Токсикоз при мальчике или девочке: при девочках или при мальчиках???? — 112 ответов

Содержание

Отличаются ли беременности мальчиком и девочкой | Жена и мама

Я уже давно слышала, что у одной женщины беременность мальчиком и беременность девочкой протекают по-разному.

У меня было именно так.

Все-таки одна женщина проходит через беременности мальчиком и девочкой по-разному

С сыном я ходила очень легко, больше это чувствуется по первому триместру, тогда у меня почти не чувствовался токсикоз, я могла заниматься спортом, и вообще чувствовала себя довольно хорошо.

Во второй же раз, когда была беременна дочкой, первый триместр беременности дался непросто. Был сильный токсикоз, почти ничего не могла есть, особенно тошнило от мяса и его запахов. Также если садилась позаниматься спортом, почему-то начинало мутить. В моральном плане почему-то было тяжело и как-то дисгармонично. Даже муж отметил, что во второй раз эмоции били ключом.

Ещё в утробе дети разного пола влияют на маму

Зато второй и третий триместр как во время первой беременности, так и во время второй, проходили довольно спокойно и легко.

Вообще есть очень много народных способов раннего определения, кого ожидают — мальчика или девочку. Но вероятность их не 100 %. Предполагаю, что в большинстве случаев многие показатели совпадают, поэтому они и получили такое распространение.

Форма живота. Более острая форма живота у женщины тогда, когда она ждёт мальчика. С девочкой живот круглый, как будто «растекается» в стороны, талии становится не видно.
Вкусовые пристрастия. Мама мальчика предпочитает мясо, а девочки – сладости и мучное. И вообще с девочкой у беременной плохой аппетит.
Токсикоз характерен для беременности девочкой.

Говорят, что с девочками чаще бывает тошнота

«Девочка забирает красоту матери». Когда женщина беременна дочкой, могут появлятся пигментные пятна, могут сохнуть кожа, волосы, ногти, появляются растяжки, отеки, сыпь.
«Девочки слева». Говорят, что девочки толкаются слева. Когда беременной женщине нужно поставить ногу на возвышение, то левая свидетельствует о девочке, правая — о мальчике. Опирается беременная девочкой обычно на левую руку. Полоска на животе слева от пупка — тоже к девочке, справа — к мальчику.

В общем, очень много разных, порой удивительных, признаков, свидетельствующих о беременности определённым полом.

А вы замечали какие-либо совпадения в этом плане?

Спасибо, что прочитали статью до конца! Подписывайтесь на канал, ставьте лайки. С радостью буду писать для вас!

Читайте также на канале, с кем легче — с мальчиком или с девочкой

Мальчик или девочка? Народные приметы

Сегодня пол ребенка у опытного диагноста можно узнать уже на 11 неделе беременности, но более достоверный результат доктор сообщит вам в 18 недель. Во времена наших мам и бабушек, а уж тем более их родительниц, медицина не имела таких возможностей, но узнать пол ребенка очень хотелось. Так и появились наблюдения и приметы, передающиеся из поколения в поколение, которые и позволяют предсказать пол малыша. А вот насколько они точны, вы, будучи «в интересном положении», можете проверить самостоятельно.

Если беременная женщина хорошеет буквально на глазах, кожа становится сияющей и гладкой, значит, у нее родится мальчик. Девочка же, по приметам, наоборот, забирает у мамы ее красоту. Но не стоит отчаиваться – как только дочь появится на свет, все былое очарование снова к вам вернется.

Во время беременности меняются и пищевые привычки. Так, если вы стали налегать на соленое, острое, сыры и мясо, то скорее всего, в вашей семье появится мальчик. Тяга к сладкому указывает на то, что у вас родится девочка. Кстати, будущие мамы дочек в несколько раз чаще испытывают сильный токсикоз на ранних сроках беременности.
У беременных женщин на животе появляется специфическая полоса, которая проходит со временем. Если она видна через весь живот, то скорее всего, его обитатель пополнит ряды сильной половины человечества, след только ниже пупа говорит о возможном появлении на свет девочки.
У мам мальчиков чаще наблюдается рост волос на местах, где их раньше не было, и чаще болит голова.
Мерзнущие ноги, отеки и судороги тоже могут указывать, что вы беременны мальчиком.
Девочки, по народными приметам, заставляют поделиться маму не только красотой, но и волосами, состояние которых во время беременности дочкой может вас не слишком радовать. Красивая сияющая шевелюра, наоборот, говорит о том, что вы ждете сына.

Одной из самых верных и известных народных примет является расположение живота. Круглый и высоко расположенный живот – к девочке, у мам мальчиков он обычно острой формы и расположен низко.

Вся информация носит ознакомительный характер. Если у вас возникли проблемы со здоровьем, то необходима консультация специалиста.

Признаки беременности мальчиком

Многие пары планируют пол ребёнка: одни мечтают о наследнике, другие хотят принцессу дочь. Сегодня я расскажу о признаках, которые выдают, что вы ждёте мальчика, ведь всё это я испытала на себе. Я – мама двух сыновей, и мои обе беременности были похожи.

Признак №1

Одним из первых признаков я бы назвала пристрастие к мясным блюдам. В обе беременности я на несколько месяцев практически забыла про сладкое и ела много мяса. Меня тянуло на солёненькое, кислое и острое. Однако в обычной жизни я ещё та сладкоежка, которая ни дня не могла продержаться без вкусняшки. Такой вот неожиданный поворот.

Признак №2

Я очень быстро набирала вес. За первую беременность прибавила 18 кг, а за вторую – 20 кг. Конечно, я это всё быстро скинула после родов.

Признак №3

Сухость рук, плюс мои ноги постоянно мёрзли.

Признак №4

Слишком высокая чувствительность тоже иногда подсказывает, что скоро на свет появится мальчик.

Признак №5

Если женщина чувствует прилив сил, а энергии стало гораздо больше, то это говорит о том, что малыш в утробе делится своими мужскими гормонами с матерью. Женщины, которые ждут девочек, по моим наблюдениям, очень нежны.

Признак №6

Частая смена настроения по утрам. Также женщин, которые ожидают мальчиков, меньше тревожит токсикоз, чем будущих мам девочек. Кстати, многие гинекологи тоже это отмечают.

Признак №7

Живот, где «поселился» мальчик, очень аккуратный и небольшой. Сзади даже может быть не заметно, что вы беременны.

Признак №8

У будущей мамы увеличиваются молочные железы. Если правая грудь чуть больше левой, то это тоже признак, что вы ждёте мальчика. У меня во время беременности и лактации всегда правая грудь была больше левой. Но когда завершается кормление, они практически выравниваются.

Признак №9

Если частота сердцебиения ребёнка меньше, чем 140 ударов в минуту, то есть большая вероятность того, что вы ждёте мальчика

Признак №10

У беременных женщин, которые носят под сердцем мальчика, чаще блестят волосы и крепнут ногти. Мама становится ещё более привлекательной. Волосы беременной хорошеют буквально на глазах. Но вместе с этим «растительность» увеличивается и на голенях, например.

Признак №11

Самый прекрасный признак. Мальчики начинают раньше шевелиться в утробе матери, тем самым делая счастливыми своих родителей. Будущие футболисты часто пинают и проявляют свой мужской характер, упираясь в правый бок матери.

Конечно, всё это индивидуально. Вполне возможно, что беременная, которая нашла у себя все перечисленные признаки, ждёт девочку, а не мальчика. Но каким бы ни был пол ребёнка, главное – чтобы малыш был здоровым, красивым и умным. Неважно, кто у вас родится: принцесса или футболист. Дети – это всегда счастье. Самая актуальная и полезная информация для современных родителей — в нашей рассылке.

С нами уже более 30 000 подписчиков!
Читайте также в нашем блоге:

Быстрая регистрация
Получите 5% скидку на первый заказ!

Приметы на мальчика при беременности

Краткое содержание:

Беременность мальчиком: признаки, приметы.

Как только будущая мамочка переживает первый этап счастливой семейной жизни – известие о беременности, появляется желание узнать, кто же родится: мальчик или девочка. Начиная с первых недель беременности, женщины выискивают признаки беременности мальчиком или девочкой, которыми пользовались еще наши бабушки. Откуда такое нетерпение?

Большинство родителей мечтают о появлении в семье сына, отчего нетерпение лишь усиливается, а точный пол будущего ребенка говорят не сразу. Именно для тех, кто не может усидеть на месте от нетерпения, мы расскажем основные признаки беременности мальчиком до результатов УЗИ.

Немного истории не повредит!

Начиная со средних веков, женщину мучил вопрос, кого она носит – мальчика или девочку? Таинство зачатия, удивительная природная способность женщины к вынашиванию и рождению ребенка, всегда интересовало как обычных людей, так и медиков.

Особенно остро обсуждался этот вопрос в мусульманских странах. Именно там, на женщину возлагался непосильный груз – обязательное рождение наследника. Девочка, несомненно, была любимицей в любом доме, но мальчик – будущий глава семьи. Мусульманские женщины искали, какие приметы подскажут им, кем они беременны.

Некоторые приметы беременности мальчиком в былые времена:

Муртуза Ардебили, врач из Азербайджана, в 17 веке предлагал пролить несколько капель грудного молока беременной женщины на ватку, и выкинуть ее в воду. Тонущий кусочек ваты предполагал рождение мальчика;

Женщины, носящие под сердцем мальчика, по мнению средневековых врачей, переносили беременность легче, цвет лица был лучше, аппетит усиливался, ноги не отекали. Все это в сравнении с женщинами, носившими и родившими девочек;

По мнению врачей во время 17 века, при зачатии мальчика всегда присутствует тяжесть с правой стороны, так как чаще мальчики появлялись с той стороны;

По наблюдениям медиков того времени, если плод мальчик, шевеление наступало раньше, а выделения у женщин после родов быстро прекращались;

У китайцев был более уникальный способ проверки – посаженные семена ячменя и пшеницы некоторое время поливали мочой беременной женщины. Первый росток от ячменя означал, что женщина беременна мальчиком.

Ранняя подготовка – нужно ли?

Довольно часто супружеские пары заранее знают, какого пола ребенка они хотят. Для осуществления своей мечты они изучает разнообразные методики для зачатия мальчика. Одной из самых известных методик, пользующейся популярностью, и известной большим процентом положительных результатов, является зачатие по менструальному календарю женщины.

Для этого необходим регулярный месячный цикл и длительное наблюдение графика. Для того чтобы оплодотворенная яйцеклетка стала очаровательным мальчуганом, а не девочкой, следует совершить половой акт за 11-12 дней до наступления месячных. Результативность действий отмечается в 85 % случаев беременности и рождения мальчика. Обуславливается это большой активностью сперматозоидов в данный период.

Не переживайте, если удачный момент Вы случайно упустили, а пополнение семьи уже растет, тогда необходимо внимательно изучить признаки беременности мальчиком.

Первые признаки будущего сына

Мужчины всегда привносят немало хлопот в жизнь женщин, и будущий сын не является исключением, но ожидание его появления всегда томительно и радостно.

Признаки беременности исторические народные или более современные в любом случае верны лишь на 50 %, ведь у родителей выбор небольшой – либо мальчик, либо девочка.

Список примет, хоть и не полный, ожидания мальчика:

Внешние признаки. Будущая мама мальчика расцветает просто на глазах, волосы наполняется силой и густотой, а кожа приобретает сияющий здоровый оттенок. Странный, но интересный факт, нос женщины может заостриться и слегка опухнуть, но такой вид совсем не портит общую картину. Специфические внешние проявления вынашивания мальчика.

повышенное оволосение кожи ног и рук, и возможное потемнение волосков. В народе это называется «повышенная шерстистость»;

живот аккуратной формы, строго направлен вперед в виде стрелы, имея возможность лишь немного отклониться вправо;

ареолы сосков беременной остаются светлыми, а правая молочная железа увеличивается больше в сравнении с другой;

странное сочетание – постоянно ощущение жара и холодные ноги. Эти простые народные наблюдения за изменением внешности беременных, уже ни раз доказали свою правдивость;

Смена привычек. Например, всю жизнь женщина была левшой, и вдруг неожиданно изменила своей привычке. Согласно восточной мудрости, при ожидании рождения мальчика, женщина становятся исключительно правшами. Определенная мудрость и смысл в этих древних поверьях есть, ведь при выполнении УЗИ беременным, мальчики всегда располагаются спинкой к правой стороне, а шевеления ощущаются слева. Для интереса попросите мамочку вытянуть руки вперед. Обратите внимание, будущая мама мальчика, сделает это ладонной поверхностью вниз;

Эмоциональный настрой. Не только внешний облик женщины, беременной мальчиком, изменяется, но и настроение. Женщины активная, «бойкая», в хорошем смысле слова, в приподнятом настроении переносит все трудности беременности, включая токсикоз. Беременная мальчиком просто сгусток энергии и позитива, без признаков меланхолии и рассеянности, апатии;

Хороший аппетит. Признак, с которым соглашаются даже медицинские работники, будущая мама мальчика отличается усиленным аппетитом. Присутствует постоянный голод, и желание поглощать мясную пищу, соленые продукты, хлебные горбушки, а вот в отношении фруктов и сладостей женщина абсолютно спокойна.

Миф или реальность?

Приметы на мальчика при беременностиНародные приметы, которые время немного изменило, не всегда бывают точны. Например, одни утверждают, что при ожидании мальчика присутствует сильный токсикоз, другие полностью опровергают данную теорию. Вспомним научный факт – токсикоз не является результатом половой принадлежности ребенка.

Бесспорно, существует немалое количество примет, помогающих установить пол ребенка. Некоторые действительно верны, другие могут доходить до абсурда. В настоящее время медицина давно ушла вперед, и определить пол ребенка с 99%-ной гарантией может УЗИ.

Уже на 12 недели беременности опытный врач – узист может предположить пол будущего ребенка, но точный ответ родители получат лишь спустя месяц.

Каким бы не оказался результат народных примет и УЗИ, радуйтесь. Ведь здоровый ребенок – это главное для полноценного счастья семьи!

Народные приметы при беременности

В ожидании чуда рождения малыша некоторые родители предпочитают заранее не узнать, кто родится: мальчик или девочка. Они хотят получить сюрприз и порадоваться ему. Но таких меньшинство. В основном все еще на этапе планирования беременности мечтают о ребенке определенного пола.

Тогда, когда происходит зачатие, они начинают переживать, гадая, сбудутся их мечты или нет. На значительных сроках в помощь им приходит УЗИ, а на ранних сроках понять это с помощью стандартных методов диагностики затруднительно. Определить, мальчик или девочка, приметы при беременности позволяют по особенностям округлости живота, привычкам мамочки, особенностям ее состояния.

В животике мальчик!

Когда ждать мальчика

Ниже перечислены основные приметы для беременных на возможный пол малыша. Чем больше наблюдается совпадений, тем выше вероятность, что девушка вынашивает будущего мужчину.

Сокращения сердечка ребёнка менее 140 ударов в минуту.

Животик при беременности торчит вперед, немного смотрит вниз.

Лицо похорошело, стало более привлекательным. Среди видимых изменений – сглаживание рельефности носа.

На первых неделях не было токсикоза.

Правая грудь визуально выглядит больше левой.

Тянет на соленое, острое, на мясо — в общем на все то, что так нравится мужчинам.

Часто холодеют ноги.

Когда в животике мальчик, обручальное колечко, подвешенное на ниточке, над ним будет двигаться, выписывая круги.

Если младенец мужского пола, кожа становится более сухой.

Во время вынашивания волосы становятся густыми, блестящими.

Может часто болеть голова.

У беременных моча становится желтее обычного.

Женщинам хочется спать на левом боку.

После съеденного чеснока запах изо рта долго держится.

У беременных выражена тяга к горбуше, они вообще едят намного больше, чем те, кто вынашивает дочек.

Если это рождение не первого ребенка, то о том, будет ли мальчик, можно узнать по первому слову первого малыша. Если у предыдущего малыша первое слово «папа», то, скорее всего, может родиться мальчик.

Ждете девочку!

Про беременных, ожидающих маленькую принцессу, есть свои народные приметы. Для определения, родится ли девочка, нужно найти у женщины несколько признаков из тех, что перечислены ниже.

Вам будет интересно:

Приметы на мальчика при беременности

Кругленький высокий животик.

Первый триместр прошел с токсикозом.

У ребенка сердечко бьется чаще, чем 140 ударов в минуту.

Визуально левая грудь смотрится больше правой.

Лицо портится (пигментация, отечность), волосы истончаются, тускнеют.

Кожа стала более мягкой, чем раньше.

Дочки шевелиться начинают обычно слева.

Есть приметы для определения девочки, проверенные временем. Считается, что должно постоянно хотеться сладостей, ягод, фруктов. Присутствует тяга к хлебной мякоти.

Узнать, какого пола развивается плод, допустимо по положению в каком удобно спать. Если плод женского пола, беременная старается спать ислючительно на правом боку.

После съеденного чеснока запах исчезает очень быстро.

У беременных моча светлеет.

Предыдущий малыш сначала сказал слово «мама».

Кольцо, удерживаемое на нити над подверхностью живота, раскачивается ровно из стороны в сторону, значит, будет девочка.

Прочие поверья

Кого же ожидать?

Есть разнообразные поверья и народные приметы, помогающие узнать, какого пола может родиться малыш. Ниже приведены разнообразные приметы пола вынашиваемого ребенка при беременности.

Во время беременности будущая мамочка не потеряла интерес к мужчине, значит, будет девочка.

Можно посмотреть на животики беременных. Разворот вправо народные приметы считают признаком сына, а влево – дочки.

Если проанализировать цвет ореола вокруг сосков беременных, то при вынашивании сына они должны стать светлее, чем до зачатия, а при вынашивании ребенка женского пола – темнее.

Мальчишки пинаются в нижней части живота, а девочки толкают сверху, под ребра.

Для определения пола следует наблюдать за особенностями состояния девушки во время первого триместра. Если ей жарко, в животике – сын. Если морозит, скорее всего, дочка. Важно и поведение. Те, кто вынашивают дочек, скрывают животики. А те, кто носят мальчишек, выставляют растущее чудо напоказ. Также нужно посмотреть на ладошки. Во время вынашивания дочери они практически всегда слегка влажные, а при вынашивании сына – сухие.

По мере увеличения срока смотрят на фигуру девушки со спины. Народные приметы советуют обратить внимание на область талии. Если она стала шире, расплылась, значит, будет дочь. Если со спины не заметно, что впереди есть большой живот, должен родиться сын.

Народные поверья для определения пола младенца советуют обратиться к беременной с просбой подать обе руки. Если она вытянет ручки ладошками вверх, на свет появится милая крошка. Если мамочка ладошки опустит вниз, ей воспитывать сыночка.

Математический способ

Уже с первых недель после одплодотворения рассчитывают пол будущего ребеночка по формуле. Сначала высчитывают символы.

Мужской символ. Y, он равен числу 4, умноженному на количество всех месяцев жизни и затем поделенному на 16, потом минусуется — целое число месяцев.

Женский символ. X равен числу 3, помноженному на общее количество месяцев всей жизни, а потом поделенному на 9. Далее отнимается целое общее число месяцев.

Когда получены оба символа, их сопоставляют. Больше мужской символ — определенно появится сын, если женский символ перевешивает – дочь.

Еще есть иные приметы, связанные с цифрами. Например, по обновлению крови. У мужчин такое случается однажды в 4 года, у женщин – в 3 года. Отсчет начинают вести с дня рождения. Чем моложе кровь одного из супругов, тем выше шансы появления младенца того же пола. Исключение составляют случаи, когда происходило переливание крови, тогда определяют, кто может родиться, иными способами.

Признаки беременности мальчиком. Можно ли верить приметам?

Признаки беременности мальчиком или девочкой – одна из самых волнующих тем среди женщин. Узнав о своей беременности, будущие мамы часто задаются вопросом: кто же родится – мальчик или девочка? Практика показывает, что многие родители сначала очень хотят мальчика. Особенно рождение сына принципиально для большинства мужчин.

Приметы на мальчика при беременности

Узнать о половой принадлежности будущего малыша можно по результатам УЗИ. Однако для этого требуется ждать не менее 15 недель, но даже на этом сроке разглядеть верные признаки пола иногда бывает проблематично.

Чтобы на протяжении этого времени не мучить себя сомнениями, можно узнать о поле ребенка с помощью примет и закономерностей, которые еще с древних времен помогали женщинам получить ответ на этот вопрос. Какие признаки беременности указывают на мальчика, вы узнаете из этой статьи.

Внешность беременной

Существуют различные признаки беременности мальчиком на ранних сроках. Некоторые из них противоречат друг другу, поэтому верить им или нет – личное дело каждого. В первую очередь приметы указывают на пол ребенка исходя из внешности матери.

Стоит ждать сына, если:

Женщина в положении с каждым днем становится более привлекательной.

Улучается качество кожи – она становится чистой и гладкой.

Волосы становятся более густыми, сильными и блестящими. Лучше поддаются укладке.

Слегка заостряется кончик носа и отмечается его легкая припухлость, однако это маму ничуть не портит.

Лицо несколько худеет и становится более миловидным.

Волосы на руках или ногах становятся гуще, а в некоторых случаях и темнее. Это связано с усиленным выделением мужских гормонов в женском организме.

Наблюдается небольшая сухость кожи на руках.

Ноги женщины остаются холодными, несмотря на возможное чувство жара.

Женщина, ждущая мальчика, отличается большей грациозностью по сравнению с теми, кто ждет девочку, в силу чего притягивает к себе внимание окружающих. Особенно она привлекает внимание противоположного пола.

Форма живота

Народные приметы большое значение придают форме живота. Считается, что если женщина беременна мальчиком, то ее живот приобретает четкую заостренную вперед форму. Именно поэтому другая примета гласит, что при мальчике сзади беременность женщины не видна, потому что талия будущей мамы остается как есть до родов.

Эту теорию некоторые практикующие врачи отвергают, утверждая, что форма живота, прежде всего, зависит от срока беременности, размера плода, положения ребенка в матке, а также от размера таза женщины. Если будущий малыш лежит поперек, то тонкой талии у женщины никак не может быть. Если же положение плода правильное, тогда тонкая талия может отмечаться только у стройной будущей мамы.

Еще одна интересная особенность – на животе беременных женщин всегда прослеживается прямая линия от пупка. Иногда эта полоска отклоняется в сторону. Если женщина носит в себе мальчика, то линия отклоняется обязательно в правую сторону.

Настроение и самочувствие

Первые признаки беременности мальчиком часто указывают и на настроение женщины – она всегда бодрая. Даже учитывая токсикоз. Мальчиков ждать намного проще. Женщины чаще всего себя чувствуют хорошо, легче переносят возможные трудности, высокая активность сохраняется практически всю беременность. Будущая мама, ждущая сына, не ощущает сонливость, раздражительность, рассеянность или меланхолию. Женщина, беременная мальчиком, – это источник позитива и энергии.

Однако, несмотря на такой боевой и позитивный настрой, будущая мама отличается неуклюжестью, хоть и обладает гордой походкой. Она может часто спотыкаться и даже падать.

Одни народные приметы указывают, что женщина, ждущая мальчика, испытывает сильный токсикоз, а другие – что изнурительного токсикоза практически не наблюдается. Здесь стоит отметить, что токсикоз во время первого триместра никак не зависит от пола будущего ребенка и может проявиться вне зависимости от этого фактора.

Относительно самочувствия есть и другие признаки: постоянно отмечаются холодные ноги, проявляется их отечность, цвет мочи приобретает ярко-желтый оттенок, кожа на ладонях становится более сухой.

Женщина, ждущая наследника, сравнительно больше подвержена головным болям. С врачебной точки зрения, если будущая мама не страдает мигренями, то боли могут свидетельствовать о пониженном или, наоборот, повышенном давлении. В этом случае необходимо измерить его и принять меры. Головные боли особенно часты в первом триместре беременности.

Поверья не обошли стороной и самочувствие малыша в утробе. Считается, что маленькое сердечко мальчиков бьется ритмично и размеренно, совпадая с сердцебиением матери. Сердце девочек в отличие от мальчиков бьется более хаотично, а ритм с материнским практически не совпадает. С этим соглашаются и многие гинекологи.

Стоит отметить, что сердцебиение малыша меняется в зависимости от срока беременности и состояния плода. Поэтому определять пол будущего ребенка только по сердцебиению – это не более чем игра в «угадайку».

Вкусовые предпочтения

На практике замечено, что будущие мамы сыновей в период беременности любят все кислое и соленое. А вот на сладости их почти не тянет. Еще интересный факт – у женщин, ждущих сыновей, аппетит значительно выше, чем у тех, кто ждет будущих дочек.

Аппетит у такой женщины просто отличный, при этом она предпочитает сытную белковую пищу и с удовольствием употребляет мясные, молочные, а также рыбные блюда. В утреннее время будущая мама особенно сильно испытывает чувство голода.

Приметы на мальчика при беременности

Признаки беременностью мальчиком не ограничиваются лишь выше перечисленными приметами. В народе существуют и другие знаки, и некоторые из них вызывают улыбку.

Вы можете услышать такое мнение:

Женщина утром после сна опускает на пол вначале левую ногу.

Если беременность наступила при внебрачных отношениях, то на подсознательном уровне организм, боясь потерять сильную половину, компенсирует это рождением именно мальчика.

У женщины пропадает интерес к цитрусовым.

Муж начинает больше любить жену.

Чем меньше возраст женщины, тем вероятнее шанс родить именно сына.

Если во время беременности жены муж начинает набирать лишний вес – ожидайте мальчика.

Срок между рождением детей: чем меньше проходит времени между родами, тем больше шанс родить мальчика.

Мамы будущих богатырей любят кушать хлебные корочки и горбушки.

У женщины пропадает желание часто слушать песни.

У будущей мамы появляется сильная необходимость в надежном мужском плече.

После употребления блюд с чесноком от кожи ощущается запах чеснока.

Список признаков беременности мальчиком можно продолжать до бесконечности. При этом большинство из них противоречат друг другу и не имеют никакого научного обоснования.

Ведущая сторона

Будущая мама часто ощущает толчки с правой стороны, так как мальчик предпочитает упираться ножкой или ручкой именно в правый бок.

Приметы на мальчика при беременности

Протекание беременности

Даже учитывая токсикоз, мальчиков ждать намного проще. Женщины чаще всего себя чувствуют хорошо, легче переносят возможные трудности, высокая активность сохраняется практически всю беременность. В остальном протекание беременности с мальчиком ничем не отличается от беременности с девочкой.

Рост волос

При беременности мальчиком в организме будущей мамы вырабатывается большее количество мужских половых гормонов. В связи с этим некоторые мамы могут заметить активный рост волос на конечностях. Однако, как утверждают медики, независимо от пола ребенка в организме беременной женщины доминирует количество эстрогенов, поэтому нежелательные волосики в большей степени не наблюдаются или даже могут исчезнуть до родов.

Рассуждая о том, какие признаки при беременности мальчиком существуют, стоит отметить и об ощущениях мамы. Есть мнение, что шевеления будущего воина более сильные и резкие. Мальчики отличаются большей активностью и начинают двигаться на более ранних сроках, чем девочки.

Смена привычек

Есть такая восточная мудрость: при ожидании мальчугана женщина, которая всю жизнь была левшой, резко становится правшой. Возможно, это поверье связано с тем, что по факту многие мальчики располагаются в утробе спинкой к правой стороне.

Признаки беременности будущим мальчиком указывают также и на то, что будущая мама предпочитает спать на левом боку. Во сне женщина часто ощущает себя мужчиной, видит «мужские» сны. В течение дня неосознанно больше опирается на правую руку или ногу.

Еще проведите небольшой эксперимент: попросите женщину вытянуть вперед руки. Вы заметите, что мама будущего мальчика сделает это ладонями вниз.

Асимметрия груди

В период беременности происходят гормональные изменения, которые влияют и на форму груди. Однако при такой беременности размер или форма груди женщины мало меняется. Проявляется лишь легкая асимметрия: правая грудь увеличивается больше, чем левая, а зона вокруг сосков остается светлой.

При беременности мальчиком отеки вполне возможны. В основном от женщин можно услышать жалобы, относительно отечности нижних конечностей.

Точность методов определения

Какие признаки беременности мальчиком могут выделить специалисты? Большинство народных примет врачи опровергают. Необходимо помнить, что многие симптомы являются следствием изменений в организме, которые происходят в период беременности. Подавляющее большинство из них никак не связано с полом будущего малыша. А большинство суеверий, особенно абсурдных, так и не сбываются, поэтому относиться к ним серьезно не стоит.

Медики никакой связи не находят между эмоциональным состоянием матери и полом будущего малыша. Специалисты также не находят серьезными поверья, связанные с формой живота и вкусовыми предпочтениями женщины.

Самый верный и точный ответ относительно пола ребенка на сегодняшний день дает только ультразвуковое исследование. Процедура не имеет противопоказаний и позволяет с большей точностью определить пол плода.

Ошибки диагностики при УЗИ составляют всего 2%. Однако, если вам врач УЗИ говорит, что это мальчик, то это, обычно, так и есть, так как спутать мальчика с девочкой практически невозможно. Народные же поверья оставляют долю сомнений. Если у одной мамы какие-то приметы подтвердились, то у другой они могут быть абсолютно ошибочными.

14 признаков беременности девочкой — проверенные, на ранних сроках

Особенности беременности девочкой

Признаки мальчик или девочка во время беременности ищет каждая роженица. И не имеет значения, первый у нее ребенок или уже пятый, любопытство очень велико.

С определенной точностью определить пол ребенка можно на УЗИ в 12 недель. Это как раз так называемый первый скрининг. Некоторые женщины по показаниям или своему желанию проходят различные генетические тесты на хромосомные патологии у плода. И врачи, генетики которые их проводят, точно знают проверенные признаки беременности девочкой на ранних сроках или мальчиком. И для них это важно. Ведь есть заболевания, которые передаются только представителям одного пола.

Но если генетические исследования не проводятся, а УЗИ тоже не дает пока точный ответ о поле пузожителя, остается только гадать… Предлагаем вашему вниманию некоторые особенности беременности девочкой на основе того, что пишут и говорят будущие мамы.

1. Половой акт, приведший к зачатию, не был непосредственно в день овуляции. Говорят, что сперматозоиды с женским хромосомным набором более устойчивые, дольше живут в женских половых путях. Могут, например, прождать в маточных трубах яйцеклетку до трех дней.

2. Выраженный токсикоз. Приметы на пол ребенка обычно связывают именно с ним, с токсикозом. Считается, что у вынашивающих девочек чаще бывает тошнота и рвота. И длится эта проблема дольше, чем у тех, кто носит мальчиков. Заканчивается не ближе к первому триместру беременности, а позднее. По этой причине возможно обезвоживание и потеря веса. Поэтому говорят, что женщины, носящие девочек, обычно выглядят очень стройными и животик у них небольшой.

Выраженный токсикоз при беременности мальчиком или девочкой — это повод для лечения в стационарных условиях. В задачу врачей входит стабилизировать состояние женщины и приложить все силы, чтобы токсикоз не вызвал в итоге задержку развития плода.

3. Стали хуже кожа, волосы. Еще один ранний признак беременности девочкой. Возможно, он связан с авитаминозом, который для периода вынашивания ребенка очень характерен. Но эта проблема быстро и легко решается, с помощью комплексных витаминных препаратов. Только не стоит эти препараты, и особенно комплексные, начинать принимать без назначения врача. Ведь некоторые витамины, в дозировках больше рекомендованных, являются очень опасными для плода. Например, витамин А.

4. Появилась пигментация на лице, теле, вокруг сосков. Проявилась полоска посередине живота, причем ее немного «клонит» влево. Иногда эта полоска появляется даже в первом триместре беременности. Но а очень выраженной становится ближе к родам. Кстати, интересное наблюдение, у женщин, склонных к появлению пигментных пятен, невусов (родинок) и беременных девочками, после родов живот, грудь, подмышечная область еще несколько месяцев, а то и год остаются намного более темными, чем остальная кожа тела.

5. Постоянно хочется фруктов, сладостей, шоколада. Такой, очень типичный признак, отличающий беременность девочкой и мальчиком, когда существует явная разница во вкусовых пристрастиях. А вот женщины, вынашивающие мальчиков, больше склонны к мясу и колбасным изделиям.

6. Живот растет больше вширь. Если посмотреть сзади, то сразу понятно, что беременная. Форма живота при беременности девочкой — шарообразная. Хотя, врачи это объясняют просто особенностями телосложения женщины, объемом околоплодных вод, положением плода в матке. Естественно, если плод лежит в матке поперек, то и живот приобретет характерную, вытянутую в стороны форму, независимо от пола ребенка.

7. Частота сердцебиения более 140-150 ударов в минуту. Узнать о частоте сердцебиения можно довольно рано на УЗИ. Например, на скрининговом в 12 недель. Кроме того, сердцебиение прослушивает гинеколог каждый раз на приеме. А еще, после 30 недель в плановом порядке проводятся КТГ. Но на практике оказывается, что частота сердцебиения может сильно варьировать. Так, если ребенок спит, то есть абсолютно спокоен, его сердечко бьется с частотой 130-140 ударов в минуту в среднем. А если активно шевелится, то 150 и более. И это абсолютно независимо от его пола.

8. «Косичка» на затылке у первого ребенка. Это такой тип роста волос. Говорят, что если такая косичка есть у одного ребенка, то следующая на очереди обязательно девочка.

9. Эта беременность отличается от предыдущей, когда родился мальчик. Говорят, что беременность девочкой и мальчиком отлична, и эта разница довольно заметна. Начинается все с токсикоза и заканчивается характером шевелений ребенка. Считается, что девочки ведут себя у мам в животиках более спокойно, чем мальчики, которые нередко пинают их под ребра и даже доставляют боль. Когда же проходит беременность девочкой, у женщины возникают самые приятные ощущения, умиротворение. Дочка маму не обижает.

10. Спинка девочки обычно находится в левой части маминого живота, а ножки справа, соответственно. Таким образом, мама чаще ощущает удары малыша ножками в область печени. А сам животик мамы как бы наклонен влево. Да и вообще, левая сторона у женщины становится ведущей на время вынашивания малыша.

11. Возраст мамы старше 30 лет. Считается, что чем старше женщина, тем выше у нее вероятность родить девочку. Особенно, если в более молодом возрасте у нее уже родился сынишка, то есть между беременностями и родами получается большой временной промежуток. Например, если женщина родила в 20 лет сына. То есть большая вероятность того, что после 30 лет у нее родится доченька. А маленький промежуток между беременности практически всегда ведет к рождению ребенка того же пола.

12. Отечность. Она особенно заметна в области лодыжек. Но могут отекать и руки, пальцы, лицо. Последнее особенно опасно, так как является одним из признаков смертельно опасной патологии — гестоза.

13. Становится хуже характер. Будущие мамочки девочек плаксивы, капризны и рассеяны.

14. Медленнее растут волосы в подмышечных впадинах, на ногах и лице.

Все то, что вы прочли в этом материале, какие существуют признаки беременности мальчиком или девочкой, не более чем народные приметы и наблюдения. Конечно, интересно погадать о том, кто родится. Но не нужно слишком большого значения придавать народным приметам, чтобы не разочароваться.

Признаки беременности девочкой

Едва узнав об интересном положении, будущие мама, папа, а вместе сними и все близкие, начинают гадать – кто же родится, мальчик или девочка? А до УЗИ, которое позволит разглядеть пол обитателя маминого животика, еще так далеко, да и малыш не всегда соглашается умоститься так, чтобы узнать мальчик это или девочка. Между тем, существуют научные наблюдения, народные приметы и признаки беременности девочкой. Что это за особенности, и всегда ли они соответствуют действительности? Давайте разбираться.

Беременность девочкой отражается на маминой внешности

Считается, что девочки «забирают» красоту у своих мамочек, особенно в первые пару месяцев. Практически сразу после зачатия могут проявиться такие признаки беременности девочкой, как изменившийся тон кожи, одутловатость и опухлость лица, появление кожных высыпаний и т.п. Все это может иметь просто физиологические причины, а может и возглавлять приметы беременности девочкой.

Некоторые «знатоки» утверждают, что зачастую именно лицо выдает «интересное» положение женщины. Многим беременным кажется, что беременность девочкой неблагоприятно сказывалась на их привлекательности: лицо округляется, как бы отекает слегка. Усугубляет ситуацию и состояние кожи: когда будет девочка она шелушится, сохнет, может покрываться темными пигментными пятнами. Некоторые мамочки замечали даже такие приметы при беременности девочкой, как сильное выпадение волос, слоение и крошение ногтей, начавшееся к концу первого триместра – так мамочка делится с дочкой красотой :).Беременность девочкой также может выдать ставший рыжеватым оттенок волос.

Такой распространеннейший признак беременности, как некоторое потемнение ореола сосков, также приписывают почему-то мамам девочек. Не редкость при беременности девочкой и угревая сыпь и прыщи на лице. Ухудшение внешнего вида, как достоверной приметы при беременности девочкой, объясняется снижением количества женских гормонов, которые крошка якобы на себя перебирает.

Многих будущих мамочек расстраивают и стремительно увеличивающиеся габариты: в основном бедра и ягодицы. Но при этом радует рост груди, в особенности будущих отцов – грудь обретает завидные очертания и формы. Хотя есть и нюанс, говорят, когда будет девочка левая грудь беременной немного больше правой. Собственно вся левая сторона мамы начинает преобладать, впрочем, об этом чуть позже.

Токсикоз как примета при беременности девочкой

Само по себе наличие токсикоза никак не зависит от пола ребенка, а вот его продолжительность может помочь узнать мальчик или девочка скоро родится. Считается, что токсикоз более длительный, изнурительный характерен тогда, когда будет девочка, такие признаки беременности как плохое самочувствие и тошнота часто сопровождают маму все время вынашивания. В этом плане ждать мальчика значительно проще.

Гастрономические предпочтения и пол ребенка

Мамочки будущих наследниц, которые хотят и могут кушать, учитывая утреннюю тошноту и пресловутый ранний токсикоз, демонстрируют большую привередливость. Достаточно четко у мамочки могут проявляться пристрастия к сладостям, фруктам и особенно цитрусовым и апельсиновому соку. Говорят, если ожидается девочка, то беременная налегает на конфетки и мороженное, а если мальчика, наоборот, предпочитают мясо и солености. Некоторых будущих мам сыночков тянет даже на пиво и вино, которые, само собой, запрещены в этом положении. Было замечено, что женщины, вынашивающие дочек, не едят хлебную корку, без особого удовольствия употребляют мясо, да и вообще им не свойственно постоянное чувство голода, как у мам мальчиков.

Живот при беременности девочкой

Форма живота при беременности девочкой, как правило, бывает тупоносой, талия у мамы практически отсутствует, и то, что она беременна хорошо заметно со спины. Если верить в приметы, то при беременности девочкой малышку прячет округлый, большой, высоко расположенный живот напоминающий дыню, который «расплывается» по сторонам. Вперед он выступает плавно, гармонично, стремясь слиться со всем телом в один контур.

Однако иногда определить правильно, какую форму имеет живот при беременности, остроносую или тупоносую сложно, поскольку у каждой женщины мышечный корсет свой, а, следовательно, и растущий живот при беременности, девочкой или мальчиком – неважно, развивается по-разному. Причем нередко живот при беременности девочкой значительно выдается вперед, однако форма его все равно остается тупоносой.

А недавно ученые сделали вывод, что дочки рождаются чаще у худых женщин, а объясняется эта закономерность тем, что плод женского пола является более устойчивым к неблагоприятным условиям, среди которых и недостаточный вес будущей мамочки.

Поведение будущей дочки

Когда будет девочка, признаки беременности просматриваются даже в манере шевелений и сердцебиении ребеночка. Если в животике мамы обитает малышка, то большую часть времени она проводит на левой стороне тела, толкая маму в печень. Кроме того, сердечко девочки совершает порядка 140 ударов в минуту или больше.

Когда будет девочка, «тянет налево»

Интересные выводы можно сделать, проведя ряд тестов на выявление «ведущей стороны» женщины. Чтобы узнать, мальчик или девочка родится, нужно понаблюдать за собой: при беременности девочкой ведущей является левая сторона — будущая мама берет предметы левой рукой, ступает вперед левой ногой, и так далее.

Народные приметы при беременности девочкой предлагают несколько простых тестов:

— Поднимаясь по ступенькам вверх, какую ногу Вы первой ставите?

— На каком боку Вы предпочтительно лежите и спите?

— Поднимаясь с пола, на какую руку опираетесь?

Если ответ – левый, значит, будет дочка. Еще один способ узнать мальчик или девочка — показать свои руки, просто вытянув их вперед. Как Вы это сделали, ладонями вверх? Значит, будет девочка.

Как узнать мальчик или девочка по настроению

Женщинам всегда приписывается некоторая спонтанность в поступках и алогичность в мышлении. Наверное, именно поэтому к признакам беременности девочкой относят некоторую непредсказуемость и взбалмошность женщины. Окружающим не нужно пытаться ее понять и тем более сердится из-за ее капризов. Мамочка и сама не рада собственному прескверному настроению, и сама понять не может, почему ее все так сильно раздражает!

Кроме того, женщин беременных девочками обвиняют в невнимательности, растерянности несобранности, беспорядочности. Говорят, лучше не поручать им какие-то важные дела и не ставить сложные задачи перед ними. Приятный бонус при этом то, что в отличие от вынашивающих мальчиков, у них редко болит голова. А вот досадным минусом становится не желание секса и пассивность вообще во всем.

Еще один забавный факт: есть ученые, которые утверждают, что на пол ребенка влияет стресс перенесенный родителями накануне зачатия – это, дескать, приводит к беременности дочкой.

Народные приметы: мальчик или девочка?

Кроме упомянутых способов узнать, кто родится, мальчик или девочка, есть и масса других. Многие приметы попросту смешны и нелепы, некоторые достаточно противоречивые. Среди них огромное количество таких, которые вообще не поддаются объяснению. К примеру, если папа предпочитает носить свободное нижнее белье — будет девочка. Или вот еще: цвет мочи у мам, ожидающих дочку, часто изменяется, жалко только, что указанные приметы при беременности девочкой не имеют однозначности в конкретных оттенках — в разных источниках называется едва не вся гамма цветов от светло-желтого начиная и до темно-коричневого. Кроме того, в народе бытует и такая примета: если у женщины во время беременности леденеют конечности, значит, она носит мальчика. Логично предположить, что теплые ноги прямо указывают на девочку. Но есть противоречие в плане самочувствия: постоянный внутренний озноб – признак беременности девочкой, а жар – мальчиком.

Если вы любите гадания, то определить пол будущего малыша можно следующим образом. Нужно привязать к нитке золотое кольцо (или обычную швейную иглу), лечь и поднести к животу: если кольцо начало колебаться из стороны в сторону — будет девочка! Но и здесь кто-то напутал с результатами: некоторые источники дают противоположные сведения: кольцо описывает круги – ожидайте дочурку. Очевидно, кто-то этот признак придумал, другой – толком не запомнил, третий – все перепутал, и пошло-поехало. Такое вот ненадежное сарафанное радио.

Самые оригинальные признаки беременности девочкой

И в заключение приведу несколько очень неординарных примет, верить им я бы не советовала, а вот сравнить с личным опытом, может быть достаточно занятным. Итак, у Вас будет девочка, если:

— Предыдущий ребенок в семье первым сказал слово «мама», то следующей будет девочка.

— Ключ со стола Вы берете за острый конец.

— До беременности и непосредственно в момент зачатия в кровать ложились головой на юг.

— Сумма чисел Вашего возраста и номера месяца зачатия ребенка, дают нечетное число (есть множество нумерологических способов, чтобы узнать пол ребенка).

— На момент зачатия будущие родители находились в браке (говорят, что внебрачно мальчики рождаются чаще).

— Будущая мама больше любит будущего папу, чем он ее.

— У будущих родителей регулярная половая жизнь.

— Вы постоянно думаете о том, что под сердцем носите именно дочку.

Здравая логика или женская интуиция?

Заметно проще определить, мальчик или девочка будет у женщины, рожающим повторно. Маме есть с чем сравнить. Если течение беременности не отличается от предыдущего опыта, то и пол, скорее всего, будет тот же, когда же чувствуется заметная разница, пол будет противоположным. Закономерно, что симптомы при беременности мальчиком и девочкой проявляются по-разному, поскольку с первых дней беременности мужской или женский плод «выделяют» в кровь женщины различные гормоны. Именно поэтому узнать пол будет легче даже без УЗИ.

Вы не ошибетесь, считая, что все признаки беременности девочкой условны. Ведь даже УЗИ нередко дает неверные результаты, и родители ожидающие дочурку, в родах с удивлением узнают, что у них сынок. Но вместе с тем, мамочка всегда чувствует, кого носит под сердцем, поэтому если приметы и признаки совпадают, а Вы уверены, что будет девочка, то можете смело доверять собственной интуиции. А если УЗИ подтвердит дочку, Вы будете знать, что не зря себе верили. Интуиция вряд ли подведет, материнское сердце обмануть трудно.

Источник: http://mymom.ru

Полезна: 0 голосов Не полезна: 1 голос

Другие статьи на эту тему

Признаки беременности девочкой ~ Я happy МАМА

В период ожидания появления на свет малыша большинство женщин мечтает о рождении девочки. Будущие мамочки вместе с близкими и родственниками пытаются определить пол ребенка с помощью народных примет и всевозможных признаков.

Существует довольно большой перечень народных примет, которые дают возможность определить пол будущего ребенка. Эти приметы перешли к нам от наших прабабушек, и перечень дополняется все новыми наблюдениями.

Помимо народных примет и наблюдений, в течение девятимесячного периода каждая женщина, находящаяся в положении, проходит ультразвуковое исследование, которое показывает пол ребенка. Хотя при этом вероятность ошибочного предположения тоже присутствует.

Содержание
Признаки беременности девочкой: народные приметы
Обсуждение пола ребенка на форумах
Выводы

Признаки беременности девочкой: народные приметы

Все приметы, пришедшие из народа, условно можно разделить на несколько групп.

1. Первая группа включает приметы, касающиеся овуляции.

если зачатие произошло до предполагаемого дня овуляции, значит, будет девочка;
ежедневные и активные занятия сексом предполагают рождение девочки;
официально зарегистрированный брак положительно влияет на зачатие девочки;
в день зачатия сексуальная активность мужчины способствует рождению девочки. Наоборот, если мужчина пассивен — будет мальчик;
если женщина больше любит мужа, чем он ее, это указывает на рождение девочки;
женщина, испытавшая оргазм во время зачатия, может ожидать появления мальчика, а если наоборот — будет девочка;
появлению девочки также способствует употребление фруктов, овощей и молочных продуктов. Еще бытует мнение, что если у пары уже есть ребенок, то небольшой промежуток времени между беременностями обусловит появление на свет малыша противоположного пола;
по погоде, временам года и месяцам: в дождливую сырую погоду закладываются гены девочки, значит, зачатые осенью дети должны были бы быть в большинстве своем девочками. Наука таких фактов не подтверждает.

2. Вторая группа народных примет.

Эта группа характеризует особенности протекания беременности, а также поведения беременной:

если будущая мамочка испытывает сильнейший токсикоз на протяжении всего срока беременности, то предположительно, на свет появится девочка;
постоянные приступы жара у беременной характерны для тех, у кого будет девочка;
женщина, отдающая предпочтение правой стороне, ждет девочку, левой — будет мальчик;
у женщины, носящей под сердцем девочку, обычно плохой аппетит к основной еде, она отдает предпочтение сладким десертам;

моча у женщины, беременной девочкой, имеет светлый соломенный оттенок;
если женщина носит под сердцем девочку, ее движения плавные, легкие и грациозные; с мальчиком — наоборот;
беременная женщина, показывающая руки ладонями вверх, носит девочку.

3. Третья группа примет — форма живота.

Важную роль играет форма животика беременной:

на девочку живот расположен высоко, принимает округлую форму, не острую;
значительная расплывчатость в области бедер и талии женщины характерна для девочки;
слегка сдвинутый влево живот предполагает рождение девочки.

4. Четвертая группа имеет отношение к будущему отцу ребенка:

если у будущего папы роскошные волосы, значит, будет девочка;
мужчина, отдающий предпочтение обтягивающему нижнему белью, будет воспитывать девочку.

5. Пятая группа включает альтернативные методы распознавания пола ребенка.

Кольцо, игла или медальон, протянутый через нитку или цепочку, помогут определить пол ребенка. Подручные средства располагаются над животом или над ладонями будущей мамы. Если нить с предметом совершает круговые движения — будет мальчик, а движения назад‐вперед характерны для появления девочки.

Обсуждение пола ребенка на форумах

Многие женщины, которые жаждут получить еще больше информации, предпочитают общение на форумах. Здесь собирается масса женщин, которые готовы с радостью поделиться своим опытом, наблюдениями и характерными особенностями, замеченными во время беременности.

Определенные моменты могут быть схожи, и можно будет сопоставить правильность предположения пола будущего малыша. Каждая мамочка делится своими впечатлениями, чему она отдавала предпочтение в пище, на какой стороне любила лежать, какие изменения происходили на лице, коже, теле, какое настроение преобладало и множеством других разнообразных признаков, которые характеризовали беременность перед появлением на свет малышки.

Общение на форуме — это обсуждение всех жизненно важных для беременной женщины вопросов, которым недостаточное внимание уделяют близкие родственники, как иногда кажется капризным будущим мамочкам. Ведь женщины в положении подвержены частой смене настроений.

Выводы

Женщины, уже рожавшие ребенка, могут предположить пол малыша, сравнив предыдущие течения беременности. Обычно, если последующая беременность протекает совсем не так, как предыдущая, то высока вероятность того, что пол ребенка будет другим.

Особенности протекания беременности у мамы, носящей мальчика или девочку, имеют большие характерные различия, которые она очень хорошо чувствует.

Учитывая медицинскую практику, можем назвать все определения по будущему полу ребенка условностями, ведь даже ультразвуковое исследование способно иногда ошибаться в определении пола малыша.

Находясь в утробе матери, ребенок во время проведения УЗИ иногда сворачивается комочком. В таком положении очень сложно распознать его пол. Случается, что абсолютно на всех приемах ультразвуковых исследований ребенок прячется. В конечном результате пол ребенка счастливые родители узнают только после родов.

Но если хорошо подумать, то какой бы пол ни был у вашего малыша, самое главное, что он у вас появился, а мальчик это или девочка, уже не должно быть так важно.

Как определить пол будущего ребенка, существуют еще вот такие методы. Смотрите видео:

https://www.youtube.com/watch?v=9f8AM1o12eA

Была ли эта информация полезной?

ДаНет

половых различий в токсичности для печени. По-разному ли реагируют первичные гепатоциты мужчин и женщин на токсические вещества in vitro?

Abstract

Появляется все больше доказательств того, что половые различия в профилях эффективности и токсичности лекарств растут. Женщины более подвержены острому поражению печени ксенобиотиками, чем мужчины. В общем, это объясняется половыми различиями на физиологическом уровне, а также различиями в фармакокинетике и фармакодинамике, но ни один из этих факторов не может дать достаточного объяснения различных реакций на ксенобиотики.Существующие данные в основном основаны на моделях на животных, и существуют ограниченные данные о in vitro половых различиях, относящихся к людям. На сегодняшний день мужские и женские гепатоциты человека еще не сравнивались с точки зрения их реакции на гепатотоксические препараты. Мы исследовали, наблюдаются ли гендерные различия в острой гепатотоксичности in vitro путем сравнения гепатотоксических эффектов в первичных гепатоцитах человека у мужчин и женщин. Были обнаружены значительные различия, связанные с полом, для определенных параметров и отдельных препаратов, что свидетельствует о более высокой чувствительности первичных гепатоцитов женщин к гепатотоксикантам.Более того, наша работа продемонстрировала, что скрининг высокого содержания возможен с объединенными первичными гепатоцитами человека в суспензии.

Образец цитирования: Mennecozzi M, Landesmann B, Palosaari T., Harris G, Whelan M (2015) Половые различия в токсичности для печени — по-разному ли первичные гепатоциты человека женского и мужского пола реагируют на токсиканты In vitro ? PLoS ONE 10 (4): e0122786. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0122786

Академический редактор: Эрве Гийу, INRA, ФРАНЦИЯ

Поступила: 17 ноября 2014 г .; Одобрена: 18 февраля 2015 г .; Опубликован: 7 апреля 2015 г.

Авторские права: © 2015 Mennecozzi et al.Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника

Доступность данных: Все соответствующие данные находятся в пределах бумага.

Финансирование: У авторов нет поддержки или финансирования, чтобы сообщить.

Конкурирующие интересы: Авторы заявили об отсутствии конкурирующих интересов.

Введение

Существуют заметные гендерные различия в эпидемиологии, клинических проявлениях, прогрессировании и лечении заболевания, а также в фармакодинамике, -кинетике и побочных эффектах лекарств. Эти различия происходят из фундаментальных биологических различий между полами и лишь частично понимаются в молекулярных и клеточных терминах [1]. Самки недостаточно представлены в фундаментальных исследованиях, а также в тестах на животных и, что более важно, в клинических испытаниях на людях.В течение многих лет руководящие принципы Управления по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) специально исключали участие женщин во многих исследованиях лекарственных препаратов [2] [3]. Лабораторные животные — это преимущественно самцы [4], даже в исследованиях болезней, от которых непропорционально больше страдают женщины. Предпочтение отдается мужчинам, поскольку считается, что они менее изменчивы из-за постоянного уровня гормонов. Эту вариабельность не следует игнорировать, поскольку гормоны могут играть роль во многих воспалительных реакциях [5] [6]. Несмотря на наличие значительных доказательств половых различий на всех уровнях биологической организации, предполагается, что результаты экспериментальных тестов, взятые у мужчин, в равной степени применимы и к женщинам [7] [8] [9] [10].

В настоящее время пол экспериментальных животных или клеток не указывается в научных публикациях регулярно. В целом, менее 40% исследований с использованием экспериментальных животных и только около 25% исследований с использованием клеток в культуре указывают пол экспериментального материала [11] [12].

В 2012 году Американское физиологическое общество (APS) было одной из первых организаций в сообществе научных публикаций, объявившей, что указание пола экспериментального материала, полученного от животных или людей, требуется для публикации в их журналах [11].Это пример растущего осознания важности учета половых различий при разработке лекарств и доклинических исследованиях [13]. NIH также планирует многомерно решать проблему включения пола и гендера в биомедицинские исследования, указывая на необходимость указывать пол клеточных линий, изучаемых in vitro [14], и запустил официальный запрос информации (RFI). от научного сообщества: рассмотрение пола как биологической переменной в биомедицинских исследованиях.

В 2011 году Европейская комиссия учредила группу экспертов под названием «Инновации через гендер» с целью проведения всестороннего обзора того, как гендерный анализ способствует исследованиям. Группа рассмотрела конкретные примеры, в которых надлежащая обработка гендерных различий улучшает исследования, и в своем отчете подчеркнула важность не только изучения половых различий на животных моделях, но и понимания половых различий в клеточных исследованиях [15].

Важно отметить, что «пол» относится к биологическим и физиологическим характеристикам, которые определяют мужчин и женщин, в то время как «пол» относится к социально сконструированным ролям, поведению, действиям и атрибутам, которые данное общество считает подходящими для мужчин и женщин. [16].Однако термин «гендер» неправильно все чаще используется в научных публикациях для описания биологической вариации, традиционно относящейся к полу, потому что ученые не знают, что существует различие между этими терминами и что это различие является важным [17].

Клинически сообщается, что женщины имеют в 1,5–1,7 раза больший риск возникновения побочной реакции на лекарства (НЛР), чем мужчины. Несмотря на эти сообщения о гендерных различиях в ADR для продаваемых веществ, оценка половых различий в эффективности и токсичности не была полностью введена для новых лекарств, находящихся в разработке [18] [19].Более того, текущий токсикологический скрининг химических веществ и лекарств in vitro должен учитывать половые различия [20].

В частности, острая печеночная недостаточность — это редкое, но очень серьезное заболевание, которое чаще встречается у женщин. В Соединенных Штатах 74% острой печеночной недостаточности, вызванной лекарственными препаратами, происходит у женщин [21] [22], а уровень летальности составляет около 80% [21]. Установление более адекватных доз лекарств для женщин может служить методом профилактики в будущем.

Роль фармакокинетики vs.фармакодинамика неясна, как и влияние фармакогенетики на оба эти фактора [23]. Существует множество теорий, почему женщины испытывают больше побочных реакций на лекарства, чем мужчины (Таблица 1) [24] [2] [25]. Ни одна из этих теорий не оказалась действительной, чтобы в достаточной мере объяснить половые различия. Хотя перистальтика желудочно-кишечного тракта и метаболизирующие ферменты различаются в зависимости от пола, исследования не всегда показывают различия в биодоступности лекарств между мужчинами и женщинами. Половые различия в связывании белков плазмы постулируются как вклад в различную фармакокинетику, но степень этого вклада еще не была точно определена у людей [18].Возраст и количество прописанных лекарств не были подтверждены как смешивающие факторы, объясняющие более высокую частоту нежелательных реакций у женщин. В этих исследованиях женщины в целом были похожи на мужчин по возрасту и почти идентичны по количеству прописываемых лекарств [26]. Более того, предвзятость в сообщениях, по-видимому, не является основным фактором, объясняющим, почему женщины испытывают больше нежелательных явлений, чем мужчины [21]. На молекулярном уровне во многих исследованиях сообщалось о половых различиях в экспрессии генов, белковых продуктах или активности ферментов цитохрома P450 и трансфераз, но при этом не было выявлено четкой четкой картины [2] [27].

Различия по полу также важны для трансплантации органов и клеток. Несоответствие полов при трансплантации печени увеличивает вероятность отказа трансплантата, причем наибольшему риску подвергаются женщины-доноры-мужчины-реципиенты [28] [29] [30] [31]. Напротив, пол донора не влияет на исход трансплантации печени у детей [32]. Трансплантаты стволовых клеток являются предметом интенсивных исследований на животных моделях и в клинических испытаниях. Некоторые данные на животных предполагают, что мужские и женские мезенхимальные стволовые клетки могут сильно отличаться [28].Исследование стволовых клеток с использованием пола в качестве переменной выявило половые различия в свойствах некоторых взрослых стволовых клеток. Результаты включают различия в активации мезенхимальных стволовых клеток и регенеративной способности стволовых клеток мышечного происхождения [15].

Присутствие хромосомного комплемента XX или XY имеет фундаментальное значение для генома отдельного человека, животного, ткани или клетки. У каждой клетки есть пол [33]. Поэтому, основываясь на имеющихся знаниях, неуместно предполагать, что результаты исследований, проведенных только на одном поле, применимы к другому [11].Биологические механизмы большей предрасположенности женщин к лекарственному поражению печени до сих пор неизвестны.

Данные о клеточных половых различиях ограничены и в основном основаны на исследованиях на животных. Насколько нам известно, действие известных гепатотоксических препаратов на первичные гепатоциты человека обоих полов систематически не сравнивалось. Целью этого исследования было выяснить, можно ли наблюдать половые различия в острой гепатотоксичности на клеточном уровне, сравнивая эффекты хорошо известных гепатотоксических препаратов на мужские и женские первичные гепатоциты человека, взятые из разных донорских групп.

Материалы и методы

Химия и материалы

Криоконсервированные человеческие гепатоциты мужчин, женщин в пременопаузе и женщин в постменопаузе, полученные от 12 доноров в каждой группе, были получены от Kaly-Cell (Илкирх, Франция; Kaly-Cell разрешено Министерством высшего образования и исследований Франции (Ministère de l ‘Enseignement supérieur et de la Recherche) для подготовки и сохранения человеческих клеток для научного использования в соответствии со статьей R1243-68 Кодекса общественного здравоохранения.Это разрешение было продлено 1 сентября 2014 года; решение № AC 2014–2155) и хранится в жидком азоте. Среда для размораживания KLC и среда для промывания KLC были приобретены у Kaly-Cell. Обработанные культурой ткани 96-луночные планшеты из черного и белого полистирола с прозрачным дном были получены от Corning (Pero, Италия). Трипановый синий был приобретен у Invitrogen (Сан-Джулиано-Миланезе, Италия). Натриевая соль диклофенака (CAS № 15307-79-6), хлорпромазина гидрохлорид (CAS № 69-09-0), гидрохлорид верапамила (CAS №152-11-4), ацетаминофен (номер CAS 103-90-2), омепразол (номер CAS 73590-58-6) и кофеин (номер CAS 58-08-2) были приобретены у Sigma-Aldrich ( Милан, Италия). Для определения жизнеспособности клеток использовали люминесцентный анализ CellTiter-Glo (Promega, Милан, Италия). Флуоресцентное окрашивание проводили красителями Hoechst 33342 (Invitrogen), DHE (Sigma-Aldrich), TOTO3 (Invitrogen), TMRE (Sigma-Aldrich), Fluo-4 (Invitrogen) и ER tracker Red (Invitrogen).

Культивирование и лечение клеток

Использовали три группы криоконсервированных объединенных гепатоцитов человека: 3F (женщины 18–45 лет), 4F (женщины 57–74 лет) и M (мужчины 20–82 лет).Гепатоциты оттаивали в соответствии со стандартной процедурой и подсчитывали с использованием метода исключения трипанового синего. Клетки высевали в 96-луночные планшеты при плотности 5000 клеток / лунку с использованием автоматизированной платформы Hamilton Starlet. Каждая группа объединенных первичных гепатоцитов подвергалась воздействию 6 химических веществ (диклофенак, хлорпромазин, верапамил, ацетаминофен, омепразол и кофеин) в 8 возрастающих концентрациях с использованием коэффициента разбавления 1: 2 для покрытия широкого диапазона концентраций. Наивысшая используемая концентрация каждого химического вещества соответствует максимальной растворимой дозе того же химического вещества в культуральной среде.Для оценки жизнеспособности клеток объединенные первичные гепатоциты инкубировали при 37 ° C, 5% CO2, 100% влажности в течение 30 минут, 2 часов и 5 часов. Для определения конечных точек гепатотоксичности клетки подвергали воздействию тех же химикатов и концентраций в течение 30 минут, 1 час, 2 часа, 3 часа, 4 часа и 5 часов. Все химические вещества растворяли в культуральной среде. В каждый планшет было включено 8 необработанных лунок на группу. Были протестированы три экспериментальных повтора. Обработка клеток лекарствами была полностью автоматизирована, и весь процесс контролировался компанией Hamilton Software (Аграте Брианца, Италия).

Анализ жизнеспособности

Люминесцентный анализ жизнеспособности клеток

CellTiter-Glo (Promega) использовали для измерения жизнеспособности клеток. Вкратце, первичные объединенные гепатоциты высевали в 96-луночные белые планшеты и подвергали воздействию 6 химических веществ (диклофенак, хлорпромазин, верапамил, ацетаминофен, омепразол и кофеин) в 8 концентрациях в течение 30 минут, 2 часов и 5 часов. Клетки лизировали объемом реагента CellTiter-Glo, равным объему среды для культивирования клеток, присутствующей в лунке. После перемешивания содержимого в течение 2 минут на шейкере планшеты инкубировали в течение 10 минут при комнатной температуре и измеряли люминесценцию с помощью считывающего устройства для микропланшетов BMG (BMG Labtech, Pero, Италия).

Анализ высокого содержания

Первичные объединенные гепатоциты высевали в 96-луночные планшеты с прозрачным дном и черным дном и подвергали воздействию 6 химических веществ (диклофенак, хлорпромазин, верапамил, ацетаминофен, омепразол и кофеин) в 8 концентрациях в течение 30 минут, 1 час, 2 часа, 3 часа, 4 часа и 5 часов. . Чтобы выявить механизмы токсичности, клетки, подвергавшиеся воздействию химикатов в течение 30 минут и 3 часов, окрашивали дигидроэтидием (DHE). Гепатоциты, обработанные в течение 1 и 3 часов, окрашивали тетраметилродамином (TMRE) и красителями TOTO3.Клетки, обработанные через 2 часа и 4 часа, окрашивали красным маркером ER. Вместо этого измеряли накопление кальция в клетках, подвергшихся воздействию химикатов в течение 5 часов и окрашенных Fluo-4. Все окрашивание проводили в необработанных и обработанных гепатоцитах, разбавляя каждый краситель в среде для выращивания в присутствии Hoechst 33342. После 30 мин инкубации с каждым красителем при 37 ° C, 5% CO2 (согласно инструкциям поставщика) и 100% влажности живые изображения клеток получали с помощью платформы Cellomics ArrayScan VTI (Thermo Scientific, Питтсбург, США).Объектив 10x использовался для сбора 10 полей изображения на лунку с набором фильтров XF93. Окрашивание по Hoechst позволяет количественно определить количество клеток и оценить ядерную конденсацию в результате повреждения клеток. В присутствии активных форм кислорода (АФК) краситель DHE окисляется до флуоресцентного этидия, который внедряется в ДНК; флуоресцентный сигнал используется как мера окислительного стресса. Повреждение митохондрий измеряли с помощью красителя TMRE. TMRE заряжен положительно и накапливается в активных митохондриях из-за их отрицательного заряда.Деполяризованные или поврежденные митохондрии имеют пониженный мембранный потенциал и не могут удерживать краситель TMRE. Разрушение плазматической мембраны измеряли с помощью красителя ТОТО-3. ТОТО-3 — индикатор мертвых клеток. Только в случае повреждения плазматической мембраны он может проникать и связываться с ДНК. Трекер ER представляет собой флуоресцентный краситель, проникающий в клетки, очень селективный по отношению к эндоплазматическому ретикулуму. Изменения в интенсивности флуоресценции ER могут быть связаны с модификацией статуса ER. Fluo-4 использовался для измерения увеличения цитоплазматического кальция, распространенного патофизиологического события клеточной токсичности.Fluo-4 — это индикаторный краситель, проницаемый для клеток. Он связывается с кальцием и усиливает его флуоресцентный сигнал. Все флуоресцентные сигналы были количественно определены с использованием Target Activation Bioapplication v.4 от Cellomics Scan Software.

Анализ данных

Все эксперименты проводили в трех повторностях. Данные были представлены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего. Статистический анализ проводился с использованием GraphPad Prism версии 5.1. Необработанные данные об ответе на жизнеспособность клеток и данные, полученные с помощью приложения Target Activation Bioapplication для 6 конечных точек клеточной токсичности (ядерная конденсация, образование ROS, митохондриальное повреждение, разрушение плазматической мембраны, статус ER и накопление кальция), были проанализированы с использованием GraphPad Prism для определения дозы. кривые отклика.Исходные данные сначала нормализовали до процента от максимального ответа, а затем наносили на график против логарифмических значений тестируемых концентраций с использованием подгонки сигмоидальной кривой доза-ответ нелинейной регрессии (переменный наклон). Затем были рассчитаны значения EC50 для каждой анализируемой конечной точки и представлены в Таблице 2 и Таблице 3. Чтобы увидеть, отличается ли наиболее подходящее значение LogEC50 между тремя экспериментальными группами (M против 3F против 4F), мы использовали F-тест. как метод сравнения. Этот тест выбирает более простую модель, если только дополнительный F-критерий суммы квадратов не имеет значения P меньше 0.05. F-тест сравнивает независимые подгонки с глобальной подгонкой, которая использует тот же самый LogEC50. Более того, статистическое сравнение между подобранными средними точками (LogEC50) двух кривых (3F против 4F, M против 4F и M против 3F) было выполнено с использованием F-теста, чтобы проверить, отличаются ли две кривые статистически относительно LogEC50. Сравнение между тремя группами или двумя группами данных считалось статистически значимым, когда значение P <0,05.

Результаты

Выбор препарата

Чтобы проверить, существуют ли значительные различия in vitro между женскими и мужскими гепатоцитами человека, мы выбрали пять препаратов с различными механизмами токсичности и задокументировали связанные с полом различия в их побочных эффектах: диклофенак, хлорпромазин, ацетаминофен, верапамил и омепразол [34 ] [35] [22].

Диклофенак — противовоспалительный препарат, действующий путем ингибирования циклооксигеназы (ЦОГ). Диклофенак метаболизируется в печени двумя основными путями: ацилглюкуронирование (катализируемое в основном уридин-5′-дифосфоглюкуронозилтрансферазой 2B7) и фенилгидроксилирование (катализируемое цитохромами 2C9 и 3A4). Три основных метаболита: глюкуронид диклофенака, 4’-гидрокси диклофенак и 5-гидрокси диклофенак [36]. Вызванное диклофенаком повреждение гепатоцитов обычно связано с острым гепатитоподобным гистологическим заболеванием, включающим некроз, в некоторых случаях смешанное гепатоцеллюлярное холестатическое повреждение (холестатический гепатит) и опосредовано ковалентным связыванием ацилглюкуронида с клеточными белками, окислительным стрессом, переходом проницаемости митохондрий и повреждением митохондрий. [37] [38].Кроме того, иммуноаллергический компонент играет ключевую роль в токсичности этого препарата для печени [39]. Женщины более подвержены поражению печени, вызванному диклофенаком, чем мужчины [40]. По данным DrugCite, зарегистрированные случаи побочных эффектов были у 57% женщин и 36% мужчин (7% неизвестный пол) со средним возрастом 57 лет [41]. Из 180 пациентов, сообщивших о гепатотоксичности, связанной с диклофенаком, 79% случаев составляли женщины и 71% из них были старше 60 лет [34]. Сообщенные факторы риска гепатотоксичности, связанной с нестероидными противовоспалительными препаратами, в целом, и особенно для диклофенака, включают женский пол и возраст старше 50 лет [35] [34] [42].

Ацетаминофен метаболически окисляется цитохромом 2E1 с образованием метаболита хинонимина (NAPQI), который улавливает клеточные тиолы, как белок, так и глутатион, путем образования ковалентных аддуктов. Токсическое действие на печень, вызванное ацетаминофеном, характеризуется апоптозом, некрозом, воспалением и окислительным стрессом, причем последний является важной особенностью этого патогенного процесса [43] [44] [45]. По данным DrugCite, зарегистрированные случаи побочных эффектов были у 51% женщин и 32% мужчин (17% пол неизвестен) [46].Проспективное исследование острой печеночной недостаточности в 17 центрах третичной медицинской помощи в США показало, что 73% пациентов составляли женщины, а передозировка ацетаминофена была наиболее частой очевидной причиной острой печеночной недостаточности, составляющей 39% всех случаев [22]. .

Хлорпромазин представляет собой трициклический алифатический фенотиазин, который действует путем постсинаптического ингибирования дофаминовых рецепторов, который ранее был наиболее частой причиной лекарственного поражения печени в Соединенных Штатах [47]. Хлорпромазин активируется путем окисления до электрофильных частиц, которые нарушают функцию митохондрий и образуют аддукты с клеточными тиолами.Идентифицировано примерно от 10 до 12 основных метаболитов. Основными метаболитами являются моноглюкуронид N-диметилхлорпромазина и 7-гидроксихлорпромазин.

Помимо цитотоксичности, хлорпромазин вызывает повреждение митохондрий, холестаз и фосфолипидоз [48]. Вероятно, также существует компонент гиперчувствительности, вызывающий повреждение печени. По данным DrugCite, зарегистрированные случаи побочных эффектов в сентябре 2013 г. составили 64% женщин и 27% мужчин (9% неизвестного пола), в то время как последняя статистика (сентябрь 2014 г.) показывает 43% женщин, 47% мужчин и 10% случаев неизвестного пола. [49].

Верапамил — это блокаторы кальциевых каналов фенилалкиламинового класса, которые могут вызывать иммуноопосредованное воспалительное поражение печени (гепатит) [50]. Верапамил подвергается обширному окислительному метаболизму, опосредованному ферментами цитохрома P450. Кроме того, известно, что верапамил является мощным ингибитором функции P-гликопротеина. Основными метаболитами являются норверапамил, N-деалкил норверапамил (D620), N-деалкил верапамил (D617) и O-десметил верапамил (D-703) [51]. По данным DrugCite, зарегистрированные случаи побочных эффектов были у 46% женщин и 33% мужчин (21% — пол неизвестен) со средним возрастом 58 лет [52].

Омепразол — селективный ингибитор протонной помпы, действующий путем специфического ингибирования ферментной системы водород-калий аденозин-трифосфатаза (H +, K + -ATPase) на секреторной поверхности париетальных клеток. Омепразол полностью метаболизируется системой цитохрома P450 до двух основных метаболитов, 5-гидроксиомепразола (цитохрома 2C19) и омепразола сульфона (цитохрома 3A4) [53].

Побочные эффекты со стороны печени обычно проявляются острым центрилобулярным некрозом [54]. Механизм поражения печени до сих пор неизвестен.Статистика показывает, что женщины пострадали в 52% случаев, а мужчины — в 45% случаев (3% неизвестный пол) с максимальным возрастом для всех групп 59 лет [55].

В качестве отрицательного контроля для нашего исследования было выбрано негепатотоксичное соединение кофеин. Кофеин — это ксантиновый алкалоид, который метаболизируется в печени цитохромом P450 (изофермент 1A2) до трех диметилксантинов.

Измерение АТФ

Первичные гепатоциты мужского пола (M), женщины в пременопаузе (3F) и женщины в постменопаузе (4F), полученные от 12 доноров на группу, подвергались воздействию 8 возрастающих концентраций (с использованием фактора разведения 1: 2) диклофенака ( с 13.От 6 до 1750 мкМ), хлорпромазин (от 1,9 до 250 мкМ), ацетаминофен (от 0,3 до 35 мкМ), верапамил (от 7,8 до 1000 мкМ), омепразол (от 1,9 до 250 мкМ) и кофеин (от 39 до 5000 мкМ). ). Выживаемость клеток после 30-минутного, 2-часового и 5-часового воздействия анализировали с помощью CellTiter-Glo. Для диклофенака, хлорпромазина, ацетаминофена и верапамила в каждую из тестируемых временных точек были получены кривые доза-ответ, показывающие снижение уровня АТФ при увеличении концентрации лекарств (рис. 1). Значения ЕС50 были рассчитаны и представлены в таблице 2.Статистически значимые различия между тремя тестируемыми группами наблюдались только в определенные моменты времени: 30-минутное воздействие хлорпромазина (значение P = 0,043), 30-минутное лечение верапамилом (значение P <0,0001) и 5-часовое лечение ацетаминофеном (значение P = 0,0002). ). В частности, верапамил (30 мин) был более токсичным для 4F и 3F, без статистически значимых различий между женщинами до и после менопаузы (значение P для 3F и 4F = 0,6113) (Таблица 2). Вместо этого хлорпромазин (30 минут) и ацетаминофен (5 часов) были более токсичными для гепатоцитов 4F и M по сравнению с гепатоцитами 3F.Хотя не наблюдались статистически значимые различия между 4F и M для лечения хлорпромазином (30 минут) и ацетаминофеном (5 часов), измерения жизнеспособности клеток в постменопаузе (4F) привели к более низкому значению EC50, чем зарегистрированное для мужских клеток: 80,87 мкМ (против 100,6 мкМ). у мужчин, получавших хлорпромазин) и 11,74 мкМ (против 14,07 мкМ у мужчин, получавших ацетаминофен) соответственно (таблица 2).

Рис. 1. Кривые жизнеспособности клеток для диклофенака, хлорпромазина, ацетаминофена и верапамила.

5000 первичных гепатоцитов человека, объединенных либо от 12 доноров-мужчин (M), либо от 12 доноров женского пола в пременопаузе (3F), либо от 12 доноров женского пола в постменопаузе (4F), высевали в 96-луночные планшеты и подвергали воздействию 8 серийных концентраций ( с коэффициентом разведения 1: 2) диклофенака (от 13.От 6 до 1750 мкМ), хлорпромазин (от 1,9 до 250 мкМ), ацетаминофен (от 0,3 до 35 мкМ) или верапамил (от 7,8 до 1000 мкМ). Уменьшение количества клеток после 30-минутного, 2-часового или 5-часового воздействия лекарств оценивали путем лизирования клеток реагентом CellTiter-Glo и измерения уровней высвобожденного АТФ. Анализы проводили в трех повторностях. Результаты выражены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего. Кривые доза-ответ были построены с использованием GraphPad Prism.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0122786.g001

Кофеин, негепатотоксичное соединение, и омепразол не оказали влияния на жизнеспособность клеток при проверенных концентрациях и измеренных временах воздействия (рис.2).

Рис. 2. Кривые жизнеспособности клеток для омепразола и кофеина.

5000 первичных гепатоцитов человека, объединенных либо от 12 доноров-мужчин (M), либо от 12 доноров женского пола в пременопаузе (3F), либо от 12 доноров женского пола в постменопаузе (4F), высевали в 96-луночные планшеты и подвергали воздействию 8 серийных концентраций ( с использованием коэффициента разбавления 1: 2) омепразола (от 1,9 до 250 мкМ) или кофеина (от 39 до 5000 мкМ). Жизнеспособность клеток после 30-минутного, 2-часового или 5-часового воздействия лекарственных средств оценивали путем лизирования клеток реагентом CellTiter-Glo и измерения уровней высвобожденного АТФ.Анализы проводили в трех повторностях. Результаты выражены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего. Данные были построены с использованием GraphPad Prism.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0122786.g002

Изображения с высоким содержанием

Мы исследовали механизмы, лежащие в основе цитотоксических эффектов диклофенака, хлорпромазина, ацетаминофена, верапамила и омепразола путем измерения изменений ядерной интенсивности (краситель Hoechst 33342), накопления ROS (краситель DHE), повреждения митохондрий (краситель TMRE), модификации проницаемости плазматической мембраны. (Краситель TOTO3), накопление кальция (краситель Fluo-4) и статус эндоплазматического ретикулума (индикатор ER красный) в объединенных первичных гепатоцитах.Чтобы выявить основной механизм токсичности, накопление ROS измеряли в двух ранних временных точках: 30 мин и 3 часа, тогда как накопление кальция анализировали при позднем времени воздействия (5 часов). Потенциал митохондриальной мембраны как маркер повреждения митохондрий (через 1 час и 3 часа) и статус эндоплазматического ретикулума (через 2 часа и 4 часа) измеряли попеременно каждые 2 часа. Флуоресцентно окрашенные живые клетки были визуализированы с использованием платформы Cellomics ArrayScan VTI, и интенсивности флуоресценции были определены для всех протестированных красителей с помощью приложения Target Activation Bioapplication v.4 из программного обеспечения Cellomics Scan. Как показано на репрезентативных флуоресцентных изображениях, представленных на рис. 3, гепатотоксические препараты индуцировали образование активных форм кислорода (усиленный красный сигнал за 30 мин, 1750 мкМ диклофенака, рис. 3 HJI по сравнению с необработанным GIK), вызывая изменение потенциала митохондриальной мембраны. (снижение красного сигнала через 3 часа, 125 мкМ хлорпромазина, фиг.3 BDF по сравнению с необработанным АПФ), повышение проницаемости плазматической мембраны (усиление зеленого сигнала через 3 часа, 125 мкМ хлорпромазина, рис.3 BDF по сравнению с необработанным АПФ), увеличение интенсивности ER (усиление красного сигнала через 5 часов, 0,78 мкМ ацетаминофена, рис. 3 NPR по сравнению с необработанным MOQ) и индуцированное накопление кальция (усиление зеленого сигнала через 5 часов, 250 мкМ омепразола, рис. 3 TVX по сравнению с нелеченным SUW) у мужчин и женщин в пре / постменопаузе. Клетки, обработанные кофеином M, 3F и 4F, использовали в качестве отрицательного контроля. Объединенные гепатоциты, обработанные кофеином, были окрашены всеми вышеуказанными маркерами и некоторыми репрезентативными изображениями для TMRE-TOTO3 (S1, рис., b-d-f), DHE (рис. S1, h-j-l), ER (рис. S1, n-p-r) и Fluo-4 (рис. S1, t-v-x) представлены на рис. S1

Рис. 3. Флуоресцентные изображения первичных гепатоцитов человека.

5000 необработанных и обработанных первичных гепатоцитов, полученных от доноров M, 3F и 4F, окрашивали в течение 30 минут, используя Hoechst 33342 и либо TMRE и TOTO3 (af), либо DHE (gl), либо красный трекер ER (mr), либо Fluo. -4 (sx) красители и визуализированы с помощью Cellomics ArrayScan VTI. Объектив 10x использовался для сбора 10 изображений на лунку с набором фильтров XF93.Первичные гепатоциты, обработанные в течение 3 часов 125 мкМ хлорпромазином или необработанные и окрашенные Hoechst 33342 (синий), TMRE (красный) и TOTO3 (зеленый), указаны в a-f. Первичные гепатоциты, обработанные 1750 мкМ диклофенака в течение 30 минут или необработанные и окрашенные Hoechst 33342 (синий) и DHE (красный), представлены в г-л. Первичные гепатоциты, обработанные в течение 5 часов 0,78 мкМ ацетаминофена или необработанные и окрашенные Hoechst 33342 (синий) и трекером ER (красный), представлены в m-r. Первичные гепатоциты, обработанные в течение 5 часов 250 мкМ омепразола или необработанные и окрашенные Hoechst 33342 (синий) и Fluo-4 (зеленый), представлены в s-x.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0122786.g003

Оценка ядерной интенсивности

Эффект каждого из пяти химических веществ и кофеина на ядерную интенсивность определяли путем окрашивания ядер первичных гепатоцитов с помощью Hoechst 33342, затем визуализации и количественной оценки флуоресцентного сигнала. Дозозависимое увеличение ядерной интенсивности часто связано с ядерной конденсацией в результате повреждения клетки. Когда первичные гепатоциты обрабатывали диклофенаком, верапамилом, ацетаминофеном, хлорпромазином и омепразолом, в трех тестируемых группах наблюдалось увеличение ядерной интенсивности (рис.4). Сравнивая значения EC50 для трех групп клеток (M против 3F против 4F), значение P <0,05 было получено только после 4 часов лечения диклофенаком (значение P = 0,0090) и 4 часов с использованием верапамила (значение P = 0,0144). Через 4 часа и диклофенак, и верапамил оказались более токсичными для женских гепатоцитов в постменопаузе (рис. 4). Никаких половых различий с точки зрения ядерной интенсивности не наблюдалось в другие тестируемые моменты времени (30 мин, 1 час, 2 часа, 3 часа и 5 часов). Не было получено статистически значимых изменений ядерной интенсивности при сравнении гепатоцитов M, 3F и 4F при любом из протестированных времен воздействия ацетаминофена (значение P = 0.7471 через 4 часа), хлорпромазин (значение P = 0,6578 через 4 часа), омепразол (значение P = 0,7574 через 4 часа) и кофеин.

Рис. 4. Кривые зависимости ядерной интенсивности от дозы после 4-часовой обработки диклофенаком, верапамилом, кофеином, ацетаминофеном, хлорпромазином и омепразолом.

5000 первичных гепатоцитов человека, объединенных либо от 12 доноров-мужчин (M), либо от 12 доноров-женщин в пременопаузе (3F), либо от 12 доноров-женщин в постменопаузе (4F), высевали в 96-луночные планшеты и подвергали воздействию 8 серийных концентраций (с использованием коэффициент разведения 1: 2) диклофенака (от 13.От 6 до 1750 мкМ), ацетаминофен (от 0,3 до 35 мкМ), верапамил (от 7,8 до 1000 мкМ), хлорпромазин (от 1,9 до 250 мкМ), кофеин (от 39 до 5000 мкМ) или омепразол (от 1,9 до 250 мкМ). ) на 30 минут, 1 час, 2 часа, 3 часа, 4 часа и 5 часов. Ядра гепатоцитов окрашивали Hoechst 33342, и увеличение ядерной интенсивности измеряли в различные моменты времени с помощью платформы Cellomics ArrayScan VTI и приложения Target Activation Bioapplication v.4. Приводятся полученные с помощью GraphPad Prism кривые зависимости реакции от дозы, полученные при обработке первичных гепатоцитов в течение 4 часов диклофенаком, верапамилом, ацетаминофеном, хлорпромазином и омепразолом.Статистически значимые половые различия (значение P <0,05) при сравнении значений EC50 для трех групп гепатоцитов (M против 3F против 4F) наблюдались только для первичных гепатоцитов, обработанных в течение 4 часов диклофенаком (значение P = 0,0090) или верапамилом (значение P = 0,0144). Диклофенак и верапамил оказались более токсичными для гепатоцитов 4F. Не было получено статистически значимых изменений ядерной интенсивности при сравнении гепатоцитов M, 3F и 4F, обработанных ацетаминофеном (значение P = 0,7471), хлорпромазином (значение P = 0.6578) и омепразол (значение P = 0,7574). Кофеин не увеличивал ядерную интенсивность. Анализы проводили в трех повторностях. Результаты выражены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0122786.g004

Образование активных форм кислорода

Активные формы кислорода — это химически активные молекулы, содержащие кислород. Они являются естественным побочным продуктом нормального метаболизма кислорода, но при увеличении и постоянстве они могут привести к значительному повреждению клеток, известному как окислительный стресс.В первичных гепатоцитах, обработанных ацетаминофеном в течение 30 минут, мы обнаружили, что ROS, измеренные с использованием DHE, накапливались в женских клетках (3F EC50 = 22,36 мкМ, 4F EC50 = 25,15 мкМ, M EC50 = 46,67 мкМ) в несколько значительно более низких концентрациях, чем у мужчин. ячеек (значение P = 0,0474) (таблица 3 и рис.5). Противоположное наблюдалось в 30-минутных обработанных верапамилом гепатоцитах, где образование ROS происходит в мужских гепатоцитах (3F EC50 = 1738 мкМ, 4F EC50 = 1518 мкМ, M EC50 = 859,3 мкМ) при значительно более низкой концентрации, чем в женских клетках (значение P = 0.0040) (таблица 3 и рис.5). Более того, в первичных гепатоцитах, подвергнутых воздействию диклофенака в течение 30 минут (рис. 3 HJI), мы наблюдали, что образование ROS индуцировалось при статистически более высокой концентрации у женщин в постменопаузе (3F EC50 = 1175 мкМ, 4F EC50 = 1628 мкМ, M EC50 = 1182 мкМ) по сравнению с мужчинами и женщинами в пременопаузе (значение P = 0,0004) (таблица 3 и рисунок 5). При испытанных концентрациях и времени воздействия не наблюдалось статистически значимых различий в накоплении ROS между первичными гепатоцитами мужчин и женщин, обработанных омепразолом и хлорпромазином (таблица 3).АФК не накапливались в первичных гепатоцитах, подвергшихся воздействию кофеина (S1 рис.).

Рис. 5. Кривые зависимости реакции от дозы цитотоксичности.

5000 первичных гепатоцитов человека, объединенных либо от 12 доноров-мужчин (M), либо от 12 доноров женского пола в пременопаузе (3F), либо от 12 доноров женского пола в постменопаузе (4F), высевали в 96-луночные планшеты и подвергали воздействию 8 серийных концентраций Диклофенак (от 13,6 до 1750 мкМ), хлорпромазин (от 1,9 до 250 мкМ), ацетаминофен (от 0,3 до 35 мкМ) и верапамил (от 7.От 8 до 1000 мкМ). Образование ROS (краситель DHE), статус эндоплазматического ретикулума (красный краситель ER-трекера), повреждение митохондрий (краситель TMRE) и проницаемость плазматической мембраны (краситель TOTO3) измерялись в разные моменты времени (30 мин, 2 часа, 3 часа, 4 часа, 5 часов). с использованием платформы Cellomics ArrayScan VTI и приложения Target Activation Bioapplication v.4. Репрезентативные кривые доза-ответ показаны для препаратов, имеющих значение P <0,05 (M против 3F против 4F) в таблице 3 (диклофенак, хлорпромазин, ацетаминофен и верапамил). Три повтора были протестированы и представлены с помощью GraphPad Prism.Результаты выражены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0122786.g005

Повреждение митохондрий

Проницаемость митохондрий и потеря потенциала митохондриальной мембраны с последующим высвобождением проапоптотических белков из внутреннего мембранного пространства в цитозоль и снижение продукции АТФ являются признаками гибели клеток [56]. Чтобы исследовать участие митохондрий в цитотоксических эффектах диклофенака, хлорпромазина, ацетаминофена, верапамила и омепразола, измеряли изменение потенциала митохондриальной мембраны в живых обработанных первичных гепатоцитах с использованием красителя TMRE.Как показано на рис. 5 и в таблице 3, для большинства протестированных химических веществ повреждение митохондрий индуцировалось при более низких концентрациях у женщин в постменопаузе по сравнению с женщинами и мужчинами в пременопаузе. Образцы 4F, подвергнутые воздействию диклофенака в течение 3 часов, имели EC50 = 542,7 мкМ, что значительно ниже (значение P = 0,0061), чем значения EC50, полученные для 3F (716,90 мкМ) и M (839,90 мкМ). Статистически значимые более низкие значения EC50 были также получены, когда женщины в постменопаузе получали хлорпромазин в течение 3 часов (4F EC50 = 22.82 мкМ против 3F EC50 = 56,12 мкМ против M EC50 = 36,12 мкМ; Значение P = 0,0395), ацетаминофен в течение 4 часов (4F EC50 = 2,12 мкМ против 3F EC50 = 26,92 мкМ против M EC50 = 10,80 мкМ; значение P <0,0001) и верапамил в течение 5 часов (EC50 4F = 104,40 мкМ против EC50 3F = 181,1 мкМ. vs M EC50 = 223,9 мкМ; значение P = 0,0005) (Таблица 3). Для гепатоцитов, обработанных омепразолом, не наблюдалось статистически значимых различий между тремя тестируемыми группами клеток с точки зрения митохондриальной токсичности (таблица 3). Потенциал митохондриальной мембраны не изменился в первичных гепатоцитах, обработанных кофеином (S1 рис., б-г-е).

Статус эндоплазматического ретикулума

Эндоплазматический ретикулум участвует в нескольких важных функциях, таких как сворачивание секреторных и мембранных белков. Различные условия, включая токсические эффекты, такие как воздействие свободных радикалов, могут вызывать патологическое накопление развернутых белков в ER, состояние, называемое стрессом ER. ER-стресс вызывает дилатацию ER-мембран и другие изменения в ER-внешнем виде [57] [58]. Мы измерили морфологические изменения ER путем окрашивания первичных гепатоцитов человека красным красителем ER-трекера и количественной оценки увеличения ER-сигнала с использованием флуоресцентной микроскопии живых клеток.Кривые доза-ответ для интенсивности ER показали, что мужские гепатоциты в течение 2 часов подвергались воздействию диклофенака (M EC50 = 59,24 мкМ против 4F EC50 = 339,3 мкM против 3F EC50 = 597,9 мкМ; значение P <0,0001) или хлорпромазина (M EC50 = 5,9 мкM против 4F. EC50 = 16,93 мкМ по сравнению с 3F EC50 = 8,07 мкM; значение P = 0,0217), или лечение в течение 5 часов ацетаминофеном (M EC50 = 0,72 мкМ против 4F EC50 = 387,9 мкм против 3F EC50 = 63,27 мкм; значение P <0,0001) значительно больше чувствительны к модификации ER, чем женские клетки в пре- и постменопаузе (таблица 3 и рис.5). Не было обнаружено статистически значимых различий в отношении модификаций ER в клетках, обработанных верапамилом, омепразолом и кофеином (таблица 3 и S1, рис., N-p-r).

Проницаемость плазменной мембраны

Целостность клеточной мембраны — хорошо известный и распространенный показатель жизнеспособности клеток. Нарушение целостности мембраны измеряли путем количественной оценки клеточного притока красителя TOTO3. Что касается проницаемости плазматической мембраны, статистически значимые различия между тремя группами наблюдались для гепатоцитов, обработанных хлорпромазином, ацетаминофеном и верапамилом (рис.5). Обработка клеток хлорпромазином в течение 3 часов вызывает повреждение плазматической мембраны при статистически более низкой концентрации (4F EC50 = 141 мкМ по сравнению с 3F EC50 = 164,3 мкМ по сравнению с M EC50 = 186,3 мкМ; значение P = 0,0124) в женских гепатоцитах в постменопаузе, что подтверждает данные, полученные с помощью митохондрий. повреждения (таблица 3). Через 4 часа разрушение мембран мужских гепатоцитов, обработанных ацетаминофеном, индуцировалось при более низкой концентрации (M EC50 = 0,54 мкМ против 4F EC50 = 1,34 мкМ против 3F EC50 = 1,39 мкМ; значение P = 0,0002) по сравнению с женскими клетками до и после менопаузы.В соответствии с данными о токсичности, полученными при окрашивании гепатоцитов TMRE (5 часов), повреждение плазматической мембраны в женских клетках, обработанных верапамилом в течение 2 часов, индуцировалось при более низкой концентрации, чем в мужских образцах (M EC50 = 1252 мкМ против 4F EC50 = 936,9 мкМ vs 3F EC50 = 667,1 мкМ; значение P = 0,0292). Никаких статистически значимых половых различий, измеренных по проницаемости плазматической мембраны, для диклофенака, омепразола и кофеина не наблюдалось ни в какой временной точке (таблица 3 и S1 рис., B-d-f).

Накопление внутриклеточного кальция

Потеря гомеостаза кальция с повышенным уровнем внутриклеточного кальция является результатом отказа энергозависимого насоса Ca ^{++ —} Mg ⁺⁺ АТФазы, и это также связано с повышенной проницаемостью мембраны и опосредованной клеткой гибелью.Накопление кальция измеряли в обработанных первичных гепатоцитах с использованием красителя Fluo-4, и значения EC50 были получены для диклофенака, хлорпромазина, ацетаминофена и омепразола, не обнаружив каких-либо статистически значимых различий между тремя тестируемыми группами клеток (таблица 3). Кальций не накапливался в первичных гепатоцитах, обработанных верапамилом (таблица 3) и кофеином (S1 рис., T-v-x).

Обсуждение

Клинические и эпидемиологические данные, свидетельствующие о половых различиях в лекарственном поражении печени, хорошо задокументированы, и, в целом, в литературе сообщается о более высокой восприимчивости у женщин [22] [59] [21] [60] [ 61] [26] [62] [20] [63] [64] [42].Фундаментальные исследования, а также оценка рисков и клинические испытания (в которых число женщин все еще меньше, а анализ с учетом пола обычно не включается в оценку результатов) в основном проводятся на мужчинах, будь то добровольцы, животные или культура клеток [ 7] [8] [65] [12].

Это исследование было направлено на изучение того, различаются ли клеточные реакции на препараты с хорошо известным гепатотоксическим действием между мужскими и женскими гепатоцитами человека. Множественные параметры, измеренные с помощью визуализации с высоким содержанием, были использованы для определения половых различий в токсичности на молекулярном уровне.

Чтобы преодолеть индивидуальную генетическую изменчивость человека, мы решили использовать первичные гепатоциты человека, полученные от 12 доноров, в качестве клеточной модели. Объединенные гепатоциты мужского и женского пола, которые доступны только в виде суспензии, были протестированы с помощью клеточных анализов. Женские гепатоциты были дополнительно подразделены на группы до и после менопаузы для учета возрастных гормональных изменений женщин. Возрастная зависимость побочных эффектов также отражена в клинической статистике [61] [34] [42] [26].

Три группы гепатоцитов человека подвергались воздействию пяти гепатотоксичных препаратов в течение максимум 6 часов (из-за ограниченной продолжительности жизни гепатоцитов в суспензии): диклофенака, хлорпромазина, ацетаминофена, верапамила и омепразола.Эти препараты обладают разными механизмами токсичности и хорошо задокументированными различиями в их побочных эффектах, связанных с полом [34] [35] [22]. Они метаболизируются в печени, и, кроме верапамила, имеющего идиосинкразический механизм, их гепатотоксический эффект частично объясняется образованием аддуктов. Повреждение печени, вызванное этими препаратами, характеризуется окислительным стрессом, митохондриальной дисфункцией, холестазом, фосфолипидозом и гепатитом. Кроме того, негепатотоксичное вещество, кофеин, было протестировано в качестве отрицательного контроля.

Предыдущие исследования субстратов цитохрома P450 на предмет полозависимых различий фармакокинетических параметров показали противоречивые результаты. В наших экспериментах мы не проверяли метаболиты лекарств, чтобы учесть какие-либо различия в метаболизме, хотя это будет интересным дополнением в будущих исследованиях, чтобы понять, как метаболизм этих лекарств влияет на различия в гепатотоксических эффектах.

Измерение АТФ

показало статистически значимые различия между мужчинами и женщинами только тогда, когда гепатоциты обрабатывались в течение 30 минут хлорпромазином, в течение 5 часов — ацетаминофеном и в течение 30 минут — верапамилом.Половые различия в жизнеспособности клеток не наблюдались для остальных препаратов и времени воздействия. Чтобы изучить механизмы токсичности лекарств, в различные моменты времени измеряли образование АФК, повреждение митохондрий, модификацию эндоплазматического ретикулума, проницаемость плазматической мембраны и накопление кальция. Кривые доза-ответ были получены для большей части выбранных времен воздействия, и для определенных параметров и конкретных лекарств наблюдались статистически значимые различия между тремя тестируемыми группами гепатоцитов.

Митохондриальное повреждение было измерено in vitro как изменение потенциала митохондриальной мембраны. Наши данные показали, что женские гепатоциты в постменопаузе, подвергшиеся воздействию диклофенака, ацетаминофена, хлорпромазина или верапамила, более чувствительны к повреждению митохондрий, чем женские и мужские клетки в пременопаузе. Эти данные согласуются с клиническими данными, показывающими, что женщины испытывают больше побочных реакций на лекарства, чем мужчины, и что этот риск увеличивается с возрастом [26].У женщин частота нежелательных реакций со стороны печени увеличивается после менопаузы, и это особенно актуально для нестероидных противовоспалительных препаратов, таких как диклофенак [34] [42] [35].

Более того, прогрессирующее ухудшение митохондриальной функции у женщин в постменопаузе было описано в различных контекстах [66] [67], и это может объяснить, почему большинство испытанных препаратов проявляли большую токсичность в клетках 4F.

In vivo , связанные с полом различия в функции митохондрий печени были изучены на крысах и мышах, но не показали последовательной специфической для пола модели, а скорее зависели от вида и ткани [68] [69].Было показано, что митохондрии печени самок крыс имеют более высокий уровень восстановленного глутатиона, более высокое содержание белка, более высокий уровень кардиолипина, большую респираторную и фосфорилирующую способность, более заряженные митохондрии и генерируют вдвое меньше пероксидов, чем у самцов [70] [70] [ 68]. Однако у мышей не было обнаружено различий между самцами и самками при анализе ключевых параметров митохондриальной биоэнергетики, окислительного стресса и апоптоза [71].

Состояние эндоплазматического ретикулума оценивали путем окрашивания ER и измерения его морфологических изменений с использованием количественной оценки изображения.По этому параметру наши данные показали, что мужские гепатоциты, подвергшиеся воздействию диклофенака, ацетаминофена или хлорпромазина, более чувствительны к модификациям ER по сравнению с женскими гепатоцитами. Половые различия в статусе ER были ранее сообщены в некоторых исследованиях in vivo . Например, было показано, что почки мышей-самцов намного более восприимчивы к вызванному стрессом ER острому повреждению почек, чем почки самок [72], и что в условиях перегрузки давлением самцы мышей более уязвимы к стрессу ER, чем самки мышей [72]. 73].Этот эффект ранее не был описан в гепатоцитах человека.

На первый взгляд, наши данные о статусе ER кажутся противоречащими результатам митохондриальной токсичности, к которым женские клетки показали более высокую чувствительность. Разумное объяснение может заключаться в том факте, что морфология ER не обязательно коррелирует со стрессом ER, это механизм преодоления, который не всегда указывает на стресс. Индукция ферментов биосинтеза фосфолипидов генерирует новые мембраны, тем самым увеличивая объем ER, одновременно разбавляя развернутые белки и подготавливая компартмент для приема вновь синтезированных факторов сворачивания [74].Таким образом, увеличение размера ER посредством мембранного синтеза является неотъемлемой, но отдельной частью клеточной программы по преодолению стресса ER [75].

Нарушения нормальных функций ЭР приводят к эволюционно хорошо законсервированной реакции клеточного стресса, реакции развернутого белка (UPR), которая изначально направлена на компенсацию повреждений, но в конечном итоге может вызвать гибель клеток, если дисфункция ЭР является тяжелой или длительным стрессом ЭР. включает в себя срабатывание как «тревожной», так и «адаптивной» фазовой реакции.Адаптивная (защитная) фаза приводит к усилению регуляции белков-шаперонов ER, которые помогают в рефолдинге белков, снимают стресс ER и восстанавливают нормальную функцию ER. Первоначальная цель UPR — адаптироваться к изменяющейся среде и восстановить нормальную функцию ER [76]. Столкнувшись с постоянным стрессом ER, адаптация начинает терпеть неудачу и наступает апоптоз [77]. Наши данные ставят новые вопросы, которые следует изучить дополнительно, чтобы понять различия в реакции на оскорбления между полами.

Пейру и Крибб [78] продемонстрировали, что индукция стрессовых белков ER после предшествующего стресса ER («предварительное кондиционирование ER-стресса») привело к снижению токсичности некоторых модельных токсинов, и предварительное кондиционирование ER-стресса, таким образом, предлагает цитопротекцию против клинически значимых нефротоксинов в почечных клетках. линии от нескольких видов. Следовательно, мы могли бы предположить, что увеличение интенсивности ER, более выраженное в мужских клетках, является признаком увеличения сворачивания белка, что соответствует «положительному» прекондиционированию ER, а не «отрицательным» эффектам стресса ER.Исследования экспрессии генов могли бы дать более подробное представление о половых различиях, но не входили в рамки этого исследования.

В соответствии с гипотезой о том, что женские гепатоциты более чувствительны к гепатотоксическим повреждениям, мы обнаружили, что с точки зрения ядерной конденсации Верапамил и Диклофенак более токсичны в группе женщин в постменопаузе. Более того, для таких веществ, как верапамил и хлорпромазин, мы показали, что проницаемость плазматической мембраны — индикатор гибели клеток — в женских гепатоцитах более нарушена, чем в мужских клетках.Лечение ацетаминофеном также показало, что накопление активных форм кислорода происходит в женских гепатоцитах в более низких концентрациях, чем в мужских клетках. Для клеток, обработанных диклофенаком и верапамилом в течение 30 минут, мы вместо этого наблюдали, что мужские гепатоциты имеют статистически значимое увеличение ROS, хотя более длительное воздействие тех же препаратов вызывает повреждение митохондрий в основном женских гепатоцитов. Таким образом, мы предполагаем, что мужские гепатоциты могут преодолевать токсическое воздействие, вызванное диклофенаком и верапамилом, за счет повышения внутриклеточного уровня АФК [79] [80].

В отношении накопления кальция не наблюдалось статистически значимых различий между тремя группами при тестируемых концентрациях и времени воздействия. Вероятно, это связано с коротким периодом наблюдения наших экспериментов.

Насколько нам известно, это была первая попытка сравнить in vitro реакций на токсиканты между первичными гепатоцитами мужчин и женщин (до и после менопаузы) человека. Исследования в этой области до сих пор проводились либо in vivo, с исследованиями на животных, либо in vitro с первичными клетками животных или иммортализованными клеточными линиями человека [8] [65] [7] [81] [82] [24] ] [27] [83] [84].

Это исследование является первым шагом к выяснению основанных на клетках половых различий в ответ на токсиканты и затронутые молекулярные пути. Необходимы дальнейшие эксперименты, чтобы подтвердить наши результаты и расширить доказательства этих наблюдений. Также необходимо решить некоторые практические трудности, такие как короткая продолжительность жизни первичных гепатоцитов в суспензии. Выбранные временные рамки подходят для острого воздействия высоких доз in vitro , но потребуется более длительное время воздействия для выявления более значительных или долгосрочных патологических различий между полами.Шесть часов — это слишком мало для появления таких гепатотоксических конечных точек, как стеатоз. Кроме того, различия, которые наблюдались в ранние моменты времени, могут стать более значительными после более длительного воздействия или в экспериментах с повторными дозами. В будущих экспериментах более широкий выбор лекарств может дать более полную картину различных клеточных процессов между мужскими и женскими клетками. Точно так же может быть интересно выяснить межиндивидуальные различия внутри каждой группы путем изучения ответов гепатоцитов, полученных от отдельных доноров.

Выводы

В заключение, эта работа представляет собой попытку обнаружить основанные на полу различия в клеточных реакциях на токсиканты с использованием релевантной для человека модели in vitro , а именно первичных гепатоцитов человека, собранных из разных донорских групп. Принимая во внимание фундаментальное различие в геноме мужских и женских клеток, можно предположить, что сами клетки могут демонстрировать разное поведение, зависящее от пола, при воздействии токсичных соединений, хотя подробные специфические различия еще не продемонстрированы.

Наши эксперименты показали значительные различия в митохондриальном повреждении, ядерной конденсации, статусе ER и проницаемости плазматической мембраны между полами, представив женские клетки как более чувствительные при определенных временах воздействия к некоторым из протестированных препаратов.

Более того, наша работа продемонстрировала, что скрининг и анализ высокого содержания возможны с объединенными первичными гепатоцитами человека в суспензии, и такие исследования могут не только дать более глубокое понимание эффектов кариотипа нашей основной структурной и функциональной единицы жизни, но и внести свой вклад в более точные методы скрининга для оценки риска, учитывающие различную восприимчивость мужского и женского населения.Мы пришли к выводу, что все еще необходимы более целенаправленные исследования и данные для увеличения доказательств различий между мужчинами и женщинами и сходства в ответ на токсические вещества, и что, когда это возможно, исследования in vitro и in vivo должны анализировать данные с разбивкой по полу, чтобы определить пол. -конкретный отчет о научных результатах.

Дополнительная информация

S1 Рис. Флуоресцентные изображения первичных гепатоцитов человека, обработанных кофеином.

5000 необработанных и обработанных кофеином первичных гепатоцитов, полученных от доноров M, 3F и 4F, окрашивали в течение 30 минут, используя Hoechst 33342 и либо TMRE и TOTO3 (af), либо DHE (gl), либо красный трекер ER (mr), либо Fluo-4 (sx) красители и изображение с помощью Cellomics ArrayScan VTI.Объектив 10x использовался для сбора 10 изображений на лунку с набором фильтров XF93. Первичные гепатоциты, обработанные в течение 3 часов 625 мкМ кофеина или необработанные и окрашенные Hoechst 33342 (синий), TMRE (красный) и TOTO3 (зеленый), указаны в a-f. Первичные гепатоциты, обработанные 1250 мкМ кофеина в течение 30 минут или необработанные и окрашенные Hoechst 33342 (синий) и DHE (красный), представлены в г-л. Первичные гепатоциты, обработанные в течение 4 часов 625 мкМ кофеина или необработанные и окрашенные Hoechst 33342 (синий) и трекером ER (красный), представлены в m-r.Первичные гепатоциты, обработанные в течение 5 часов 625 мкМ кофеина или необработанные и окрашенные Hoechst 33342 (синий) и Fluo-4 (зеленый), представлены в s-x.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0122786.s001

(TIF)

Благодарности

Авторы хотели бы поблагодарить Шэрон Манн за помощь в редактировании и исправлениях рукописи, а также Алессандро Соричетту и Питера Макко за их очень ценную помощь в подготовке рисунков.

Вклад авторов

Задумал и спроектировал эксперименты: MM BL MW.Проведены эксперименты: ММ ТП ГХ. Проанализированы данные: ММ БЛ. Внесенные реагенты / материалы / инструменты анализа: MM BL TP. Написал статью: MM BL.

Ссылки

1. Федерман ДД. Биология половых различий человека. N Engl J Med. 2006; 354: 1507–1514. pmid: 16598047
2. Гохфельд М. Основы гендерных различий в токсикологии человека и животных. Environ Res. 2007; 104: 4–21. pmid: 16616135
3. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, Руководство: Общие соображения по клинической оценке лекарственных средств.HSW (FDA). 1977; 77–3041. Доступно: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071687.pdf.
4. Цукер И., Бири А. К.. Самцы по-прежнему доминируют в исследованиях на животных. Природа. 2010; 465: 690. pmid: 20535186
5. Straub RH. Комплексная роль эстрогенов в воспалении. Endocr Rev.2007; 28: 521–574. pmid: 17640948
6. Lahita RG. Принципы гендерной медицины. Эльзевир. Доступно: http: // www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780123742711000526; 2010.
7. Бири А.К., Цукер И. Половые предубеждения в нейробиологии и биомедицинских исследованиях. Neurosci Biobehav Rev.2011; 35: 565–572. pmid: 20620164
8. Проверьте Хайдена Э. Половые предубеждения разрушают исследования по наркотикам. Природа. 2010. 464: 332–333. pmid: 20237531
9. Уль К., Парех А., Кведер С. Женщины в клинических исследованиях: куда мы идем? Clin Pharmacol Ther. 2007. 81: 600–602. pmid: 17314925
10.Грей Дж. Почему женщина не может быть больше похожа на мужчину? Clin Pharmacol Ther. 2007; 82: 15–17. pmid: 17571069
11. Миллер В.М. В погоне за научным превосходством: секс имеет значение. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2012; 302: L801–802. pmid: 22427527
12. Тейлор К.Е., Вальехо-Хиральдо С., Шайбле Н.С., Закери Р., Миллер В.М. Отчетность о поле как переменной в сердечно-сосудистых исследованиях с использованием культивированных клеток. Биол Половые различия. 2011; 2: 11 1–7. pmid: 22060014
13.Hammes SR. От редакции: Секс имеет значение в доклинических исследованиях. Мол Эндокринол. 2014; 28: 1209–1210. pmid: 25068891
14. Клейтон Дж. А., Коллинз Ф. С.. Политика: NIH стремится сбалансировать пол в исследованиях на клетках и на животных. Природа. 2014; 509: 282–283. pmid: 24834516
15. Шибингер Л., Клинге И., Санчес де Мадариага И., Шрауднер М., Стефаник М. Гендерные инновации в науке, здравоохранении и медицине, инженерии и окружающей среде. Доступно: http://ec.europa.eu/research/science-society/gendered-innovations/index_en.куб. 2011–2013 гг.
16. ВОЗ | Что мы подразумеваем под «полом» и «гендером»? Доступно: http://www.who.int/gender/whatisgender/en/. По состоянию на 24 октября 2014 г.
17. Торгримсон Б.Н., Минсон СТ. Пол и пол: в чем разница? J Appl Physiol. 2005; 99: 785–787. pmid: 16103514
18. Ганди М., Авика Ф, Гринблатт Р.М., Блашке Т.Ф. Половые различия в фармакокинетике и фармакодинамике. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2004. 44: 499–523. pmid: 14744256
19.GAO-01-286R Январь 2001 Отчет Главного бухгалтерского управления США за 2001 год о лекарствах, изъятых с рынка. Доступно: http://www.gao.gov/new.items/d01286r.pdf. По состоянию на 24 октября 2014 г.
20. Schwartz JB. Текущее состояние знаний о возрасте, поле и их взаимодействии с клинической фармакологией. Clin Pharmacol Ther. 2007. 82: 87–96. pmid: 17495875
21. Миллер М.А. Гендерные различия в токсичности фармацевтических препаратов — точка зрения Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов.Int J Toxicol. 2001. 20: 149–152. pmid: 11488556
22. Ostapowicz G, Fontana RJ, Schiødt FV, Larson A, Davern TJ, Han SH и др. Результаты проспективного исследования острой печеночной недостаточности в 17 центрах третичной медицинской помощи в США. Ann Intern Med. 2002; 137: 947–954. pmid: 12484709
23. Андерсон Г. Половые и расовые различия в фармакологической реакции: где доказательства? Фармакогенетика, фармакокинетика и фармакодинамика. J Womens Health (Larchmt).2005; 14: 19–29. pmid: 15692274
24. Waxman DJ, Холлоуэй MG. Половые различия в экспрессии ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты в печени. Mol Pharmacol. 2009. 76: 215–228. pmid: 19483103
25. Солдин О.П., Чанг Ш., Мэттисон ДР. Половые различия в расположении к наркотикам. J Biomed Biotechnol. 2011; 187103: 1–14.
26. Zopf Y, Rabe C, Neubert A, Gassmann KG, Rascher W., Hahn EG, et al. Женщины сталкиваются с нежелательными реакциями чаще, чем мужчины. Eur J Clin Pharmacol.2008; 64: 999–1004. pmid: 18604529
27. Паркинсон А., Мудра Д. Р., Джонсон С., Дуайер А., Кэрролл К. М.. Влияние пола, возраста, этнической принадлежности и цирроза печени на активность фермента цитохрома P450 в микросомах печени человека и индуцибельность в культивируемых гепатоцитах человека. Toxicol Appl Pharmacol. 2004; 199: 193–209. pmid: 15364537
28. Чете М. Гендерные вопросы в трансплантации. Anesth Analg. 2008. 107: 232–238. pmid: 18635494
29. Рустги В.К., Марино Г., Халперн М.Т., Джонсон Л.Б., Умана В.О., Толлерис К.Роль несоответствия пола и расы и несостоятельности трансплантата у пациентов, перенесших трансплантацию печени. Liver Transpl. 2002; 8: 514–518. pmid: 12037781
30. Марино И.Р., Дойл Х.Р., Альдригетти Л., Дориа С., МакМайкл Дж., Гайовски Т. и др. Влияние возраста и пола донора на исход трансплантации печени. Гепатология. 1995; 22: 1754–1762. pmid: 7489985
31. Кан Д., Гавалер Дж.С., Маковка Л., ван Тиль Д.Х. Пол донора влияет на исход ортотопической трансплантации печени у взрослых.Dig Dis Sci. 1993; 38: 1485–1488. pmid: 8344105
32. Пиллай П., Ван Тиль Д.Х., Гавалер Д.С., Старзл Т.Э. Пол донора не влияет на результат трансплантации печени у детей. Dig Dis Sci. 1990; 35: 686–689. pmid: 2344800
33. Straface E, Gambardella L, Brandani M, Malorni W. Половые различия на клеточном уровне: «клетки имеют пол». Handb Exp Pharmacol. 2012; 49–65.
34. Бэнкс А.Т., Циммерман Х.Дж., Исхак К.Г., Хартер Дж.Г. Гепатотоксичность, связанная с диклофенаком: анализ 180 случаев, о которых в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов сообщили в качестве побочных реакций.Гепатология. 1995; 22: 820–827. pmid: 7657288
35. О’Коннор Н., Дарган П.И., Джонс А.Л. Гепатоцеллюлярное повреждение нестероидными противовоспалительными препаратами. QJM. 2003; 96: 787–791. pmid: 14566034
36. Тан В. Метаболизм диклофенака — перспективы энзимологии и токсикологии. Curr Drug Metab. 2003. 4: 319–329. pmid: 12871048
37. Masubuchi Y, Nakayama S, Horie T. Роль перехода митохондриальной проницаемости в вызванном диклофенаком повреждении гепатоцитов у крыс.Гепатология. 2002; 35: 544–551. pmid: 11870366
38. Vickers AEM. Срезы тканей для оценки токсичности на основе метаболизма на примере диклофенака. Chem Biol Interact. 2009. 179: 9–16. pmid: 159
39. Boelsterli U. Повреждение печени, вызванное диклофенаком: парадигма идиосинкразической токсичности лекарств. Toxicol Appl Pharmacol. 2003. 192: 307–322. pmid: 14575648
40. Диклофенак. LiverTox. Доступно: http://livertox.nlm.nih.gov/Diclofenac.htm. По состоянию на 24 октября 2014 г.
41. FDA (AERS) сообщило о нежелательных явлениях и побочных эффектах диклофенака. Доступно: http://www.drugcite.com/?q=DICLOFENAC. По состоянию на 24 октября 2014 г.
42. Lacroix I, Lapeyre-Mestre M, Bagheri H, Pathak A, Montastruc JL. Повреждение печени, вызванное нестероидными противовоспалительными препаратами: исследование случай-контроль в первичной медико-санитарной помощи. Fundam Clin Pharmacol. 2004. 18: 201–206. pmid: 15066135
43. Хинсон Дж. А., Робертс Д. В., Джеймс Л. П..Механизмы некроза печени, индуцированного парацетамолом. Handb Exp Pharmacol. 2010: 369–405.
44. Jaeschke H. Роль оксидантного стресса и активных форм азота в гепатотоксичности ацетаминофена. Toxicol Lett. 2003. 144: 279–288. pmid: 12927346
45. Ацетаминофен. LiverTox. Доступно: http://livertox.nlm.nih.gov/Acetaminophen.htm. По состоянию на 24 октября 2014 г.
46. FDA (AERS) сообщило о нежелательных явлениях и побочных эффектах ацетаминофена.Доступно: http://www.drugcite.com/?q=acetaminophen&a=&s=#showRxProfile. По состоянию на 24 октября 2014 г.
47. Хлорпромазин. LiverTox. Доступно: http://livertox.nlm.nih.gov/Chlorpromazine.htm. По состоянию на 24 октября 2014 г.
48. Андерсон Н., Борлак Дж. Лекарственный фосфолипидоз. FEBS Lett. 2006; 580: 5533–5540. pmid: 16979167
49. FDA (AERS) сообщило о нежелательных явлениях и побочных эффектах хлорпромазина. Доступно: http: //www.drugcite.com /? q = ацетаминофен & a = & s = # showRxProfile. По состоянию на 24 октября 2014 г.
50. Верапамил. LiverTox. Доступно: http://livertox.nlm.nih.gov/Verapamil.htm. По состоянию на 24 октября 2014 г.
51. Паули-Магнус К., фон Рихтер О., Бурк О., Зиглер А., Меттанг Т., Эйхельбаум М. и др. Характеристика основных метаболитов верапамила как субстратов и ингибиторов Р-гликопротеина. J Pharmacol Exp Ther. 2000. 293: 376–382. pmid: 10773005
52. FDA (AERS) сообщило о нежелательных явлениях и побочных эффектах верапамила.Доступно: http://www.drugcite.com/?q=verapamil&a=&s=. По состоянию на 24 октября 2014 г.
53. Канадзава Х., Окада А., Мацусима Й., Йокота Х., Окубо С., Машиге Ф. и др. Определение омепразола и его метаболитов в плазме крови человека методом жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии. J Chromatogr A. 2002; 949: 1–9. pmid: 11999727
54. Омепразол. LiverTox. Доступно: http://livertox.nlm.nih.gov/Omeprazole.htm. По состоянию на 24 октября 2014 г.
55. О нежелательных явлениях и побочных эффектах омепразола сообщалось в FDA (AERS).Доступно: http://www.drugcite.com/?q=omeprazole&a=&s=. По состоянию на 24 октября 2014 г.
56. Грин Д.Р., Кремер Г. Патофизиология гибели митохондриальных клеток. Наука. 2004. 305: 626–629. pmid: 15286356
57. Кадара Х., Лакруа Л., Лотан Д., Лотан Р. Индукция стресса эндоплазматического ретикулума проапоптотическим ретиноидом N- (4-гидроксифенил) ретинамидом через механизм, зависящий от активных форм кислорода, в раковых клетках головы и шеи человека. Cancer Biol Ther.2007. 6: 705–711. pmid: 17404501
58. Фариа Дж., Кардосо ЦРБ, Ларсон Р. Э., Сильва Дж. С., Росси М. А.. Хлоргексидин-индуцированный апоптоз или некроз фибробластов L929: роль в стрессе эндоплазматического ретикулума. Toxicol Appl Pharmacol. 2009. 234: 256–265. pmid: 1
70
59. Николсон TJ, Меллор HR, Робертс RRA. Гендерные различия в токсичности лекарств. Trends Pharmacol Sci. 2010. 31: 108–114. pmid: 20117848
60. Флинн Т.Дж., Фергюсон М.С. Система in vitro для изучения потенциальных биологических механизмов половых различий человека в предрасположенности к острому повреждению печени.Toxicol Lett. 2010. 198: 232–236. pmid: 20621171
61. Лусена М.И., Андраде Р.Дж., Капловиц Н., Гарсия-Кортес М., Фернандес М.С., Ромеро-Гомес М. и др. Фенотипическая характеристика идиосинкразического лекарственного поражения печени: влияние возраста и пола. Гепатология. 2009; 49: 2001–2009. pmid: 19475693
62. Franconi F, Brunelleschi S, Steardo L, Cuomo V. Гендерные различия в ответах на лекарства. Pharmacol Res. 2007; 55: 81–95. pmid: 17129734
63. Мартин Р.М., Бисвас П.Н., Фримантл С.Н., Пирс Г.Л., Манн Р.Д.Распределение по возрасту и полу предполагаемых побочных реакций на новые препараты в общей врачебной практике в Англии: анализ 48 когортных исследований. Br J Clin Pharmacol. 1998. 46: 505–511. pmid: 9833605
64. Фаттинджер К., Роос М., Вержер П., Холенштейн С., Кинд Б, Маш Ю. и др. Эпидемиология воздействия лекарств и побочных реакций на них в двух швейцарских отделениях внутренней медицины. Br J Clin Pharmacol. 2000. 49: 158–167. pmid: 10671911
65. Уолд К., Ву К.Биомедицинские исследования. О мышах и женщинах: предвзятость в моделях на животных. Наука. 2010. 327: 1571–1572. pmid: 20339045
66. Oliveira PJ, Carvalho RA, Portincasa P, Bonfrate L, Sardao VA. Окисление жирных кислот и риск сердечно-сосудистых заболеваний во время менопаузы: митохондриальная связь? J Lipids. 2012; 2012: 1–12.
67. Хендерсон Ф.В., Бринтон РД. Менопауза и митохондрии: окна в эффекты эстрогена на риск болезни Альцгеймера и лечение. Prog Brain Res. 2010. 182: 77–96.pmid: 20541661
68. Хусто Р., Боада Дж., Фронтера М., Оливер Дж., Бермудес Дж., Джанотти М. Гендерный диморфизм в митохондриальном окислительном метаболизме и биогенезе митохондрий печени крыс. Am J Physiol Cell Physiol. 2005; 289: C372–378. pmid: 15800054
69. Lash LH, Qian W., Putt DA, Hueni SE, Elfarra AA, Krause RJ, et al. Почечная и печеночная токсичность трихлорэтилена и его метаболитов, производных глутатиона, у крыс и мышей: различия в зависимости от пола, вида и ткани.J Pharmacol Exp Ther. 2001. 297: 155–164. pmid: 11259540
70. Borrás C, Sastre J, García-Sala D, Lloret A, Pallardó FV, Vina J. Митохондрии у женщин демонстрируют более высокую экспрессию антиоксидантных генов и более низкое окислительное повреждение, чем у мужчин. Free Radic Biol Med. 2003. 34: 546–552. pmid: 12614843
71. Санс А., Хиона А., Куйот Г.С., Сео А.Ю., Хофер Т., Кувенховен Э. и др. Оценка половых различий по митохондриальной биоэнергетике и апоптозу у мышей. Exp Gerontol.2007. 42: 173–182. pmid: 17118599
72. Hodeify R, Megyesi J, Tarcsafalvi A, Mustafa HI, Hti Lar Seng NS, Price PM. Гендерные различия контролируют предрасположенность к острому повреждению почек, вызванному ЭР-стрессом. Am J Physiol Renal Physiol. 2013; 304: F875–882. pmid: 23364800
73. Сари Ф. Р., Ватанабе К., Видьянторо Б., Тандавараян Р. А., Харима М., Кодама М. и др. Половые различия играют роль в стрессе эндоплазматического ретикулума сердца (ERS) и апоптозе, инициированном ERS, вызванном перегрузкой давлением и тапсигаргином.Cardiovasc Pathol. 2011; 20: 281–290. pmid: 20850991
74. Travers KJ, Patil CK, Wodicka L, Lockhart DJ, Weissman JS, Walter P. Функциональный и геномный анализ выявляет существенную координацию между развернутым белковым ответом и ER-ассоциированной деградацией. Клетка. 2000; 101: 249–258. pmid: 10847680
75. Schuck S, Prinz WA, Thorn KS, Voss C, Walter P. Расширение мембраны снижает стресс эндоплазматического ретикулума независимо от реакции развернутого белка.J Cell Biol. 2009. 187: 525–536. pmid: 19948500
76. Сюй Ц., Байи-мэтр Б., Рид Дж. Стресс эндоплазматического ретикулума: решения о жизни и смерти клеток. J Clin Invest. 2005; 115: 2656–2664. pmid: 16200199
77. Малхи Х., Кауфман Р.Дж. Стресс эндоплазматического ретикулума при заболеваниях печени. J Hepatol. 2011; 54: 795–809. pmid: 21145844
78. Пейру М., Крибб А.Е. Влияние предварительного кондиционирования эндоплазматического ретикулума на цитотоксичность клинически значимых нефротоксинов в линиях клеток почек.Toxicol In Vitro. 2007. 21: 878–886. pmid: 17416481
79. Manda G, Nechifor MT, Neagu T-M. Реактивные виды кислорода, рак и противораковая терапия. Curr Chem Biol. 2009; 3: 22–46.
80. Ристоу М., Зарсе К. Как повышенный окислительный стресс способствует долголетию и метаболическому здоровью: концепция митохондриального гормезиса (митохондриального гормезиса). Exp Gerontol. 2010; 45: 410–418. pmid: 20350594
81. Tadic SD, Elm MS, Li H-S, Van Londen GJ, Subbotin VM, Whitcomb DC, et al.Половые различия в экспрессии печеночных генов на крысиной модели повреждения печени, вызванного этанолом. J Appl Physiol. 2002; 93: 1057–1068. pmid: 12183503
82. Лю Л., Цзян Цзинь, Лю Дж, Хуанг Х, Ван Т., Лю Дж и др. Половые различия в подострой токсичности и микросомальном метаболизме триптолида в печени у крыс. Токсикология. 2010. 271: 57–63. pmid: 20223271
83. Девер Дж. Т., Эльфарра А. А.. Гендерные различия в накоплении и метаболизме метионина в свежевыделенных гепатоцитах мыши: потенциальная роль в токсичности.Toxicol Appl Pharmacol. 2009; 236: 358–365. pmid: 19236888
84. Aydin S, Atukeren P, Cakatay U, Uzun H, Altuğ T. Гендерные вариации окисления в печени старых крыс. Биогеронтология. 2010. 11: 335–346. pmid: 19946747
85. Гохфельд М., Вахтер М., Касати Б., Тиручелвам М., Фальк-Филиппсон А., Кавлок Р. и др. Влияние гендерных различий на оценку риска для здоровья человека и токсикологию. Environ Res. 2007. 104: 70–84. pmid: 17098226
86.Флетчер CV, Acosta EP, Strykowski JM. Гендерные различия в фармакокинетике и фармакодинамике человека. J Adolesc Heal. 1994; 15: 619–629. pmid: 7696281
87. Meibohm B, Beierle I, Derendorf H. Насколько важны гендерные различия в фармакокинетике? Клин Фармакокинет. 2002. 41: 329–342. pmid: 12036391
88. Ян Л., Ли И, Хонг Х, Чанг К. В., Го Л. В., Лин-Кук Б. и др. Половые различия в экспрессии генов метаболизма и переносчика лекарств в печени человека.J Drug Metab Toxicol. 2012; 3: 119.
89. Де Миреки-Гарридо М., Герра Б., Матеос-Диас С., Хименес-Монсон Р., Диас-Чико Н., Диас-Чико Дж. С. и др. Влияние эстрогенов на биологическое и терапевтическое действие гормона роста в печени. Фармацевтика. 2012; 5: 758–778. pmid: 24281711

Женщина и 8-летняя девочка умерли от отравления угарным газом дома на юго-западе Хьюстона

ХЬЮСТОН, Техас (KTRK) — Женщина и 8-летняя девочка погибли из-за отравления угарным газом после того, как машина была оставлена полиция Хьюстона сообщила, что работает в гараже, чтобы генерировать тепло.

По данным HPD, офицеры и пожарное управление Хьюстона были вызваны для проверки благосостояния в кондоминиуме 8300 квартала Ла-Рош около Джеквуда на юго-западе Хьюстона.

Когда прибыли официальные лица, они обнаружили двух взрослых и двух детей, пострадавших от отравления угарным газом.

Женщина и один из детей, 8-летняя девочка, не выжили.

Полиция сообщает, что при входе в квартиру они обнаружили женщину мертвой в ее автомобиле. Девушку нашли мертвой в многоквартирном доме, примыкающем к гаражу, в котором находилась работающая машина.

Взрослый мужчина и 7-летний мальчик были доставлены в больницу из-за отравления угарным газом.

«Первоначальные признаки заключаются в том, что (а) машина ехала в пристроенном гараже, чтобы создать тепло при отключении электроэнергии», — написала полиция в твиттере. «Машины, грили и генераторы нельзя использовать в здании или рядом с ним».

Первоначальные признаки заключаются в том, что машина работала в пристроенном гараже, создавая тепло при отключении электроэнергии. Машины, грили и генераторы нельзя использовать в здании или рядом с ним.202
— Полиция Хьюстона (@houstonpolice) 16 февраля 2021 г.

Власти говорят, что женщина разговаривала по телефону с родственником в Колорадо, когда сидела в проезжающей машине, когда она потеряла ориентацию и потеряла сознание. Родственница, с которой она говорила по телефону, позвонила в полицию.

«Это очень трудное время. Многие люди лишены электричества», — сказал лейтенант Ларри Кроусон. «Я знаю, что здесь холодно, но вы должны быть осторожны с генераторами или машинами в гараже, а также с любыми видами огня, гриля или угольного гриля.Окись углерода не имеет запаха и может очень легко убивать людей ».

Офицеры Среднего Запада и HFD были отправлены в 8300 Ла-Рош для проверки благополучия. При входе они обнаружили двух взрослых и двух детей, пострадавших от отравления угарным газом. Взрослая женщина и девочка не выжила. Взрослый мужчина и ребенок мужского пола были перевезены. pic.twitter.com/Fya63DSzLQ
— Полиция Хьюстона (@houstonpolice) 16 февраля 2021 г.

Окись углерода (CO) — это бесцветный газ без запаха и вкуса. это опасно и потенциально ядовито при вдыхании.Вот несколько советов, как защитить всех в вашем здании от потенциально смертельного отравления CO.

Легкое воздействие CO может вызвать:

Легкая головная боль
Рвота
Тошнота
Усталость
Затуманенное зрение
Гриппоподобные симптомы, которые исчезают, когда человек дышит свежим воздухом

Воздействие может вызвать:

Сонливость
Путаница
Сильная головная боль
Учащенное сердцебиение

Тяжелое воздействие:

Судороги

Лечение воздействия CO — свежий воздух или кислород.Серьезное воздействие требует медицинской помощи.

Если вы подозреваете, что в вашем здании присутствует CO:

Откройте окна, чтобы проветрить помещение.
Выключите печь и другие приборы для сжигания топлива.
Если вы испытываете физические симптомы, выведите всех, включая домашних животных, из здания.
Если у вас есть пристроенный гараж, откройте самую большую дверь гаража.
Если вы подозреваете проблемы с вашими приборами, позвоните своему дилеру газовых приборов или в службу поддержки клиентов CenterPoint Energy.
Если обнаружен CO, не возвращайтесь в свое здание, пока источник не будет найден и проблема не будет устранена.
Выйдите на свежий воздух и позвоните 911.

Следите за сообщениями Джеффа Элинга в Facebook, Twitter и Instagram.

СВЯЗАННЫЙ: Семья из 6 человек использовала угольный гриль в течение 4 часов, чтобы согреться в квартире в районе Сай-Фэйр

Заболеваемость детским тиреотоксикозом растет как у девочек, так и у мальчиков в Швеции — FullText — Исследование гормонов в педиатрии 2019, Vol.91, № 3

Аннотация

Справочная информация: Мы обнаружили повышение уровня заболеваемости (IR) детским тиреотоксикозом (CT) в течение 1990-х годов в центральной Швеции. Оптимальный метод лечения КТ до сих пор обсуждается. Цели: Исследовать, сохраняется ли увеличение ИР КТ в Швеции, и изучить результаты лечения. Метод: Дети младше 16 лет с диагнозом КТ в период 2000–2009 гг., Проживающие в 1 из 5 округов центральной Швеции, были идентифицированы ретроспективно с использованием больничных регистров.Данные о клинико-биохимических характеристиках и результатах лечения были собраны из медицинских карт. Соответствующие данные с 1990 по 1999 гг. Были объединены с новыми данными. Результаты: Всего за период 1990–2009 гг. В исследуемой области 113 детям был поставлен диагноз СТ. Общий IR составил 2,2 / 100 000 человеко-лет (95% ДИ 1,2–2,5 / 100 000 человеко-лет). IR был значительно выше в период 2000–2009 годов, чем в период 1990–1999 годов (2,8 / 100 000 [2,2–3,6] по сравнению с 1,6 / 100 000 человеко-лет [1.2–2.2], п = 0,006). Увеличение было значительным для обоих полов. Семьдесят процентов пациентов, которые завершили запланированное начальное лечение антитиреоидными препаратами (ATD) и не были потеряны для последующего наблюдения, в течение 3 лет имели рецидив. У мальчиков имел место рецидив раньше, чем у девочек (через 6 месяцев после отмены препарата [95% ДИ 1,9–10,0] против 12,0 месяцев [95% ДИ 6,8–17,3], p = 0,074). Выводы: IR CT увеличивается как у девочек, так и у мальчиков. Частота рецидивов после отмены лечения ATD составляет 70%.У мальчиков рецидив наступает раньше, чем у девочек, и это требует дальнейшего изучения.

Введение

Тиреотоксикоз — это клиническое состояние, вызванное чрезмерным количеством циркулирующих гормонов щитовидной железы. Это может быть связано с повышенным синтезом и секрецией гормонов щитовидной железы, что известно как гипертиреоз, или повышенной секрецией предварительно сформированных гормонов щитовидной железы, как в начальной фазе тиреоидита, или чрезмерным приемом экзогенных гормонов щитовидной железы [1].

Наиболее распространенной формой тиреотоксикоза как у детей, так и у взрослых является болезнь Грейвса, которая вызывается стимуляцией рецептора тиреотропного гормона (ТТГ) на поверхности фолликулярных клеток щитовидной железы аутоантителами, называемыми антителами к рецепторам ТТГ (TRAb) [ 2, 3]. Другими причинами тиреотоксикоза являются токсические аденомы и токсический многоузловой зоб [1]. Транзиторный неонатальный гипертиреоз может быть вызван трансплацентарно транспортируемыми материнскими антителами, поражающими щитовидную железу плода [2].Синдром МакКьюна-Олбрайта, редкое состояние, характеризующееся пятнами на коже, скелетно-фиброзной дисплазией и автономной эндокринной гиперактивностью, ассоциируется с тиреотоксикозом примерно у одной трети пациентов [4].

Большинство пациентов с детским тиреотоксикозом (КТ) диагностируются в подростковом возрасте, и, как и у взрослых, КТ гораздо чаще встречается у женщин, чем у мужчин. Существует 3 основных варианта лечения ХТ: антитиреоидные препараты (АТД), тиреоидэктомия и лечение радиоактивным йодом [2, 3].Большинству пациентов с КТ первоначально назначают АТД в течение примерно 2 лет. Однако существует высокий риск рецидива во время и особенно после лечения ATD. Только <30% педиатрических пациентов остаются в стадии ремиссии после прекращения лечения ATD в среднем в течение 2 лет [2]. В случае рецидива может быть назначено более радикальное лечение, такое как тиреоидэктомия или лечение радиоактивным йодом, или новый курс ATD [2, 5]. Было показано, что повторные курсы лечения ATD уменьшают потребность в окончательном лечении и увеличивают частоту ремиссии до 40–50% случаев [2, 6].В настоящее время нет единого мнения об оптимальной терапии ХТ [2, 7].

Также неясно, что характеризует детей с плохим прогнозом. Предыдущие исследования выявили связь ремиссии с различными переменными, такими как уровни гормонов щитовидной железы, возраст, уровни TRAb или наличие зоба в начале СТ [8-11]. Однако крупное исследование (1138 детей) не смогло найти никаких предикторов прогноза, кроме начального размера зоба, который показал слабую, но статистически значимую связь с ремиссией [12].

Уровень заболеваемости (IR) CT был исследован только в нескольких предыдущих исследованиях. Они показали IR от 0,7 до 2,9 на 100 000 человеко-лет у детей в возрасте до 15 или 16 лет в различных европейских странах в период 1982–2015 гг. [13-18]. Однако в Гонконге сообщалось о гораздо более высоком ИР болезни Грейвса у детей младше 15 лет (6,5 на 100 000 человеко-лет) в период 1994–1998 гг. [19]. Ранее мы показали рост IR CT в Швеции в 1990-е годы [13]. Рост заболеваемости был также обнаружен в Гонконге и Дании [16, 19].

В этом исследовании мы стремились проследить IR CT в том же регионе Швеции, который мы изучали ранее [13], чтобы выяснить, сохранялось ли увеличение IR в начале 2000-х годов. Мы также стремились описать клинические характеристики при поступлении и клиническое течение КТ, особенно болезни Грейвса, включая результаты лечения, в условиях популяции.

Материалы и методы

Популяция исследования

Район исследования состоял из 5 округов в центральной Швеции: Эребру, Вермланд, Вестманланд, Седерманланд и Даларна.Эти округа предоставляют всю медицинскую помощь всем детям и подросткам, проживающим в этом районе. Любое лечение КТ начинается и контролируется старшим детским эндокринологом в педиатрическом отделении главной больницы в каждом округе.

В этом исследовании детские эндокринологи в основных больницах ретроспективно определили всех детей и подростков в возрасте до 16 лет с диагнозом СТ в исследуемой области с 1 января 2000 г. по 31 декабря 2009 г. с использованием больничных журналов.В этих регистрах все пациенты в каждом отделении проспективно документируются, включая уникальный личный номер каждого человека, коды диагнозов и даты для каждого кода. Всем остальным больницам и амбулаторным педиатрическим отделениям в районе исследования было предложено сообщить о дополнительных пациентах, чтобы никого не пропустить. В исследование были включены только пациенты со сниженной концентрацией ТТГ и нуждающиеся в лечении ATD по оценке детского эндокринолога. Большинство пациентов с тиреоидитом Хашимото не нуждаются в лечении ATD [20].Все пациенты с ХТ, нуждающиеся в лечении в Швеции, вначале лечатся с помощью ATD. Были исключены новорожденные с преходящим неонатальным тиреотоксикозом и пациенты с тиреотоксикозом, вызванным синдромом МакКьюна-Олбрайта. Пациенты, которым был поставлен диагноз КТ с 1 января 1990 г. по 31 декабря 1999 г. в районе исследования, уже были идентифицированы таким же образом, как описано ранее [13]. В предыдущее исследование [13] был включен 1 пациент с синдромом МакКьюна-Олбрайта. В этом последующем исследовании этот пациент был исключен.

Общее количество детей в возрасте до 16 лет, проживающих в 5 округах за каждый год периода исследования, было получено от шведского государственного органа «Статистическое управление Швеции».

Сбор данных

Информация о пациентах с диагнозом КТ 1990–1999 гг. В районе исследования уже была собрана, как описано ранее [13]. Данные этого исследования были объединены с данными пациентов, которым был поставлен диагноз в 2000–2009 гг. Старые и новые данные были собраны таким же образом, как указано ниже.

Был проведен тщательный анализ истории болезни каждого пациента, чтобы убедиться, что все пациенты соответствуют критериям включения, но ни один из критериев исключения. Впоследствии была заполнена стандартизированная форма с использованием данных из медицинских карт пациентов, включенных в исследование. Были зарегистрированы следующие данные: возраст, пол, семейный анамнез, клинические признаки и симптомы, биохимические результаты и сопутствующие заболевания на момент постановки диагноза. Также регистрировались продолжительность и дозировка первоначального лечения, его исход и сообщенные побочные эффекты.В случае рецидива мы регистрировали новое лечение. За каждым пациентом наблюдали в течение 3 лет после прекращения начального лечения ATD или до окончательного лечения, если раньше. Мы также собрали данные обо всех сообщенных осложнениях после хирургического лечения.

Болезнь Грейвса была определена как ХТ с повышенным уровнем TRAb или ХТ с рецидивом в течение 3-летнего периода наблюдения [3], поскольку ХТ, вызванная тиреоидитом Хашимото, не вызывает рецидивов [21].

Лабораторные анализы

Концентрации ТТГ и свободного тироксина в сыворотке измеряли в отделениях клинической химии каждой больницы.Первоначально использовались ручные радиоиммунные анализы, а с середины 1990-х годов стали применяться автоматизированные иммуноанализы. Уровни TRAb в сыворотке крови первоначально измерялись в отделении клинической химии и фармакологии университетской больницы Упсалы, Уппсала, Швеция, а затем в отделениях клинической микробиологии и иммунологии в каждой больнице, где также измерялись сывороточные уровни антител к тироидной пероксидазе. . Все значения сравнивались с референсными диапазонами, используемыми для каждого метода во время анализа.

Статистический анализ и этика

Пропорции представлены в виде абсолютных чисел и / или процентов. Непрерывные переменные, проанализированные в исследовании, не следовали нормальному распределению. Таким образом, они представлены как медианы (мин-макс), а сравнения между группами проводились с использованием U-критерия Манна-Уитни. При необходимости использовались критерий хи-квадрат и точный критерий Фишера. Для этого анализа использовалась статистическая программа SPSS версии 22 (IBM, Стокгольм, Швеция).

IR и их 95% CI были рассчитаны для всего 20-летнего периода, а также для двух 10-летних периодов: 1990–1999 и 2000–2009. Сравнение IR между двумя периодами было выполнено с использованием метода регрессии Пуассона. Анализ Каплана-Мейера использовался для анализа результатов после отмены ATD. Возможные прогностические факторы были проанализированы методом регрессии Кокса. Для этого анализа использовалась статистическая программа Stata release 14 (Stata Corp. College Station, TX, США).Статистическая значимость была установлена на уровне p <0,05 для двусторонних тестов.

Региональный совет по этике в Упсале, Швеция, одобрил исследование.

Результаты

Показатели заболеваемости

Всего в 5 исследованных округах центральной Швеции 113 детям в возрасте до 16 лет был поставлен диагноз КТ после неонатального периода и не имел синдрома МакКьюна-Олбрайта в период 1990–2009 годов. Общая численность населения в исследуемой области в течение этого периода ежегодно составляла в среднем 256 909 детей в возрасте до 16 лет.Общий IR в 1990–2009 гг. Составлял 2,2 / 100 000 человеко-лет (95% ДИ 1,2–2,5 / 100 000).

IR был значительно выше в течение 2000–2009 гг., Чем в период 1990–1999 гг. ( p = 0,006, таблица 1). Увеличение IR было значительным как для девочек, так и для мальчиков, когда эти группы анализировались отдельно (Таблица 1).

Таблица 1.

IR тиреотоксикоза у детей младше 16 лет в центральной Швеции в 1990-е гг. По сравнению с 2000-ми

Клинические и биохимические характеристики в начале CT

Большинство (81%) из 113 дети были женского пола.Средний возраст составлял 13,5 лет (2,5–16), а пубертатное развитие началось у 56% детей в начале заболевания. У шести пациентов был синдром Дауна. Большинство пациентов ( n = 110) имели болезнь Грейвса, на что указывало наличие повышенных уровней TRAb в начале или рецидива в течение периода последующего наблюдения. Тип КТ не мог быть определен у 3 пациентов, поскольку у них не было рецидива в течение периода последующего наблюдения, и информация об их статусе антител отсутствовала у 2 из них, а у третьего пациента не было повышенных уровней TRAb.Эти 3 пациента были женского пола в возрасте 15–16 лет с зобом и невыявленным уровнем ТТГ на момент обращения. Лечились в ATD 2 года. Один из них был потерян для последующего наблюдения. Считалось, что ни у одного из 113 пациентов не было гашитоксикоза.

У 27 пациентов в начале КТ было другое аутоиммунное заболевание, такое как сахарный диабет 1 типа ( n = 7), целиакия ( n = 6), воспалительное заболевание кишечника ( n = 3), витилиго ( n = 3) или ревматоидное заболевание ( n = 2).Мальчики были известны другим аутоиммунным заболеванием чаще, чем девочки (48% против 20%, p = 0,009). У девочек зоб при поступлении наблюдался чаще, чем у мальчиков (79% против 48%, p = 0,003). Девочки, как правило, вступали в период полового созревания до постановки диагноза КТ чаще, чем мальчики (62% против 39%, p = 0,070), но возраст начала полового созревания существенно не отличался между мальчиками и девочками. Других различий в клинической картине между полами не было.

Не было различий в клинических характеристиках между двумя 10-летними периодами.Клинические и биохимические характеристики на момент постановки диагноза пациентов, у которых определена болезнь Грейвса, представлены в таблице 2.

Таблица 2.

Клинические и биохимические характеристики в начале болезни Грейвса у 110 детей

Начальное лечение

Все в соответствии с критериями включения в исследование дети изначально получали лечение ДПП. У всех пациентов применялся режим блок-замены. Тиамазол применялся в 98% случаев.Только 2 ребенка лечились карбимазолом, который является пролекарством тиамазола, и им обоим был поставлен диагноз и лечили в течение первого периода исследования, 1990–1999 гг. Ни один ребенок не лечился пропилтиоурацилом. Начальная суточная доза тиамазола составляла 0,52 (0,13–1,20) мг / кг массы тела, а продолжительность лечения — 28,9 месяцев (4,8–90). Ни начальная доза, ни продолжительность лечения существенно не различались между двумя десятилетиями. Сообщалось о легких побочных эффектах, таких как сыпь (у 7% пациентов), артралгия (3%) и повышение уровня печеночных ферментов (1%).Никаких серьезных побочных эффектов, таких как нейтропения, сепсис или тяжелое повреждение печени, не наблюдалось.

Исход лечения и окончательное лечение

Первоначальное лечение ATD было успешным у большинства пациентов. Однако у 25% из них тиреоидэктомия была выполнена до завершения начального курса лечения АТД. Причинами этого были рецидив тиреотоксикоза во время лечения, отсутствие реакции на лечение, проблемы с соблюдением режима лечения или собственное желание семьи.Один пациент, мальчик с синдромом Дауна, переключил лечение с АТД на радиоактивный йод из-за повышенных ферментов печени.

Остальные пациенты ( n = 84) прошли первоначальный плановый курс лечения ATD. Лечение отменялось на усмотрение каждого детского эндокринолога. По традиции и согласно национальным рекомендациям, лечение ATD прекращается примерно через 24 месяца в Швеции, особенно если уровни TRAb нормализовались.

Два пациента (девочка и мальчик) были потеряны для последующего наблюдения.Из оставшихся 82 пациентов (80% девочки) у 57 рецидив произошел в течение 3-летнего периода наблюдения (рис. 1). Это дает 70% рецидивов. Сорок четыре (77%) пациентов с рецидивом были девочки и 13 (23%) мальчиков.

Рис. 1.

Схема клинического течения больных. За каждым пациентом наблюдали в течение 3 лет после отмены начального курса лечения ATD или до окончательного лечения, если раньше. АТД, антитиреоидный препарат.

После исключения 3 пациентов, у которых нельзя было диагностировать болезнь Грейвса, как описано выше, частота рецидивов увеличилась до 72%.

Большинство рецидивов произошло в течение первого года после отмены препарата (рис. 2). У мальчиков имел место рецидив раньше, чем у девочек (в среднем через 6,0 месяцев после отмены препарата [95% ДИ 1,9–10,0] против 12,0 месяцев [95% ДИ 6,8–17,3], p = 0,074).

Рис. 2.

Время рецидива после отмены АТД у девочек и мальчиков. АТД, антитиреоидный препарат.

Лечение, выбранное врачом после рецидива, варьировалось: новый курс лечения с ATD ( n = 14), тиреоидэктомия ( n = 39) или лечение радиоактивным йодом ( n = 3; рис.1).

В целом тиреоидэктомия была окончательным лечением для 67 (59%) пациентов. Наиболее частым осложнением тиреоидэктомии была стойкая гипокальциемия ( n = 5). Сообщалось также о временном параличе возвратного гортанного нерва и кровотечении. У 2 пациентов (1 девочка 10 лет при КТ и 1 мальчик 15 лет) гистопатологическое исследование удаленной ткани щитовидной железы неожиданно выявило папиллярный рак. Этим пациентам была проведена полная тиреоидэктомия с последующим введением радиоактивного йода.Таким образом, примерно у 3% пациентов, подвергшихся хирургическому лечению, была случайная карцинома щитовидной железы.

Один из пациентов с синдромом Дауна рано лечился радиоактивным йодом (см. Выше), другой был ранен хирургическим путем из-за недостаточного ответа на лечение ATD, а у других 4 пациентов с синдромом Дауна рецидив после прекращения первоначального ATD. курс лечения.

Предикторы рецидива

Мы исследовали влияние нескольких переменных на риск рецидива у пациентов, которые завершили начальный запланированный курс лечения ATD, считались больными с болезнью Грейвса и не потерялись для последующего наблюдения ( n = 80).Переменными были пол, наличие другого аутоиммунного заболевания, семейный анамнез тиреотоксикоза, наличие полового созревания, зоб, экзофтальм, возраст и концентрация свободного тироксина при поступлении и начальная продолжительность лечения ATD. Мы не обнаружили связи ни для одной из этих переменных с возникновением рецидива во время последующего наблюдения.

Обсуждение

Насколько нам известно, период времени этого исследования — 20 лет — это самый продолжительный период, использованный для оценки заболеваемости КТ вместе с описанием клинической картины.Мы обнаружили, что заболеваемость КТ в центральной Швеции увеличивается, что согласуется с данными, полученными в Дании и Гонконге [16, 19]. Однако, насколько нам известно, мы впервые показываем увеличение ИР CT как у девочек, так и у мальчиков.

Доля мальчиков в этом исследовании существенно не отличается от пропорций, найденных в предыдущих исследованиях [8, 10, 12, 18], и не изменилась между первым и вторым 10-летними периодами обучения.

В последние десятилетия наблюдается тенденция к росту заболеваемости и распространенности других аутоиммунных заболеваний, таких как целиакия, воспалительные заболевания кишечника, диабет 1 типа и миастения гравис [22–27].Эта тенденция может быть связана с изменениями окружающей среды, такими как инфекции и питание [22, 23, 27]. Возможно, что некоторые из этиологических факторов, ответственных за увеличение заболеваемости и распространенности других аутоиммунных заболеваний, аналогичны ХТ.

IR, найденный в этом исследовании, 2,2 / 100 000 человеко-лет, выше, чем в Дании (1,6 / 100 000 человеко-лет) в период 1998–2012 гг. [16], что в некоторой степени может быть объяснено несколько другими возрастные группы, включенные в эти исследования.Мы включили всех детей в возрасте <16 лет, а датское исследование включило всех детей в возрасте <15 лет.

IR, обнаруженный у детей младше 15 лет в Соединенном Королевстве и Ирландии в 2004–2005 гг. (0,9 / 100 000 человеко-лет) [15], был ниже, чем в обоих исследованиях (2,8 / 100 000 человеко-лет в течение 2000 г.). –2009) и в датском исследовании (1,6 / 100 000 человеко-лет в 1998–2012 гг.) [16]. Различия в идентификации пациентов между этими исследованиями могут частично объяснять обнаруженные различные ИР.Возможно, что процедура идентификации, использованная в британском исследовании [15], пропускает больше случаев, чем процедуры, использованные в нашем исследовании и датском исследовании [16], которые были основаны на больничных журналах. Другие возможные объяснения различий в IR между разными европейскими странами включают потенциальные генетические и экологические различия в популяциях. ИС детского диабета 1 типа также различаются между странами [28], что указывает на то, что между странами могут быть генетические или экологические различия, которые способствуют разной восприимчивости к аутоиммунным эндокринным заболеваниям у детей.

IR, зарегистрированный в Гонконге для детей в возрасте до 15 лет в 1989–1998 гг., Составил 6,5 на 100 000 человеко-лет [19], что намного выше, чем IR, описанный в Европе. Причины этой разницы не известны, но могут иметь место различия в потреблении йода [1, 19].

По сравнению с ИР тиреотоксикоза, наблюдаемого у пациентов всех возрастов в Швеции, 27,6 на 100 000 человеко-лет [29], заболеваемость среди детей в Швеции остается низкой.

Клинические признаки в начале, обнаруженные в этом исследовании, довольно хорошо соответствуют предыдущим сообщениям [15, 16, 19, 30].Однако мы обнаружили более низкую частоту зоба, чем сообщалось ранее при болезни Грейвса в подростковом возрасте [31], что отчасти может быть связано с тем, что в нашем исследовании объем щитовидной железы оценивался в основном клинически путем ручной пальпации. С другой стороны, Léger и Carel [2] сообщают, что объем щитовидной железы сильно варьирует при болезни Грейвса в детстве.

Режим замены блока использовался у всех пациентов в этом исследовании, что соответствовало национальным руководящим принципам Швеции в течение периода исследования.Лишь несколько пациентов сообщили о побочных эффектах, и в основном они были легкими, что можно объяснить использованием тиамазола или карбимазола в этом исследовании. Эти ATD имеют меньше серьезных побочных эффектов, чем пропилтиоурацил [32], который вообще не использовался в этом исследовании. Однако было обнаружено, что режим «замена блока» связан с более высокой частотой нежелательных явлений, чем режим титрования [33]. С 2016 года, когда в Швеции были опубликованы пересмотренные национальные руководства, в Швеции режим титрования рекомендуется в качестве лечения первой линии при ХТ.

Шесть пациентов в этом исследовании страдали синдромом Дауна, и все они страдали болезнью Грейвса. Клиническое течение болезни Грейвса у детей с синдромом Дауна менее тяжелое, чем у других детей, редко требует окончательного лечения и имеет более низкую частоту рецидивов [34]. Тем не менее, все пациенты с синдромом Дауна в этом исследовании либо получали лечение на раннем этапе окончательным методом, либо у них возник рецидив после отмены ATD. Наши результаты следует интерпретировать с осторожностью из-за небольшого числа пациентов с синдромом Дауна.

Семьдесят два процента пациентов с болезнью Грейвса в нашем исследовании рецидивировали в течение 3 лет после прекращения курса лечения ATD, что соответствует литературным данным [2].

Пятьдесят девять процентов всех пациентов в нашем исследовании подверглись хирургическому лечению либо до, либо после завершения запланированного начального курса лечения ATD. Эта доля немного выше, чем доля (43%), обнаруженная в недавнем шотландском исследовании [35]. В этом исследовании лечение радиоактивным йодом проводилось гораздо чаще, чем в нашем исследовании.Эти различия отражают отсутствие международного консенсуса в отношении выбора окончательного лечения при ХТ [2, 5, 7].

Несколько факторов были связаны с более высокой частотой рецидивов, например, более молодой возраст, больший объем зоба, более высокие уровни TRAb и отсутствие других аутоиммунных состояний на момент постановки диагноза [6, 8-11]. Однако в настоящем исследовании не было обнаружено никаких предикторов рецидива, и это может быть связано с относительно небольшим количеством пациентов в исследовании.

Вероятность рецидива КТ в этом исследовании неуклонно возрастала в течение первых 2 лет после отмены препарата (рис. 2), что подчеркивает необходимость частого последующего наблюдения в течение этого периода времени. Это раннее наблюдение может быть даже более важным для мальчиков, чем для девочек, поскольку мы обнаружили, что у мальчиков рецидивы рецидива возникают раньше, чем у девочек. Это возможное различие требует дальнейшего изучения на более крупном наборе образцов.

Поскольку мальчики в этом исследовании чаще имели аутоиммунную сопутствующую патологию, реже болели зобом и имели тенденцию к половой зрелости реже, чем девочки при наличии КТ, мы предполагаем, что КТ у мальчиков может частично иметь другой патогенез или патофизиологию, чем у мальчиков. девушки.Эта разница потенциалов также может повлиять на время рецидива после отмены ATD. Эти предположения необходимо изучить в будущих исследованиях.

Наше обнаружение случайной папиллярной карциномы у 2 пациентов, подвергшихся хирургическому лечению, соответствует предыдущим сообщениям у взрослых. Приблизительно у 7% пациентов с гипертиреозом, лечившихся хирургическим путем, обнаруживается случайное злокачественное новообразование щитовидной железы [36, 37], а наиболее распространенной формой болезни Грейвса является папиллярная карцинома [36]. Однако есть лишь несколько предыдущих сообщений об этом у детей.Например, из 64 детей, перенесших тиреоидэктомию и обследованных на предмет хирургических осложнений, только 14 детей страдали болезнью Грейвса, и ни у одного из них не было случайно обнаруженных злокачественных новообразований щитовидной железы [38]. Прежде чем наши результаты могут повлиять на рекомендации по лечению пациентов с КТ, необходимы дополнительные исследования распространенности и клинического воздействия случайных злокачественных новообразований щитовидной железы при КТ.

Мы пришли к выводу, что IR CT увеличился в Швеции за 20-летний период как у девочек, так и у мальчиков.Частота рецидивов после отмены начального лечения ATD высока. У мальчиков, как правило, рецидив наступает раньше после отмены препарата, чем у девочек, и примерно у 3% детей, подвергшихся хирургическому лечению, обнаруживается случайная папиллярная карцинома щитовидной железы. Эти результаты требуют дальнейшего изучения в будущих исследованиях.

Благодарности

Мы выражаем признательность Матиасу Ройосу и Аннике Люнгвальд за включение пациентов в исследование и помощь, оказанную Ларсом-Йораном Янссоном при разработке рисунка 2.

Заявление об этике

Согласие пациентов не требовалось в этом исследовании, поскольку данные собирались только из медицинских записей, и только медицинские работники в отделении каждого пациента просматривали записи. После обзора все данные обрабатывались закодированным образом. Исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией и шведскими законами. Региональный совет по этике в Упсале, Швеция, одобрил исследование.

Заявление о раскрытии информации

Авторы заявляют, что у них нет конфликта интересов, о котором следует раскрывать.

Источники финансирования

Это исследование было выполнено при финансовой поддержке фонда ALF в округе Эребру, Швеция.

Авторский вклад

M.R. внес свой вклад в дизайн исследования, статистический анализ и интерпретацию результатов. Она собирала данные и несла основную ответственность за написание рукописи. М.Л. способствовал статистическому анализу и интерпретации результатов и доработал рукопись. К.Ф. собранные данные, способствовали интерпретации результатов и написанию рукописи.К.-Г.А. и М.Ф. собрал данные и способствовал интерпретации результатов и составлению рукописи. J.Å. нес основную ответственность за дизайн исследования. Он участвовал в интерпретации результатов и написании рукописи. Все авторы согласились с доработанной рукописью.

Список литературы

Франклин Дж. А., Боэларт К.Тиреотоксикоз. Ланцет. 2012 Март; 379 (9821): 1155–66.
Léger J, Carel JC. Диагностика и лечение гипертиреоза от пренатальной жизни до подросткового возраста. Лучшая практика Res Clin Endocrinol Metab. 2018 август; 32 (4): 373–86.
Леже Дж., Оливер И., Родриг Д., Ламберт А.С., Кутант Р.Болезнь Грейвса у детей. Ann Endocrinol (Париж). 2018 декабрь; 79 (6): 647–55.
Брильянте Б., Гатри Л., Ван Ризин С. Синдром МакКьюна-Олбрайта: Обзор клинических особенностей. J Pediatr Nurs. 2015 сентябрь-октябрь; 30 (5): 815–7.
Bauer AJ.Подход к педиатрическому пациенту с болезнью Грейвса: когда требуется окончательная терапия? J Clin Endocrinol Metab. 2011 Март; 96 (3): 580–8.
Леже Дж., Гелване Дж., Кагуэлиду Ф., Бенмерад М., Альберти К.; Французская группа по изучению болезни Грейвса в детстве. Положительное влияние длительного лечения антитиреоидными препаратами на исходы у детей с болезнью Грейвса: национальное долгосрочное когортное исследование.J Clin Endocrinol Metab. 2012 Янв; 97 (1): 110–9.
Де Лука Ф., Валенсиз М. Споры в фармакологическом лечении болезни Грейвса у детей. Эксперт Rev Clin Pharmacol. 2018 ноя; 11 (11): 1113–21.
Гастальди Р., Поджи Э., Мусса А., Вебер Дж., Вигоне М.С., Салерно М. и др.Болезнь Грейвса у детей: антитела к рецепторам тиреотропного гормона как маркеры ремиссии. J Pediatr. 2014 Май; 164 (5): 1189–1194.e1.
Glaser NS, Styne DM; Организация детских эндокринологов совместной группы изучения болезни Грейвса Северной Калифорнии. Прогнозирование вероятности ремиссии у детей с болезнью Грейвса: проспективное многоцентровое исследование.Педиатрия. Март 2008 г .; 121 (3): e481–8.
Джеваликар Г., Солис Дж., Захарин М. Долгосрочные исходы детской болезни Грейвса. J Pediatr Endocrinol Metab. 2014 ноя; 27 (11-12): 1131–6.
Кагуэлиду Ф., Альберти С., Кастанет М., Гиттени М.А., Чернихоу П., Леже Дж.; Французская группа по изучению болезни Грейвса в детстве.Предикторы рецидива аутоиммунного гипертиреоза у детей после прекращения лечения антитиреоидными препаратами. J Clin Endocrinol Metab. Октябрь 2008 г.; 93 (10): 3817–26.
Охе Х., Минагава А., Нох Дж. Й., Мукаса К., Куни Ю., Ватанабе Н. и др. Антитиреоидное лекарственное лечение болезни Грейвса у детей: долгосрочное ретроспективное исследование в одном учреждении.Щитовидная железа. 2014 Февраль; 24 (2): 200–7.
Форссберг М., Арвидссон К.Г., Энгвалл Дж., Линдблад С., Снельман К., Аман Дж. Рост заболеваемости детским тиреотоксикозом в населенных пунктах центральной Швеции. Acta Paediatr. 2004, январь; 93 (1): 25–9.
Lavard L, Ranløv I, Perrild H, Andersen O, Jacobsen BB.Заболеваемость ювенильным тиреотоксикозом в Дании, 1982-1988 гг. Общенациональное исследование. Eur J Endocrinol. Июнь 1994 г., 130 (6): 565–8.
Уильямсон С., Грин С.А. Заболеваемость тиреотоксикозом в детстве: национальное популяционное исследование в Великобритании и Ирландии. Клин Эндокринол (Oxf). 2010 Март; 72 (3): 358–63.
Хавгаард Кьер Р., Смедегард Андерсен М., Хансен Д. Рост заболеваемости ювенильным тиреотоксикозом в Дании: общенациональное исследование, 1998-2012 гг. Horm Res Paediatr. 2015; 84 (2): 102–7.
Kumorowicz-Kopiec M, Dziatkowiak H, Starzyk J, Nizankowska-Błaz T, Rybakowa M.[Заболеваемость детей болезнью Грейвса в некоторых регионах юго-восточной Польши]. Przegl Lek. 2004. 61 (8): 872–5.
Саймон М., Ригу А., Ле Моал Дж, Зегнун А., Ле Тертр А., Де Круи-Шанель П. и др. Эпидемиология детского гипертиреоза во Франции: общенациональное популяционное исследование.J Clin Endocrinol Metab. 2018 август; 103 (8): 2980–7.
Вонг GW, Ченг PS. Рост заболеваемости детской болезнью Грейвса в Гонконге: последующее исследование. Клин Эндокринол (Oxf). 2001 апр; 54 (4): 547–50.
Лорини Р., Гастальди Р., Траггиаи С., Перучин П.П.Тиреоидит Хашимото. Pediatr Endocrinol Rev.2003 декабрь; 1 (Приложение 2): 205–11.
Васневска М., Корриас А., Салерно М., Ломбардо Ф., Аверса Т., Мусса А. и др. Исходы детей, больных хашитоксикозом. Horm Res Paediatr. 2012; 77 (1): 36–40.
Бах Дж. Ф.Влияние инфекций на предрасположенность к аутоиммунным и аллергическим заболеваниям. N Engl J Med. 2002 сентябрь; 347 (12): 911–20.
Лохи С., Мусталахти К., Каукинен К., Лаурила К., Коллин П., Риссанен Х. и др. Растущая распространенность целиакии с течением времени. Алимент Pharmacol Ther. 2007 ноябрь; 26 (9): 1217–25.
Кан Дж.Й., Кан А.Х., Грин А., Гви К.А., Хо К.Й. Систематический обзор: вариации частоты глютеновой болезни во всем мире и изменения во времени. Алимент Pharmacol Ther. 2013 август; 38 (3): 226–45.
Молодецкий Н.А., Сун И.С., Раби Д.М., Гали В.А., Феррис М., Чернофф Г. и др.Согласно систематическим обзорам, заболеваемость и распространенность воспалительных заболеваний кишечника со временем увеличивается. Гастроэнтерология. 2012, январь; 142 (1): 46–54.e42; викторина e30.
Бинкс С., Винсент А., Палас Дж. Миастения гравис: клинические и иммунологические обновления. J Neurol. 2016 Апрель; 263 (4): 826–34.
Xia Y, Xie Z, Huang G, Zhou Z. Заболеваемость и тенденция диабета 1 типа и лежащие в основе факторы окружающей среды. Diabetes Metab Res Rev.2019, январь; 35 (1): e3075.
DIAMOND Project Group.Заболеваемость и тенденции развития детского диабета 1 типа во всем мире, 1990–1999 гг. Diabet Med. 2006 августа; 23 (8): 857–66.
Абрахам-Нордлинг М., Быстрём К., Торринг О., Ланц М., Берг Г., Калиссендорф Дж. И др. Заболеваемость гипертиреозом в Швеции. Eur J Endocrinol. 2011 декабрь; 165 (6): 899–905.
Бергман П., Аулдист А.В., Кэмерон Ф. Обзор результатов лечения болезни Грейвса у детей и подростков. J Педиатр детского здоровья. 2001 апр; 37 (2): 176–82.
Мюрхед С.Диагностический подход к зобу у детей. Педиатр детского здоровья. 2001 апр; 6 (4): 195–9.
Karras S, Tzotzas T, Krassas GE. Токсикологические аспекты применения антитиреоидных препаратов у детей. Мнение эксперта Drug Metab Toxicol. 2011 Апрель; 7 (4): 399–410.
Абрахам П., Авенелл А., МакГеоч С.К., Кларк Л.Ф., Беван Дж. С..Схема приема антитиреоидных препаратов для лечения гипертиреоза Грейвса. Кокрановская база данных Syst Rev.2010, январь; (1): CD003420.
Де Лука Ф., Корриас А., Салерно М., Васневска М., Гастальди Р., Кассио А. и др. Особенности болезни Грейвса у детей и подростков с синдромом Дауна.Eur J Endocrinol. 2010 Март; 162 (3): 591–5.
Курим М., МакГоуэн С., Аль Товати М., Ахмед С.Ф., Стюарт Дж., Уильямсон С. и др. Долгосрочные исходы тиреотоксикоза в детстве и подростковом возрасте на западе Шотландии: аргументы в пользу длительного антитиреоидного лечения и важность первичного консультирования.Arch Dis Child. Июль 2018; 103 (7): 637–42.
Станифорт Дж. Ю, Эрдириманн С., Эслик Г. Д.. Карцинома щитовидной железы при болезни Грейвса: метаанализ. Int J Surg. 2016 март; 27: 118–25.
Цзя Кью, Ли Х, Лю И, Ли Л., Квонг Дж. С., Рен К. и др.Побочная карцинома щитовидной железы у пациентов с гипертиреозом, пролеченных хирургическим путем, с болезнью Грейвса: систематический обзор и метаанализ когортных исследований. Cancer Manag Res. 2018 Май; 10: 1201–7.
Аккари М., Макейфф М., Джендель С., Райнгерд I, Картье С., Гаррель Р. и др. Хирургия щитовидной железы у детей и подростков: серия из 65 случаев.Eur Ann Otorhinolaryngol Head Neck Dis. 2014 ноябрь; 131 (5): 293–7.

Автор Контакты

Мария Роданаки

Педиатрическое отделение

Университетская больница Эребру

SE – 701 85 Эребру (Швеция)

Электронная почта [email protected]

Подробности статьи / публикации

Предварительный просмотр первой страницы

Поступила: 28 ноября 2018 г.
Дата принятия: 9 апреля 2019 г.
Опубликована онлайн: 16 мая 2019 г.
Дата выпуска: июль 2019 г.

Количество страниц для печати: 8
Количество рисунков: 2
Количество столов: 2

ISSN: 1663-2818 (печатный)
eISSN: 1663-2826 (онлайн)

Для дополнительной информации: https: // www.karger.com/HRP

Лицензия открытого доступа / Дозировка лекарства / Заявление об ограничении ответственности

Эта статья находится под международной лицензией Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 (CC BY-NC-ND). Использование и распространение в коммерческих целях, а также любое распространение измененных материалов требует письменного разрешения. Дозировка лекарств: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор и дозировка лекарств, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Тем не менее, ввиду продолжающихся исследований, изменений в правительственных постановлениях и постоянного потока информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на них, читателю настоятельно рекомендуется проверять листок-вкладыш для каждого препарата на предмет любых изменений показаний и дозировки, а также дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендованным агентом является новый и / или редко применяемый препарат. Отказ от ответственности: утверждения, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и соавторам, а не издателям и редакторам.Появление в публикации рекламы и / или ссылок на продукты не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности. Издатель и редактор (-ы) не несут ответственности за любой ущерб, причиненный людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в контенте или рекламе.

Женщина и девочка умерли от отравления угарным газом после того, как машина использовалась для обогрева дома в Техасе

ХЬЮСТОН, Техас — Женщина и девочка умерли от отравления угарным газом в Хьюстоне после того, как власти заявили, что семья использовала машину для обогрева во время зимнего шторма, отключили электричество в некоторых частях Техаса.

Департамент полиции Хьюстона сообщает, что его сотрудники проводили в доме проверку благосостояния, когда во вторник обнаружили двух взрослых и двух детей, пострадавших от отравления угарным газом.

В то время как женщина и девочка не выжили, по данным полиции, мужчину и мальчика доставили в районную больницу. Их условия не были предоставлены.

КТРК и КПРК сообщают, что погибшей девочке было 8 лет, а выжившему мальчику 7 лет.

Полиция сообщает, что первоначальные признаки указывают на то, что в гараже, примыкающем к дому, ехала машина, чтобы создать тепло, потому что зимняя буря отключила электричество.

Должностные лица сообщили КТРК, что погибшая женщина разговаривала по телефону с членом семьи, сидя в подъехавшей машине, прежде чем потеряла ориентацию и потеряла сознание. Затем этот родственник позвонил в службу 911.

Офицеры говорят, что хотят подчеркнуть, что машины, грили и генераторы нельзя использовать в здании или рядом с ним.

Лейтенант Ларри Кроусон сказал КТРК, что он знает, что сейчас трудное время, но жители должны быть осторожны с тем, что они делают, чтобы согреться, потому что окись углерода не имеет запаха и может легко убить людей.

По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC), окись углерода или CO содержится в парах, образующихся всякий раз, когда вы сжигаете топливо в транспортных средствах, небольших двигателях, печах, фонарях, грилях, каминах, газовых плитах или печах. Он может накапливаться в помещении и отравлять людей и животных, которые им дышат.

CDC рекомендует никогда не запускать свой автомобиль или грузовик в гараже, который примыкает к дому, даже с открытой дверью гаража, и всегда открывать дверь в отдельный гараж, чтобы впустить свежий воздух, когда вы управляете автомобилем или грузовик внутри.

Щелкните здесь, чтобы узнать больше о том, как предотвратить отравление угарным газом.

Отравление марихуаной у собак: отравление каннабисом у домашних животных

Число случаев интоксикации собак марихуаной за последние десятилетия резко возросло. К счастью, это редко бывает смертельным, но может вызвать некоторые тревожные симптомы, и вам всегда следует обращаться за советом к ветеринару, если вы подозреваете, что ваша собака проглотила это лекарство.

Почему наблюдается такой резкий рост зарегистрированных случаев?

В 1996 году Калифорния стала первым штатом, легализовавшим использование каннабиса в медицинских целях.Марихуана в настоящее время запрещена только в нескольких штатах, и все большее число ее также разрешают использовать в рекреационных целях.

В результате повышения доступности препарата значительно увеличилось количество сообщений о собаках, страдающих токсикозом марихуаны. Центр по борьбе с отравлениями животных, например, сообщил о ошеломляющем увеличении на 765% звонков о домашних животных, употребляющих марихуану в 2019 году, по сравнению с тем же периодом прошлого года. На горячую линию по борьбе с отравлением домашних животных также увеличилось более чем на 400% количество звонков по поводу инцидентов, связанных с марихуаной, за шестилетний период.

Увеличение числа зарегистрированных случаев даже вызвало ретроспективное клиническое исследование, в котором оценивались тенденции токсикоза марихуаны у собак, живущих в штате с легализованным употреблением медицинской марихуаны в период с 2005 по 2010 год. Число зарегистрированных случаев увеличилось в четыре раза. две ветеринарные больницы Колорадо, которые были в центре внимания исследования.

Воздействие токсичности марихуаны

Собаки страдают от токсикоза марихуаны гораздо чаще, чем кошки.Это связано с тем, что пользователи часто смешивают препарат с вкусной выпечкой, что является особой проблемой, если собака является известным серфингистом.

Однако ваша собака также может пострадать от отравления от поедания любой части настоящего растения (включая листья, семена, стебли и цветы), от вдыхания дыма, употребления гашишного масла или даже от поедания фекалий человека, который проглотил каннабис.

Симптомы отравления марихуаной у собак

Спотыкание и переход через ноги
Тупой и вялый
Расширенные зрачки
Недержание мочи
Рвота
Дрожь и тряска
Агитация

Тетрагидроканнабинол (ТГК) — сильнодействующее психоактивное вещество, содержащееся в марихуане, и собаки реагируют на него гораздо тяжелее, чем люди.Симптомы обычно проявляются в течение от 30 минут до часа после приема препарата или раньше при вдыхании.

Доктор Стейси Меола — критик из ветеринарной клиники Уит-Ридж в Колорадо, а также один из ведущих ветеринаров, участвовавших в вышеупомянутом исследовании. Она объясняет, что «наиболее распространенным признаком является то, что они спотыкаются и перекрещиваются ногами, а также ходят как пьяные (атаксия)». В исследовании 88% собак имели этот симптом. Около 50% собак также, вероятно, будут казаться тупыми и вялыми из-за расширенных зрачков и вздрагивают в ответ на быстрые движения к лицу.

«Самым интересным признаком у собак является недержание мочи», — говорит доктор Меола, добавляя, что около половины исследованных собак бесконтрольно выделяли мочу, когда в их организме была марихуана. «Я предполагаю, что препарат не был бы таким популярным, если бы 50% людей капали мочой при употреблении марихуаны!»

Другие возможные симптомы включают рвоту, тремор и тряску, возбуждение, а некоторые собаки могут впадать в кому.

Лечение отравления марихуаной у собак

Лечение может варьироваться в зависимости от тяжести представленных симптомов, и некоторых собак можно лечить в домашних условиях амбулаторно, в то время как другим потребуется госпитализация для внутривенных вливаний и поддерживающей терапии.

«У сильно пораженных животных мы рекомендуем лечение, называемое интралипидной терапией, которая представляет собой инфузию липидов (жира, используемого для внутривенного питания), чтобы помочь связать марихуану и ускорить ее вывод из организма», — д-р Меола. говорит.

При правильном лечении собаки обычно полностью выздоравливают в течение одного-двух дней.

Почему так важно обращаться за ветеринарной помощью

Токсикоз марихуаны редко бывает смертельным, и доктор Меола не знает о смертельном исходе только от употребления марихуаны.Однако большая часть случаев токсикоза марихуаны у собак связана с сочетанием препарата с шоколадом или искусственными подсластителями, такими как ксилит, оба из которых также токсичны для собак, в форме пирожных или печенья. Стоит отметить, что продукты из медицинского масла с марихуаной могут представлять более высокий риск более серьезных симптомов. Эти масла обычно смешивают с пирогами и печеньем.

Независимо от того, как ваша собака проглатывает марихуану, вам всегда следует обращаться за советом к ветеринару.«Поскольку эффективность марихуаны варьируется, а количество в продуктах питания не регулируется регулирующим органом, очень трудно точно узнать, сколько собака проглотила», — объясняет доктор Меола. «С учетом сказанного, мы также не знаем токсичную или смертельную дозу при вдыхании или проглатывании, поэтому всегда лучше провести обследование питомца».

Отравление амитразом, возникающая проблема: эпидемиология, клинические особенности, управление и стратегии профилактики

Амитраз — синтетическое соединение с инсектицидными и акарицидными свойствами, используемое во всем мире как для животных, так и для сельскохозяйственных культур для борьбы с вредителями.Его широкий спектр делает его подходящим для многих условий, от красных паутинных клещей на плодовых культурах до клещей, вшей или кедов на домашнем скоте. ^1– ⁵ Коммерческие составы амитраза обычно содержат 12,5–20% лекарства в органических растворителях, особенно в ксилоле, который также используется в качестве растворителя в красках, чистящих средствах и клеях. ^4, ^6, ⁷ Его разбавляют водой перед нанесением на растения и животных. ^1, ⁶

Когда люди подвергаются воздействию амитраза, симптомы и признаки возникают как от ксилола, так и от амитраза.¹ Отравление проявляется многочисленными симптомами, варьирующимися от депрессии центральной нервной системы (ЦНС) (сонливость, кома и судороги) до миоза или, в редких случаях, мидриаза, угнетения дыхания, брадикардии, гипотензии, гипертонии, гипотермии или лихорадки, гипергликемии, полиурия, рвота, снижение перистальтики желудочно-кишечного тракта и вздутие кишечника. ^1– ^3, ^8– ¹⁵ Ксилол может вызывать острые токсические симптомы, такие как угнетение ЦНС, атаксия, нарушение координации движений, нистагм, ступор, кома и эпизоды нейровозбудимости.⁴

Амитраз является агонистом адренорецепторов α ₂, и наблюдаемые клинические эффекты отравления амитразом напоминают эффекты, вызываемые другими агонистами адренорецепторов центрального действия, такими как клонидин. ^1, ^2, ^4, ⁸ Стимулирует α ₂ адренергических рецепторов в ЦНС и α ₁ адренергических и α ₂ адренергических рецепторов на периферии. ¹⁶ Он также подавляет активность фермента моноаминоксидазы (МАО) и синтез простагландина E ₂.^2, ^9, ^17, ¹⁸ Отравление амитразом может происходить перорально или через кожу и, возможно, при вдыхании. ¹⁰

Многие случаи были зарегистрированы у животных, но только о 137 случаях у людей было сообщено в журналах, индексируемых в Index Medicus (Medline), EMBASE и Science Citation Index-Expanded.

Отравление амитразом в последние годы участилось. Из 137 зарегистрированных случаев 119 — дети. ^2, ^3, ^8– ^15, ^19– ²¹ В сельских районах Турции высокий уровень заболеваемости среди семей, разводящих животных, вероятно, из-за того, что продукт легко доступен без рецепта.

Мы сообщаем о нашем опыте с девятью педиатрическими случаями и рассматриваем клинические особенности, лечение и профилактические стратегии.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Девять детей, отравленных амитразом, были госпитализированы на медицинский факультет Университета Чукурова, отделение неотложной детской медицины в период с 1995 по 2002 год. Фирменное название проглатываемого ветеринарного препарата, который содержит 12,5% амитраза, — Кеназ, и все родители принесли с собой бутылки Кеназ. .Мы поставили диагноз на основании сопоставимого анамнеза и клинических данных. Мы рассмотрели их медицинские карты и подробные демографические данные, путь интоксикации, принятую дозу, начало и продолжительность эффектов, клинические и лабораторные показания, лечение и исход.

Основными клиническими признаками были следующие: гипотермия (центральная температура тела <36 ° C), гипотензия (2 стандартных отклонения ниже соответствующего возрасту среднего значения ²²), брадикардия, тахикардия, тахипноэ, брадипноэ ниже или выше соответствующих средних значений, ²³ миоз (учеников <2.5 мм ²⁴), мидриаз (зрачки> 4 мм ²⁴), гипергликемия (уровень глюкозы в сыворотке> 6,66 ммоль / л (> 120 мг / дл)), повышение уровня трансаминаз (уровень трансаминаз в сыворотке> 50 МЕ / л (ссылка диапазон 15–40 МЕ / л)), полиурия (диурез> 3 мл / кг / ч).

Мы провели поиск в Medline, EMBASE и SCI-Expanded (Web of science v4.3.1) до июля 2002 года, используя термины: амитраз И (отравление ИЛИ интоксикация ИЛИ токсикоз). Мы сосредоточились на статьях об отравлении амитразом человека (которых было меньше, чем статей о животных).Мы также искали другие случаи, связавшись с производителем Kenaz (Atabay Agricultural Chemicals and Veterinary Medicines Inc., Турция) и Национальным центром по борьбе с ядами. Мы проверили списки литературы всех исследований и медицинские тексты, связанные с отравлением амитразом, на предмет дополнительных описаний случаев и изучили тезисы научных встреч, но не использовали их в нашем анализе.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В наше отделение поступили пять мальчиков и четыре девочки в возрасте от 10 месяцев до 8 лет.В таблице 1 приведены демографические, клинические и лабораторные данные. Восемь отравлений были случайными, а одно — попыткой самоубийства. Интоксикация наступила у всех. 10-месячный мальчик получил одну дозу (5 мл) раствора амитраза по ошибке его матерью, которая перепутала его с отхаркивающим сиропом в аналогичной бутылке.

Стол 1

Демографические данные, клинические и лабораторные данные случаев

Расчетная доза при приеме внутрь варьировалась от 89.От 2 до 163 мг / кг в четырех случаях и неизвестно для других пяти случаев. Расчетное время между приемом пищи и презентацией составляло 30–120 минут.

Детский балл по шкале комы Глазго (GCS) составил 7–14 (медиана 9). Преобладающим исходным симптомом у всех было нарушение сознания. У восьми пациентов наблюдалась сонливость, у семи — рвота, у шести — дезориентация.

При первоначальной клинической оценке шесть случаев были представлены миозом, два — мидриазом и один — зрачками нормального размера.Артериальная гипотензия присутствовала в четырех случаях. В четырех случаях была брадикардия, в четырех — тахипноэ. У троих была пониженная температура тела (ниже 36 ° C). Короткие генерализованные приступы наблюдались в трех случаях; они ответили на лечение диазепамом.

Уровень глюкозы в крови был выше 6,66 ммоль / л (120 мг / дл) в шести случаях, у которых также была глюкозурия. Уровни сывороточной аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) минимально повысились в трех случаях, но все восстановились до нормального состояния в течение двух дней.В четырех случаях диурез увеличился (> 3 мл / кг / ч). Азот мочевины в крови, креатинин, сывороточные концентрации натрия и калия и ЭКГ были нормальными во всех случаях. Никакой поддержки искусственной вентиляции легких не требовалось.

Все пациенты получали промывание желудка и активированный уголь. Шесть пациентов с гипотонией получили восполнение жидкости внутривенно, у четырех улучшилось состояние, а у двоих потребовалась инфузия дофамина в течение четырех часов. Атропин использовался в случаях V, VI и VII, у которых были как брадикардия, так и гипотензия.Пациенты VI и VII ответили на лечение, но в случае V потребовался дофамин (5 мкг / кг / мин) в качестве терапии второй линии, и он выздоровел через два часа.

Во время госпитализации у одного ребенка поднялась температура (38,5 ° C). Депрессия ЦНС разрешилась спонтанно в течение 4–28 часов (в среднем 12 часов) у всех пациентов. Продолжительность пребывания в больнице составляла два-три дня. Все пациенты имели хорошие результаты без отдаленных осложнений.

ОБСУЖДЕНИЕ

Амитраз — это фармацевтический, ветеринарный и сельскохозяйственный продукт, который продается и используется во всем мире под множеством генерических наименований.¹¹ Может вызывать отравление у животных и людей при проглатывании, вдыхании или после контакта с кожей. ^1, ¹⁰ Минимальная токсическая доза, о которой ранее сообщалось, составляла 3,57 мг / кг. ² Было зарегистрировано два случая смерти людей. Один проглотил 6 г амитраза; доза в другом не была известна. ^25, ²⁶ Исследования на животных показали, что пероральная LD ₅₀ составляет 523–800 мг / кг у крыс и> 1600 мг / кг у мышей. ²⁷ Кожная LD ₅₀ составляла <1600 мг / кг для крыс и> 200 мг / кг для кроликов.²⁷

В таблице 2 описаны симптомы и механизмы отравления амитразом. За исключением тех, о которых сообщил Калёнку и его коллеги, ²⁸ предыдущие авторы ^2, ^3, ^8, ^11, ^19– ²¹ сообщили о начале и продолжительности действия при пероральном отравлении как 30 –180 минут, что соответствует нашим результатам (таблица 1). Тем не менее, Kalyoncu и его коллеги ²⁸ сообщили, что это было от 5 минут до 6 часов, и что начало и продолжительность действия при воздействии на кожу составляли от 5 минут до 24 часов.Хотя уровни BUN, креатинина, натрия и калия в сыворотке обычно не меняются, ¹⁰ Kalyoncu et al. ²⁸ сообщили о гипонатриемии в трех случаях. Редко наблюдается минимальное повышение уровня сывороточных АЛТ и АСТ. ^8, ^10, ¹³ Никаких отклонений от нормы в газах крови не зарегистрировано, за исключением исследования Калёнку и его коллег. ²⁸ Они сообщили о респираторном алкалозе в двух случаях, респираторном ацидозе в трех случаях и метаболическом ацидозе в пяти случаях.В исследовании Aydin и его коллег было зарегистрировано ⁸ неспецифических изменений сегмента ST на ЭКГ семи детей без сердечных заболеваний в анамнезе, которые полностью выздоровели за 24 часа. В наших случаях изменений на ЭКГ не наблюдалось.

Стол 2

Признаки и возможный механизм действия при отравлении амитразом

Семнадцать из 137 пациентов (12,4%) страдали тяжелым угнетением дыхания, требующим искусственной вентиляции легких в течение менее 24 часов.^1, ^3, ^8, ^10, ¹³ В предыдущих отчетах сообщалось, что время разрешения депрессии ЦНС составляло 2–48 часов. ^2, ^3, ^8, ^19– ²¹ За исключением двух смертельных случаев, все, включая наших пациентов, были выписаны без осложнений менее чем за неделю.

Некоторые другие типы отравлений могут проявляться схожими симптомами и признаками, что может привести к путанице в диагностике. Они вызываются опиоидами, органофосфатами и препаратами центрального действия, агонистами адренергических рецепторов α ₂, особенно клонидином.Седативные снотворные, такие как барбитураты, бензодиазепины, фенотиазины и трициклические антидепрессанты, иногда могут проявлять аналогичные признаки и симптомы. Поэтому врачи должны сообщить свой диагноз, объединив информацию, полученную от пациентов / родителей / няни, об истории воздействия, наблюдая за конкретными симптомами отравления и используя токсикологический скрининг и более конкретные измерения.

Поскольку не существует специального антидота при отравлении амитразом, лечение должно быть поддерживающим и симптоматическим.Особое внимание следует уделять мониторингу и оценке дыхательной, сердечной и центральной нервной систем. Поскольку седативный эффект агонистов α ₂ зависит от дозы, повышенное потребление может привести к тяжелым последствиям для систем организма, вызывая кому и дыхательную недостаточность. ¹³ Клинические проявления наших случаев были относительно легкими и не требовали интубации или искусственной вентиляции легких. Поддерживающие меры включают кислород, поддержание артериального давления и перфузию путем введения жидкости и / или вазопрессоров.¹ Инотропные агенты (дофамин или норадреналин) следует добавлять в качестве терапии второй линии, но допамин может усиливать действие препаратов, ингибирующих МАО, поэтому дозировка должна быть как можно более низкой. ^1, ^3, ^11, ¹³

Если есть, судороги следует контролировать с помощью лоразепама или диазепама. ^1, ^3, ⁹ Мы не рекомендуем промывание желудка, если только доза не является большой, из-за присутствия нефтяного дистиллята в составах амитраза.Его следует выполнять после интубации трахеи, чтобы избежать ингаляционного или аспирационного пневмонита, который следует проверить с помощью исходного рентгеновского снимка грудной клетки x и последующих снимков через 6–24 часа. ^1, ⁹ Хотя эффекты активированного угля и слабительных средств не изучались, их все же можно рассматривать для лечения. ¹

Использование атропина вызывает споры. ^2, ^3, ^8, ^10, ^12, ²⁸ Однако в большинстве исследований сообщалось, что использование атропина для пациентов с миозом и брадикардией решило проблему.^3, ^8, ^19– ²¹ Атропин — это терапия первой линии при брадикардии, которая возникает из-за стимуляции блуждающего нерва и атриовентрикулярной блокады, но не связана с другими механизмами. ²⁹ Согласно некоторым исследованиям на животных α ₂ адренергические препараты вызывают брадикардию, стимулируя дорсальное моторное ядро блуждающего нерва. ^30– ³² Hsu и его коллеги ³³ заявили, что атропин (0,045 мг / кг внутривенно) увеличивает частоту сердечных сокращений и предотвращает индуцированную амитразом брадикардию у животных.Каллен и Рейнольдсон ³⁴ показали, что прессорные реакции на амитраз были слегка усилены атропином, в то время как брадикардия уменьшалась им. В нашем исследовании мы использовали атропин у трех наших пациентов, у которых были брадикардия, гипотензия и миоз вместе, и двое из них выздоровели. Третий пациент, 10-месячный ребенок, получил три дозы атропина, которые не устранили брадикардию; К терапии пришлось добавить дофамин (5 мкг / кг / мин). Мы пришли к выводу, что использование атропина эффективно, когда при отравлении амитразом наблюдается только симптоматическая брадикардия.Однако бессимптомная брадикардия или миоз не требует применения атропина.

На сегодняшний день не было зарегистрировано никаких специфических антидотов при отравлении амитразом у людей; несколько антагонистов адренергических рецепторов ₂ были испытаны безуспешно. Однако в некоторых экспериментах на животных α ₂ адренергических антагонистов, таких как йохимбин и атимепазол, были эффективны в обращении большинства клинических и лабораторных признаков отравления амитразом. ^35, ³⁶ Эти два агента могут рассматриваться для людей только в тяжелых случаях, не отвечающих на обычные меры.¹¹

Клонидин является центральным агонистом адренорецепторов α ₂, который вызывает эффекты отравления, аналогичные амитразу. ^2, ⁸ Налоксон успешно использовался при передозировке клонидина. ³⁷ Два исследования на животных специально изучали влияние налоксона на угнетение дыхания и ЦНС, но они не увенчались успехом. ^38, ³⁹ Необходимо дальнейшее расследование, чтобы выяснить его эффективность.

Всего 84.Сообщается, что 6% случаев отравления амитразом происходят случайно и в основном среди детей. Это подчеркивает важность принятия серьезных мер предосторожности в отношении этого препарата. Мы считаем, что действия производителей, регулирующих органов и национальных центров по борьбе с отравлениями могут минимизировать отравление амитразом. Например: контейнеры могут быть переработаны в защищенные от детей упаковки с яркими и четкими предупреждающими этикетками; следует расширить просвещение населения по вопросам первичной профилактики отравлений с использованием средств массовой информации; и должно быть новое законодательство в отношении защитных колпачков на контейнерах с ядом.⁴⁰

ССЫЛКИ

↵
Элленхорн MJ , изд. Медицинская токсикология Элленхорн: диагностика и лечение отравлений человека . Балтимор: Уильямс и Уилкинс, 1997: 1729–31.
↵
Jorens PG , Zandijk E, Belmans L, et al . Необычное отравление необычным пестицидом амитразом. Hum Exp Toxicol1997; 16: 600–1.
↵
Ярамис А , Сокер М, Биличи М.Отравление амитразом у детей. Hum Exp Toxicol2000; 19: 431–2.
↵
Джонс РД . Ксилол / амитраз: фармакологический обзор и профиль. Vet Hum Toxicol1990; 32: 446–8.
↵
Аль-Карави AA , Аль-Дамег М.С., Адам SEI. Эффекты амитраза, вводимого разными путями, на крыс. Vet Hum Toxicol1999; 41: 355–7.
↵
Leikin JB , Paloucek FP, eds. Справочник по отравлениям и токсикологии с указателем симптомов . Огайо: Lexi-Comp Inc., 1998: 642.
↵
Министерство здравоохранения и социальных служб США , Служба общественного здравоохранения. Токсикологический профиль ксилолов (обновление) . Атланта, Джорджия: Агентство регистрации токсичных веществ и заболеваний (ATDSDR), 1995.
↵
Aydin K , Per H, Kurtoglu S, et al . Отравление амитразом у детей.Eur J Pediatr, 2002; 161: 349–50.
↵
Garnier R , Chataigner D, Djebbar D. Шесть человеческих случаев отравления амитразом. Hum Exp Toxicol1998; 17: 294.
↵
Айдын К. , Куртоглу С., Пойразоглу М. Х., и др. . Отравление амитразом у детей: клинико-лабораторные данные восьми случаев. Hum Exp Toxicol1997; 16: 680–2.
↵
Leung VK , Chan TY, Yeung VT.Отравление амитразом у человека. J Toxicol Clin Toxicol1999; 37: 513–14.
↵
Harvey PW , Cockburn A, Davies WW. Комментарий к «необычному отравлению необычным пестицидом амитразом» в отношении фармакологии амитраза. Hum Exp Toxicol1998; 17: 191–2.
↵
Улукая С , Демираг К, Моральный АР. Острая интоксикация амитразом у человека. Intensive Care Med2001; 27: 930–3.
Питомник O , Prince C, Garnier R. Четыре случая отравления амитразом у людей. Vet Hum Toxicol 1996; 38: 28–30.
↵
Ros JJ , ван Акен Дж. [Отравление амитразом, сельскохозяйственным противоэктопаразитарным агентом]. Нед Тидждшр Geneeskd1994; 138: 776–8.
↵
Каллен Л.К. , Рейнольдсон Дж. А. Центральные и периферические альфа-адренорецепторы действия амитраза у собак.J Vet Pharmacol Ther1990; 13: 86–92.
↵
Florio JC , Sakate M, Palermo-Neto J. Влияние амитраза на двигательную функцию. Pharmacol Toxicol1993; 73: 109–14.
↵
Гилберт М.Э. , Мак СМ. Повышенная восприимчивость хлордимеформа к киндлингу может быть опосредована действием местного анестетика. Психофармакология 1989; 99: 163–7.
↵
Атабек М.Е. , Айдын К., Еркуль И.Различные клинические особенности отравления амитразом у детей. Hum Exp Toxicol2002; 21: 13–16.
Doganay Z , Aygun D, Altintop L, и др. . Базовый токсикологический подход оказался эффективным у двух отравленных пациентов с приемом амитраза: отчеты о клинических случаях. Hum Exp Toxicol2002; 21: 55–7.
↵
Эртекин В. , Алп Х., Селимоглу М.А., и др. . Отравление амитразом у детей: ретроспективный анализ 21 случая.J Int Med Res2002; 30: 203–5.
↵
Баркин Р.М. , изд. Приложение A-2: Показатели жизненно важных функций и вспомогательная искусственная вентиляция легких. Неотложная педиатрическая медицина: концепции и клиническая практика. Сент-Луис: Мосби, 1997: 1177.
↵
Фитцморис LS . Подход к множественной травме. В кн .: Баркин Р.М., изд. Неотложная педиатрическая медицина: концепции и клиническая практика. Сент-Луис: Мосби, 1997: 226.
↵
Старейшина DS , Скотт Г.И., ред. Система офтальмологии, Том. XII: Нейроофтальмология . Сент-Луис: Мосби, 1971: 605.
↵
Bonsall JL , Turnbull GJ. Экстраполяция данных о безопасности для лечения отравлений со ссылкой на амитраз (формамидный пестицид) и ксилол. Hum Toxicol 1983; 2: 587–92.
↵
Crosby AD , Geller RJ.Воздействие ветеринарных биопрепаратов на человека. Vet Hum Toxicol 1986; 28: 569–71.
↵
Агентство по охране окружающей среды США . Информационный бюллетень EPA № 147, Amitraz . Вашингтон, округ Колумбия: Агентство по охране окружающей среды США, 1987 г.
↵
Kalyoncu M , Dilber E, Okten A. Отравление амитразом у детей в сельской местности Черноморского региона: анализ 43 пациентов. Hum Exp Toxicol2002; 21: 269–72.
↵
Аноним . Педиатрическая передовая система жизнеобеспечения. Реанимация 2000; 46: 343–99.
↵
Sanders KH , Jurna I. Влияние урапидила, клонидина, празозина и пропранолола на активность вегетативных нервов, артериальное давление и частоту сердечных сокращений у крыс и кошек, находящихся под наркозом. Eur J Pharmacol1985; 110: 181–90.
Tsuchiya Y , Hosokawa T, Kasuya Y.Вовлечение альфа-2-адренорецепторов в сужение трахеи, вызванное блуждающим рефлексом. J Pharmacobiodyn1990; 13: 30–5.
↵
Робертсон HA , Лесли, РА. Сайты связывания норадренергического альфа-2 в дорсальном двигательном ядре блуждающего нерва: авторадиографическая локализация. Может J Physiol Pharmacol1985; 63: 1190–4.
↵
Hsu WH , Lu ZX, Hembrough FB. Влияние амитраза на частоту сердечных сокращений и артериальное давление в аорте у собак в сознании: влияние атропина, празозина, толазолина и йохимбина.Toxicol Appl Pharmacol 1986; 84: 418–22.
↵
Каллен Л.К. , Рейнольдсон Дж. А. Сердечно-сосудистые реакции на амитраз в присутствии вегетативных антагонистов и агонистов. Arch Int Pharmacodyn Ther 1988; 296: 45–56.
↵
Hugnet C , Buronrosse F, Pineau X, и др. . Токсичность и кинетика амитраза у собак. Am J Vet Res 1996; 57: 1506–10.
↵
Smith BE , Hsu WH, Yang PC.Индуцированная амитразом непереносимость глюкозы у крыс: антагонизм со стороны йохимбина, но не празозина. Arch Toxicol, 1990; 64: 680–3.
↵
Николс MH , King WD, Джеймс LP. Отравление клонидином в округе Джефферсон, штат Алабама. Энн Эмерг Мед 1997; 29: 511–17.
↵
Schaffer DD , Hsu WH, Бункер DL. Эффекты йохимбина и четырех других антагонистов на вызванное амитразом подавление реакции избегания челнока у собак.Toxicol Appl Pharmacol1990; 104: 543-7.
↵
Roberts MC , Argenzio A. Влияние амитраза, некоторых производных опиатов и холинергических агентов на прохождение через кишечник у пони. Equine Vet J1986; 18: 256–60.
↵
Озанн-Смит Дж. , Дэй Л., Парсонс Б., и др. . Отравление в детстве: доступ и профилактика. J Paediatr Child Health 3001; 37: 262–5.
↵
Коста LG , Олибет G, Мерфи SD.Альфа-2-адренорецепторы как мишень для формамидиновых пестицидов: исследования in vitro и in vivo на мышах. Toxicol Appl Pharmacol1984; 3: 319–28.
↵
Querioz-Neto A , Zamur G, Goncalves SC, и др. . Характеристика антиноцицептивного и седативного действия амитраза у лошадей. J Vet Pharmacol Ter1998; 21: 400–5.
↵
Mase M , Tranquilli W. Агонисты альфа-2 адренорецепторов: определение роли в клинической анестезии.Анестезиология 1991; 74: 581–605.
↵
Hsu WH , Kakuk TJ. Влияние амитраза и хлороформа на частоту сердечных сокращений и диаметр зрачка у крыс: опосредовано α2-адренорецепторами. Toxicol Appl Pharmacol 1984; 73: 411–15.
↵
Риихимаки В. , Саволайнен К. Воздействие м-ксилола на человека. Кинетика и острые эффекты на центральную нервную систему. Энн Оккуп Хиг 1980; 23: 411–22.
↵
Hsu WH , Lu ZX. Амитраз-индуцированная задержка желудочно-кишечного транзита у мышей: опосредовано α2-адренорецепторами. Drug Dev Res 1984; 4: 655–60.
↵
Hsu WH , McNeel SV. Амитраз-индуцированное удлинение желудочно-кишечного транзита и брадикардия у собак и их антагонизм йохимбином: предварительное исследование. Drug Chem Toxicol 1985; 8: 239–53.
↵
Абу-Баша Е.А. , Ибчок-Анун С., Хоппер Д.Л., и др. .Эффекты пестицида амитраза и его метаболита BTS 27271 на секрецию инсулина и глюкагона перфузируемой поджелудочной железой крысы: участие альфа2D-адренорецепторов. Метаболизм 1999; 48: 1461–9.

Отравление гормонозамещающими продуктами у собак | Medidogions Токсикоз

Токсикоз с замещением гормонов Medidogions у собак

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) используется многими женщинами в различных формах, включая кремы, гели, спреи и пластыри.Однако случайное воздействие этих продуктов, замещающих гормоны, на собак может вызвать серьезное заболевание. Собаки легко отравляются этими продуктами.

Препараты, заменяющие гормоны, также могут быть отравлением для кошек. Если вы хотите узнать, как они влияют на кошек, посетите эту страницу в библиотеке здоровья petMD.

Симптомы и типы

Симптомы, связанные с отравлением заместительной гормональной терапией, зависят от пола собаки.

Суки собак — Признаки, сходные с течением, включая опухшие вульвы и кровянистые выделения, будут присутствовать у сук, отравленных ЗГТ, даже после стерилизации.
Кобели — Сильное влечение к сукам, а также возможность увеличения молочных желез (груди) и аномально маленького пениса. У неизмененных собак также может наблюдаться атрофия яичек (сокращение яичек).
Облысение может наблюдаться как у кобелей, так и у сук.

Также есть опасения, что продолжительное воздействие продуктов ЗГТ может вызвать угнетение костного мозга, что приведет к апластической анемии (тяжелому заболеванию крови) и, возможно, опухолям молочной железы (раку груди.)

Причины

Заместительная гормональная терапия используется у женщин для замещения эстрогена и лечения таких симптомов менопаузы, как приливы, перепады настроения и потеря костной массы. Лекарства для ЗГТ обычно поставляются в виде кремов, гелей, спреев или пластырей. Женщинам часто рекомендуют наносить лекарство на запястья, внутреннюю поверхность локтей или ног.

Собаки обычно подвергаются воздействию при слизывании препарата ЗГТ с кожи женщины. Они также могут подвергаться воздействию при жевании или облизывании выброшенных пятен.

Диагностика

Диагноз основывается на появлении ожидаемых клинических признаков и известного (или предполагаемого) воздействия продукта ЗГТ. При необходимости для подтверждения диагноза также можно измерить уровень эстрогена в крови.

Лечение

Симптомы часто обратимы, если исключить дальнейшее воздействие лекарства. Однако в некоторых случаях для полного исчезновения симптомов могут потребоваться месяцы.