, Martini M, Cenci T, Guidi F, Torti L, Palumbo G, Amendola A, Leone G, Foà R, Larocca LM (2007) Пересмотренные диагностические критерии ВОЗ для Ph-отрицательных миелопролиферативных заболеваний не подходят для диагностического скрининга истинной полицитемии у детей и эссенциальной тромбоцитемии. Кровь 110: 3384–3386. https://doi.org/10.1182/blood-2007-06-094276

CAS Статья PubMed Google Scholar

14.

Теофили Л., Джиона Ф., Мартини М., Ченчи Т., Гуиди Ф., Торти Л., Палумбо Г., Амендола А., Фоа Р., Ларокка Л. М. (2007) Маркеры миелопролиферативных заболеваний при истинной полицитемии у детей и эссенциальной тромбоцитемии. Дж. Клин Онкол 25: 1048–1053. https://doi.org/10.1200/JCO.2006.08.6884

15.

Cazzola M (2008) Молекулярные основы тромбоцитоза. Haematologica 93: 646–648. https://doi.org/10.3324/haematol.13194

Статья PubMed Google Scholar

16.

Fu R, Zhang L, Yang R (2013) Эссенциальная тромбоцитемия у детей: клинические и молекулярные особенности, диагностика и лечение. Br J Haematol 163: 295–302. https://doi.org/10.1111/bjh.12530

Статья PubMed Google Scholar

17.

Прован Д., Сингер К.Р.Дж., Баглин Т. и Лиллейман Дж. (2004) Подсчет крови у детей. В: Оксфордский справочник по клинической гематологии. Oxford University Press, стр. 422–423

18.

Zierk J, Arzideh F, Rechenauer T, Haeckel R, Rascher W., Metzler M, Rauh M (2015) Возрастная и половая динамика 22 гематологических и биохимических аналитов от рождения до подросткового возраста. Clin Chem 61: 964–973. https://doi.org/10.1373/clinchem.2015.239731

CAS Статья PubMed Google Scholar

19.

Шафер А.И. (2004) Тромбоцитоз. N Engl J Med 350: 1211–1219. https://doi.org/10.1056/NEJMra035363

CAS Статья PubMed Google Scholar

20.

Каушанский К. (1995) Тромбопоэтин: первичный регулятор продукции тромбоцитов. Кровь 86: 419–431

CAS Статья Google Scholar

21.

Каушанский К. (2008) Исторический очерк: мегакариопоэз и тромбопоэз. Кровь 111: 981–986. https://doi.org/10.1182/blood-2007-05-088500

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

22.

Kaser A, Brandacher G, Steurer W, Kaser S, Offner FA, Zoller H, Theurl I, Widder W, Molnar C, Ludwiczek O, Atkins MB, Mier JW, Tilg H (2001) Интерлейкин-6 стимулирует тромбопоэз через тромбопоэтин: роль в воспалительном тромбоцитозе. Кровь 98: 2720–2725

CAS Статья Google Scholar

23.

Теофили Л., Ларокка Л. М. (2011) Успехи в понимании патогенеза семейной тромбоцитемии. Br J Haematol 152: 701–712.https://doi.org/10.1111/j.1365-2141.2010.08500.x

CAS Статья PubMed Google Scholar

24.

Cario H, Frances McMullin M, Bento C, Pospisilova D, Percy MJ, Hussein K, Schwarz J, Åström M, Hermouet S, MPN & MPNr-EuroNet (2013) Эритроцитоз у детей и подростков, классификация, характеристика и согласованные рекомендации по диагностическому подходу. Педиатр по раку крови 60: 1734–1738. https://doi.org/10.1002 / pbc.24625

Артикул PubMed Google Scholar

25.

Ghilardi N, Skoda RC (1999) Одноосновная делеция в гене тромбопоэтина (TPO) вызывает семейную эссенциальную тромбоцитемию через механизм более эффективной трансляции мРНК TPO. Кровь 94: 1480–1482

CAS Статья Google Scholar

26.

Graziano C, Carone S, Panza E, Marino F, Magini P, Romeo G, Pession A, Seri M (2009) Ассоциация наследственной тромбоцитемии и дистальных дефектов конечностей с мутацией гена тромбопоэтина.Кровь 114: 1655–1657. https://doi.org/10.1182/blood-2009-04-217851

CAS Статья PubMed Google Scholar

27.

Wiestner A, Schlemper RJ, van der Maas AP, Skoda RC (1998) Активирующая мутация донора сплайсинга в гене тромбопоэтина вызывает наследственную тромбоцитемию. Нат Генет 18: 49–52. https://doi.org/10.1038/ng0198-49

CAS Статья PubMed Google Scholar

28.

Liu K, Kralovics R, Rudzki Z, Grabowska B, Buser AS, Olcaydu D, Gisslinger H, Tiedt R, Frank P, Okoñ K, van der Maas APC, Skoda RC (2008) Мутация донора сплайсинга de novo в тромбопоэтине ген вызывает наследственную тромбоцитемию в польской семье. Haematologica 93: 706–714. https://doi.org/10.3324/haematol.11801

29.

Posthuma HLA, Skoda RC, Jacob FA, van der Maas APC, Valk PJM, Posthuma EFM (2010) Наследственный тромбоцитоз не так прост, как думали? Развитие острого лейкоза и миелофиброза.Кровь 116: 3375–3376. https://doi.org/10.1182/blood-2010-06-2

CAS Статья PubMed Google Scholar

30.

Stockklausner C, Echner N, Klotter A-C, Hegenbart U, Dreger P, Kulozik AE (2012) Наследственная тромбоцитемия, вызванная мутацией с усилением функции тромбопоэтина (THPO), связанной с множественной миеломой и врожденными дефектами конечностей. Ann Hematol 91: 1129–1133. https://doi.org/10.1007/s00277-012-1453-y

Статья PubMed Google Scholar

31.

Houwing ME, Koopman-Coenen EA, Kersseboom R, Gooskens S, Appel IM, Arentsen-Peters STCJM, de Vries ACH, Reinhardt D, Stary J, Baruchel A, de Haas V, Blink M, Lopes Cardozo RH, Pieters R, Michel Zwaan C, van den Heuvel-Eibrink MM (2015) Мутации гена соматического тромбопоэтина (THPO) при миелоидных лейкозах у детей. Int J Hematol 102: 140–143. https://doi.org/10.1007/s12185-015-1759-3

CAS Статья PubMed Google Scholar

32.

Zhang B, Ng D, Jones C, Oh ST, Nolan GP, ​​Salehi S, Wong W, Zehnder JL, Gotlib J (2011) Новая донорская мутация сплайсинга в гене тромбопоэтина приводит к пропуску экзона 2 в филиппинской семье с наследственной наследственностью. тромбоцитемия. Кровь 118: 6988–6990. https://doi.org/10.1182/blood-2011-10-386177

Статья PubMed Google Scholar

33.

Кондо Т., Окабе М., Санада М., Куросава М., Судзуки С., Кобаяши М., Хосокава М., Асака М. (1998) Семейная эссенциальная тромбоцитемия, связанная с делецией одного основания в 5′-нетранслируемой области ген тромбопоэтина.Blood 92: 1091–1096

34.

Moliterno AR, Williams DM, Gutierrez-Alamillo LI, Salvatori R, Ingersoll RG, Spivak JL (2004) Mpl Baltimore: полиморфизм рецептора тромбопоэтина, связанный с тромбоцитозом. Proc Natl Acad Sci U S A 101: 11444–11447. https://doi.org/10.1073/pnas.0404241101

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

35.

Bellanné-Chantelot C, Mosca M, Marty C, Favier R, Vainchenker W, Plo I (2017) Идентификация мутации MPL R102P при наследственном тромбоцитозе.Фронт-эндокринол (Лозанна) 8: 235. https://doi.org/10.3389/fendo.2017.00235

36.

Эль-Харит Э. Х., Роэсл С., Баллмайер М., Гермешаузен М., Фрай-Бухрисс Х., фон Нойхофф Н., Беккер К., Нюрнберг Г., Nürnberg P, Ahmed MAM, Hübener J, Schmidtke J, Welte K, Stuhrmann M (2009) Семейный тромбоцитоз, вызванный новой мутацией зародышевой линии p.Pro106Leu в гене MPL. Br J Haematol 144: 185–194. https://doi.org/10.1111/j.1365-2141.2008.07430.x

CAS Статья Google Scholar

37.

Stockklausner C, Klotter A-C, Dickemann N, Kuhlee IN, Duffert CM, Kerber C, Gehring NH, Kulozik AE (2015) Мутация тромбопоэтинового рецептора P106L функционально отделяет сигнальную активность рецептора от гомеостаза тромбопоэтина. Кровь 125: 1159–1169. https://doi.org/10.1182/blood-2014-07-587170

CAS Статья PubMed Google Scholar

38.

Marri PR, Kirmani S, Rodriguez V (2013) Наследственный тромбоцитоз у 3 кувейтских братьев и сестер с гомозиготной мутацией MPL Pro106Leu и аномальной агрегацией тромбоцитов.J Genet Disor Genet Rep 2: –2. https://doi.org/10.4172/2327-5790.1000105

39.

Bercovich D, Ganmore I, Scott LM, Wainreb G, Birger Y, Elimelech A, Shochat C, Cazzaniga G, Biondi A, Basso G, Cario G, Schrappe M, Stanulla M, Strehl S, Haas OA, Mann G, Binder V, Borkhardt A, Kempski H, Trka J, Bielorei B, Avigad S, Stark B, Smith O, Dastugue N, Bourquin JP, Tal N Ben , Green AR, Izraeli S (2008) Мутации JAK2 при острой лимфобластной лейкемии, связанной с синдромом Дауна.Lancet (Лондон, Англия) 372: 1484–1492. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(08)61341-0

40.

Lee JW, Kim YG, Soung YH, Han KJ, Kim SY, Rhim HS, Min WS, Nam SW, Park WS, Lee JY, Yoo NJ, Lee SH (2006) Мутация JAK2 V617F при острой миелогенной лейкемии de novo. Онкоген 25: 1434–1436. https://doi.org/10.1038/sj.onc.1209163

CAS Статья PubMed Google Scholar

41.

Beucher A, Dib M, Orvain C, Bouvier A, Jouanneau-Courville R, Dobo I, Cottin L, Guardiola P, Rousselet MC, Blanchet O, Hunault M, Ugo V, Luque Paz D (2019) Секвенирование следующего поколения переопределяет тройную отрицательную эссенциальную тромбоцитемию как двойную положительную с редкими мутациями в горячих точках JAK2 V617 и MPL W515.Br J Haematol 186: 785–788

42.

Mead AJ, Rugless MJ, Jacobsen SEW, Schuh A (2012) Мутация JAK2 зародышевой линии в семье с наследственным тромбоцитозом. N Engl J Med 366: 967–969. https://doi.org/10.1056/NEJMc1200349

43.

Дин Дж., Комацу Х., Вакита А., Като-Ураниши М., Ито М., Сато А., Цубои К., Нитта М., Миядзаки Х., Иида С., Уэда R (2004) Семейная эссенциальная тромбоцитемия, связанная с доминантно-положительной активирующей мутацией гена c-MPL, который кодирует рецептор тромбопоэтина.Кровь 103: 4198–4200. https://doi.org/10.1182/blood-2003-10-3471

CAS Статья PubMed Google Scholar

44.

Beer PA, Campbell PJ, Scott LM, Bench AJ, Erber WN, Bareford D, Wilkins BS, Reilly JT, Hasselbalch HC, Bowman R, Wheatley K, Buck G, Harrison CN, Green AR (2008) Мутации MPL при миелопролиферативных заболеваниях: анализ когорты PT-1. Кровь 112: 141–149. https://doi.org/10.1182/blood-2008-01-131664

CAS Статья PubMed Google Scholar

45.

Teofili L, Giona F, Torti L, Cenci T, Ricerca BM, Rumi C, Nunes V, Foà R, Leone G, Martini M, Larocca LM (2010) Наследственный тромбоцитоз, вызванный MPLSer505Asn, связан с высоким тромботическим риском, спленомегалией и прогрессирование до фиброза костного мозга. Haematologica 95: 65–70. https://doi.org/10.3324/haematol.2009.007542

CAS Статья PubMed Google Scholar

46.

Vilaine M, Gourain V, Cleyrat C, Feron D, Girodon F, Morineau N, Harutyunyan A, Kralovics R, Hermouet S (2012) Мутация MPLW515R зародышевой линии в семье с изолированным тромбоцитозом.Кровавый плакат Abstr 120: 21. https://doi.org/10.1182/blood.V120.21.1764.1764

47.

Cabagnols X, Favale F, Pasquier F, Messaoudi K, Defour JP, Ianotto JC, Marzac C, Le Couedic JP, Droin N , Chachoua I, Favier R, Diop MK, Ugo V, Casadevall N, Debili N, Raslova H, Bellanne-Chantelot C, Constantinescu SN, Bluteau O, Plo I, Vainchenker W (2016) Наличие мутаций атипичного рецептора тромбопоэтина (MPL) у пациентов с трижды отрицательной эссенциальной тромбоцитемией. Кровь 127: 333–342. https: // doi.org / 10.1182 / blood-2015-07-661983

CAS Статья PubMed Google Scholar

48.

Schnittger S, Bacher U, Haferlach C, Beelen D, Bojko P, Bürkle D, Dengler R, Distelrath A, Eckart M, Eckert R, Fries S, Knoblich J, Köchling G, Laubenstein HP, Petrides P , Planker M, Pihusch R, Weide R, Kern W, Haferlach T (2009) Характеристика 35 новых случаев с четырьмя различными мутациями MPLW515 и существенным тромбоцитозом или первичным миелофиброзом.Haematologica 94: 141–144. https://doi.org/10.3324/haematol.13224

CAS Статья PubMed Google Scholar

49.

Milosevic Feenstra JD, Nivarthi H, Gisslinger H, Leroy E, Rumi E, Chachoua I, Bagienski K, Kubesova B, Pietra D, Gisslinger B, Milanesi C, Jager R, Chen D, Berg T, Schalling M, Schuster M, Bock C, Constantinescu SN, Cazzola M, Kralovics R (2016) Секвенирование всего экзома выявляет новые мутации MPL и JAK2 в трижды отрицательных миелопролиферативных новообразованиях.Кровь 127: 325–332. https://doi.org/10.1182/blood-2015-07-661835

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

50.

Etheridge SL, Cosgrove ME, Sangkhae V, Corbo LM, Roh ME, Seeliger MA, Chan EL, Hitchcock IS (2014) Новая активирующая мутация JAK2 зародышевой линии, JAK2R564Q, вызывает наследственный эссенциальный тромбоцитоз. Кровь 123: 1059–1068. https://doi.org/10.1182/blood-2012-12-473777

CAS Статья PubMed Google Scholar

51.

Руми Э, Арутюнян А.С., Касетти I, Пьетра Д., Ниварти Х, Мориггл Р., Клири С., Багенски К., Астори С., Беллини М., Берг Т., Пассамонти Ф, Кралович Р., Каццола М. (2014) Новая мутация зародышевой линии JAK2 при семейных миелопролиферативных новообразованиях. Am J Hematol 89: 117–118. https://doi.org/10.1002/ajh.23614

CAS Статья PubMed Google Scholar

52.

Aral B, Courtois M, Ragot S, Bourgeois V, Bottolier-Lemallaz E, Briandet C, Girodon F (2018) Мутация зародышевой линии JAK2 L611S у ребенка с тромбоцитозом.Haematologica 103: e372 – e373. https://doi.org/10.3324/haematol.2018.188995

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

53.

Марти С., Сен-Мартен С., Пеке С., Грожан С., Салиба Дж., Мутон С., Лерой Е., Арутюнян А.С., Абгралл Дж. Ф., Фавье Р., Туссен А., Солари Е., Кралович Р., Константинеску С. Н., Najman A, Vainchenker W, Plo I, Bellanne-Chantelot C (2014) Мутации JAK2 зародышевой линии в киназном домене ответственны за наследственный тромбоцитоз и устойчивы к ингибиторам JAK2 и HSP90.Кровь 123: 1372–1383. https://doi.org/10.1182/blood-2013-05-504555

CAS Статья PubMed Google Scholar

54.

Yoshimitsu M, Hachiman M, Uchida Y, Arima N, Arai A, Kamada Y, Shide K, Ito M, Shimoda K, Ishitsuka K (2019) Эссенциальный тромбоцитоз, связанный с мутацией зародышевой линии JAK2-T875N. Int J Hematol 110: 584–590. https://doi.org/10.1007/s12185-019-02725-8

CAS Статья PubMed Google Scholar

55.

Maie K, Yokoyama Y, Yano Y, Kato T, Nannya Y, Ogawa S, Noguchi M, Sakata-Yanagimoto M, Chiba S (2018) Прогрессирование до истинной полититемии от семейного тромбоцитоза с мутацией зародышевой линии JAK2 R867Q. Энн Гематол 97: 737–739. https://doi.org/10.1007/s00277-017-3209-1

CAS Статья PubMed Google Scholar

56.

Sadras T, Heatley SL, Kok CH, McClure BJ, Yeung D, Hughes TP, Sutton R, Ziegler DS, White DL (2017) Новая соматическая мутация домена киназы JAK2 при остром лимфобластном лейкозе у детей с быстрым развитие ЛГ при лечении.Cancer Genet 216–217: 86–90. https://doi.org/10.1016/j.cancergen.2017.07.008

CAS Статья PubMed Google Scholar

57.

Kilpivaara O, Mukherjee S, Schram AM, Wadleigh M, Mullally A, Ebert BL, Bass A, Marubayashi S, Heguy A, Garcia-Manero G, Kantarjian H, Offit K, Stone RM, Gilliland DG, Klein RJ, Levine RL (2009) SNP JAK2 зародышевой линии связан с предрасположенностью к развитию JAK2 (V617F) -положительных миелопролиферативных новообразований.Нат Генет 41: 455–459. https://doi.org/10.1038/ng.342

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

58.

Jones AV, Chase A, Silver RT, Oscier D, Zoi K, Wang YL, Cario H, Pahl HL, Collins A, Reiter A, Grand F, Cross NCP (2009) гаплотип JAK2 представляет собой серьезный риск. фактор развития миелопролиферативных новообразований. Нат Генет 41: 446–449. https://doi.org/10.1038/ng.334

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

59.

Olcaydu D, Rumi E, Harutyunyan A, Passamonti F, Pietra D, Pascutto C, Berg T, Jäger R, Hammond E, Cazzola M, Kralovics R (2011) Роль гаплотипа JAK2 GGCC и гена TET2 в семейном миелопролиферативном новообразования. Haematologica 96: 367–374. https://doi.org/10.3324/haematol.2010.034488

CAS Статья PubMed Google Scholar

60.

Ballmaier M, Germeshausen M, Schulze H, Cherkaoui K, Lang S, Gaudig A, Krukemeier S, Eilers M, Strauss G, Welte K (2001) мутации c-mpl являются причиной врожденной амегакариоцитарной тромбоцитопении.Blood 97: 139–146

61.

Germeshausen M, Ballmaier M, Welte K (2006) Мутации MPL у 23 пациентов, страдающих врожденной амегакариоцитарной тромбоцитопенией: тип мутации предсказывает течение заболевания. Хум Мутат 27: 296. https://doi.org/10.1002/humu.9415

Статья PubMed Google Scholar

62.

Walne AJ, Dokal A, Plagnol V, Beswick R, Kirwan M, de la Fuente J, Vulliamy T, Dokal I (2012) Секвенирование экзома идентифицирует MPL как причинный ген в семейной апластической анемии.Haematologica 97: 524–528. https://doi.org/10.3324/haematol.2011.052787

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

63.

Stockklausner C, Duffert CM, Zhou Z, Klotter AC, Kuhlee IN, Kulozik AE (2015) Мутации увеличения функции Mpl можно классифицировать по дифференциальной субклеточной обработке, молекулярным механизмам, способу наследования и клиническому воздействию. . Аннотация плаката. Кровь 126: 1634 LP-1634

64.

Braunstein EM, Moliterno AR (2014) Назад к биологии: новые взгляды на наследование при миелопролиферативных заболеваниях. Curr Hematol Malig Rep 9: 311–318. https://doi.org/10.1007/s11899-014-0232-3

Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

65.

Ghilardi N, Wiestner A, Kikuchi M, Ohsaka A, Skoda RC (1999) Наследственная тромбоцитемия в японской семье вызвана новой точечной мутацией в гене тромбопоэтина.Br J Haematol 107: 310–316

CAS Статья Google Scholar

66.

Dasouki MJ, Rafi SK, Olm-Shipman AJ, Wilson NR, Abhyankar S, Ganter B, Furness LM, Fang J, Calado RT, Saadi I (2013) Секвенирование экзома выявляет мутацию тромбопоэтинового лиганда в микронезийском семья с аутосомно-рецессивной апластической анемией. Кровь 122: 3440–3449. https://doi.org/10.1182/blood-2012-12-473538

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

67.

Сео А, Бен-Харош М., Сирин М., Штейн Дж., Джани О, Каплелушник Дж., Хёниг М., Паннике У., Лоренц М., Шварц К., Стокклауснер С., Уолш Т., Гульсунер С., Ли М.К., Сендамарай А., Санчес- Bonilla M, King MC, Cario H, Kulozik AE, Debatin KM, Schulz A, Tamary H, Shimamura A (2017) Отказ костного мозга, не отвечающий на трансплантацию костного мозга, вызван мутациями тромбопоэтина. Кровь 130: 875–880. https://doi.org/10.1182/blood-2017-02-768036

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

68.

Murray JW, Thakur I, Connor PP (2018) Унаследованная мутация THPO с морфологией, напоминающей хронический миелоидный лейкоз. Br J Haematol 183: 344. https://doi.org/10.1111/bjh.15488

Статья PubMed Google Scholar

69.

Rumi E, Cazzola M (2017) Успехи в понимании патогенеза семейных миелопролиферативных новообразований. Br J Haematol 178: 689–698. https://doi.org/10.1111/bjh.14713

CAS Статья PubMed Google Scholar

70.

Tefferi A, Barbui T (2017) Истинная полицитемия и эссенциальная тромбоцитемия: обновленная информация о диагностике, стратификации риска и лечении за 2017 год. Am J Hematol 92: 94–108. https://doi.org/10.1002/ajh.24607

CAS Статья PubMed Google Scholar

71.

Elsayed AG, Ranavaya A, Jamil MO (2019) Мутации MPL Y252H и MPL F126fs при эссенциальной тромбоцитемии: серия случаев и обзор литературы. Hematol Rep 11: 7868. https: // doi.org / 10.4081 / hr.2019.7868

72.

Lambert MP, Jiang J, Batra V, Wu C, Tong W. (2012) Новая мутация в MPL (Y252H) приводит к повышенной чувствительности к тромбопоэтину при эссенциальной тромбоцитемии. Am J Hematol 87: 532–534. https://doi.org/10.1002/ajh.23138

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

73.

Xie J, Chen X, Gao F, Hou R, Tian T, Zhang Y, Fan L, Hu J, Zhu G, Yang W, Wang H (2019) Две активирующие мутации MPL в тройной отрицательной миелопролиферативные новообразования.Cancer Med 8: 5254–5263. https://doi.org/10.1002/cam4.2387

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

74.

Pietra D, Brisci A, Rumi E, Boggi S, Elena C, Pietrelli A, Bordoni R, Ferrari M, Passamonti F, De Bellis G, Cremonesi L, Cazzola M (2011) Глубокое секвенирование выявляет двойные мутации in cis экзона 10 MPL при миелопролиферативных новообразованиях. Haematologica 96: 607–611. https://doi.org/10.3324/haematol.2010.034793

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

75.

Пикман Y, Ли Б.Х., Меркер Т., Макдауэлл Э, Эберт Б.Л., Гозо М., Кукер А., Верниг Г., Мур С., Галински И., ДеАнджело Д.Дж., Кларк Дж.Дж., Ли С.Дж., Голуб Т.Р., Уодли М. , Gilliland DG, Levine RL (2006) MPLW515L — это новая соматическая активирующая мутация при миелофиброзе с миелоидной метаплазией. PLoS Med 3: e270. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.0030270

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

76.

Chang YC, Lin HC, Chiang YH, Chen CG-S, Huang L, Wang WT, Cheng CC, Lin J, Chang YF, Chang MC, Hsieh RK, Chen SJ, Lim KH, Kuo YY (2017). секвенирование поколений выявило новые мутации в тройных отрицательных миелопролиферативных новообразованиях. Med Oncol 34:83. https://doi.org/10.1007/s12032-017-0944-z

CAS Статья PubMed Google Scholar

77.

Ma W, Zhang X, Wang X, Zhang Z, Yeh C-H, Uyeji J, Albitar M (2011) Профиль мутации MPL у пациентов с миелопролиферативными нарушениями, отрицательными по мутации JAK2.Диагноз Мол Патол 20: 34–39. https://doi.org/10.1097/PDM.0b013e3181ecd261

Статья PubMed Google Scholar

78.

Ianotto J-C, Curto-Garcia N, Lauermannova M, Radia D, Kiladjian J-J, Harrison CN (2019) Характеристики и исходы пациентов с эссенциальной тромбоцитемией или истинной полицитемией, диагностированной до 20 лет, систематический обзор. Haematologica 104: 1580–1588. https://doi.org/10.3324/haematol.2018.200832

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

79.

Keel SB, Scott A, Sanchez-Bonilla M, Ho PA, Gulsuner S, Pritchard CC, Abkowitz JL, King M-C, Walsh T., Shimamura A (2016) Генетические особенности миелодиспластического синдрома и апластической анемии у детей и молодых взрослых пациентов. Haematologica 101: 1343–1350. https://doi.org/10.3324/haematol.2016.149476

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

80.

Malinge S, Ragu C, Della-Valle V, Pisani D, Constantinescu SN, Perez C, Villeval JL, Reinhardt D, Landman-Parker J, Michaux L, Dastugue N, Baruchel A, Vainchenker W, Bourquin JP, Penard-Lacronique V, Bernard OA (2008) Активирующие мутации при остром мегакариобластном лейкозе человека.Кровь 112: 4220–4226. https://doi.org/10.1182/blood-2008-01-136366

CAS Статья PubMed Google Scholar

81.

Inano T, Araki M, Morishita S, Imai M, Yasuda H, Nitta H, Ito M, Edahiro Y, Ochiai T, Misawa K, Fukuda Y, Ohsaka A, Komatsu N (2019) JAK2 экзон 12 мутация в миелодиспластическом / миелопролиферативном новообразовании с кольцевыми сидеробластами и тромбоцитозом: не исключительная мутация истинной полицитемии. Br J Haematol 187: e27 – e31.https://doi.org/10.1111/bjh.16146

82.

Oh ST, Simonds EF, Jones C, Hale MB, Goltsev Y, Gibbs KD Jr, Merker JD, Zehnder JL, Nolan GP, ​​Gotlib J ( 2010) Новые мутации в ингибирующем адапторном белке LNK управляют передачей сигналов JAK-STAT у пациентов с миелопролиферативными новообразованиями. Кровь 116: 988–992. https://doi.org/10.1182/blood-2010-02-270108

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

83.

Saint-Martin C, Leroy G, Delhommeau F, Panelatti G, Dupont S, James C, Plo I, Bordessoule D, Chomienne C, Delannoy A, Devidas A, Gardembas-Pain M, Isnard F, Plumelle Y, Bernard O, Vainchenker W, Najman A, Bellanné-Chantelot C (2009) Анализ гена транслокации десять-одиннадцать 2 (TET2) в семейных миелопролиферативных новообразованиях. Кровь 114: 1628–1632. https://doi.org/10.1182/blood-2009-01-197525

84.

Tefferi A, Lasho TL, Abdel-Wahab O, Guglielmelli P, Patel J, Caramazza D, Pieri L, Finke CM, Kilpivaara O, Wadleigh M, Mai M, McClure RF, Gilliland DG, Levine RL, Pardanani A, Vannucchi AM (2010) Исследования мутаций IDh2 и IDh3 у 1473 пациентов с хронической, фиброзной или бластной эссенциальной тромбоцитемией, истинной полицитемией или миелофиброзом .Лейкемия 24: 1302–1309. https://doi.org/10.1038/leu.2010.113

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

85.

Carbuccia N, Murati A, Trouplin V, Brecqueville M, Adelaide J, Rey J, Vainchenker W, Bernard OA, Chaffanet M, Vey N, Birnbaum D, Mozziconacci MJ (2009) Мутации генов ASXLprolife новообразования. Лейкемия 23: 2183–2186

CAS Статья Google Scholar

86.

Гранд FH, Идальго-Куртис CE, Эрнст Т., Зои К., Зои К., Макгуайр С., Крейл С., Джонс А., Оценка J, Мецгерот G, Осьер D, Холл А, Брандтс С, Подавать H, Райтер А, Чейз А.Дж. , Cross NCP (2009) Частые мутации CBL, связанные с приобретенной однопородной дисомией 11q при миелопролиферативных новообразованиях. Кровь 113: 6182–6192. https://doi.org/10.1182/blood-2008-12-194548

CAS Статья PubMed Google Scholar

87.

Jäger R, Gisslinger H, Passamonti F, Rumi E, Berg T, Gisslinger B, Pietra D, Harutyunyan A, Klampfl T, Olcaydu D, Cazzola M, Kralovics R (2010) Делеции фактора транскрипции Ikaros при миелопролиферативных новообразованиях.Лейкемия 24: 1290–1298. https://doi.org/10.1038/leu.2010.99

CAS Статья PubMed Google Scholar

88.

Tefferi A, Lasho TL, Guglielmelli P, Finke CM, Rotunno G, Elala Y, Pacilli A, Hanson CA, Pancrazzi A, Ketterling RP, Mannarelli C, Barraco D, Fanelli T, Pardanani A, Gangat N , Vannucchi AM (2016) Целевое глубокое секвенирование при истинной полицитемии и эссенциальной тромбоцитемии. Blood Adv 1: 21–30. https://doi.org/10.1182 / bloodadvances.2016000216

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

89.

Landgren O, Goldin LR, Kristinsson SY, Helgadottir EA, Samuelsson J, Bjorkholm M (2008) Повышенные риски истинной полицитемии, эссенциальной тромбоцитемии и миелофиброза среди 24 577 родственников первой степени родства 11 039 пациентов с миелопролазизмом. Швеция. Кровь 112: 2199–2204. https://doi.org/10.1182/blood-2008-03-143602

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

90.

Харрисон К.Н., Барефорд Д., Батт Н., Кэмпбелл П., Коннелли Е., Драммонд М., Эрбер В., Эверингтон Т., Грин А.Р., Холл Г.В., Хант Б.Дж., Лудлам, Калифорния, Маррин Р., Нельсон-Пирси К., Радиа Д.Х., Рейли Д.Т. , Van der Walt J, Wilkins B, McMullin MF, Британский комитет по стандартам в гематологии (2010) Руководство по исследованию и ведению взрослых и детей с тромбоцитозом. Br J Haematol 149: 352–375. https://doi.org/10.1111/j.1365-2141.2010.08122.x

CAS Статья PubMed Google Scholar

91.

Nelson ND, Marcogliese A, Bergstrom K, Scheurer M, Mahoney D, Bertuch AA (2016) Измерение тромбопоэтина как ключевой компонент в оценке детского тромбоцитоза. Педиатр по раку крови 63: 1484–1487. https://doi.org/10.1002/pbc.26032

92.

Ti A, Kanbay M, Aliici O, Kosar A (2006) Заболеваемость и этиология тромбоцитоза у взрослого населения Турции. Тромбоциты 17: 328–331. https://doi.org/10.1080/09537100600746573

CAS Статья Google Scholar

93.

Carobbio A, Thiele J, Passamonti F, Rumi E, Ruggeri M, Rodeghiero F, Randi ML, Bertozzi I, Vannucchi AM, Antonioli E, Gisslinger H, Buxhofer-Ausch V, Finazzi G, Gangat N, Tefferi A, Barbui T (2011) Факторы риска артериального и венозного тромбоза при эссенциальной тромбоцитемии, определенной ВОЗ: международное исследование с участием 891 пациента. Кровь 117: 5857–5859. https://doi.org/10.1182/blood-2011-02-339002

CAS Статья PubMed Google Scholar

94.

Барбуи Т., Теффери А., Ваннуччи А.М., Пассамонти Ф, Сильвер РТ, Хоффман Р., Верстовсек С., Меса Р., Киладжян Дж. Дж., Хельманн Р., Рейтер А., Сервантес Ф, Харрисон С., Мак-Маллин М. Ф., Хассельбалх ХК, Кошмидер С., Marchetti M, Bacigalupo A, Finazzi G, Kroeger N, Griesshammer M, Birgegard G, Barosi G (2018) Филадельфийские хромосомно-отрицательные классические миелопролиферативные новообразования: пересмотренные рекомендации по ведению от European LeukemiaNet. Лейкемия 32: 1057–1069. https://doi.org/10.1038/s41375-018-0077-1

Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

95.

Michiels JJ (1999) Приобретенная болезнь фон Виллебранда из-за увеличения количества тромбоцитов может легко объяснить парадокс тромбоза и кровотечения при тромбоцитемии. Clin Appl Thromb Hemost 5: 147–151

CAS Статья Google Scholar

96.

Барбуи Т., Барози Дж., Биргегард Дж., Сервантес Ф., Финацци Дж., Гриссхаммер М., Харрисон С., Хассельбалч Х. К., Хельманн Р., Хоффман Р., Киладжян Дж. Дж., Крогер Н., Меса Р., Макмаллани М. Ф., Пардан , Passamonti F, Vannucchi AM, Reiter A, Silver RT, Verstovsek S, Tefferi A (2011) Филадельфия-негативные классические миелопролиферативные новообразования: важные концепции и рекомендации по лечению от European LeukemiaNet.Дж. Клин Онкол 29: 761–770. https://doi.org/10.1200/JCO.2010.31.8436

Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

97.

Quintas-Cardama A, Kantarjian H, Manshouri T, Luthra R, Estrov Z, Pierce S, Richie MA, Borthakur G, Konopleva M, Cortes J, Verstovsek S (2009) Пегилированный интерферон альфа-2a дает высокие результаты. показатели гематологического и молекулярного ответа у пациентов с развитой эссенциальной тромбоцитемией и истинной полицитемией.Дж. Клин Онкол 27: 5418–5424. https://doi.org/10.1200/JCO.2009.23.6075

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

98.

Yacoub A, Mascarenhas J, Kosiorek H, Prchal JT, Berenzon D, Baer MR, Ritchie E, Silver RT, Kessler C, Winton E, Finazzi MC, Rambaldi A, Vannucchi AM, Leibowitz D, Rondelli D , Arcasoy MO, Catchatourian R, Vadakara J, Rosti V, Hexner E, Kremyanskaya M, Sandy L, Tripodi J, Najfeld V, Farnoud N, Papaemmanuil E, Salama M, Singer-Weinberg R, Rampal R, Goldberg JD, Barbui T. , Mesa R, Dueck AC, Hoffman R (2019) Пегилированный интерферон альфа-2a для истинной полицитемии или эссенциальной тромбоцитемии, резистентной или непереносимой к гидроксимочевине.Кровь 134: 1498–1509. https://doi.org/10.1182/blood.201

28

99.

Gara N, Ghany MG (2013) Что необходимо знать врачу-инфекционисту о пегилированном интерфероне и рибавирине. Clin Infect Dis 56: 1629–1636. https://doi.org/10.1093/cid/cit074

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

100.

Birgegard G (2016) Использование анагрелида при миелопролиферативных новообразованиях с акцентом на эссенциальную тромбоцитемию.Curr Hematol Malig Rep 11: 348–355. https://doi.org/10.1007/s11899-016-0335-0

101.

Birgegard G, Besses C, Griesshammer M, Gugliotta L, Harrison CN, Hamdani M, Wu J, Achenbach H, Kiladjian JJ ( 2018) Лечение эссенциальной тромбоцитемии в Европе: проспективное долгосрочное обсервационное исследование 3649 пациентов с высоким риском для оценки эффективности и долгосрочного исследования безопасности анагрелида. Haematologica 103: 51–60. https://doi.org/10.3324/haematol.2017.174672

102.

Birgegard G, Folkvaljon F, Garmo H, Holmberg L, Besses C, Griesshammer M, Gugliotta L, Wu J, Achenbach H, Kiladjian JJ, Harrison CN (2018) Лейкемическая трансформация и вторичный рак у 3649 пациентов с эссенциальной тромбоцитемией высокого риска в исследовании EXELS. Leuk Res 74: 105–109. https://doi.org/10.1016/j.leukres.2018.10.006

Статья PubMed Google Scholar

103.

Gisslinger H, Gotic M, Holowiecki J, Penka M, Thiele J, Kvasnicka HM, Kralovics R, Petrides PE (2013) Анагрелид по сравнению с гидроксимочевиной при эссенциальной тромбоцитемии, классифицированной ВОЗ: исследование ANAHYDRET, рандомизированное контролируемое исследование испытание.Кровь 121: 1720–1728. https://doi.org/10.1182/blood-2012-07-443770

104.

Харрисон К.Н., Кэмпбелл П.Дж., Бак Дж., Уитли К., Восточный К.Л., Барфорд Д., Уилкинс Б.С., ван дер Уолт Дж. Д., Рейли JT, Grigg AP, Revell P, Woodcock BE, Green AR (2005) Гидроксимочевина в сравнении с анагрелидом при эссенциальной тромбоцитемии высокого риска. N Engl J Med 353: 33–45. https://doi.org/10.1056/NEJMoa043800

CAS Статья PubMed Google Scholar

105.

Салливан К.М., Белэй Э.Д., Дурбин Р.Е., Фостер Д.А., Норденберг Д.Ф. (2000) Эпидемиология синдрома Рея, США, 1991–1994 годы: сравнение данных эпиднадзора CDC и данных о госпитализации. Нейроэпидемиология 19: 338–344. https://doi.org/10.1159/000026274

CAS Статья PubMed Google Scholar

106.

Giona F, Teofili L, Moleti ML, Martini M, Palumbo G, Amendola A, Mazzucconi MG, Testi AM, Pignoloni P, Orlando SM, Capodimonti S, Nanni M, Leone G, Larocca LM, Foà R (2012) Тромбоцитемия и полицитемия у пациентов моложе 20 лет на момент постановки диагноза: клинические и биологические особенности, лечение и отдаленные результаты.Кровь 119: 2219–2227. https://doi.org/10.1182/blood-2011-08-371328

CAS Статья PubMed Google Scholar

107.

Monagle P, Chan AKC, Goldenberg NA, Ichord RN, Journeycake JM, Nowak-Göttl U, Vesely SK (2012) Антитромботическая терапия у новорожденных и детей: антитромботическая терапия и профилактика тромбозов, 9-е изд .: Американский колледж клинических рекомендаций врачей-терапевтов, основанных на фактических данных. Сундук 141: e737S – e801S.https://doi.org/10.1378/chest.11-2308

108.

Барбуи Т. (2012) Как вести детей и молодых людей с миелопролиферативными новообразованиями. Лейкемия 26: 1452–1457. https://doi.org/10.1038/leu.2012.12

CAS Статья PubMed Google Scholar

109.

Knöfler R, Lange BS, Paul F, Tiebel O, Suttorp M (2020) Признаки кровотечения из-за приобретенного синдрома фон Виллебранда при диагностике хронического миелоидного лейкоза у детей.Br J Haematol 188: 701–706. https://doi.org/10.1111/bjh.16241

Статья PubMed Google Scholar

110.

Невитт С.Дж., Джонс А.П., Ховард Дж. (2017) Гидроксимочевина (гидроксикарбамид) при серповидно-клеточной анемии. Кокрановская база данных Syst Rev 4: CD002202. https://doi.org/10.1002/14651858.CD002202.pub2

(PDF) Тромбоцитоз в детстве

ИНДИЙСКАЯ ПЕДИАТРИКА 675 ОБЪЕМ 45_ 17 АВГУСТА 2008

МАНТАДАКИС и др.ТРОМБОЦИТОЗ

10. Керем Э, Бар Зив Й, Руденски Б., Кац С., Клейд

Д, Брански Д. Бактерино-некротическая пневмо-

кокковая пневмония у детей. Am J Respir Crit

Care Med 1994; 149: 242-244.

11. Garoufi A, Voutsioti K, Tsapra H, Karpathios

T, Zeis PM. Реактивный тромбоцитоз у детей

с инфекциями верхних мочевыводящих путей. Acta Paediatr

2001; 90: 448-449.

12. Чан К.В., Кайков Ю., Уодсворт Л.Д.

Тромбоцитоз в детстве: обследование 94

больных. Педиатрия 1989; 84: 1064-1067.

13. Thomas GA, O’Brien RT. Тромбоцитоз у

детей с Hemophilus influenzae menin-

гит. Clin Pediatr 1986; 25: 610-611.

14. Килпи Т., Анттила М., Каллио М.Дж., Пелтола Х.

Тромбоцитоз и тромбоцитопения в

детском бактериальном менингите. Pediatr Infect Dis J

1992; 11: 456-460.

15.Эллаури М. Тромбоцитоз при детской ВИЧ-инфекции

. Clin Pediatr 2004; 43: 627-629.

16. Дузгун С., Йилдирмак Ю., Цетинкая Ф. Нейтрофил

гиперсегментация и тромбоцитоз у детей

с железодефицитной анемией. Turk J Pediatr

2005; 47: 251-254.

17. Сандовал С. Тромбоцитоз у детей с железодефицитной анемией

: серия из 42 детей. J Pediatr

Hematol Oncol 2002; 24: 593.

18.Исигуро А., Исикита Т., Шимбо Т., Мацубара К.,

Баба К., Хаяси Ю. и др. Повышение сывороточного уровня

тромбопоэтин предшествует тромбоцитозу при

болезни Кавасаки. Thromb Hemost 1998; 79:

1096-1100.

19. Фрай Дж. Л., Томпсон Д. Ф. Лекарственный тромбоцитоз

. J Clin Pharm Ther 1993; 18: 45-48.

20. Орал Р., Акису М., Культурсай Н., Вардар Ф., Тансуг Н.

Neonatal Klebsiella pneumonia sepsis и

имипенем / циластатин.Indian J Pediatr 1998; 65:

121-129.

21. Chen HC, Wang CY, Wang CS. Отмечен тромбоцитоз

при лечении цефтазидимом

при легочной инфекции. Pharm World Sci 2008;

30: 70-72.

22. Ян CJ, Hwang JJ, Hung JY, Chong IW, Huang

MS. Экстремальный тромбоцитоз при лечении

амоксициллин / клавуланатом. Pharm World Sci 2006;

28: 326-328.

23. Saathoff AD, Elkins SL, Chapman SW, McAllister

SF, Cleary JD.Тромбоцитоз при противогрибковой терапии кандидемии

. Ann Pharmacother 2005;

39: 1238-1243.

24. Мармион ЛК, Дессер КБ, Лилли РБ, Стивенс Д.А.

Обратимый тромбоцитоз и анемия, вызванные терапией

миконазолом. Противомикробные агенты

Chemother 1976; 10: 447-449.

25. Финстерер Дж., Котзалиас Н. Тромбоцитоз под действием

ципрофлоксацина и тазобактама / пиперациллина.

Тромбоциты 2003; 14: 329-331.

26.Норрби С.Р., Гилдон К.М. Профиль безопасности меропенема

: обзор почти 5000 пациентов

, получавших меропенем. Scand J Infect Dis 1999;

31: 3-10.

27. Винн РФ, Лейнг РБ, Лин ЦЛ. История болезни

дапсон-связанного тромбоцитоза у пациента со СПИДом

. Am J Med 1995; 98: 602.

28. Оукс М., Макдональд Х., Уилсон Д. Ненормальные значения

лабораторных тестов во время терапии цефтриаксоном.

Am J Med 1984; 77: 89-96.

29. Парри М.Ф., Джейкобс Б., Скалли Б., Нью-ХК.

Тромбоцитоз: реагент острой фазы, а не

побочная реакция на новые бета-лактамные антибиотики.

Диагностика микробиологической инфекции 1984; 2: 229-231.

30. Нако Й, Тачибана А., Фудзиу Т., Томомаса Т.,

Морикава А. Неонатальный тромбоцитоз

в результате использования матерью ненаркотических анти-

шизофренических препаратов во время беременности. Arch Dis

Child Fetal Neonatal Ed 2001; 84: F198-200.

31. Fujiwara T, Harigae H, Kameoka J, Yokoyama H,

Takahashi S, Tomiya Y, et al. Случай семейного тромбоцитоза

: возможная роль измененной продукции тромбо-

поэтина. Am J Hematol 2004; 76: 395-

397.

32. Коэн Н., Алмознино-Сарафян Д., Вайссгартен

Дж, Алон И., Зайденштейн Р., Диши В. и др. Доброкачественный

семейный микроцитарный тромбоцитоз с аутосомной

доминантной передачей. Clin Genet 1997; 52: 47-

50.

33. Кикучи М., Таяма Т., Хаякава Х., Такахаши

I, Хосино Х., Осака А. Семейный тромбоцитоз.

Br J Haematol 1995; 89: 900-902.

34. Кондо Т., Окабе М., Санада М., Куросава М.,

Сузуки С., Кобаяши М. и др. Семейная эссенциальная тромбоцитемия

, связанная с делецией одного основания

в 5′-нетранслируемой области гена тромбопоэтина

. Blood 1998; 92: 1091-1096.

Что вызывает тромбоцитоз? | Педиатрическое образование.org ™

Представление пациента

В клинику обратился мужчина 17 месяцев с сыпью на левой ноге. Пациент чувствовал себя хорошо, за исключением недавних симптомов инфекции верхних дыхательных путей в течение последних 2 недель. История болезни была отрицательной. Обзор систем не показал лихорадки, рвоты, изменений веса, потоотделения или усталости.

Соответствующее медицинское обследование показало, что малыш хорошо выглядит с нормальными показателями жизнедеятельности и параметрами роста от 50 до 90%.У HEENT были плохие передние шейные лимфатические узлы и умеренная ринорея. Живот отрицательный. При осмотре кожи на внутренней стороне левой голени обнаружена петехия. У него были легкие синяки на двусторонних голенях на разных стадиях заживления. Других повреждений у него не было. Лимфатические узлы были отрицательными на остальной части тела, за исключением некачественных паховых узлов с обеих сторон. Лабораторная оценка показала общий анализ крови с гемоглобином 11,2 мг / дл, количеством лейкоцитов 20.8 x 1000 / мм ² и тромбоцитов 180 000. Лаборант позвонил, чтобы сказать, что количество тромбоцитов не сообщалось нормально, потому что тромбоциты были в кластерах, а расчетное количество было больше 1 миллиона. Кроме того, многие белые кровяные тельца представляли собой однородные синие клетки. Мазок отправлялся на рассмотрение патологоанатома из-за отклонений от нормы, включая возможность злокачественного новообразования. Также были отправлены функциональные тесты печени и вирусные панели.

Во время клинического курса пациентов врач обратился к гематологу с записью на следующий день.Во время этого визита гематолог подтвердил петехии, которые не распространились за ночь. Другой общий анализ крови показал количество лейкоцитов 18,3 x 1000 / мм ² и 740 000 тромбоцитов. Обзор мазка крови показал, что многие лейкоциты были реактивными, но не оказались злокачественными, и некоторые из тромбоцитов были в скоплениях, а многие другие — нет. Функциональные пробы печени показали очень умеренное повышение уровня трансаминаз, а вирусная панель была положительной на цитомегаловирус. Было сочтено, что это предполагаемый диагноз , и за пациентом наблюдали.В течение следующих двух недель лабораторные анализы нормализовались, и пациент чувствовал себя хорошо.

Обсуждение
Цитомегаловирус (CMV) принадлежит к семейству вирусов герпеса. Он может передаваться при контакте с инфицированными жидкостями организма и вызывать первичную инфекцию. Он также может стать латентным, а затем снова активизироваться. Также возможно заразиться другим штаммом ЦМВ.

Первичная материнская ЦМВ-инфекция имеет 30-40% -ный риск трансплацентарной передачи плоду, а в случае инфицирования — 20-25% -ный риск некоторых типов проблем развития у ребенка.У большинства врожденно инфицированных младенцев симптомы отсутствуют при рождении, но у 5-15% будут такие последствия, как потеря слуха, проблемы со зрением или умственная отсталость. При поражении при рождении общие симптомы включают задержку роста, микроцефалию, гепатоспленомегалию, желтуху, анемию, тромбоцитопению, петехии и хориоретинит. Смерть наступает у 20-30% пораженных младенцев. Кроме того, у пациентов с трансплантатом или пациентов с иммунодефицитом ЦМВ может быть основной причиной заболеваемости и смертности.

У иммунокомпетентных детей и взрослых обычно нет симптомов и долговременных проблем.Могут возникать гриппоподобные симптомы, включая лихорадку, недомогание, миалгию, шейную лимфаденопатию, а иногда и пневмонию или гепатит.

Экстремальный гипертомбоцитоз обычно определяется как> 1 миллион тромбоцитов. Это действительно происходит, но обычно только в небольшом проценте случаев (0,5%).

Learning Point

Дифференциальный диагноз тромбоцитоза включает:

• Реактивный
  • Анемия, дефицит железа
  • Артрит ревматоидный
  • Бактериальная инфекция
  • Воспалительное заболевание кишечника
  • Постспленэктомия или функциональная аспления
  • Отскок после наркотиков / алкоголя
  • Хирургия
  • Травма
• Миелодиспластическое расстройство
  • Острый миелолейкоз
  • Хронический миелолейкоз
  • Эссенциальная тромбоцитемия
• Тип II по Виллебранду
• Искусственный
  • Криоглобулинемия
  • Фрагменты цитоплазмы
  • Псевдогиперкалиемия

Экстремальный или гипертромбоцитоз

• Заражение — 31%
• Постспленэктомия или гипоспленизм — 19%
• Злокачественность — 14%
• Травма — 14%
• Воспаление (неинфекционное) — 9%
• Кровопотеря — 6%
• Отскок тромбоцитоз — 3%
• Неопределенно — 4%

Вопросы для дальнейшего обсуждения
1.Что вызывает лейкоцитоз?
2. Что вызывает тромбоцитопению? См. «Как лечить ребенка с тромбоцитопенией?»

Связанные дела

Симптом / Представление: Сыпь

Чтобы узнать больше
Чтобы просмотреть педиатрические обзорные статьи по этой теме за последний год, посетите PubMed.

Информацию о доказательной медицине по этой теме можно найти на сайте SearchingPediatrics.com, в Национальном информационном центре по рекомендациям и в Кокрановской базе данных систематических обзоров.

Информационные рецепты для пациентов можно найти в MedlinePlus по следующим темам: цитомегаловирусные инфекции и заболевания тромбоцитов.

Чтобы просмотреть текущие новостные статьи по этой теме, проверьте Новости Google.

Чтобы просмотреть изображения, относящиеся к этой теме, проверьте Google Images.

Видмайер SE, Генри Э., Бернетт Дж., Андерсон Т., Кристенсен РД. Тромбоцитоз у новорожденных и младенцев: отчет о 25 пациентах с количеством тромбоцитов> или = 1000000 мкл (-1).J Perinatol. 2010 Март; 30 (3): 222-6.

Кьярелло П., Магнолия М., Рубино М., Лигуори С.А., Миньеро Р. Тромбоцитоз у детей. Минерва Педиатр. 2011 декабрь; 63 (6): 507-13.

Теффери А. Подход к пациенту с тромбоцитозом. Своевременно.
Доступно в Интернете по адресу http://www.uptodate.com.proxy.lib.uiowa.edu/contents/approach-to-the-patient-with-thrombocytosis?source=search_result&search=thrombocytosis&selectedTitle=1%7E150 (rev. 06.09.2012, процитировано 16.10.2012).

Yinon Y, Farine D, Yudin MH et. al. Цитомегаловирус при беременности. Руководство по клинической практике SOGC. JOGC 2010; 348-353.

Компетенции ACGME, отмеченные в деле

Уход за пациентами
1. При общении с пациентами и их семьями медицинский работник эффективно общается и демонстрирует заботливое и уважительное поведение.
2. Собирается важная и точная информация о пациентах.
3. Принимаются обоснованные решения о диагностических и терапевтических вмешательствах, основанные на информации и предпочтениях пациентов, последних научных данных и клинических суждениях.
4. Планы ведения пациентов разрабатываются и выполняются.
7. Все медицинские и инвазивные процедуры, которые считаются необходимыми для данной области практики, выполняются грамотно.
8. Предоставляются медицинские услуги, направленные на предотвращение проблем со здоровьем или сохранение здоровья.
9. Уход, ориентированный на пациента, обеспечивается работой со специалистами здравоохранения, в том числе из других областей.

Медицинские знания
10. Демонстрируется исследовательский и аналитический подход к клинической ситуации.
11. Основные и клинически поддерживающие науки, соответствующие их дисциплине, известны и применяются.

Автор

Донна М. Д’Алессандро, доктор медицинских наук,
, профессор педиатрии, Детская больница Университета Айовы,

Тромбоцитоз у детей до пяти лет с инфекциями нижних дыхательных путей | Архив детских инфекционных болезней

1.

Марваха Н. Тромбоцитоз как предиктор серьезной бактериальной инфекции. Индийский педиатр . 2010; 47 (11): 923-4. [PubMed: 21149900].

2.

Дама C, Сутор AH. Первичный и вторичный тромбоцитоз в детском возрасте. Br J Haematol . 2005; 129 (2): 165-77. DOI: 10.1111 / j.1365-2141.2004.05329.x. [PubMed: 15813844].

3.

Fouzas S, Mantagou L, Skylogianni E, Varvarigou A. Реактивный тромбоцитоз у младенцев с лихорадкой и серьезной бактериальной инфекцией. Индийский педиатр . 2010; 47 (11): 937-43. [PubMed: 20453268].

4.

Озкан Ц., Сайли Т.Р., Косан-Кульха В. Реактивный тромбоцитоз у детей. Тюрк Дж. Педиатр . 2013; 55 (4): 411-6. [PubMed: 24292035].

5.

Subramaniam N, Mundkur S, Kini P, Bhaskaranand N, Aroor S. Клинико-гематологическое исследование тромбоцитоза у детей. ISRN Гематол . 2014; 2014 : 389257.DOI: 10.1155 / 2014/389257. [PubMed: 25006474].

6.

Haidopoulou K, Goutaki M, Lemonaki M, Kavga M, Papa A. Реактивный тромбоцитоз у детей с вирусными инфекциями дыхательных путей. Минерва Педиатр . 2011; 63 (4): 257-62. [PubMed: 21

1].

7.

Wolach B, Morag H, Drucker M, Sadan N. Тромбоцитоз после пневмонии с эмпиемой и другими бактериальными инфекциями у детей. Педиатр Инфекция Дис. J .1990; 9 (10): 718-21. [PubMed: 2235145].

8.

Hesham AA, Heba HA. Тромбоцитоз во время госпитализации является надежным показателем тяжести ВП у пациентов в ОИТ. Egypt J Chest Dis Tuberc . 2012; 61 (3): 145-9. DOI: 10.1016 / j.ejcdt.2012.10.030.

9.

Грин С, Лоу Г., Таггарт С., Галлахер П., МакЭлвейни Н., О’Нил С. Фермент, конвертирующий альфа-фактор некроза опухоли: его роль в внебольничной пневмонии. Дж. Заражение Дис. . 2002; 186 (12): 1790-6. DOI: 10,1086 / 345799. [PubMed: 12447765].

10.

Klinger MH, Jelkmann W. Роль тромбоцитов в инфекции и воспалении. J Интерферон Цитокин Res . 2002; 22 (9): 913-22. DOI: 10,1089 / 10799

0286623. [PubMed: 12396713].

11.

Парк К. Парки учебник профилактической и социальной медицины . 22-е изд. Джабалпур (Индия): Банарсидас Бханот; 2013.

12.

Тевсо К., Лодха Р., Пандей Р.М., Брур С., Калаивани М., Кабра С.К. Факторы, определяющие исход госпитализации детей с тяжелой пневмонией. BMC Педиатр . 2009; 9 : 15. DOI: 10.1186 / 1471-2431-9-15. [PubMed: 19236689].

13,

Уша Д., Судха Р. Значение тромбоцитоза при инфекциях нижних дыхательных путей. Medpulse -Inter Med J . 2014; 1 (9): 470-5.

14.

Йоханнан, доктор медицины, Хигги К.Э., аль-Машхадани С.А., Сантош-Кумар, ЧР. Тромбоцитоз. Этиологический анализ 663 пациентов. Клиника Педиатр (Phila) . 1994; 33 (6): 340-3. DOI: 10,1177 / 000992289403300605. [PubMed: 8200167].

15.

Vlacha V, Feketea G. Тромбоцитоз у педиатрических пациентов связан с тяжелым воспалением нижних дыхательных путей. Arch Med Res . 2006; 37 (6): 755-9.DOI: 10.1016 / j.arcmed.2006.02.009. [PubMed: 16824936].

16.

Unsal E, Aksaray S, Koksal D, Sipit T. Возможная роль интерлейкина 6 в реактивном тромбоцитозе и острой фазе ответа при туберкулезе легких. Постградская медицина J . 2005; 81 (959): 604-7. DOI: 10.1136 / pgmj.2004.030544. [PubMed: 16143693].

17,

Перселл К., Ферги Дж. Отсутствие полезности аномального количества лейкоцитов для прогнозирования сопутствующей серьезной бактериальной инфекции у младенцев и маленьких детей, госпитализированных с респираторно-синцитиальной инфекцией нижних дыхательных путей. Педиатр Инфекция Дис. J . 2007; 26 (4): 311-5. DOI: 10.1097 / 01.inf.0000258627.23337.00. [PubMed: 17414393].

18.

Мирсаэиди М., Пейрани П., Алиберти С., Филардо Дж., Бордон Дж., Блази Ф. и др. Тромбоцитопения и тромбоцитоз во время госпитализации позволяют прогнозировать летальность у пациентов с внебольничной пневмонией. Сундук . 2010; 137 (2): 416-20. DOI: 10.1378 / Chess.09-0998. [PubMed: 19837825].

19.

Sreenivasa B, Kumar GV, Manjunath B. Изучение значительного тромбоцитоза при инфекциях нижних дыхательных путей у детей. Int J Contemp Педиатр . 2015; 2 (2): 103-7.

20.

Прина Е., Феррер М., Ранзани О. Т., Полверино Е., Киллонис С., Морено Е. и др. Тромбоцитоз является маркером неблагоприятного исхода внебольничной пневмонии. Сундук . 2013; 143 (3): 767-75. DOI: 10,1378 / сундук. 12-1235. [PubMed: 23187959].

Тромбоцитоз — Симптомы и причины

Обзор

Тромбоциты — это частицы крови, образующиеся в костном мозге, которые играют важную роль в процессе образования тромбов. Тромбоцитоз (тромбоцитоз) — это заболевание, при котором в организме вырабатывается слишком много тромбоцитов.

Это называется реактивным тромбоцитозом или вторичным тромбоцитозом, когда причиной является основное заболевание, например инфекция.

Реже, когда тромбоцитоз не имеет явной причины в качестве причины, заболевание называется первичной тромбоцитемией или эссенциальной тромбоцитемией. Это заболевание крови и костного мозга.

Ваш врач может обнаружить тромбоцитоз в результате обычного анализа крови, который показывает высокий уровень тромбоцитов. Если анализ крови показывает тромбоцитоз, важно определить, реактивный ли это тромбоцитоз или эссенциальная тромбоцитемия, чтобы знать, как управлять этим состоянием.

Продукты и услуги

Показать больше продуктов от Mayo Clinic

Типы

Симптомы

Люди с тромбоцитозом часто не имеют признаков или симптомов. Признаки и симптомы реактивного тромбоцитоза, если они возникают, связаны с основным заболеванием.

Люди с эссенциальной тромбоцитемией могут иметь признаки и симптомы, связанные со сгустками крови и кровотечением, в том числе:

• Головная боль
• Головокружение или дурноту
• Боль в груди
• Слабость
• Онемение или покалывание кистей и стоп

Когда обращаться к врачу

Поскольку тромбоцитоз вряд ли вызовет симптомы, вы, вероятно, не узнаете, что у вас он есть, если обычный анализ крови не покажет более высокое, чем обычно, количество тромбоцитов.Если это произойдет, ваш врач попытается определить причину.

Причины

Костный мозг — губчатая ткань внутри ваших костей — содержит стволовые клетки, которые могут стать эритроцитами, лейкоцитами или тромбоцитами. Тромбоциты слипаются, помогая крови образовывать сгусток, который останавливает кровотечение при повреждении кровеносного сосуда, например, когда вы порезаетесь. Тромбоцитоз возникает, когда в вашем организме вырабатывается слишком много тромбоцитов.

Реактивный тромбоцитоз

Это наиболее распространенный тип тромбоцитоза. Это вызвано основной медицинской проблемой, например:

• Острое кровотечение и кровопотеря
• Рак
• Инфекции
• Дефицит железа
• Удаление селезенки
• Гемолитическая анемия — тип анемии, при которой ваше тело разрушает эритроциты быстрее, чем производит их, часто из-за определенных заболеваний крови или аутоиммунных расстройств
• Воспалительные заболевания, такие как ревматоидный артрит, саркоидоз или воспалительное заболевание кишечника
• Операция или другая травма

Эссенциальная тромбоцитемия

Причина этого заболевания неясна, но часто оказывается, что оно связано с мутациями в различных генах.Ваш костный мозг производит слишком много клеток, которые образуют тромбоциты, и эти тромбоциты часто бывают ненормальными.