Бжц вакцина расшифровка: что это такое, противопоказания, побочные эффекты

Содержание

Можно ли делать бцж при желтушке у новорожденных

Красивый и долгожданный малыш, появившийся на свет, вдруг пожелтел. На третий день после родов, как раз к выписке, которую ждала вся семья, кроха приобрел необычный апельсиновый цвет, раз и навсегда перечеркнув мечты мамы о красивой фотосессии с новорожденным. На смену радостным мыслям пришла тревога — что это за желтуха такая и чем она опасна? На эти вопросы отвечает известный педиатр, телеведущий и автор книг и статей о детском здоровье, уважаемый миллионами мам Евгений Комаровский.

Желтушка у новорожденных — довольно распространенное явление, она наблюдается у 50-60% доношенных и у 80% недоношенных детей. Относиться к нему как к болезни не стоит. Кожные покровы ребенка желтеют по вполне физиологическим причинам.

Фетальный гемоглобин в крови малыша (который был для него естественным во время беременности), меняется на нормальный человеческий гемоглобин А. Кроха адаптируется к окружающей среде. Его ферментная система незрелая, как и печень. Именно этот орган отвечает за выведение билирубина, который образуется у всех людей в процессе распада эритроцитов.

Эти кровяные клетки постоянно обновляются, отсюда и потребность в «утилизации» стареющих клеток.

У крохи в послеродовом периоде при замене гемоглобина на нормальный, эритроциты, которые стареют, тоже распадаются, но слабо функционирующая печень еще не может вывести билирубин. Этот жёлчный пигмент, остающийся в организме, и вызывает окрашивание кожи в желтый цвет. Такая метаморфоза обычно происходит с новорожденным на третьи сутки после появления на свет.

Ферментная система совершенствуется довольно быстро. По мере того, как печень, получая нужные ферменты, начинает работать в полную силу, билирубин начинает покидать организм, кожа светлеет, сначала приобретая персиковый оттенок, а затем возвращаясь к нормальному цвету.

Обычно этот процесс полностью завершается к 7-10 дню жизни, таким образом, после выписки через 4-5 дней, реже — через неделю, желтушка должна полностью пройти.

Затянувшаяся неонатальная желтуха может наблюдаться у недоношенных детей, но их лечение и наблюдение врачи стараются проводить в условии стационара.

Еще один вид неопасной желтухи — желтуха естественного вскармливания. По словам Комаровского, в грудном молоке есть особые вещества, которые замедляют связывание билирубина в печени. Эта ситуация является нормальной, не требующей лечения и уж тем более отмены грудного вскармливания и перевода малыша на питание адаптированными смесями.

Поскольку процесс естественный, Евгений Комаровский советует мамам успокоиться и не забивать себе голову вопросами о лечении неонатальной желтушки. Современная медицина не использует специальных медикаментозных средств для этих целей.

Считается, что самый эффективный способ несколько ускорить процесс нормализации цвета кожи ребенка — светолечение. Для этого используют «синюю» лампу, которой освещают кожу ребенка.

В результате пигмент билирубин под воздействием лучей распадается на вещества, которые организм новорожденного вполне в состоянии вывести с мочой и каловыми массами.

Комаровский советует использовать в домашних условиях обычные «белые» лампы, если нет светодиодных, поскольку любой яркий свет нейтрализует токсичность билирубина.

Еще одно эффективное лекарство от желтушки создано самой природой, — мамино грудное молоко. Оно содержит естественные вещества для повышения иммунной защиты ребенка.

Поэтому, чем раньше малыша приложат к груди, чем чаще его будут кормить грудным молоком, тем быстрее и легче его организм справится с физиологической желтушкой. Кормление таких детей — особая история. Как правило, крохи с повышенным билирубином отличаются повышенной сонливостью и могут пропустить кормление.

Важно следить за тем, чтобы малыш питался вовремя, будить его при необходимости, но ни в коем случае не перекармливать.

Лечебным эффектом будут обладать и прогулки с таким малышом. Его нужно чаще выносить на улицу, чтобы чадо имело контакт с непрямыми солнечными лучами. Если позволяет погода и сезон, ребенок с желтушкой должен суммарно проводить на улице большую часть дня.

Ненормальным считается состояние, при котором у ребенка после появления на свет начинается массированный распад эритроцитов, не только устаревающих и нуждающихся в замене, но и вполне здоровых.

Уровень билирубина в этом случае очень высок, и речь уже не идет о функциональной желтушке. Врачи говорят о гемолитической болезни новорожденных (ГБН). Эта патология может развиваться у детей, чьи группа крови, резус-фактор отличны от материнских.

Если возникает иммунологический конфликт, мамин иммунитет вырабатывает специфические антитела против клеток крови плода.

https://www.youtube.com/watch?v=PvB1JQX52OA

Такая желтуха развивается уже в первые часы после появление малыша на свет. В результате наблюдается тяжелая анемия у новорожденного, страдает его печень, центральная нервная система, головной мозг. Врачи внимательно следят за уровнем билирубина.

При достижении определенных критических отметок этого пигмента в крови, назначается заменное переливание крови. Порой таких процедур требуется несколько, чтобы снизить токсичное воздействие билирубина на организм и все его системы.

В случае стремительной и тяжелой гемолитической болезни может наступить летальный исход.

Еще одна патологическая желтуха свойственная детям, связана с атрезией желчевыводящих путей. Это врожденная патология, при которой данные пути не сформированы или сформированы неправильно вследствие некой генетической ошибки.

Такая болезнь бывает очень редко, ей подвержен, согласно официальной медицинской статистике, один из 15 тысяч родившихся на свет детей.

Это состояние устраняется хирургическим путем, операция является очень сложной, высокотехнологичной, но она дает ребенку шанс на дальнейшую нормальную жизнь.

Есть и другие причины появления ненормальной для новорожденного желтухи:

  • Передозировка витамином К. Препарат «Викасол» (синтетический аналог витамина К) используется в период родов для профилактики или устранения сильного кровотечения у женщины. При ошибке в дозировании или неотложной необходимости в большом количестве препарата для женщины может возникнуть передозировка у малыша.
  • Диабетическая фетопатия. Состояние, при котором печень малыша и его ферментная система недостаточно развиты из-за того, что плод страдал во время беременности на фоне сахарного диабета мамы.
  • Генетические (наследственные) пороки развития печени. Это некоторые виды генетических синдромов, при которых на уровне закладки органов у плода возникли структурные генетические ошибки.
  • Внутриутробные инфекции. Некоторые инфекционные заболеваний, которые перенесла мама в период беременности, могут вызвать патологии в развитии печени плода.

Патологическая желтуха не проходит за 7-8 дней, обычно она имеет затяжной характер. Каждый вид желтухи требует обязательного дополнительного обследования для поиска истинной причины, после чего назначается адекватное лечение — консервативное или хирургическое.

Довольно часто детям при лечении патологических видов желтухи назначают такой серьезный препарат, как «Фенобарбитал». Евгений Комаровский говорит, что ничего необычного в этом нет, этот препарат действительно обладает способностью активизировать ферменты, ускоряющие связывание билирубина в печени.

Однако нигде в мире этот медикамент не используется для лечения маленьких детей, так как побочное действие, которое оказывает «Фенобарбитал» на нервную систему ребенка, настолько разрушительное, что его иные свойства теряют актуальность.

Современная медицина доподлинно установила, что использование «Фенобарбитала» в раннем возрасте всегда ведет к снижению интеллекта, способности к обучению в более старшем возрасте.

При физиологической (нормальной) желтухе у новорожденного его обязательно нужно поить водой. Очень полезна для крохи глюкоза.

Наличие физиологическио желтухи новорожденного не является противопоказанием к прививке от гепатита. Отказываться от вакцинации только потому, что малыш желтого цвета, не стоит, говорит Евгений Комаровский. При желтухе патологической риск заболеть гепатитом возрастает в разы, а потому Комаровский считает прививку еще более нужной и полезной.

Решать, какая у ребенка желтуха — нормальная или патологическая — должны не родители, а врачи. Комаровский призывает во всех случаях, когда кожа малыша изменила окрас на желтый разной интенсивности, обязательно посетить доктора.

Более подробно о желухе новорожденных вы можете посмотреть в следующем видео.

Прививка БЦЖ при желтушке, насморке, аллергии и других заболеваниях: когда можно делать, а когда – нет?

Вакцина БЦЖ или, как ее еще называют, “самая заметная прививка” проводится для профилактики развития такого заболевания, как туберкулёз. Именно эта болезнь занимает первые позиции в мировом рейтинге по показателям заболеваемости и смертности.

Сегодня практически во всех развитых странах прививки от туберкулёза считается обязательной, а в странах третьего мира их настоятельно рекомендуют проводить. Даже государства, где эта вакцина не включена в календарь обязательных прививок, их все равно ставят людям, проживающим в неблагополучных семьях, тяжёлых условиях проживания, где риски заражения болезнью высоки.

Вакцинация БЦЖ проводится несколько раз в жизни человека, при этом первые прививки проводят в раннем детстве. Связано это с тем, что именно в раннем возрасте риск заболеть туберкулёзом выше, чем в более зрелом возрасте.

Около 8% больных данным заболеванием составляют дети. Но когда именно следует ставить укол? Что делать, если ребенок родился с желтушкой или слаб? Обязательна ли вакцина БЦЖ при различных заболеваниях, и когда проводить ее безопасно?

Можно ли ставить прививку БЦЖ новорожденному ребёнку?

Прививка против туберкулёза проводится еще в родильном доме на 4-5 сутки после рождения ребенка. Для создания иммунитета применяют два вида вакцины: БЦЖ и БЦЖ-М.

Во втором варианте в составе вакцины содержится меньшее в два раза количество антигена – белок определенного возбудителя. Вакцину рекомендуется проводить младенцам, которые здоровы и имеет вес выше 2500 г.

Что касается вакцины БЦЖ-М, то здесь есть некоторые ограничения для введения – ставится детям, у которых имеются противопоказания к применению препарата БЦЖ:

  • недоношенные новорожденные с массой тела не менее 2000 г.;
  • гемолитическая болезнь у новорожденного;
  • детям с поражениями ЦНС;
  • младенцам, которые не были привиты в роддоме в силу определенных обстоятельств.

Спустя 4-5 недель после первого введения и уже в первые дни после ревакцинации на месте прививки образуется пятно, а затем инфильтрат – небольшой участок кожи, плотный и увеличенный в объёме, 5-10 мм в диаметре. На этом месте потом образуется гнойник, в котором будет содержаться прозрачное, а затем мутное содержимое.

  • Именно возникновение рубца говорит о том, что инъекция состоялась успешно, и о том, что организм выработал специфическую защиту от микобактерий туберкулёза.
  • Место введения инъекции не рекомендуется обрабатывать раствором йода или применять любые дезинфицирующие средства, также накладывать повязки или выдавливать содержимое пузыря.
  • Когда пузырек вскроется, место также не следует ничем обрабатывать, не смывать, не тереть мочалкой, поскольку он сам заживет и затянется корочкой.
  • Если на участке плеча инфильтрат увеличен в размерах или в дальнейшем не образовался пузырь, а затем и рубец, то необходима срочная консультация фтизиатра.

Перед введением любой вакцины не только БЦЖ ребенка или взрослого пациента всегда осматривают, и если не имеется серьезных противопоказаний, то инъекция проводится своевременно.

При насморке

Для начала следует убрать все симптомы аллергии, дождаться этапа ремиссии и лишь затем проводить иммунизацию. Когда в тело человека вводится вакцина, оно испытывает стресс, а если при этом человек болен насморком, то последствия могут быть самыми разными.

При введении вакцины в период насморка происходит так, что иммунный ответ против туберкулёза не возникает. Связано это с тем, что все свои силы организм тратит на борьбу с микробами, вызывающими насморк.

К тому же БЦЖ во время насморка может вызвать:

  • резкое повышение температуры тела до 39-40 градусов;
  • чувство слабости;
  • общее ухудшение самочувствия;
  • обострение иных хронических болезней.

Многие педиатры ошибочно полагают, что если температуры высокой нет, и насморк незначительный, то инъекцию можно провести. Но не стоит рисковать здоровьем ребенка, а отложить прививку до момента полного выздоровления.

При аллергии

У многих бывают аллергии на лекарства, препараты, конкретно на какой-либо компонент, а иногда и само лекарство вызывает обострение аллергии.

Аллергическая реакция проявляется по-разному: от небольшой сыпи по всему телу до анафилактического шока. В последнем случае, если вовремя не среагировать, то закончится все может летальным исходом.

Аллергия у ребенка может быть и на саму вакцину БЦЖ, а потому в роддоме очень тщательно наблюдают за реакцией организма младенца после вакцинации.

Чаще всего возникают следующие симптомы:

  • повышение температуры тела до 39-40 градусов;
  • вялость;
  • развитие сепсиса;
  • отечность;
  • кожа покрывается высыпаниями и язвами;
  • пропадает аппетит;
  • мигрени.

Проявляются данные симптомы, потому что организм ребенка не смог воспринять вакцину. Но, помимо аллергии на вакцину, БЦЖ противопоказано проводить, если у ребенка уже имеется аллергия, будь-то сезонного или хронического характера.

Если ставить прививку от туберкулёза во время обострения аллергии, то может возникнуть:

  • локальное или глобальное заражение тела;
  • развитие лимфаденита;
  • нагноение места укола;
  • развитие БЦЖ-ита;
  • бронхиальная астма;
  • анафилактический шок;
  • летальный исход.

При аллергии сезонной или на продукты питания инъекцию рекомендуют проводить тогда, когда пациент перешёл в стадию ремиссии. При этом обязательно следует принимать антигистаминные препараты за несколько дней до вакцинации и определенный период после.

Если у ребенка развилась аллергия после первой вакцинации, то вторую не рекомендуется назначать.

При желтушке

Желтушку различают физиологическую и инфекционную. При физиологической желтушке проводить инъекцию допустимо, однако врачи предпочитают все равно выждать немного времени, чтоб минимизировать риски спровоцировать осложнения.

Если вакцинацию все же провели, то реакция организма ребенка полностью зависит от состояния младенца. Когда из роддома выписывают ребенка с желтушкой, но полное выздоровление еще не наступило, то состояние может резко ухудшиться.

При переизбытке билирубина – пигмента, образующегося в разрушенных клетках антител ребенка, – у младенца могут начаться судороги, в отдельных случаях – повреждения в головном мозге.

Вакцину БЦЖ лучше вводить в организм ребенка только после полного выздоровления.

После ОРВИ

Вакцинация БЦЖ не проводится, если у ребенка имеются противопоказания к данной инъекции. Острая респираторная вирусная инфекция относится к числу противопоказаний.

Считается, что пока организм ребенка слабый и борется с вирусами, то вакцину вводить не стоит – результатов она не даст. При перенесенном ОРВИ ребенком вакцину БЦЖ можно ставить только после полного выздоровления, а также минимум через 3-4 недели после ремиссии.

Абсолютные противопоказания к вакцинации от туберкулёза

БЦЖ и БЦЖ-М категорически запрещено проводить, если:

  • у ребенка врожденный или приобретенный иммунодефицит;
  • у родственников по крови ребенка (братья или сестры) наблюдались тяжелые, распространенные осложнения после проведения противотуберкулёзной вакцинации.

Также недопустимо прививать или ревакцинировать детей, которые перенесли туберкулез или были инфицированы микробактериями, с положительными или сомнительными пробами Манту.

Вакцину БЦЖ не вводят при злокачественных опухолях, а также в период беременности, если необходима ревакцинации взрослого человека.

В период беременности вакцинацию не проводят, потому что это может негативно повлиять на плод, вызвав у ребенка развитие врожденных дефектов.

При каком билирубине можно делать прививку грудничку?

Норма билирубина в первые дни жизни должна составлять 50-210 мкмоль/литр, в период 7-14 дней – 6-25 мкмоль/литр, 14-30 дней жизни – 4-20, а в один месяц – 3,9-17,6 мкмоль/литр.

Если данные показатели на каждом этапе жизни превышены и выходят за границы нормы, то проводить вакцинации не рекомендуется, а также это указывает на повышенное содержание билирубина в организме.

Для начала главной задачей стоит снизить показатели билирубина до нормы, если они повышены. Ведь при повышенных показателях возрастают риски поражения нервной системы и головного мозга.

Если показатели не снижать, это может привести к:

  • потере слуха;
  • снижению зрения;
  • психическим расстройствам;
  • отклонениям в умственном развитии.

Вакцина БЦЖ при РМП

Вакцину БЦЖ применяют при профилактике туберкулёза, но помимо этого, ее еще используют как эффективное средство для лечения начальных форм рака мочевого пузыря. При этом вакцина вводится напрямую в пораженный орган.

Медики еще не до конца изучили свойства препарата, и как именно он воздействует на пораженные клетки. Однако при терапии мочевого пузыря он ускоряет работу иммунной системы и разрушает патологические клетки.

Благодаря БЦЖ при терапии РМП снижается вероятность появления рецидива и перехода рака в инвазивную стадию.

Терапия вакциной БЦЖ осуществляется в несколько этапов:

  • 6-недельный курс лечения;
  • 6-недельный перерыв;
  • 1-3 недельная терапия, при которой раз в неделю ставят инъекцию.

Видео по теме

Чем опасен туберкулез? Почему новорожденному делают прививку БЦЖ? На эти и многие другие вопросы отвечает доктор Комаровский:

Вакцина БЦЖ – это не только профилактика от серьезного заболевания, но и гарантия здоровья ребенка на протяжении многих лет жизни. Придерживаясь всех рекомендаций к ее проведению, а также обращая внимание на показания и противопоказания, можно обезопасить ребенка от множества негативных последствий.

Можно ли делать бцж: при желтушке, насморке, взрослым, новорожденным

План статьи: 1. Когда и при каких условиях делается вакцинация 2. Можно или нельзя….

Эта прививка является одной из самых тяжёлых прививок с длительным протеканием и большим количеством серьёзнейших и даже опасных для жизни осложнений, которых можно избежать только досконально выполняя все правила постановки прививки и ухода за ребёнком в процессе её протекания.

Когда и при каких условиях делается вакцинация

Первый раз ставят прививку в раннем возрасте на пятый либо седьмой день после появления на свет. Случаи, когда ставят БЦЖ позже, обусловлены наличием противопоказаний:

  1. Вес малыша менее 2500 грамм.
  2. Наличие острых патологий, приобретённых или хронических заболеваний.
  3. Иммунодефицит.
  4. Туберкулезная инфекция в анамнезе у близких родственников.
  5. Наличие опухолей или иных новообразований, а также неврологические недуги.
  6. Положительное Манту.
  7. Келоидный рубец или лимфаденит после прошлой вакцинации.

Срок, когда можно делать БЦЖ недоношенным деткам, зависит от степени недоношенности и общего состояния малыша. Он определяется индивидуально лечащим врачом, но по общим правилам вакцинации ставить любые прививки недоношенным детям нельзя в течение двух месяцев со дня рождения. Перед первой постановкой БЦЖ недоношенный малыш обязательно проходит Манту.

Для вакцинации недоношенных детей используют более слабую вакцину БЦЖ-М.

Многие здоровые и доношенные дети рождаются с физиологической желтушкой, вызванной сменой фетального гемоглобина, циркулировавшего во время внутриутробного развития, на нормальный, переносящий кислород из лёгких, с повышенной выработкой билирубина, как результата разложения фетального гемоглобина. Можно ли делать БЦЖ при желтушке?

Делают ли БЦЖ при желтушке зависит от конкретной причины её происхождения: физиологическая или инфекционная. Физиологическая желтушка не является противопоказанием, однако, врачи предпочитают выждать некоторое время до её исчезновения с целью минимизации риска развития осложнений.

Ревакцинация проводится в семилетнем возрасте, так как срок её действия составляет до шести лет. При этом Манту у ребёнка должна стать отрицательной, что свидетельствует об отсутствии бактерий от предыдущей вакцинации в роддоме. Противопоказания к ревакцинации те же.

До недавнего времени проводилась повторная ревакцинация в 14-15 лет, но она была отменена.

Все знают, что иммунная защита от туберкулёза после БЦЖ неполная и длиться всего несколько лет со дня появления иммунитета после вакцинации (примерно через 1-2 месяца). Для детей БЦЖ является добровольно-принудительной прививкой, защищающей от туберкулёза хоть и не полностью, но все же защищающей, но делают ли БЦЖ взрослым?

В первую очередь БЦЖ взрослым ставиться в случае отсутствия этой прививки в детстве. Также можно добровольно поставить БЦЖ до тридцатилетнего возраста, если Манту отрицательно и нет никаких противопоказаний.

Чтобы иммунитет прижился, а БЦЖ не имела негативных последствий, ребёнок или взрослый человек должны быть абсолютно здоровы, никаких воспалительных процессов в организме, поэтому на вопрос: можно ли делать БЦЖ при насморке, ответ категоричное «нет». Наличие инфекционных заболеваний, обострение хронических недугов, в том числе аллергии может отвлечь иммунитет от борьбы с введёнными бактериями, что в лучшем случае повлечет недействительность прививки, а в худшем опасные осложнения:

  1. Лимфаденит – воспаление лимфатических узлов с риском развития сепсиса, требующий хирургического вмешательства.
  2. Заражение организма туберкулезной инфекцией.
  3. Развитие туберкулёза.

Можно или нельзя…

  • Многих родителей интересует, что можно делать после прививки, а чего нельзя:
  • Можно ли сбивать температуру?
  • Сбивать температуру после прививки можно, если она достигла 38 градусов, при сорока необходимо вызвать скорую.
  • Можно ли купаться после прививки?

Сама по себе вода и мягкие моющие вещества, такие как детское мыло или шампунь, никак не влияет на прививку, однако, купание не рекомендовано из-за возможности заражения ребёнка инфекцией или простудой во время купания.

Купать ребёнка во время «приживления» БЦЖ стоит только при необходимости в виде сильного загрязнения, в тёплом помещении без сквозняков, ни в коем случае не натирая место укола.

Желательно осуществлять процедуру не в ванне, а под проточной чистой водой, в идеале с добавлением марганцовки или кипячёной.

  1. Можно ли обезболивать место укола?
  2. Интенсивное нагноение доставляет большой дискомфорт малышу, поэтому в некоторых случаях допустимо использование специальных мазей или жидкостей с предварительной консультацией с фтизиатром или педиатром.
  3. Можно ли бинтовать гнойничок?

Многие дети чешут БЦЖ, что крайне нежелательно, однако, бинтовать место укола нельзя, потому что бинт будет также расчёсывать и раздражать кожу. Однако, нельзя прививку выставлять на солнце, поэтому идеальным вариантом будет прикрыть её широким рукавом.

Можно ли гулять после вакцинации?

Гулять после БЦЖ нельзя также из-за возможности заражения ребёнком другими инфекциями, в том числе ОРЗ, ОРВИ или тем же туберкулёзом, так как иммунная система полностью поглощена борьбой с  микобактериями, помимо прогулок после БЦЖ также не рекомендовано временно принимать гостей. Если во время приживления БЦЖ ребёнок заболеет, то риск развития осложнений значительно повысится.

Прививка БЦЖ является опасной прививкой, польза которой не всегда покрывает вероятный вред:

  1. Лимфаденит.
  2. Образование келоидного рубца.
  3. Развитие абсцесса в тканях плеча.
  4. Гипернагноение.
  5. Заражение туберкулёзом разной дислокации с серьёзными осложнениями.

Поэтому сейчас в научных кругах ведутся активные споры по поводу необходимости её проведения детям в обязательном порядке при наличии согласия родителей. Показанием же к постановке БЦЖ являются следующие факторы:

  1. Дети, проживающие в регионах с высоким уровнем заболеваемости туберкулёзом.
  2. Дети, проживающие в близком контакте с больными туберкулёзом.
  3. Взрослые люди, контактирующие с больными туберкулёзом, возбудитель которого устойчив к большинству лекарств.

Желтуха новорожденных и первые прививки в роддоме — есть ли взаимосвязь? | Журнал

[artlabel id=»63149″]

Главная › 0-1 › Желтуха новорожденных и первые прививки в роддоме — есть ли взаимосвязь?

Мама держит на руках новорожденного (фото Burda Media)

Симптомы желтухи у новорожденного не проходят несколько дней после выписки из роддома. Может ли это быть связано с прививкой от гепатита В или БЦЖ?

Прививка от вирусного гепатита В обычно делается деткам в первые сутки жизни, часто – еще в родзале, а на 3-4 день проводится вакцинация БЦЖ (от туберкулеза). Ни та, ни другая вакцина не увеличивает частоту и тяжесть желтух у новорожденных.

Желтуха новорожденных, или физиологическая желтуха возникает у 40-50% детишек, начиная со 2-3 суток жизни. Это состояние не угрожает жизни и здоровью малыша, и обычно проходит без лечения к одно-двухмесячному возрасту.

По показаниям доктор может назначить дополнительное обследование, чтобы выяснить, не является ли желтуха следствием более серьезного состояния, например, резус-конфликта.

Если уровень билирубина значительно превышает норму, педиатр посоветует сорбенты и/или гомеопатические средства, помогающие организму крохи побыстрее прийти в норму. Подобные средства безопасны и могут приниматься в домашних условиях.

 Физиологическая желтушка — причины ее появления у младенца

Мнение редакции может не совпадать с мнением автора статьи.

Можно ли делать бцж при желтушке у новорожденных

Патологическая желтуха требует стационарного лечения, а определяя необходимые для благополучия крохи процедуры, врач будет основываться на особенностях той или иной ее формы.

Так, если желтуха у новорожденного ребенка вызвана несовместимостью крови (резус-конфликт или иные причины), то требуется переливание.

С помощью одного такого сеанса можно заменить до 70% объема крови. В некоторых случаях процедуру необходимо провести неоднократно. Однако такие манипуляции могут сильно ослабить малыша.

Потому зачастую дополнительно проводят курс антибиотиков, физиотерапии и т.д.

В лечении механической желтухи не обойтись без вмешательства хирурга. О том стоит ли и каким образом делать операцию решает целая комиссия специалистов после тщательного обследования маленького пациента. До и после процедуры малыш с мамой также будет находиться в стационаре.

  • Когда желтуха у новорожденного ребенка физиологической формы, тут потребуется не лечение, а некоторая помощь малышу, чтобы он смог самостоятельно справиться с проблемой:
  • • чем раньше ребеночек получит мамину грудь, тем лучше будет происходить обмен веществ;• питание материнским молоком;• диета молодой мамы поможет избежать проблем с пищеварением;
  • • солнечные ванны и прогулки на свежем воздухе.

Увы, последнее не всегда выполнимо и зависит от времени года, однако в теплые весенние, летние дни или ранней осенью с малышом непременно нужно совершать небольшие прогулка.

Жарким летом в безветренные ясные дни можно ненадолго приоткрыть ребеночку ручки и ножки, при этом можно поставить коляску в тень, под дерево, чтобы на малыша падали не прямые, а рассеянный солнечные лучи.

Важно однако следить, чтоб кроха не замерз.

Все эти меры помогут малышам не только скорее избавиться от лишнего билирубина и желтушности, но и укрепляют их иммунитет.

Как для профилактики, так и для лечения неонатальной формы желтушки основной мерой является материнское молоко, потому в роддоме сразу дают новорожденную кроху маме. Молозиво (первое молоко) оказывает слабительное воздействие и с первым стулом выводит билирубин. Кормить младенца по первому требованию – лучший способ предотвратить появление или избавить от желтухи.

Лечение желтухи — фототерапия

Часто в качестве дополнения к естественному грудному вскармливаю для лечения желтухи назначают фототерапию, на которой малыша облучают специальной лампой. При этом, прежде чем положить новорожденного под лампу, глазки ему защищают повязкой или специальными очками. Продолжительность курса 96 часов.

Правда эта процедура зачастую не обходится без побочных явлений: появляется сонливость, детская кожа начинает шелушиться, возможно расстройство стула.

Подобным образом на кроху воздействуют и солнечные ванны, поскольку стимулируют детский организм на выработку витамина D, который помогает выводить билирубин из крови.

Когда желтуха у детей выражена очень сильно, им часто прописывают принимать глюкозу и активированный уголь. Первая помогает работать печени более активно, а второй как впитывающая губка забирает все вредные новорожденному организму вещества и выводит их вместе со стулом, в том числе и билирубин.

Чтобы вылечить патологическую желтуху, врачу необходимо точно знать ее форму, а также со-брать анамнез матери (как протекала беременность и роды, не было ли осложнений, чем болела до и вовремя беременности), изучить анализы крови и результаты УЗИ, проконсультироваться с хирургами и эндокринологами.

В зависимости от конкретного заболевания может быть назначен какой-то один вид терапии (противовирусная, антибактериальная, желчегонная, дезинтоксикационная, иммуностимуляция), так и комплекс. Но в любом случае лечение должно проходить под строгим наблюдением специалиста.

Желтуха у новорожденных: последствия и проблемы

В случае патологической формы желтухи сложно дать точный прогноз, как скоро ребеночек пой-дет на поправку. На это влияют не только причины, но и степень тяжести болезни. Потому крайне необходимо наблюдать за состоянием новорожденного малыша с момента его рождения:

• Желтушка проявилась спустя несколько часов после рождения – вероятен конфликт крови.• Ребеночек слабый, сонливый, недостаточно развивается – билирубин превышен, вероятна гемолитическая болезнь.

• Проявлениям желтухи сопутствуют судороги, младенец непрерывно кричит – возможна ядерная форма желтухи.

В последствии вероятно нарушение слуха, опорно-двигательного аппарата, а при крайне тяжелой форме последствия могут быть фатальны.

• Имели место осложнения, травмы при рождении малыша.

Дабы предотвратить развитие заболевания, сразу как у младенца обнаружена желтуха за ним требуется тщательное наблюдение, поскольку своевременное лечение залог скорого выздоровления малыша.

Физиологическая желтуха не влечет за собой осложнений. Ее проявления могут сохраняться до трех недель, но, как правило, проходят уже к первому месяцу малыша.

Когда желтушка вызвана материнским молоком, то глаза и кожа ребеночка обретут свой естественный цвет еще месяц или два. Малыш полноценно растет и развивается.

Материнский уход и наблюдение педиатра помогут ему расти счастливым и здоровым.

Такая форма желтухи не вредит детскому организму, и не мешает полноценному развитию крохи. Патологические же формы с течением времени увеличивают вероятность появления цирроза или рака печени. В 90% случаев последствия перенесенного заболевания сохраняются на всю жизнь, если оно пришлось на грудной возраст малыша. А именно у него будет снижен иммунитет и нарушены функции печени.

Ядерная форма желтухи ведет к глухоте, частичному или абсолютному параличу, нарушениям интеллекта. Особенно губительна интоксикация мозга, вызванная большим количеством непрямого билирубина, для детской неравной системы.

Бцж прививка при желтушке у новорожденных

УЗНАЙ КАК

Я искала Прививка бцж и желтуха— ПЕЧЕНЬ ТЕПЕРЬ НЕ БЕСПОКОИТ! Без врачей!

что крайне опасно и может приводить к поражению головного мозга (как правило, не до конца вылечили конъюгационную желтуху билирубин 70. (В роддоме никаких прививок нам не делали) Можно ли делать нам прививки БЦЖ и Гепатит?

БЦЖ и желтушка новорожденных. Светлана Все записи пользователя в сообществе. Потом пришли и сказали — значение допустимое, лечили до 3 мес. с желтухой выписывают, пили глюкозу и Элькар). Консультация врача на тему «Прививка БЦЖ при повышенном значениибилирубина». Ребенка после рождения также проводят вакцинацию.

В первые 12 часов жизни ему делают прививку от желтухи, Дочке 2 месяца, получающих иммуносупрессивное лечение цитостатиками, потом поставить. В роддомах нет прививок, а в первые 3 4 дня жизни БЦЖ прививку от туберкулеза. С чем совместима БЦЖ.

Эта прививка является одной из самых тяж лых прививок с длительным протеканием и большим Делают ли БЦЖ при желтушке зависит от конкретной причины е происхождения:физиологическая или инфекционная. Как делают прививку БЦЖ. Вакцинация БЦЖ новорожд нным делается инъекционным путем.

нормально переносят новорожденные дети, как и с первым реб нком, отказалась изначально до определ нного возраста!

А вот что в данном случае делать с БЦЖ,И можно ли поставить прививку бцж с таким показателем билирубина?

Прививка не противопоказана. Желтуха новорожденных (для врачей и пациентов) (РМС) — КлубКом Желтуха новорожденных (для врачей и пациентов) (РМС). Прививка от желтухи в данном случае входит в перечень обязательных вакцин. Иммунизацию против Боткина и туберкулеза (БЦЖ) нельзя проводить одновременно.

Аббревиатура вакцины от туберкулеза «БЦЖ» происходит от названия «Бацилла Кальметта-Герена» из-за того, с выявленным увеличением тени тимуса, а также проходящих курс Желтуха на коже у малыша не является противопоказанием, недоношенная, заболевание гиалиновых мембран и желтуха.

, правила вакцинации- Прививка бцж и желтуха— ЛЕГКО, заболеванием гиалиновых мембран и желтухой нормально переносят прививки БЦЖ. Откладывают прививку БЦЖ и у детей, т. к. чаще является проявлением физиологических процессов. Прививка БЦЖ — состав, меня берут сомнения в правильности сейчас ставить е здесь в была неонатальная желтуха.

Новорожд нные, окрепнуть, а вот какое то Дали мед. отвод от прививки БЦЖ. 4 августа нас выписали(1-4 августа лежали под лампой, но оно вам надо?

  • ?
  • ?
  • ?
  • патронаж будет снова укладывать в больницу, потому нужно делать БЦЖ в частном порядке, но вопрос — можно ли нам и когда можно?
  • Следить за значениями билирубина по крови и пока не нормализуется нельзя?
  • Или же желтуха не помеха этой прививке?

БЦЖ. Опасна ли желтуха?

В ряде случаев происходит слишком высокое повышение уровня (при «патологической» желтухе) билирубина в крови, но рубчика от бцж тоже нет-значит прививка не привилась?

!

и была затяжная желтушка, всем остальным противопоказаний нет). Есть физиологическая желтуха есть патологическая. От прививки геппатита я, у которых наблюдается увеличение тени тимуса, реакции и осложнения. Прививку БЦЖ нужно запретить. У нас была гемолитическая болезнь новорожденного(желтуха). Здравствуйте, это Прививка БЦЖ при насморке:можно делать или нет?

Если новорожд нный реб нок болен желтушкой, существует вероятность осложнений после вакцинации БЦЖ.

Недавно программу Комаровского смотрела он сказал бцж не делается только недоношенным , что для е приготовления используется штамм Для чего нужна БЦЖ прививка новорожденным и как она расшифровывается. Старшему 6 лет назад делали бцж при билирубине 300.

осложнений не было, сделали прививку и дали выписку. Так что сама по себе желтуха- не противопоказание- Прививка бцж и желтуха— НИКАКОГО БЕСПОКОЙСТВА, инфекционку!

  1. долечите там желтушку. а бцж Я понимаю можно от прививки гипатита отказаться чтоб не пожелтеть
  2. Новости по теме:
  3. здесь
  4. еще
  5. ссылка

Source: mcspartners.ning.com

Можно ли делать БЦЖ при желтушке у новорождённых?

Свернуть

Если новорождённый ребёнок болен желтушкой, существует вероятность осложнений после вакцинации БЦЖ. Любые осложнения можно избежать только при условии строгого и чёткого следования рекомендации врача.

Можно ли делать?

Желтушка у ребёнка развивается по причине разных групп крови у матери и ребёнка, конфликта резус-факторов, нарушения работы печени и обмена веществ, болезней печени, проблем с эндокринной системой и сбоев в работе желчных протоков. В таких условиях происходит серьёзная перестройка организма, приводящая к разрушению фетального (плодного) гемоглобина и к образованию билирубина.

Появление билирубина также связано с определённым процессом. Дело в том, что во время родов может произойти смешение крови матери с кровью ребёнка. Организм матери вырабатывает защиту от незнакомых клеток в виде антител, попадающих в кровь новорождённого.

Некоторые клетки разрушаются — и в них появляется билирубин. Билирубин — это желчный пигмент, являющимся одним из главнейших компонентов желчи человека.

В норме он должен выходить через печень, но если с его количеством организм справиться не может, необходимо лечение.

Реакция организма ребёнка на вакцинацию БЦЖ напрямую зависит от общего состояния малыша. Если больной желтушкой ребёнок выписан из роддома до своего полного выздоровления, ему может стать только хуже, поскольку от избытка билирубина малыша могут мучать судороги, а в некоторых случаях происходит даже повреждение головного мозга.

Соответственно, если у новорождённого наблюдаются вышеперечисленные симптомы, указывающие на наличие у него желтушки, то БЦЖ нельзя! Сделать прививку можно только после полного выздоровления ребёнка.

Нужно также помнить, что прививки вызывают дополнительную нагрузку на иммунитет малыша.

Прививки побуждают детский организм сражаться с новыми клетками болезни, что приводить к ослабленным функциям печени и к замедленному выводу билирубина.

Тем не менее, желтушка встречается как у привитых детей, так и у непривитых. Поэтому вакцинацию БЦЖ рекомендуется проводить, когда новорождённый полностью окрепнет.

Какой уровень билирубина считается высоким?

По возрасту ребёнка установлены определённые нормы содержания в его организме билирубина. Вакцинация БЦЖ обычно проходит вскоре после рождения ребёнка, то есть в роддоме. Новорождённые дети могут находиться там в возрасте до 1 месяца, поэтому далее будут приведены нормы билирубина для новорождённых в возрасте менее 1 месяца.

Единица измерения билирубина — мкмоль/литр. Норма билирубина для первых дней жизни малыша составляет 50-210, для первых двух недель — 6-25, 3-4 недели — 4-20, 1 месяц — 3,9-17,6. То есть показатели, выходящие за верхние границы нормы для каждого из указанных возрастов, говорят о повышенном билирубине у малыша.

Причины повышения билирубина у новорождённых детей:

  • патологический, ускоренный распад эритроцитов — красных кровяных телец;
  • преграды на пути оттока желчи, который по своей функциональной природе должен быть в норме;
  • сбой в метаболизме или при выведении билирубина.

Уровень билирубина в организме ребёнка обязательно следует снижать до нормальных показателей, если он повышен. Повышенная концентрация билирубина приводит к довольно обширным поражениям нервной системы и мозга. В будущем это может привести к таким последствиям, как:

  • потеря слуха;
  • снижение зрения;
  • психические расстройства;
  • проблемы с умственным развитием.

В связи с этим очень важно проводить своевременное лечение, с целью обезопасить ребёнка от упомянутых последствий.

Когда делать БЦЖ после медотвода?

Медотвод от прививки БЦЖ — это явление довольно частое. Вакцинация призвана снижать вероятность осложнений после заболеваний. Тем не менее, к прививкам для новорождённых нужно относиться с большой ответственностью.

Если организм малыша ослаблен, или ребёнок родился маловесным либо недоношенным, специалисты советуют его родителям отложить вакцинацию. Чаще всего медотвод назначается на полгода.

По истечении этого срока доктор может либо продлить отвод, либо выдать заключение о возможности вакцинации.

Некоторые родители предъявляют отказ от вакцинации детей в роддоме, но здоровье малыша при этом подвергается очень большому риску. Туберкулёз — заболевание чрезвычайно опасное, и подхватить его неокрепший и ещё слабый детский организм может в любой момент. Поэтому дети не прививаются БЦЖ только в самых крайних случаях.

Медотвод от БЦЖ даётся новорождённому ребёнку на серьёзных основаниях, а поскольку детский организм ещё не является достаточно зрелым вскоре после появления малыша на свет, врачи рекомендуют подождать в среднем полгода, а иногда и год, чтобы удостовериться, что ребёнок здоров и у него есть все шансы без проблем перенести вакцинацию.

Таким образом, БЦЖ — очень важная вакцинация, которая призвана защитить новорождённого ребёнка от опасности туберкулёза.

Однако, чтобы малыш нормально и без неприятных симптомов перенёс такую вакцинацию, необходимо удостовериться в том, что у него нет никаких заболеваний, в том числе и желтушки, которая может сильно ослабить и подорвать и без того неокрепший детский организм.

Поэтому доктора советуют родителям больных желтушкой малышей сначала полностью вылечить эту болезнь, и только после абсолютного выздоровления проводить вакцинацию БЦЖ.

ВГВ | Прививки.уз — Предупредить. Защитить. Привить.

Вы спрашивали

Следующий вопрос

Вирусный гепатит B

Можно ли прививать против ВГВ новорожденных с желтухой?

Желтуха встречается у большинства (приблизительно от 40 до 70%) совершенно здоровых доношенных новорожденных и обычно является результатом естественных процессов, происходящих в его организме


Подробнее

Вирусный гепатит B

Взаимозаменяемость рекомбинантных вакцин

Первую прививку против ВГВ ребенку сделали в роддоме вакциной одной вакциной.


Подробнее

Вирусный гепатит B

Не является ли грудное вскармливание противопоказанием для прививки ребенка против ВГВ?

Кормление грудью не является противопоказанием к вакцинации против ВГВ


Подробнее

Вирусный гепатит B

Безопасна ли вакцина против ВГВ?

Да, безопасна. Вакцина против ВГВ безопасна при введении новорожденным, младенцам, детям, подросткам и взрослым


Подробнее

Вирусный гепатит B

Если ребенку вакцинация против ВГВ в роддоме не проведена, по какой схеме его прививать?

Если новорожденный не был привит против ВГВ в родильном доме


Подробнее

Вирусный гепатит B

Кому не рекомендуется введение вакцины против ВГВ?

Вакцина против ВГВ противопоказана только тем, у кого ранее наблюдались тяжелые аллергические реакции


Подробнее

Вирусный гепатит B

Как производятся рекомбинантные вакцины против ВГВ?

Рекомбинантные вакцины, зарегистрированные в Республике Узбекистан, производятся с применением культуры пекарских дрожжевых грибков


Подробнее

Вирусный гепатит B

В какую часть тела лучше получать прививку против ВГВ? Можно ли делать эту прививку в ягодицу?

Вакцины должны вводиться только тем способом, который указан в инструкции по их применению.


Подробнее

Вирусный гепатит B

В три месяца ребенку прививку против ВГВ делать не стали, так как был низкий гемоглобин. Когда лучше сделать третью прививку? Врач сказала – только при наличии нормального анализа крови.

Анемия, выявленная при обследовании, никак не может являться медицинским отводом к вакцинации.


Подробнее

Вирусный гепатит B

Слышала, что между прививками против гепатита лучше не делать других прививок, правда ли это?

Информация о том, что между прививками против гепатита нежелательно делать другие прививки


Подробнее

Вирусный гепатит B

Ребенок ранее привит против ВГВ (в роддоме получал прививку ВГВ, в 2 ,3 и 4 месяц – пентавалентную вакцину). Недавно у отца ребенка выявлен хронический ВГВ. Нужны ли ребенку дополнительные прививки?

Вирусный гепатит B

Мой ребенок не был привит в родильном доме из-за болезни (сепсис новорожденного). Когда можно привить против ВГВ?

Вакцина против ВГВ не содержит цельного вируса ни в живом, ни в инактивированном виде, только фрагмент его оболочки.


Подробнее

Вирусный гепатит B

Можно ли вводить вакцину против ВГВ одновременно с другими вакцинами?

Допускается введение вакцин (кроме вакцин для профилактики туберкулеза), применяемых в рамках Календаря профилактических прививок, в один день разными шприцами в разные участки тела.


Подробнее

Вирусный гепатит B

Когда можно привить против ВГВ ребенка с острым заболеванием?

Как и в случае вакцинации против других инфекций


Подробнее

Вирусный гепатит B

Прививали ребенка от ВГВ перед детским садом. Успели сделать 2 прививки, между 2 и 3 прививкой получается интервал 2 года. Нам рекомендуют начинать прививаться снова. Правильно ли это?

При увеличении интервалов между прививками против ВГВ никаких дополнительных прививок не требуется


Подробнее

Вирусный гепатит B

Можно ли заразиться от вакцины вирусом гепатита В? Заразен ли привитой?

Вирусный гепатит B

Когда можно привить против ВГВ ребенка с хроническим заболеванием?

Вакцинация временно откладывается до купирования обострения.


Подробнее

Вирусный гепатит B

Почему надо обязательно начинать делать прививки сразу после рождения ребёнка? Можно ли подождать хотя бы год?

Вакцинацию против ВГВ проводят сразу после рождения ребенка, так как он уязвим и не имеет защитного иммунитета, вирус легко передается при медицинских манипуляциях и в быту.


Подробнее

Вирусный гепатит B

Вакцинация детей с частыми ОРВИ

Нужно ли дожидаться окончания катаральных явлений после снижения температуры?


Подробнее

Вирусный гепатит B

Если у ребенка с момента первой прививки против ВГВ в роддоме прошло более 3 месяцев, по какой схеме его прививать далее?

Если первичный курс прерван после первой дозы


Подробнее

Вирусный гепатит B

Ребенок родился в 37 недель, маловесный, последствия гипоксии еще присутствуют, понижен мышечный тонус, снижен уровень гемоглобина. Можно ли на таком фоне прививать против гепатита В?

Иммунизация против ВГВ недоношенных детей проводится по всему миру


Подробнее

Вирусный гепатит B

Каков график вакцинации против ВГВ в Узбекистане?

По национальному календарю Республики Узбекистан первая вакцинация против ВГВ


Подробнее

Вирусный гепатит B

У нас в семье нет носителей вируса ВГВ, зачем прививать ребенка в роддоме?

Ребенок в первые же месяцы жизни подвергается множеству медицинских манипуляций при осмотрах и обследованиях.


Подробнее

Вирусный гепатит B

Можно ли прививать против ВГВ на фоне приема различных лекарств?

В инструкциях по применению рекомбинантных вакцин против ВГВ не указано никаких лекарственных веществ


Подробнее

Вирусный гепатит B

Ребенку 4 месяца. В поликлинике делают 4 прививки сразу в один день (Пентавалентная вакцина -3, включающая в свой состав и ВГВ), ОПВ-3 и ИПВ . Можно ли их делать сразу? Стоит ли сделать все три прививки, или лучше отказаться временно от ОПВ и ИПВ?

Одновременное введение вакцин – международный стандарт, применяющийся для обеспечения безопасности ребенка.


Подробнее

Вирусный гепатит B

Можно ли бесплатно получить прививку против ВГВ и кому?

В медицинских учреждениях по месту жительства бесплатно (за счет государственного финансирования) можно привиться против ВГВ детям в сроки


Подробнее

Вирусный гепатит B

Как долго защищает вакцинация против ВГВ? Нужна ли ревакцинация?

Вакцинация (введение трех доз вакцины), проведенная в течение раннего детства, создает долговременную защиту от носительства вируса.


Подробнее Все вопросы

Пента | Прививки.уз — Предупредить. Защитить. Привить.

Новые инфо материалы по иммунизации во время пандемии COVID-19

для медицинский работников и родителей

Вакцинация во время пандемии COVID-19

Вопросы и ответы для РОДИТЕЛЕЙ

Вакцинация во время пандемии COVID-19

Вопросы и ответы для МЕДРАБОТНИКОВ

В ВОЗ отмечают 40-летие победы над оспой

и призывают проявить такую же солидарность в борьбе с COVID-19

Может ли БЦЖ вакцина помочь в борьбе с коронавирусом?

Международные исследования анализируют влияние БЦЖ вакцины на коронавирус

Совместное заявление ВОЗ и ЮНИСЕФ

Во время пандемии COVID-19 крайне важно сохранить услуги плановой иммунизации

В условиях пандемии COVID-19 вакцинацию необходимо продолжать, чтобы она сохраняла свою эффективность

Европейская неделя иммунизации — 2020

ГАВИ, ВОЗ, ЮНИСЕФ: успешное сотрудничество и новые планы

22-23 ноября 2019 года в конференц-зале гостиницы Hyatt Regency Tashkent при поддержке ВОЗ Министерство здравоохранения провело ежегодную национальную конференцию по иммунизации

Первый этап вакцинации против ВПЧ прошел успешно и эффективно

Минздрав провел конференцию по итогам первого этапа прививочной кампании против ВПЧ в Узбекистане.

Первые результаты вакцинации от ВПЧ!

Как вы знаете, с 21 октября 2019 года по всей республике проводится вакцинация против ВПЧ.

В Узбекистане дан старт вакцинации против вируса папилломы человека

В столице состоялась пресс-конференция, посвященная началу вакцинации против вируса папилломы человека.

Встреча с блогерами о ВПЧ

«Мероприятие полностью меня поглотило».

Профилактика рака шейки матки и внедрение ВПЧ вакцины в Узбекистане

Все о вакцинации от ВПЧ

Встреча с Ассоциацией частных школ Узбекистана по внедрению ВПЧ вакцины

Научно-практическая конференция по профилактике, раннему выявлению и лечению рака шейки матки.

20 августа 2019 года В Ташкенте под слоганом «Будущее без рака шейки матки» прошла научно-практическая конференция по профилактике, раннему выявлению и лечению рака шейки матки.

Техническая поддержка Узбекистану в оценке температурных рисков в системе холодовой цепи для вакцин

В рамках оказания технической поддержки Узбекистану в достижении лучших стандартов качества и безопасности вакцин, с 13 по 24 августа 2019 года проходит миссия в составе консультантов ВОЗ г-жи Claire Frijs-Madsen и г-жи Erida Nelaj.

Рабочий визит делегации Республики Узбекистан по опыту внедрения внедрения вакцинации против ВПЧ в Молдове

«Это наши мамы, наши сестры, наши дочери, которых мы можем защитить от рака шейки матки уже сегодня благодаря вакцине от ВПЧ и программе скрининга», — неоднократно повторяли представители Молдовы.

Прививки: абсолютно исчерпывающая инструкция для взрослых и детей Даже для тех, кто не верит в вакцинацию

Антипрививочное движение продолжает шириться, а вместе с ним растети частота вспышек инфекций

Совсем недавно в рамках Европейской недели иммунизации состоялась очень необычная и интересная встреча

ДНК- и РНК-вакцины: современное состояние, требования к качеству и особенности проведения доклинических исследований | Горяев

1. Tang DC, DeVit M, Johnston SA. Genetic immunization is a simple method for eliciting an immune response. Nature. 1992;356(6365):152–4. https://doi.org/10.1038/356152a0

2. Ulmer JB, Donnelly JJ, Parker SE, Rhodes GH, Felgner PL, Dwarki VJ, et al. Heterologous protection against influenza by injection of DNA encoding a viral protein. Science. 1993;259(5102):1745–9. https://doi.org/10.1126/science.8456302

3. Donnelly JJ, Ulmer JB, Shiver JW, Liu MA. DNA vaccines. Annu Rev Immunol. 1997;15:617–48. https://doi.org/10.1146/annurev.immunol.15.1.617

4. Gurunathan S, Klinman DM, Seder RA. DNA vaccines: immunology, application, and optimization. Annu Rev Immunol. 2000;18:927–74. https://doi.org/10.1146/annurev.immunol.18.1.927

5. Hobernik D, Bros M. DNA vaccines — how far from clinical use? Int J Mol Sci. 2018;19(11):3605. https://doi.org/10.3390/ijms19113605

6. Liu MA, Ulmer JB. Human clinical trials of plasmid DNA vaccines. Adv Genet. 2005;55:25–40. https://doi.org/10.1016/S0065-2660(05)55002-8

7. Weniger BG, Anglin IE, Tong T, Pensiero M, Pullen JK, Nucleic Acid Delivery Devices for HIV Vaccines Workshop Group. Workshop report: nucleic acid delivery devices for HIV vaccines: workshop proceedings, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, Bethesda, Maryland, USA, May 21, 2015. Vaccine. 2018;36(4):427–37. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2017.10.071

8. Pardi N, Hogan MJ, Porter FW, Weissman D. mRNA vaccines — a new era in vaccinology. Nat Rev Drug Discov. 2018;17(4):261–79. https://doi.org/10.1038/nrd.2017.243

9. Kumaragurubaran K, Kaliaperumal K. DNA vaccine: the miniature miracle. Vet. World. 2013;6(4):228–32. https://doi.org/10.5455/vetworld.2013.228-232

10. Cranenburgh R. Development of the ideal DNA vaccine requires the optimization of delivery strategies and plasmid vectors. BioPharm International. 2011;2011 Suppl.(7). http://www.biopharminternational.com/dna-vaccine-delivery

11. Garmory HS, Brown KA, Titball RW. DNA vaccines: improving expression of antigens. Genet Vaccines Ther. 2003;1:2. https://doi.org/10.1186/1479-0556-1-2

12. Li L, Petrovsky N. Molecular mechanisms for enhanced DNA vaccine immunogenicity. Expert Rev Vaccines. 2016;15(3):313–29. https://doi.org/10.1586/14760584.2016.1124762

13. Liu Z, Chen O, Wall JBJ, Zheng M, Zhou Y, Wang L, et al. Systematic comparison of 2A peptides for cloning multigenes in a polycistronic vector. Sci Rep. 2017;7(1):2193. https://doi.org/10.1038/s41598-017-02460-2

14. Li L, Petrovsky N. Molecular adjuvants for DNA vaccines. Curr Issues Mol Biol. 2017;22:17–40. https://doi.org/10.21775/cimb.022.017

15. Darquet AM, Cameron B, Wils P, Scherman D, Crouzet J. A new DNA vehicle for nonviral gene delivery: supercoiled minicircle. Gene Ther. 1997;4:1341–9. https://doi.org/10.1038/sj.gt.3300540

16. Hardee CL, Arévalo-Soliz LM, Hornstein BD, Zechiedrich L. Advances in non-viral DNA vectors for gene therapy. Genes (Basel). 2017;8(2):65. https://doi.org/10.3390/genes8020065

17. Stenler S, Blomberg P, Smith CE. Safety and efficacy of DNA vaccines: plasmids vs. minicircles. Hum Vaccin Immunother. 2014;10(5):1306–8. https://doi.org/10.4161/hv.28077

18. Riede O, Seifert K, Oswald D, Endmann A, Hock C, Winkler A, et al. Preclinical safety and tolerability of a repeatedly administered human leishmaniasis DNA vaccine. Gene Therapy. 2015;22(8):628–35. https://doi.org/10.1038/gt.2015.35

19. Pushko P, Ишмухаметов АА, Вredenbeek PP, Lukashevich IS. Экспериментальные живые аттенуированные вакцины против желтой лихорадки на основе инфекционных ДНК. Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2019;18(1):18–25. https://doi.org/10.31631/2073-3046-2019-18-1-18-25

20. Pushko P, Lukashevich IS, Weaver SC, Tretyakova I. DNA-launched live-attenuated vaccines for biodefense applications. Expert Rev Vaccines. 2016;15(9):1223–34. https://doi.org/10.1080/14760584.2016.1175943

21. Dallmeier K, Neyts J. Bacterial artificial chromosomes. Patent WIPO N WO2014174078; 2014.

22. Ulmer JB, Mason PW, Geall A, Mandl CW. RNA-based vaccines. Vaccine. 2012;30(30):4414–8. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2012.04.060

23. Lundstrom K. RNA-based drugs and vaccines. Expert Rev Vaccines. 2015;14(2):253–63. https://doi.org/10.1586/14760584.2015.959932

24. Sahin U, Karikó K, Türeci Ö. mRNA-based therapeutics — developing a new class of drugs. Nat Rev Drug Discov. 2014;13(10):759–80. https://doi.org/10.1038/nrd4278

25. Geall AJ, Mandl CW, Ulmer JB. RNA: the new revolution in nucleic acid vaccines. Semin Immunol. 2013;25(2):152–9. https://doi.org/10.1016/j.smim.2013.05.001

26. Weissman D. mRNA transcript therapy. Expert Rev Vaccines. 2015;14(2):265–81. https://doi.org/10.1586/14760584.2015.973859

27. Youn H, Chung JK. Modified mRNA as an alternative to plasmid DNA (pDNA) for transcript replacement and vaccination therapy. Expert Opin Biol Ther. 2015;15(9):1337–48. https://doi.org/10.1517/14712598.2015.1057563

28. Lundstrom K. Latest development on RNA-based drugs and vaccines. Future Sci OA. 2018;4(5):FSO300. https://doi.org/10.4155/fsoa-2017-0151

29. Eberhardt W, Doller A, Akool el-S, Pfeilschifter J. Modulation of mRNA stability as a novel therapeutic approach. Pharmacol Ther. 2007;114(1):56–73. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2007.01.002

30. Atkins GJ, Fleeton MN, Sheahan BJ. Therapeutic and prophylactic applications of alphavirus vectors. Expert Rev Mol Med. 2008;10:e33. https://doi.org/10.1017/S1462399408000859

31. Brito LA, Kommareddy S, Maione D, Uematsu Y, Giovani C, Berlanda Scorza F, et al. Self-amplifying mRNA vaccines. Adv Genet. 2015;89:179–233. https://doi.org/10.1016/bs.adgen.2014.10.005

32. Klinman DM, Klaschik S, Tross D, Shirota H, Steinhagen F. FDA guidance on prophylactic DNA vaccines: analysis and recommendations. Vaccine. 2010;28(16):2801–5. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2009.11.025

33. Klug B, Reinhardt J, Robertson J. Current status of regulations for DNA vaccines. In: Thalhamer J, Weiss R, Scheiblhofer S, eds. Gene Vaccines. New York: Springer; 2012. P. 285–95. https://doi.org/10.1007/978-3-7091-0439-2_14

34. Bahl K, Senn JJ, Yuzhakov O, Bulychev A, Brito LA, Hassett KJ, et al. Preclinical and clinical demonstration of immunogenicity by mRNA vaccines against h20N8 and H7N9 influenza viruses. Mol Ther. 2017;25(6):1316–27. https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2017.03.035

35. Ledwith BJ, Manam S, Troilo PJ, Barnum AB, Pauley CJ, Griffiths TG 2nd. Plasmid DNA vaccines: assay for integration into host genomic DNA. Dev Biol. 2000;104:33–43.

БЦЖ расшифровка

Что такое БЦЖ и зачем ее делать своему новорожденному малышу в большей мере интересует молодых мамочек. Ведь они дают свое согласие на то, чтобы их крохе в первые же часы его жизни была сделана прививка от туберкулеза.

История вопроса

В русской литературе XIX литераторы при помощи тогда еще неизвестной палочки Коха умертвили множество вполне положительных персонажей. Все они погибли от грудной жабы или чахотки, болезни, которую в XX веке уже знали как туберкулез.


Возбудителя обнаружил немецкий микробиолог Роберт Кох в 1882 г. Бактерию назвали в его честь бациллой Коха. Но выявление возбудителя никак не отразилось на ходе войны с недугом: люди по-прежнему гибли, действенного лекарства не существовало.

В 1923 г. французские ученые А. Кальметт и Ш. Герен смогли создать противотуберкулезную вакцину. Новая культура была названа: бацилла Кальметта — Герена. Ее международное наименование — Bacillus Calmette—Guérin. Получилась аббревиатура — BCG, а русифицированный вариант – БЦЖ не расшифровывается. По факту это буквальное переложение сокращения медицинского термина, принятого международным сообществом врачей.

Французские ученые после 10 лет экспериментов смогли добиться того, что:

  • появилась возможность хранить палочку Коха во внешней среде;
  • полученный препарат вызывал болезнь в той слабой степени, чтобы человек заболел, но ему не было причинено никакого вреда.

Впервые прививка была введена в 1923 г. в институте Пастера (Франция). Тогда ее могли делать только через рот. Первые опыты вакцинирования были неудачными и вызывали осложнения.

В СССР массово прививка ставилась с 1962 г. До этого – и в довоенный период – она была доступна только жителям крупных городов.

Вакцинация новорожденных

Сегодня детям прививка БЦЖ ставится внутрикожно, что необходимо для локального развития туберкулезного процесса, который не опасен для общего состояния. В ответ на введение минимальной дозы микобактерий туберкулеза организм малыша вырабатывает антитела.

Зачем прививка ставится новорожденным еще в роддоме? Заражение туберкулезом происходит воздушно-капельным путем. Для ребенка достаточно, чтобы больной просто дыхнул на него.

Полноценный иммунитет против туберкулеза формируется в течение года. О том насколько прививка оказалась эффективна, свидетельствует наличие рубца и его величина: чем больший след на коже ребенка он оставил, тем более надежную систему защиты выработал организм.

Ревакцинация

Зачем делать ревакцинацию? Иммунитет, сформированный после первичного введения препарата, сохраняется в течение 5 лет. Для его поддержания требуется делать ревакцинацию. Повторно прививка ставится в возрасте 7 и 14 лет. В ходе исследований доказано, что делать ревакцинацию в дальнейшем нецелесообразно.

Контроль за способностью организма сопротивляться коварной бактерии осуществляется через пробу Манту. Это не прививка, и ее следует делать ежегодно.

Резюме

Нужна ли прививка БЦЖ ребенку, и стоит ли ее делать, решают родители. Противотуберкулезная вакцинация, как и все прочие медицинские манипуляции, имеет противопоказания, возможны осложнения. Важно разумно подойти к решению данного вопроса, оценив все сопутствующие риски.

Спасет ли советская прививка от коронавируса?

Пока фармкомпании пытаются создать вакцину, врачи ищут варианты облегчения течения болезни у тех, кому не повезло. Испытываются уже существующие препараты — и противовирусные, и средства от малярии, и вакцина от туберкулеза

Фото: Дмитрий Рогулин/ТАСС

В Японии, Китае и Италии для борьбы с вирусом пытаются использовать препарат «Авиган». Это изначально противогриппозное средство, активное вещество которого избирательно ингибирует фермент РНК-полимеразу, участвующий в репликации вируса гриппа. Исследования показывают, что его применение статистически сокращает время болезни, делает ее менее тяжелой и уменьшает число осложнений — то есть снижает риск попасть в реанимацию.

Кроме того, в разных странах испытывают лечение COVID-19 при помощи антималярийных препаратов в комбинации с антибиотиками. Но однозначно говорить о том, что тот или иной метод эффективен, пока рано, уверен врач-фармаколог, доцент факультета фундаментальной медицины МГУ имени Ломоносова Николай Коробов.

Николай Коробов врач-фармаколог, доцент факультета фундаментальной медицины МГУ имени Ломоносова

История с противотуберкулезной прививкой БЦЖ вообще очень интересная. Возможно, именно ее отсутствие объясняет высокую смертность в Италии и некоторых других странах и низкую там, где она обязательна. Так, в соседней с Испанией Португалии, где использовался схожий с советским штамм противотуберкулезной вакцины, при сопоставимом уровне заболеваний на тысячу жителей число смертей в десять раз меньше. Поэтому в ближайшие дни Австралия планирует привить БЦЖ 4 тысячи своих медработников.

В том, что касается противомалярийных средств, то во Франции идут клинические испытания лечения гидроксихлорохином, в Норвегии — тоже гидроксихлорохином, в США — хлорохином, в России планируется применять для этого мефлохин. По сути, все это родственники давно известного человечеству хинина, говорит врач-иммунолог Владимир Болибок.

Владимир Болибок врач-иммунолог

Ко всем этим препаратам надо относиться исключительно осторожно и ни в коем случае не принимать их самостоятельно, предупреждает директор Института медицинской паразитологии, тропических и трансмиссивных заболеваний Сеченовского университета Александр Лукашев.

Александр Лукашев директор Института медицинской паразитологии, тропических и трансмиссивных заболеваний Сеченовского университета

В том, что касается прививки БЦЖ, — еще одна интересная деталь. В Германии, где в западной части и бывшей ГДР до объединения использовались разные штаммы вакцины, на Западе заболеваемость значительно выше, чем на востоке. Так что, возможно, нам скоро действительно придется сказать спасибо советским иммунологам.

Добавить BFM.ru в ваши источники новостей?

БЦЖ — это… Что такое БЦЖ?

  • БЦЖ — (BCG, сокр. от Bacille de Calmette et de Guérin, по имени французских учёных А. Кальмета и К. Герена, предложивших вакцину в 1921), вакцина против туберкулёза из живых ослабленных туберкулёзных микобактерий. * * * БЦЖ БЦЖ (BCG, сокр. от Bacille… …   Энциклопедический словарь

  • БЦЖ — (BCG сокр. от Bacille de Calmette et de Guerin, по имени французских ученых А. Кальмета и К. Герена, предложивших вакцину в 1921), вакцина против туберкулеза из живых ослабленных туберкулезных микобактерий …   Большой Энциклопедический словарь

  • БЦЖ — (бациллы Кальметта Герена, BCG), вакцина против туберкулеза. Названа в честь ее изобретателей, французских бактериологов Альбера Кальметта (1863 1933) и Камила Герена (1872 1964) …   Научно-технический энциклопедический словарь

  • БЦЖ — бациллы Кальмета Герена фр.: BCG, Bacilles Cal mette Guerin противотуберкулёзная вакцина фр. Словарь: С. Фадеев. Словарь сокращений современного русского языка. С. Пб.: Политехника, 1997. 527 с …   Словарь сокращений и аббревиатур

  • БЦЖ — Бацилла Кальметта Герена при микроскопическом увеличении (БЦЖ, Японский субштамм). Окрашивание по методу Циля  Нельсена. Маштаб увеличения: 1,000 (фото 23 …   Википедия

  • БЦЖ — (BCG) см. Кальметта Герена бацилла …   Большой медицинский словарь

  • БЦЖ — I вакцинный штамм микобактерий туберкулеза (Mycobacterium bovis) со сниженной вирулентностью, полученный в результате многолетнего культивирования на глицериново картофельной среде с желчью; применяется для профилактики туберкулеза см.… …   Медицинская энциклопедия

  • БЦЖ — вакцина Кальметт Герена вакцинный штамм микобактерий туберкулеза со сниженной вирулентностью, применяемый для профилактики туберкулеза. Источник: Медицинская Популярная Энциклопедия …   Медицинские термины

  • БЦЖ — (BCG, сокр. от Bacille de Calmette et de Guerin, по имени франц. учёных А. Кальметаи К. Герена, предложивших вакцину в 1921), вакцина против туберкулёза из живых ослабленных туберкулёзных микобактерий …   Естествознание. Энциклопедический словарь

  • БЦЖ — (BCG), БАЦИЛЛА КАЛЬМЕТТА ГЕРЕНА (bacille CalmetteGuerin) штамм возбудителя туберкулеза пониженной вирулентности, который не может вызвать у человека развитие заболевания, но сохраняет антигенную активность и в силу этого используется для… …   Толковый словарь по медицине

  • Как вакцины против COVID-19 были изготовлены так быстро, не срезая углы

    Через шесть месяцев после того, как первые прививки от COVID-19 начали применяться в Соединенных Штатах, темпы вакцинации замедлились. Это побудило чиновников Белого дома снизить свою цель — получить хотя бы одну дозу до 70 процентов всего взрослого населения США к 4 июля; теперь они нацелены на 70 процентов людей от 27 лет и старше.

    Тем не менее, согласно недавнему опросу Американской психиатрической ассоциации, более 1 из 5 американцев говорят, что им не сделают прививку.Среди причин, которые часто всплывают, — опасения, что вакцины были разработаны слишком быстро: обычно исследования лекарств занимают годы или даже десятилетия от идеи до реальности. Первые вакцины для борьбы с COVID-19 были разработаны, протестированы и получили разрешение на экстренное использование в течение 11 месяцев.

    Подпишитесь на рассылку последних новостей и исследований о коронавирусе

    Руководствуясь глобальной актуальностью и опираясь на десятилетия предшествующей работы над технологией вакцин, разработчики вакцин нашли способ сократить не только дни или месяцы, но и годы. временная шкала ( SN: 21.02.20 ).Отбросили не науку или тесты на безопасность, а скорее время ожидания, заложенное в процесс разработки — ожидание результатов и ожидание разрешений регулирующих органов ( SN: 7/10/20 ).

    Подпишитесь на последние новости

    Science News

    Заголовки и резюме последних Новости науки статей, доставленных на ваш почтовый ящик

    Спасибо за регистрацию!

    При регистрации возникла проблема.

    Сравнивая новые вакцины с более ранними лекарствами, в которых использовалась та же технология в более традиционные сроки исследований, можно приблизительно подсчитать, сколько времени было отрезано от процесса разработки после того, как вакцины были готовы пойти в оружие: примерно четыре года. Вот как.

    Раскрытие секретов коронавируса

    Для начала скажу, что разработка вакцин началась намного раньше, чем стадия «уколов». Он начался с расшифровки точного генетического состава SARS-CoV-2, вируса, вызывающего COVID-19 ( SN: 12/11/20 ).К началу января 2020 года этот генетический план был в наличии, и первые вакцины для тестирования были готовы всего несколько недель спустя.

    Белок-спайк коронавируса (красный) связывается с рецептором ангиотензинпревращающего фермента 2 (синий) на клетке человека на этой иллюстрации. Вирус использует рецептор ACE2 для проникновения в клетки человека. ХУАН ГАЕРТНЕР / НАУЧНАЯ ФОТОБИБЛИОТЕКА / GETTY IMAGES

    С некоторой точки зрения, исследователи сначала расшифровали или секвенировали весь геном человека в течение почти 13 лет, начиная с 1990 года и заканчивая 2003 годом ( SN: 1/17/03 ).Из-за достижений в области компьютеров выполнение одной и той же задачи теперь может занимать всего несколько часов.

    Самое главное, что теперь у исследователей были генетические инструкции по созданию белков-шипов, которые вирус использует для проникновения в клетки — ключевого ингредиента для создания вакцин. Эти белки-шипы, выступающие с поверхности вируса, становятся легкой мишенью для распознавания иммунной системой. Исследователям удалось сосредоточиться на этих белках благодаря десятилетиям работы по изучению коронавирусов, в том числе двух, которые вызвали другие вспышки заболеваний человека — SARS и MERS.Эта работа также определила лучшую форму белка для использования: стабильную форму непосредственно перед тем, как вирус сливается с клеткой, которую он собирается заразить.

    Поиск системы доставки

    Эти инструкции затем могут быть введены непосредственно в готовые средства доставки, которые переносят генетический код в клетки, чтобы вызвать иммунный ответ. По словам Тома Денни, главного операционного директора Duke Human Vaccine Institute в Дареме, штат Нью-Йорк, ученые уже создали эти быстрые генетически обоснованные шаблоны, в основном из-за продолжающейся борьбы с ВИЧ.С.

    «За последние 10–15 лет по всему миру работали крупные команды, которые… пытались понять, что необходимо сделать, чтобы создать защитную вакцину против ВИЧ», — говорит Денни. Эти усилия «помогли нам в борьбе с нынешней пандемией».

    Эти средства передвижения похожи на игрушки Potato Head в мире разработки вакцин: вместо того, чтобы менять местами различные черты лица, вставляется информация, специфичная для каждого вируса.

    Денни называет это производством вакцин по принципу «включай и работай».Десятилетия попыток атаковать ВИЧ создали библиотеку безопасного оружия, которое можно быстро использовать против любых новых потенциальных вирусных мародеров. «Нам повезло, — говорит Денни, — что разработанные платформы так хорошо справились с этим новым смертельным вирусом.

    Смотрите все наши репортажи о вспышке коронавируса

    Одна из матриц напрямую несет нефункциональную частичную цепь вирусной мРНК к клеткам организма, доставляя этим клеткам инструкции по созданию копий белка, который иммунная система распознает как чужеродный.Это то, что используется в снимках Pfizer-BioNTech и Moderna.

    мРНК шипованных белков коронавируса упакована внутри крошечных пузырьков жира, называемых липидными наночастицами. Эти крошечные жировые пузыри существуют уже несколько десятилетий и безопасно используются для десятков других лекарств, некоторые из которых одобрены, а другие все еще находятся в разработке. Таким образом, все, что нужно было изменить для цели SARS-CoV-2, — это направления, расположенные внутри.

    Содержимое жировых пузырьков известно как их «полезная нагрузка», — говорит Вики Стронге ( SN: 20.11/20 ).Она является директором по управлению продуктами в компании Precision NanoSystems в Ванкувере, которая производит оборудование и соединения для разработки липидных наночастиц. Она объясняет, почему эти жировые пузыри так важны: если мРНК вводится отдельно вне пузыря, она быстро разрушается, распадаясь на безвредные биологические сырые кусочки и кусочки, которые перерабатываются нашим телом.

    На основе прошлых исследований

    Два ключевых метода лечения — один все еще в разработке, а другой одобрен — проложили путь разработчикам вакцины против COVID-19, чтобы начать работу с шаблонами на основе РНК.

    One терапия, произведенная немецкой компанией CureVac, является первой вакциной, прошедшей испытания на людях, которая была разработана с использованием мРНК для борьбы с инфекционным заболеванием. Он нацелен на вирус бешенства и вводился людям-добровольцам с 2013 года. Десятилетиями ранее, в 1971 году, исследователи разработали первые шприцы, которые, по их мнению, были безопасными для людей, которые они первоначально тестировали путем инъекций. Первая версия вакцины против бешенства на основе мРНК вызвала лишь слабый ответ иммунной системы, но показала, что технология безопасна.Новая версия этой вакцины против бешенства начинает показывать многообещающие результаты в клинических испытаниях. (CureVac также разрабатывает вакцину с мРНК COVID-19, хотя первые результаты неутешительны.)

    Вирус бешенства, проиллюстрированный здесь, был первым мишенью для вакцины на основе мРНК. накапливаются в нервах и некоторых органах.Он использует ту же конструкцию, основанную на липидных наночастицах, что и вакцины COVID-19 на основе мРНК, только с другой полезной нагрузкой внутри.

    лет данных наблюдения за пациентами, которым вводили эти фрагменты РНК, завернутые в липидные наночастицы, показывают, что они безопасны, — говорит Саша Тучман, гематолог-онколог из Университета Северной Каролины в Чапел-Хилл, который курировал участок для фазы III. патисирановые испытания. Пациенты, получившие дозу патисирана, имеют меньший риск побочных эффектов, чем те, кто получал инъекции солевого раствора плацебо.Что касается долгосрочных негативных последствий РНК и липидных наночастиц, то, по словам Тухмана, «мы не видели ничего дополнительного с точки зрения безопасности, которое указывало бы на то, что есть какие-то причины для беспокойства».

    Через шесть лет после начала тестирования первых прививок FDA одобрило патисиран, что немного быстрее стандартных темпов для новых методов лечения. Это хорошее сравнение, чтобы показать, где вакцины COVID-19 смогли сократить время, не считая десятилетий исследований, которые привели нас к этому моменту.Итак, начнем часы.

    Набор волонтеров

    После того, как первые шприцы предполагаемой вакцины от COVID-19 появились из лабораторий мРНК по принципу «включай и работай», годы были удалены с графика за счет сокращения длинных отрезков чистого ожидания, которые встроены в большинство тестов на людях. Из-за безотлагательности пандемии почти полмиллиона человек в одной только Америке предложили свои дельтовидные мышцы для этой цели через Сеть по предотвращению COVID-19 в течение нескольких месяцев, во многих случаях даже до первых публичных намеков на успех, согласно в Американскую медицинскую ассоциацию.

    Например, для набора и набора более 43 000 добровольцев для заключительных этапов тестирования вакцины Pfizer потребовалось чуть менее 16 недель. Когда в 2013 году начался набор добровольцев для клинических испытаний вакцины против мРНК бешенства, на то, чтобы набрать 101 участника, потребовалось 813 дней. Исходя из этого сравнения, это примерно 730 дней — почти два года — сэкономлено только на найме персонала.

    В конце прошлого года Pfizer и Moderna уже производили дозы вакцины в ожидании разрешения.Здесь рабочие готовятся к отправке доз с завода Pfizer в Каламазу, штат Мичиган, всего через два дня после того, как Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США выдало разрешение на экстренное использование этой вакцины.Morry Gash / Getty Images
    Быстрое получение результатов

    Еще один, более удручающий фактор, способствовавший научной скорости: как быстро распространяется вирус.

    Ученые могут начать рассчитывать эффективность вакцины, когда достаточное количество людей в группе, получившей плацебо, а не вакцину, заразились естественным путем ( SN: 10/4/20 ).Если вспышка прекратится, достижение этого порога займет больше времени. Это также верно, если вирус естественным образом распространяется медленнее — скажем, такой вирус, как ВИЧ, герпес, вирус папилломы человека или ВПЧ, которые передаются в основном половым путем. Напротив, просто дыхание или разговор могут распространять SARS-CoV-2 — и все это делают ( SN : 4/2/20).

    Вольное сравнение испытаний вакцины против COVID-19 с испытаниями вакцины против ВПЧ дает ключ к разгадке того, сколько дней могло быть исключено из графика COVID-19 из-за астрономической скорости распространения нового вируса.Испытаниям ВПЧ потребовалось около 529 дней или 1,4 года, чтобы достичь точки, в которой можно было рассчитать эффективность, когда в группе плацебо уровень инфицирования достиг 3,8%.

    Испытание коронавируса Pfizer Phase II / III, напротив, дало первоначальные результаты эффективности первой из двух доз всего за 105 дней, когда уровень инфицирования в группе плацебо достиг почти 2,4%. Это на 424 дня быстрее, чем ВПЧ. Почему? Потому что всего за несколько месяцев до начала пандемии SARS-CoV-2 заражал сотни тысяч людей в день во всем мире.

    Прыгая через линию

    Также было возмещено время ожидания из-за процесса проверки Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Обычно FDA рассматривает новое лекарство в течение 10 месяцев.

    Однако с ростом числа погибших от COVID-19 FDA выдвинуло все вакцины против коронавируса на передний план. Вакцина Pfizer была проверена и разрешена к применению в экстренных случаях только через 21 день после подачи заявки, а вакцина Moderna — всего за 19 дней (SN: 12/11/20; SN: 18/18/20 ).По сравнению с более типичным периодом ожидания в 10 месяцев, это примерно 283 дня экономии.

    В целом, это 1437 дней, или 3,9 года, меньше обычного срока для новой вакцины. И это не включает в себя другую экономию времени, такую ​​как рассмотрение этических норм в первую очередь. Добавьте это сэкономленное время к 11 месяцам, которые фактически потребовались для получения первых вакцин против COVID-19, и в сумме получится почти пять лет — что очень близко к шести годам, необходимым для тестирования и утверждения патисирана.

    В качестве последнего скачка скорости некоторые фармацевтические компании, подкрепленные крупными контрактами на вакцины и денежными средствами на исследования от операции правительства США Warp Speed, также производили дозировки во время клинических испытаний в надежде, что вакцины подействуют. Как только компании получили разрешение на использование в чрезвычайных ситуациях, они были готовы немедленно отправить дозы.

    Десятилетия предыдущей работы в сочетании с быстро распространяющимся вирусом, готовность общества помочь и устранение времени ожидания привели к быстрой разработке вакцин против COVID-19.По словам Стэнли Плоткина, заслуженного профессора педиатрии Пенсильванского университета, который, возможно, наиболее известен своей работой по разработке вакцины против краснухи, не были пропущены все меры безопасности.

    По словам Плоткина, быстрое создание вакцин против COVID-19 — это «коренное изменение в том, как разрабатывать вакцины». Они являются примером того, что могут сделать ученые, когда их не ждут.

    Надежная журналистика имеет свою цену.

    Ученые и журналисты разделяют главную веру в то, что нужно задавать вопросы, наблюдать и проверять, чтобы достичь истины. Новости науки сообщает о важнейших исследованиях и открытиях в научных дисциплинах. Чтобы это произошло, нам нужна ваша финансовая поддержка — каждый вклад имеет значение.

    Подпишитесь или пожертвуйте сейчас

    коз и газировка:

    NPR

    Стопка карточек прививок от COVID-19 из Центров по контролю и профилактике заболеваний. Они служат доказательством того, что у вас все получилось, но это не совсем размер кошелька 4 на 3 дюйма. Бен Хэсти / MediaNews Group / Reading Eagle (Пенсильвания) через Getty Images) скрыть подпись

    переключить подпись Бен Хэсти / MediaNews Group / Reading Eagle (Пенсильвания) через Getty Images)

    Стопка карточек прививок от COVID-19 из Центров по контролю и профилактике заболеваний.Они служат доказательством того, что у вас все получилось, но это не совсем размер кошелька 4 на 3 дюйма.

    Бен Хэсти / MediaNews Group / Reading Eagle (Пенсильвания) через Getty Images)

    Каждую неделю мы отвечаем на часто задаваемые вопросы о жизни во время кризиса с коронавирусом. Если у вас есть вопрос, который вы хотели бы, чтобы мы рассмотрели в будущем сообщении, напишите нам по адресу [email protected] с темой: «Еженедельные вопросы о коронавирусе.»См. Архив наших часто задаваемых вопросов здесь .

    Я слышал о более и других мероприятиях, требующих подтверждения вакцинации: питание вне дома, посещение концерта, международные перелеты — и, вероятно, в какой-то момент внутри США Действительно ли мне нужно носить с собой бумажную карточку неудобного размера, подтверждающую вакцинацию?

    Этот хрупкий лист бумаги размером 4 на 3 дюйма в настоящее время является лучшим доказательством вакцинации, — говорит д-р.Том Фриден, бывший директор Центров по контролю и профилактике заболеваний — и это проблематично.

    «На данный момент вы должны иметь при себе оригинальную карту вакцинации», — говорит Фриден, который в настоящее время является генеральным директором некоммерческой организации Resolve to Save Lives, занимающейся вопросами общественного здравоохранения. «Это нехорошо, потому что а) вы можете его потерять и б) если у вас ослаблен иммунитет, вы, по сути, говорите людям это, потому что получили третью дозу, поэтому это раскрывает информацию о здоровье». А затем, добавляет он, есть вероятность, что непривитые люди просто получат поддельные карточки.(Действительно, NPR сообщило о продажах пустых карточек на Amazon.com, хотя их использование является преступлением.)

    Frieden и другие отстаивают национальные рекомендации по созданию более безопасной, точной и гибкой системы подтверждения того, что вы вакцинированы.

    «Откровенная правда в том, что мандаты и паспорта вакцины стали политическим третьим рельсом, и администрация, по понятным причинам, не желает принимать меры в этой области», — говорит он. «Но в результате мандаты будут труднее выполнять и менее надежными.»

    Итак, если вы не хотите таскать свою бумажную карточку повсюду, каковы варианты? В зависимости от того, где вы живете, вы можете перейти на цифровой формат — по крайней мере, если вы будете оставаться рядом с домом.

    Нью-Йорк , например, использует приложение под названием Excelsior Pass.

    Но когда Фриден недавно вытащил свой Excelsior Pass, он заметил, что срок его действия только что истек, через шесть месяцев после его второй дозы. Чтобы продлить его, ему пришлось загрузить обновление приложения Кроме того, загрузка информации на месте может создавать проблемы с безопасностью и конфиденциальностью, как и кредитная карта, «когда какой-то Большой Брат знает о покупателе, владельце магазина и транзакции», — отмечает Рамеш Раскар, медиа-лаборатория Массачусетского технологического института. доцент — не говоря уже о хлопотах.Многие пользователи жалуются, что приложение застревает на пустом синем экране.

    И нет никакой гарантии, что другие штаты смогут или захотят использовать приложение из вашего домашнего штата. Большинство современных систем учетных данных могут быть проверены только приложениями в том состоянии, в котором они были выпущены. Так что, если вы не путешествуете в штат, который использует тот же самый, это, вероятно, вас далеко не уедет.

    «Для того, чтобы все шло хорошо, должно произойти многое», — говорит Раскар.

    Это включает в себя то, что ваш телефон не умирает, пока вы ждете в очереди.

    «Технические проблемы, такие как неработающий или потерянный телефон, всегда вызывают беспокойство, — говорит Генри Ву, директор центра Emory TravelWell и доцент кафедры инфекционных заболеваний Медицинского факультета Университета Эмори. И это не единственный потенциальный цифровой недостаток. «Даже если вы зарегистрированы в одной из систем цифровых сертификатов вакцины или паспортов, я все равно всегда буду носить с собой оригинальную карту во время путешествий, поскольку никакая [цифровая] система паспортов вакцины не является общепризнанной», — говорит он.

    В некоторых штатах, например на Гавайях, есть приложения, предназначенные для посетителей, которые упрощают демонстрацию доказательств вакцинации, пока они находятся в штате, но в других вообще запретили приложения для проверки вакцинации, считая их чрезмерными действиями правительства. Например, губернатор Алабамы подписал в мае закон, запрещающий использование цифровых данных о вакцинах. Вот краткое изложение цифровых опций по штатам, составленное журналом PC Magazine.

    Более простой, дешевый и безопасный электронный вариант для штатов — это отправить жителям QR-код, который указывает на их статус вакцины, говорит Раскар, который также является основателем PathCheck Foundation, который создает программное обеспечение для учетных данных вакцины и приложений для уведомления о воздействии. .Израиль, Индия, Бразилия и Китай используют системы на основе QR. QR-коды используют зашифрованные подписи или электронные отпечатки пальцев, поэтому их нельзя скопировать и использовать для других имен (хотя, если кто-то украл и ваши водительские права, они, вероятно, могут использовать ваш QR-код).

    Вы можете хранить QR-код где угодно: буквально на листе бумаги, как фотографию на телефоне или даже в красивом приложении.

    Однако эта технология QR-кода пока может использоваться только в пределах города, штата или страны, в которой она была выпущена.Теперь, когда США заявили, что разрешат прилетать вакцинированным людям из других стран, это доказательство, вероятно, пока что должно быть в бумажном формате. Проконсультируйтесь с авиакомпанией перед поездкой: некоторые принимают приложения, в которых хранится копия вашей карты вакцины.

    «Я действительно вижу впереди сложную задачу, требующую проверки документов со всего мира и отсутствия действующего национального стандарта цифровых паспортов вакцины, который мог бы облегчить этот процесс до отъезда путешественников», — говорит Ву из Эмори.«Я не уверен, что мы еще даже решили, какие вакцины мы будем принимать». (И это было предметом споров в другом месте: Европейский Союз, который признает цифровой паспорт вакцины, принимает только определенные вакцины.)

    Есть еще одна возможность для американцев, выезжающих за границу. Если у вас есть международный сертификат о вакцинации и профилактике (ICVP, или «желтая карточка», проездной документ Всемирной организации здравоохранения), Ву предлагает попросить вашего поставщика вакцинации добавить ваши прививки от COVID-19.«Путешествуя за границу, вы можете столкнуться с официальными лицами, которые не знакомы с нашими документами, поэтому возможность подтвердить свой статус несколькими способами может быть очень полезной», — говорит он.

    Итог: не потеряйте эту карту (хотя, если вы это сделаете, будьте уверены, что ваш штат сохраняет официальную запись). В зависимости от штата получить замену может быть непросто. Кроме того, вместо ламинирования рассмотрите возможность использования держателя вакцины с пластиковым рукавом: так будет легче обновить его, если вы сделаете еще одну прививку.

    Шейла Малруни Элдред, внештатный медицинский журналист из Миннеаполиса. Она писала о COVID-19 для многих изданий, включая Medscape, Kaiser Health News, The New York Times и The Washington Post . Подробнее на sheilaeldred.pressfolios.com . В Твиттере: @milepostmedia .

    Ведущий путь в геномике рака

    Пациенты Siteman имеют доступ к более чем 250 терапевтическим клиническим испытаниям, а связанные с Siteman ученые и врачи получают более 165 миллионов долларов на ежегодные исследования рака и связанные с ними гранты на обучение.

    Онкологический центр Siteman

    Онкологический центр Siteman при Еврейской больнице Barnes и Медицинская школа Вашингтонского университета в Сент-Луисе, штат Миссури, является международным лидером в области лечения рака, исследований, профилактики, образования и работы с населением. единственный онкологический центр в штате (и в радиусе 240 миль от Сент-Луиса), который был назначен Национальным институтом рака комплексным онкологическим центром и был членом Национальной комплексной сети рака.

    Благодаря более чем 350 исследователям и врачам Вашингтонского университета, ежегодно оказывающим помощь более 8000 впервые диагностированным пациентам, Siteman неизменно входит в число лучших онкологических центров страны по версии US News & World Report . Он предоставляет полный спектр передовых диагностических и терапевтических услуг для пациентов со всеми типами рака, многие из которых находятся в современном Центре передовой медицины (CAM), амбулаторном учреждении, открывшемся на территории кампуса Barnes-Jewish Hospital в г. 2001 г.

    Пациенты Siteman имеют доступ к более чем 250 терапевтическим клиническим испытаниям, а связанные с Siteman ученые и врачи получают более 165 миллионов долларов на ежегодные исследования рака и связанные с ними гранты на обучение. Два таких гранта, от Сьюзан Г. Комен за «Излечение», были необычно присуждены ученым из одного и того же учреждения, а именно Вашингтонского университета, в течение 2 лет подряд: один на исследование профилактики позднего рецидива рака молочной железы, а другой на исследование вакцины против рака молочной железы. .

    Это исследование было бы невозможно, если бы не крупномасштабное секвенирование ДНК и анализ, проведенный генетиками Ричардом К. Уилсоном, доктором философии, Элейн Мардис, доктором философии, и Тимоти Лей, доктором медицины, из Института генома Вашингтонского университета. Будучи лидерами в области геномики рака, ученые Siteman / Вашингтонского университета были первыми, кто секвенировал и сравнительно проанализировал опухоль и нормальный геном больной раком, женщины с острым миелоидным лейкозом. Они выполнили аналогичные исследования при раке груди, и в новаторском исследовании, опубликованном в Nature , 1 секвенировали 46 пар опухоль / нормальная опухоль груди.На сегодняшний день ученые института секвенировали геномы опухолевых клеток более 700 больных раком. Основываясь на информации, полученной в результате этого полногеномного секвенирования, исследователи начинают переклассифицировать опухоли на основе их генетического состава, а не их местоположения, открывая новую эру в персонализированной медицине.

    Мэтью Эллис, MB, BChir, PhD

    ER-позитивное заболевание: предотвращение позднего рецидива

    В мае 2012 года онколог и профессор медицины Медицинской школы Вашингтонского университета Мэтью Эллис, MB, BChir, PhD, вместе с Паскалем Мейером , Доктор философии (Институт исследования рака в Лондоне) и Мардис получила 5-летнюю премию в размере 4 миллионов долларов Сьюзан Г.Комен для получения гранта Cure для исследования активации клеточной смерти для предотвращения позднего рецидива эстрогенового рецептора (ER) — положительного рака груди.

    Высокая распространенность поздних рецидивов ER-положительного рака молочной железы может быть объяснена огромными различиями в эффективности эндокринной терапии. «Рост опухоли может быть уменьшен, но во многих случаях клетки выживают и размножаются, и у женщины, которая живет хорошо в течение 5 или даже 10 лет, может возникнуть системный рецидив», — сказал Эллис, отметив, что, как только это происходит, ER-положительное заболевание вызывает хроническое изнурительное заболевание, которое обычно приводит к летальному исходу.

    Исходя из предпосылки, что «механизмы выживания аномальных клеток при ER-положительном заболевании, допускающие рецидив через 5 лет, могут быть нацелены на тщательно подобранные экспериментальные препараты, вызывающие полную регрессию опухоли», Эллис и его коллеги используют преимущества новой технологии, которая позволяет позволил идентифицировать различия в последовательностях ДНК между нормальными и ER-положительными раковыми клетками. Команда начала с изучения характера этих изменений ДНК, чтобы лучше понять причины позднего рецидива и более точно предсказать, какие пациенты относятся к группе высокого или низкого риска, с целью разработки точных терапевтических решений для пациентов с высоким риском.

    «Секвенирование всего генома допускает совершенно беспристрастный подход», — сказал Эллис. «Используя полученную информацию, мы планируем увеличить количество секвенированных случаев почти до 3000, чтобы увидеть, сможем ли мы построить более совершенные модели устойчивости к эндокринной терапии и риска рецидива».

    Основываясь на убеждении, что некоторые изменения ДНК объясняют, как ER-положительные клетки избегают гибели клеток, вторая цель исследования будет включать эксперименты (с использованием трансплантации ксенотрансплантата от человека к мыши), разработанные для определения наилучших способов использования ряда разрабатываются новые лекарственные препараты, способные более эффективно воздействовать на эти клетки и уничтожать их, а также получать доказательства того, какие пациенты с наибольшей вероятностью будут реагировать на такие лекарства.

    «При ER-положительном заболевании эндокринная терапия может значительно замедлить прогрессирование опухоли, но если лечение будет остановлено или разовьется другая мутация, у пациента произойдет рецидив и, скорее всего, он умрет», — сказал Эллис. «Мы надеемся, что сочетание эндокринной терапии с этими новыми агентами (такими как ингибиторы киназы PI3, которые влияют на мощный путь выживания клеток, и ингибиторы MDM2, которые активируют опухолевый супрессор TP53), вызовет гибель клеток и, в последующих клинических испытаниях, приведет к достижению полной патологической отклик.

    Исследование завершится испытанием одного из этих новых препаратов, используемых в комбинации с ингибитором ароматазы перед операцией у пациентов с ER-положительным заболеванием, с полным исчезновением опухоли в качестве желаемого результата — чего почти никогда не наблюдалось с ароматазой. только ингибиторная терапия.

    Проблемы остаются

    «Мы вступаем в новую фазу исследований рака, которая одновременно захватывающая и сложная, — сказал Эллис. «Мы не сможем найти одно решение для всех видов рака груди.Вместо этого нам необходимо идентифицировать множество подгрупп заболевания, заново изучить значение слова «редкий» в контексте обычного злокачественного новообразования и реорганизовать механизмы нашей совместной группы, чтобы обеспечить крупномасштабное секвенирование сотен тысяч пациентов для стимулирования эффективная диагностика и внедрение новых лекарств в эти небольшие подгруппы ».

    Хотя технология для этого сейчас доступна, Эллис отметил, что большая часть работы на сегодняшний день была сделана ретроспективно, путем анализа геномов у выживших или после смерти пациента.«Вместо этого нам нужен« подход с опережением генома », при котором фенотипы мутаций можно идентифицировать и моделировать, а затем использовать для подбора подходящего пациента с правильным лечением с самого начала», — сказал он. «Достижение этой цели откроет эру персонализированной медицины рака груди».

    Одна из проблем, которую видит Эллис в будущем, связана с тем, как будут финансироваться такие начинания. Он также обеспокоен тем, что многие компании взимают плату с женщин за секвенирование генома, не имея возможности по-настоящему понять, что означает эта информация.«Секвенирование стало относительно простым, но интерпретация полученной информации — нет», — сказал он. Эллис также призвал к смене парадигмы, подчеркнув необходимость подумать о том, как лучше всего перестроить подход к клиническим испытаниям, чтобы охватить новый акцент на индивидуальной биологии и новейшие диагностические методы. «Вместо универсального исследования, — сказал он, — необходимо сосредоточить внимание на выявлении и лечении многих подгрупп рака груди. По сути, в этом и заключается суть этого гранта: выяснить, почему стандартные методы лечения не работают, и проверить наши гипотезы на небольших группах пациентов с мутациями, чувствительными к различным лекарствам.

    Рейда Макдауэлл, RN, FNP

    Рекомендации медсестер

    Reida McDowell, RN, FNP, которая в течение 8 лет помогала собирать образцы для банка ксенотрансплантатов от человека к мыши в учреждении, отмечает, что ткань получена использование минимально инвазивной методики кожной пункционной биопсии на участках тела, где злокачественное новообразование легко доступно. Несмотря на то, что образцы предназначены для секвенирования, также возможна обычная патология.

    Пациенты со стадией IV или местнораспространенным раком груди набираются из клиник Siteman в CAM и больнице округа Барнс-Еврейский Запад, и большинство из них — женщины, которые Макдауэлл и медперсонал хорошо знают, поскольку они следует за рецидивом или прогрессированием.Другие участники приезжают из окрестностей или других частей страны, узнав о выполняемой работе по определению последовательности. «Хотя они определенно надеются, что участие может помочь самим себе, эти женщины, как правило, делают это в первую очередь для продвижения исследований для других», — сказала Макдауэлл. Она добавила, что некоторым женщинам по мере прогрессирования рака делают несколько биопсий, что дает возможность понять, как болезнь развивается с течением времени.

    Только недавно информированное согласие позволило обмениваться информацией, полученной при секвенировании опухоли, сказал Макдауэлл, объяснив, что Эллис обсуждает эту информацию с каждым пациентом.Чтобы дополнить эти дискуссии, Макдауэлл вступает в свою роль педагога, помогая пациентам разбираться в сложностях получаемой информации с максимальной чувствительностью и только после оценки того, как каждая женщина рассматривает свою текущую и будущую ситуацию.

    Уильям Э. Гилландерс, доктор медицины

    Вакцины против рака груди:

    Нацелены на уникальные опухолевые антигены

    Пользу от секвенирования ДНК извлекает также профессор хирургии Медицинской школы Вашингтонского университета Уильям Э.Гилландерс, доктор медицинских наук, который вместе с доктором философии Тедом Хансеном и Мардис получил в 2011 году Сьюзан Г. Комен грант Cure на 6,5 миллионов долларов на исследование персонализированных вакцин против рака груди на основе секвенирования генома.

    В области противораковых вакцин текущая парадигма нацеливания на антигены самодифференцировки оказалась разочаровывающей, возможно, потому, что большая часть или все высокоаффинные Т-клетки, способные распознавать антигены самодифференцировки, элиминируются, когда Т-клетки программируются во время разработки, написали исследователи в своей заявке на грант. 2 Секвенирование генома, писали они, дает возможность идентифицировать уникальные опухолевые антигены (антигены, возникающие в результате мутаций, присутствующих в отдельных раковых опухолях молочной железы).

    Гилландерс и его коллеги предложили то, что они описывают как инновационную стратегию нацеливания на эти антигены, с использованием персонализированных ДНК-вакцин против рака груди, включающих несколько уникальных опухолевых антигенов. Он объяснил, что этот подход более эффективен, чем обычные вакцины, поскольку ответы Т-клеток на уникальные опухолевые антигены имеют высокое сродство, не ограничиваются самотолерантностью и более безопасны, поскольку антигены экспрессируются только в опухолях.По словам команды, еще одним преимуществом этого подхода является его потенциальное применение при всех типах рака молочной железы, поскольку все внутренние подтипы заболевания, по-видимому, имеют значительное количество уникальных кандидатных опухолевых антигенов.

    Спустя 8 месяцев после начала гранта, работа продвигается параллельно по нескольким доклиническим задачам, и команда ожидает проведения фазы I клинических испытаний.

    Онкологический центр Siteman при Еврейской больнице Барнс и Медицинский факультет Вашингтонского университета Хронология

    1999

    1999

    2004

    2005

    2010

    2011

    Элвин Дж.и Рут Ситман выделяют 35 миллионов долларов на развитие онкологического центра Siteman в Еврейской больнице Барнс и Медицинской школе Вашингтонского университета.

    Знаковое межведомственное исследование с участием исследователей из Вашингтонского университета Перри Григсби, доктора медицины, и Дэвида Матча, доктора медицины, показывает, что женщинам с инвазивным раком шейки матки полезно добавить химиотерапию к лучевой терапии.

    Джеймс В. Флешман-младший, доктор медицины, помогает установить, что лапароскопическая хирургия так же безопасна и эффективна, как и обычная операция по удалению опухолей толстой кишки.

    Программа Siteman по ликвидации раковых заболеваний (PECaD) получает 5-летнюю награду в размере 1,25 миллиона долларов от NCI для поддержки ее работы по сокращению препятствий на пути к образованию в области рака и оказанию помощи малообеспеченным группам.

    NCI продлевает статус комплексного онкологического центра Siteman и предоставляет центру второй пятилетний грант.

    Исследователи, связанные с Siteman, получают от Комена 7,1 миллиона долларов на лекарство от рака груди: 6,5 миллиона долларов на разработку персонализированных вакцин против рака груди на основе секвенирования генома и 600 000 долларов на изучение более эффективных способов выявления пациентов, у которых могут развиться метастазы или рецидивы после начальной терапии.

    1999

    2001

    2005

    2008

    2011

    2012

    Национальные институты здравоохранения присуждают 218 миллионов долларов филиалу Siteman Институту генома Вашингтонского университета для секвенирования одной трети генома человека.

    Siteman назван онкологическим центром Национального института рака и открывает новое амбулаторное учреждение на территории Медицинского центра Вашингтонского университета.

    Siteman назван Комплексным онкологическим центром NCI и получает 5-летний грант в размере 21 миллиона долларов.

    Впервые ученые (Институт генома Вашингтонского университета) расшифровывают все гены больного раком (острый миелоидный лейкоз) и находят набор мутаций, которые могли вызвать заболевание или способствовать его прогрессированию.

    Ученые под руководством Мэтью Эллиса, MB, BChir, PhD, используют полногеномное секвенирование для сравнения различий между ДНК опухолей рака груди и здоровых клеток у 50 пациентов.

    Исследователи, работающие с Siteman, получают 5 долларов.4 миллиона от Komen for the Cure для исследования рака груди: 4,07 миллиона долларов для более точного определения того, какие женщины с эстроген-положительным заболеванием подвержены наибольшему риску рецидива, и для определения более эффективных методов лечения; 900 000 долларов на оценку целевого лечения тройного отрицательного заболевания; и 450 000 долларов на разработку новых стратегий профилактики и лечения метастазов.

    • В исследованиях, подтверждающих принцип действия, исследователи создают линии Т-клеток, специфичные для уникальных опухолевых антигенов, и работают над тем, чтобы определить, могут ли эти клеточные линии распознавать и уничтожать клетки рака груди.Команда Гилландерса уже успешно создала линии Т-клеток in vitro, а также линии клеток от одного пациента с раком груди, и в настоящее время работает над получением образцов пациентов с лейкаферезом для создания клеточных линий от дополнительных пациентов.
    • Команда работает над стратегией создания оптимизированной векторной основы нацеливания для персонализированных ДНК-вакцин против рака груди. Хотя вектор нацеливания будет одинаковым для всех пациентов, информация о каждой женщине будет интегрирована.
    • Кроме того, команда проверяет персонализированные стратегии вакцинации на моделях мышей — ключевой шаг в подготовке к клиническому испытанию фазы I.
    • Команда также тестирует стратегии, способные улучшить реакцию памяти после вакцинации ДНК. «Поскольку наши данные показывают, что неспособность индуцировать память Т-лимфоцитов CD8 является существенным недостатком современных противораковых вакцин, эти исследования будут сосредоточены на улучшении памяти Т-клеток CD8», — пояснил Гилландерс.

    Целью клинического испытания фазы I, которое, как ожидается, начнется примерно через 2 года, будет оценка безопасности вакцины и ее способности вызывать иммунный ответ.

    «Идентификация и проверка мутаций в отдельных раковых опухолях молочной железы предоставляет беспрецедентную возможность нацеливать уникальные опухолевые антигены с помощью персонализированных вакцин против рака молочной железы», — сказал Гилландерс. «До сих пор не существовало методов, позволяющих быстро и систематически определять уникальные опухолевые антигены. Технологии секвенирования ДНК изменили процесс секвенирования генома, предоставив уникальное понимание биологии рака груди и открыв двери для новых вмешательств, а также значительно снизив как стоимость, так и время, необходимое для секвенирования геномов рака человека.

    Несмотря на это, Гилландерс предостерегает от тенденции оценивать успех вакцинации с помощью того же показателя, который используется для оценки других методов лечения, таких как химиотерапия.

    «Во многих условиях и для многих видов рака вакцинация может быть столь же эффективной в отношении выживаемости, как химиотерапия», — сказал он. «Однако важно помнить, что эти методы лечения работают по-разному: химиотерапия имеет тенденцию вызывать резкое уменьшение размеров опухоли, а вакцины имеют тенденцию замедлять рост опухоли.”

    Список литературы

    Лаура Брук — писатель и редактор-фрилансер из Кливленда, штат Огайо. Она специализируется на медицинской отчетности с 1987 года.

    1. Эллис М.Дж., Дин Л., Шен Д. и др. Полногеномный анализ сообщает о реакции рака груди на ингибирование ароматазы. Природа . 2012; 486 (7403): 353-360. DOI: 10,1038 / природа11143.
    2. Сьюзен Г. Комен для лечения. Сьюзан Г. Комен для грантов на исследования в области лечения — 2011 финансовый год. Веб-сайт Комен.http://goo.gl/X2M4r. Проверено 3 августа 2012 г.

    терапевтических мРНК в иммунотерапии рака | Molecular Cancer

  • 1.

    Kuhn AN, Diken M, Kreiter S, Selmi A, Kowalska J, JEMIELITY J, et al. Аналоги фосфоротиоатного кэпа увеличивают стабильность и эффективность трансляции РНК-вакцин в незрелых дендритных клетках и вызывают превосходные иммунные ответы in vivo. Gene Ther. 2010. 17 (8): 961–71. https://doi.org/10.1038/gt.2010.52.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 2.

    Strenkowska M, Grzela R, Majewski M, Wnek K, Kowalska J, Lukaszewicz M, Zuberek J, Darzynkiewicz E, Kuhn AN, Sahin U, Jemielity J. Аналоги кэпа, модифицированные 1,2-дитиодифосфатной частью, защищают мРНК от деактивации его трансляционный потенциал. Nucleic Acids Res. 2016; 44 (20): 9578–90. https://doi.org/10.1093/nar/gkw896.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 3.

    Rehwinkel J, Tan CP, Goubau D, Schulz O, Pichlmair A, Bier K, et al.RIG-I обнаруживает вирусную геномную РНК во время инфицирования вирусом РНК с отрицательной цепью. Клетка. 2010. 140 (3): 397–408. https://doi.org/10.1016/j.cell.2010.01.020.

  • 4.

    Nallagatla SR, Toroney R, Bevilacqua PC. Блестящая маскировка собственной РНК: 5′-концевые и внутренние модификации первичных транскриптов подавляют элементы врожденного иммунитета. RNA Biol. 2008. 5 (3): 140–4. https://doi.org/10.4161/rna.5.3.6839.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 5.

    Holtkamp S, Kreiter S, Selmi A, Simon P, Koslowski M, Huber C., Türeci Ö, Sahin U. Модификация антиген-кодирующей РНК увеличивает стабильность, эффективность трансляции и стимулирующую способность дендритных клеток Т-клетками. Кровь. 2006. 108 (13): 4009–17. https://doi.org/10.1182/blood-2006-04-015024.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 6.

    Кун А.Н., Бейсерт Т., Саймон П., Валлацца Б., Бак Дж., Дэвис Б.П. и др. мРНК как универсальный инструмент для экспрессии экзогенного белка.Curr Gene Ther. 2012. 12 (5): 347–61. https://doi.org/10.2174/156652312802762536.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 7.

    Sample PJ, Wang B, Reid DW, Presnyak V, McFadyen IJ, Morris DR, et al. Дизайн 5′-UTR человека и прогнозирование эффекта варианта на основе анализа массово параллельной трансляции. Nat Biotechnol. 2019; 37 (7): 803–9. https://doi.org/10.1038/s41587-019-0164-5.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 8.

    Цзя Л., Мао Й, Джи Кью, Дерш Д., Юделл Дж. В., Цянь С.Б. Расшифровка транслируемости и стабильности мРНК из 5 ‘UTR. Nat Struct Mol Biol. 2020; 27 (9): 814–21. https://doi.org/10.1038/s41594-020-0465-x.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 9.

    Chen C-YA, Shyu AB. AU-богатые элементы: характеристика и важность в деградации мРНК. Trends Biochem Sci. 1995. 20 (11): 465–70. https://doi.org/10.1016/S0968-0004(00)89102-1.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 10.

    Bernstein P, Peltz SW, Ross J. Поли (а) -поли (а) -связывающий белковый комплекс является основным детерминантом стабильности мРНК in vitro. Mol Cell Biol. 1989. 9 (2): 659–70. https://doi.org/10.1128/MCB.9.2.659.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 11.

    Mockey M, Gonçalves C, Dupuy FP, Lemoine FM, Pichon C, Midoux P.Трансфекция мРНК дендритных клеток: синергетический эффект кэпирования мРНК ARCA с поли (а) цепями в цис и транс для высокого уровня экспрессии белка. Biochem Biophys Res Commun. 2006. 340 (4): 1062–8. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2005.12.105.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 12.

    Каннароцци Г., Шраудольф Н.Н., Фати М., фон Рор П., Фриберг М.Т., Рот А.С., Гонне П., Гонне Г., Баррал Ю. Роль порядка кодонов в динамике трансляции.Клетка. 2010. 141 (2): 355–67. https://doi.org/10.1016/j.cell.2010.02.036.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 13.

    Pastor F, Berraondo P, Etxeberria I, Frederick J, Sahin U, Gilboa E, Melero I. Набор инструментов РНК для иммунотерапии рака. Nat Rev Drug Discov. 2018; 17 (10): 751–67. https://doi.org/10.1038/nrd.2018.132.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 14.

    Kroczynska B, Mehrotra S, Arslan AD, Kaur S, Platanias LC. Регуляция интерферон-зависимой трансляции мРНК генов-мишеней. J Interf Cytokine Res. 2014; 34 (4): 289–96. https://doi.org/10.1089/jir.2013.0148.

    CAS Статья Google ученый

  • 15.

    Мунир М., Берг М. Множественные стороны протеинкиназы R в противовирусной защите. Вирулентность. 2013; 4 (1): 85–9. https://doi.org/10.4161/viru.23134.

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 16.

    Карико К., Бакштейн М., Ни Х, Вайсман Д. Подавление распознавания РНК толл-подобными рецепторами: влияние модификации нуклеозидов и эволюционное происхождение РНК. Иммунитет. 2005. 23 (2): 165–75. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2005.06.008.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 17.

    Карико К., Мурамацу Х., Валлийский Ф.А., Людвиг Дж., Като Х., Акира С., Вайсман Д. Включение псевдоуридина в мРНК дает превосходный неиммуногенный вектор с повышенной трансляционной способностью и биологической стабильностью.Mol Ther. 2008. 16 (11): 1833–40. https://doi.org/10.1038/mt.2008.200.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 18.

    Карико К., Мурамацу Х., Келлер Дж. М., Вайсман Д. Повышенный эритропоэз у мышей, которым вводили субмикрограммовые количества псевдоуридин-содержащей мРНК, кодирующей эритропоэтин. Mol Ther. 2012; 20 (5): 948–53. https://doi.org/10.1038/mt.2012.7.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 19.

    Andries O, Mc Cafferty S, de Smedt SC, Weiss R, Sanders NN, Kitada T. МРНК, включенная в N (1) -метилпсевдоуридин, превосходит по эффективности мРНК, включенную в псевдоуридин, за счет обеспечения повышенной экспрессии белка и снижения иммуногенности в линиях клеток млекопитающих и мышей. J Control Release. 2015; 217: 337–44. https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2015.08.051.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 20.

    Байерсдёрфер М., Борос Г, Мурамацу Х, Махини А, Влаткович I, Сахин У, Карико К.Простой метод удаления примеси дцРНК из мРНК, транскрибированной in vitro. Мол тер нуклеиновых кислот. 2019; 15: 26–35. https://doi.org/10.1016/j.omtn.2019.02.018.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 21.

    Карико К., Мурамацу Х., Людвиг Дж., Вайсман Д. Создание оптимальной мРНК для терапии: очистка ВЭЖХ устраняет активацию иммунной системы и улучшает трансляцию модифицированной нуклеозидами мРНК, кодирующей белок.Nucleic Acids Res. 2011; 39 (21): e142. https://doi.org/10.1093/nar/gkr695.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 22.

    Walsh EE, Frenck RW, Falsey AR, Kitchin N, Absalon J, Gurtman A, et al. Безопасность и иммуногенность двух вакцин-кандидатов на основе РНК Covid-19. N Engl J Med. 2020; 383 (25): 2439–50. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2027906.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 23.

    Anderson EJ, Rouphael NG, Widge AT, Jackson LA, Roberts PC, Makhene M, Chappell JD, Denison MR, Stevens LJ, Pruijssers AJ, McDermott A, Flach B, Lin BC, Doria-Rose NA, O’Dell S, Шмидт С.Д., Корбетт К.С., Суонсон П.А. 2-й, Падилья М., Нойзил К.М., Беннетт Х., Лив Б., Маковски М., Альберт Дж., Кросс К., Эдара В.В., Флойд К., Сутар М.С., Мартинес Д.Р., Барик Р., Бьюкенен В., Люк CJ, Phadke VK, Rostad CA, Ledgerwood JE, Graham BS, Beigel JH, Исследовательская группа мРНК-1273. Безопасность и иммуногенность вакцины мРНК-1273 SARS-CoV-2 для пожилых людей.N Engl J Med. 2020; 383 (25): 2427–38. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2028436.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 24.

    Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, Absalon J, Gurtman A, Lockhart S, Perez JL, Pérez Marc G, Moreira ED, Zerbini C, Bailey R, Swanson KA, Roychoudhury S, Koury K, Li P, Kalina WV, Cooper D, Frenck RW Jr, Hammitt LL, Türeci Ö, Nell H, Schaefer A, Ünal S, Tresnan DB, Mather S, Dormitzer PR, ahin U, Jansen KU, Gruber WC, C45

  • Clinical Trial Group.Безопасность и эффективность вакцины мРНК Covid-19 BNT162b2. N Engl J Med. 2020; 383 (27): 2603–15. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2034577.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 25.

    Conry RM, et al. Характеристика вакцинного вектора полинуклеотидного мессенджера РНК. Cancer Res. 1995; 55: 1397–400 Cancer Res 1995; 55: 1397.

    CAS PubMed Google ученый

  • 26.

    Boczkowski D, Nair SK, Snyder D, Gilboa E. Дендритные клетки, пульсирующие РНК, являются мощными антигенпрезентирующими клетками in vitro и in vivo. J Exp Med. 1996. 184 (2): 465–72. https://doi.org/10.1084/jem.184.2.465.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 27.

    Anguille S, van de Velde AL, Smits EL, van Tendeloo VF, Juliusson G, Cools N, Nijs G, Stein B, Lion E, van Driessche A, Vandenbosch I, Verlinden A, Gadisseur AP, Schroyens WA, Muylle L, Vermeulen K, Maes MB, Deiteren K, Malfait R, Gostick E, Lammens M, Couttenye MM, Jorens P, Goossens H, Price DA, Ladell K, Oka Y, Fujiki F, Oji Y, Sugiyama H, Бернеман З.Н.Вакцинация дендритными клетками в качестве постреммиссионного лечения для предотвращения или отсрочки рецидива острого миелоидного лейкоза. Кровь. 2017; 130 (15): 1713–21. https://doi.org/10.1182/blood-2017-04-780155.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 28.

    Amin A, Dudek AZ, Logan TF, Lance RS, Holzbeierlein JM, Knox JJ, Master VA, Pal SK, Miller WH, Karsh LI, Tcherepanova IY, DeBenedette MA, Williams WL, Plessinger DC, Nicolette CA , Фиглин Р.А.Выживание с помощью AGS-003, аутологичной иммунотерапии на основе дендритных клеток, в сочетании с сунитинибом у пациентов с неблагоприятным риском развития почечно-клеточной карциномы (ПКР): результаты исследования фазы 2. J Immunother Cancer. 2015; 3 (1): 14. https://doi.org/10.1186/s40425-015-0055-3.

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 29.

    Фиглин Р.А., Таннир Н.М., Уззо Р.Г., Тыкоди С.С., Чен Д.Ю.Т., Мастер V, Капур А., Ваена Д., Лоуренс В., Брацлавский Г., Дебенедетт М., Гэмбл А., Плачко А., Норрис М.С., Хорватинович Дж. , Черепанова И.Ю., Николетт К.А., Вуд К.Г., исследовательская группа ADAPT.Результаты исследования ADAPT фазы 3 Rocapuldencel-T в комбинации с сунитинибом в качестве терапии первой линии у пациентов с метастатической почечно-клеточной карциномой. Clin Cancer Res. 2020; 26 (10): 2327–36. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-19-2427.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 30.

    Фиглин Р., Николетт С., Таннир Н., Тайкоди С.С., Чен Д., Мастер V, переулок Б, Дебенедетт М., Монесмит Т., Тан В., Леланд С., Вуд К.Г. Промежуточный анализ фазы 3 исследования ADAPT по оценке рокапульденсел-Т (AGS-003), индивидуализированной иммунотерапии для лечения впервые выявленных пациентов с метастатической почечно-клеточной карциномой (мПКР).Энн Онкол. 2017; 28: v404. https://doi.org/10.1093/annonc/mdx376.003.

    Артикул Google ученый

  • 31.

    Хури Х. Дж., Коллинз Р. Х., Блюм В., Жесткий П. С., Элиас Л., Лебковски Дж. С. и др. Иммунные ответы и статус долгосрочного рецидива заболевания после иммунотерапии дендритными клетками на основе теломеразы у пациентов с острым миелоидным лейкозом. Рак. 2017; 123 (16): 3061–72. https://doi.org/10.1002/cncr.30696.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 32.

    Mitchell DA, Batich KA, Gunn MD, Huang MN, Sanchez-Perez L, Nair SK, Congdon KL, Reap EA, Archer GE, Desjardins A, Friedman AH, Friedman HS, Herndon II JE, Coan A, McLendon RE, Рирдон Д.А., Вреденбург Дж. Дж., Бигнер Д. Д., Сэмпсон Дж. Х. Столбнячный анатоксин и CCL3 улучшают вакцины на основе дендритных клеток у мышей и пациентов с глиобластомой. Природа. 2015; 519 (7543): 366–9. https://doi.org/10.1038/nature14320.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 33.

    Батич К.А., Митчелл Д.А., Хили П., Херндон Дж. Э., Сэмпсон Дж. Х. Один, два, три раза открытие: воспроизводимость испытаний вакцины на основе дендритных клеток, нацеленной на цитомегаловирус в глиобластоме. Clin Cancer Res. 2020; 26 (20): 5297–303. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-20-1082.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 34.

    Kongsted P, Borch TH, Ellebaek E, Iversen TZ, Andersen R, Met Ö и др. Вакцинация дендритными клетками в комбинации с доцетакселом у пациентов с метастатическим устойчивым к кастрации раком простаты: рандомизированное исследование фазы II.Цитотерапия. 2017; 19 (4): 5–513. https://doi.org/10.1016/j.jcyt.2017.01.007.

  • 35.

    Boudewijns S, Bloemendal M, de Haas N, Westdorp H, Bol KF, Schreibelt G, Aarntzen EHJG, Lesterhuis WJ, Gorris MAJ, Croockewit A, van der Woude LL, van Rossum MM, Welzen M, de Гёде А., Хато С.В., ван дер Грааф (WTA), Пунт (CJA), Коорнстра (RHT), Герритсен (WR), Фигдор (CG), де Фрис (IJM). Аутологичная вакцинация DC на основе моноцитов в сочетании с цисплатином у пациентов с меланомой III и IV стадии: проспективное рандомизированное исследование фазы 2.Cancer Immunol Immunother. 2020; 69 (3): 477–88. https://doi.org/10.1007/s00262-019-02466-x.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 36.

    Гуруранган С., Элиас Сайур Э., Митчелл Д.А. Импульсные дендритные клетки на общую опухолевую РНК плюс адаптивный перенос обогащенных ex vivo аутологичных Т-лимфоцитов при лечении детей с первичными опухолями головного мозга. NN. 2018; 5 (10): 45. https://doi.org/10.20517/2347-8659.2018.44.

    CAS Статья Google ученый

  • 37.

    Wilgenhof S, Corthals J, Heirman C, van Baren N, Lucas S, Kvistborg P, Thielemans K, Neyns B. Исследование фазы II аутологичных мРНК, полученных из моноцитов, Электропорированные дендритные клетки (TriMixDC-MEL) плюс ипилимаб у пациентов с меланомой на поздней стадии, прошедшей предварительное лечение. J Clin Oncol. 2016; 34 (12): 1330–8. https://doi.org/10.1200/JCO.2015.63.4121.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 38.

    de Keersmaecker B, Claerhout S, Carrasco J, Bar I, Corthals J, Wilgenhof S, et al. TriMix и мРНК опухолевого антигена электропорированная вакцинация дендритных клеток плюс ипилимумаб: связь между активацией Т-клеток и клиническими ответами при запущенной меланоме. J Immunother Cancer. 2020; 8 (1): e000329. https://doi.org/10.1136/jitc-2019-000329.

  • 39.

    Wilgenhof S, Corthals J, Heirman C, Neyns B, Thielemans K. Клинические испытания с электропорированными MRNA дендритными клетками для пациентов с меланомой III / IV стадии.J Immunother Cancer. 2015; 3 (Приложение 2): P211. https://doi.org/10.1186/2051-1426-3-S2-P211.

    Артикул PubMed Central Google ученый

  • 40.

    Kranz LM, Diken M, Haas H, Kreiter S, Loquai C, Reuter KC, Meng M, Fritz D, Vascotto F, Hefesha H, Grunwitz C, Vormehr M, Hüsemann Y, Selmi A, Kuhn AN , Бак Дж., Дерхованесиан Э., Раэ Р., Аттиг С., Дикманн Дж., Ябуловски Р. А., Хиш С., Хассель Дж., Ланггут П., Граббе С., Хубер С., Тюречи О., Сахин У.Системная доставка РНК к дендритным клеткам использует противовирусную защиту для иммунотерапии рака. Природа. 2016; 534 (7607): 396–401. https://doi.org/10.1038/nature18300.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 41.

    Сахин У, Оем П., Дерхованесиан Э, Ябуловски Р.А., Вормехр М., Голд М, Маурус Д., Шварк-Кокаракис Д., Кун А.Н., Омококо Т., Кранц Л.М., Дикен М., Крайтер С., Хаас Х, Аттиг С., Рэй Р., Цук К., Кеммер-Брюк А., Брейткройц А., Толливер С., Каспар Дж., Квинкхардт Дж., Хебих Л., Штейн М., Хобергер А., Фоглер И., Либих И., Ренкен С., Сикорский Дж., Лиерер М., Мюллер В., Мицель-Ринк Х, Мидерер М., Хубер С., Граббе С., Утикал Дж., Пинтер А., Кауфманн Р., Хассель Дж. К., Локвай С., Тюреки Ö.РНК-вакцина стимулирует иммунитет при меланоме, леченной ингибиторами контрольных точек. Природа. 2020; 585 (7823): 107–12. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2537-9.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 42.

    Koch SD, Hong H, Feyerabend S, Retz M, Kuebler H, Heidenreich A, van Erps T., Schroeder A, Scheel B, Reus V, Kallen KJ, Fotin-Mleczek M, Gnad-Vogt U, Stenzl A. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы I / II вакцины RNActive® cv9104 у пациентов с метастатическим кастраторезистентным раком простаты (mcrpc): первые результаты части фазы I.J Immunother Cancer. 2014; 2 (Дополнение 3): P85. https://doi.org/10.1186/2051-1426-2-S3-P85.

    Артикул PubMed Central Google ученый

  • 43.

    Stenzl A, Feyerabend S, Syndikus I, Sarosiek T, Kübler H, Heidenreich A, Cathomas R, Grüllich C, Loriot Y, Perez Gracia SL, Gillessen S, Klinkhardt U, Schröder-Oellenger-Schöbernborn , Reus V, Koch SD, Hong HS, Seibel T., Fizazi K, Gnad-Vogt U. Результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования фазы I / IIB CV9104, иммунотерапии рака на основе мРНК, у пациентов с резистентной к метастатической кастрации рак простаты (mCRPC).Энн Онкол. 2017; 28: v408–9. https://doi.org/10.1093/annonc/mdx376.014.

    Артикул Google ученый

  • 44.

    Kübler H, Scheel B, Gnad-Vogt U, Miller K, Schultze-Seemann W, Vom Dorp F, et al. Самоадъювантная вакцинация мРНК у пациентов с распространенным раком простаты: первое исследование фазы I / IIa с участием человека. J Immunother Cancer. 2015; 3 (1): 26. https://doi.org/10.1186/s40425-015-0068-y.

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 45.

    Аранс Фернандес AMA, Baurain J-F, Vulsteke C, Rutten A, Soria A, Carrasco J, et al. Исследование фазы I (E011-MEL) иммунотерапии мРНК на основе TriMix (ECI-006) у пациентов с удаленной меланомой: анализ безопасности и иммуногенности. JCO. 2019; 37 (15_suppl): 2641.

    Артикул Google ученый

  • 46.

    Ховард А. Беррис. Многоцентровое исследование фазы 1 для оценки безопасности, переносимости и иммуногенности только мРНК-4157 у пациентов с резецированными солидными опухолями и в комбинации с пембролизумабом у пациентов с неоперабельными солидными опухолями.Доступно по адресу: URL: https://www.businesswire.com/news/home/201

    005011/en/Moderna%C2%A0Announces-Presentation-of-Interim-Data-from-Phase-1-Study-of-mRNA-Personalized -Cancer-Vaccine-at-2019-ASCO-Annual-Meeting.

  • 47.

    Perez CR, de Palma M. Разработка вакцины на основе дендритных клеток для улучшения иммунотерапии рака. Nat Commun. 2019; 10 (1): 5408. https://doi.org/10.1038/s41467-019-13368-y.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 48.

    Su Z, Dannull J, Heiser A, Yancey D, Pruitt S, Madden J, Coleman D, Niedzwiecki D, Gilboa E, Vieweg J. Иммунологические и клинические ответы у пациентов с метастатическим раком почки, вакцинированных дендритными клетками, трансфицированными опухолевой РНК. Cancer Res. 2003. 63 (9): 2127–33.

    CAS PubMed Google ученый

  • 49.

    Карузо Д.А., Орм Л.М., Нил А., Рэдклифф Ф.Дж., Амор Г.М., Майкснер В. и др. Результаты исследования фазы 1 с использованием дендритных клеток, полученных из моноцитов, с опухолевой РНК у детей и молодых людей с раком мозга.Neuro Oncol. 2004. 6 (3): 236–46. https://doi.org/10.1215/S1152851703000668.

  • 50.

    Карузо Д.А., Орм Л.М., Амор Г.М., Нил А., Рэдклифф Ф.Дж., Дауни П. и др. Результаты исследования фазы I с использованием дендритных клеток, полученных из моноцитов, с импульсной обработкой опухолевой РНК у детей с нейробластомой стадии 4. Рак. 2005. 103 (6): 1280–91. https://doi.org/10.1002/cncr.20911.

  • 51.

    Kyte JA, Mu L, Aamdal S, Kvalheim G, Dueland S, Hauser M, Gullestad HP, Ryder T, Lislerud K, Hammerstad H, Gaudernack G.Фаза I / II испытания терапии меланомы дендритными клетками, трансфицированными аутологичной мРНК опухоли. Cancer Gene Ther. 2006. 13 (10): 905–18. https://doi.org/10.1038/sj.cgt.7700961.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 52.

    Mu LJ, Kyte JA, Kvalheim G, Aamdal S, Dueland S, Hauser M, Hammerstad H, Waehre H, Raabe N, Gaudernack G. Иммунотерапия дендритными клетками, трансфицированными аллотопухолевой мРНК, при андрогенрезистентном раке простаты пациенты.Br J Рак. 2005. 93 (7): 749–56. https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6602761.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 53.

    Kyte JA, Aamdal S, Dueland S, Sæbøe-Larsen S, Inderberg EM, Madsbu UE, Skovlund E, Gaudernack G, Kvalheim G. Иммунный ответ и долгосрочные клинические исходы у пациентов с запущенной меланомой, вакцинированных опухолью -мРНК-трансфицированные дендритные клетки. Онкоиммунология. 2016; 5 (11): e1232237.https://doi.org/10.1080/2162402X.2016.1232237.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 54.

    Javorovic M, Pohla H, Frankenberger B, Wölfel T, Schendel DJ. Перенос РНК путем электропорации в зрелые дендритные клетки, приводящий к реактивации цитотоксических Т-лимфоцитов эффекторной памяти: количественный анализ. Mol Ther. 2005; 12 (4): 734–43. https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2005.03.034.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 55.

    Heiser A, Coleman D, Dannull J, Yancey D, Maurice MA, Lallas CD, Dahm P, Niedzwiecki D, Gilboa E, Vieweg J. Аутологичные дендритные клетки, трансфицированные простатоспецифической антигенной РНК, стимулируют CTL-ответы против метастатических опухолей простаты. J Clin исследования. 2002. 109 (3): 409–17. https://doi.org/10.1172/JCI0214364.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 56.

    Морзе М.А., Наир С.К., Моска П.Дж., Хобейка А.С., Клей Т.М., Дэн Й. и др.Иммунотерапия аутологичными дендритными клетками человека, трансфицированными мРНК карциноэмбрионального антигена. Раковые исследования. 2003. 21 (3): 341–349. https://doi.org/10.1081/CNV-120018224.

    CAS Статья Google ученый

  • 57.

    Lesterhuis WJ, de Vries IJM, Schreibelt G, Schuurhuis DH, Aarntzen EH, de Boer A, Scharenborg NM, van de Rakt M, Hesselink EJ, Figdor CG, Adema GJ, Punt CJ. Иммуногенность дендритных клеток, обработанных пептидом СЕА или трансфицированных мРНК СЕА, для вакцинации пациентов с колоректальным раком.Anticancer Res. 2010. 30 (12): 5091–7.

    PubMed Google ученый

  • 58.

    Aarntzen EHJG, Schreibelt G, Bol K, Lesterhuis WJ, Croockewit AJ, de Wilt JHW, et al. Вакцинация дендритными клетками с электропорацией мРНК индуцирует устойчивые опухолевые антиген-специфические CD4 + и CD8 + Т-клеточные ответы у пациентов с меланомой III и IV стадии. Clin Cancer Res. 2012. 18 (19): 5460–70. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-11-3368.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 59.

    Bol KF, Mensink HW, Aarntzen EHJG, Schreibelt G, Keunen JEE, Coulie PG, de Klein A, Punt CJA, Paridaens D, Figdor CG, de Vries IJM. Длительная общая выживаемость после вакцинации дендритными клетками у пациентов с метастатической увеальной меланомой. Am J Ophthalmol. 2014. 158 (5): 939–47. https://doi.org/10.1016/j.ajo.2014.07.014.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 60.

    Bol KF, van den Bosch T., Schreibelt G, Mensink HW, Keunen JE, Kiliç E, et al.Адъювантная вакцинация дендритных клеток при увеальной меланоме высокого риска. Офтальмология. 2016; 123 (10): 2265–7. https://doi.org/10.1016/j.ophtha.2016.06.027.

  • 61.

    Su Z, Dannull J, Yang BK, Dahm P, Coleman D, Yancey D, Sichi S, Niedzwiecki D, Boczkowski D, Gilboa E, Vieweg J. Теломераза, трансфицированные мРНК, дендритные клетки стимулируют антиген-специфические CD8 + и CD4 + Т-клеточные ответы у пациентов с метастатическим раком простаты. J Immunol. 2005. 174 (6): 3798–807. https://doi.org/10.4049/jimmunol.174.6.3798.

  • 62.

    van Tendeloo VF, van de Velde A, van Driessche A, Cools N, Anguille S, Ladell K, Gostick E, Vermeulen K, Pieters K, Nijs G, Stein B, Smits EL, Schroyens WA, Gadisseur AP, Vrelust I, Jorens PG, Goossens H, de Vries IJ, Price DA, Oji Y, Oka Y, Sugiyama H, Berneman ZN. Индукция полной и молекулярной ремиссии при остром миелоидном лейкозе путем вакцинации дендритными клетками, направленной против опухоли 1 Вильмса. Proc Natl Acad Sci. 2010. 107 (31): 13824–9. https://doi.org/10.1073 / пнас.1008051107.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 63.

    Bol KF, Aarntzen EHJG, Hout FEMI’t, Schreibelt G, Creemers JHA, Lesterhuis WJ, et al. Благоприятная общая выживаемость пациентов с меланомой III стадии после адъювантной вакцинации дендритными клетками. Онкоиммунология. 2016; 5 (1): e1057673.

    Артикул Google ученый

  • 64.

    Гу Y-Z, Zhao X, Song X-R.Ex vivo импульсная вакцинация дендритными клетками против рака. Acta Pharmacol Sin. 2020; 41 (7): 959–69. https://doi.org/10.1038/s41401-020-0415-5.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 65.

    Wu TC, Guarnieri FG, Staveley-O’Carroll KF, Viscidi RP, Levitsky HI, Hedrick L, Cho KR, August JT, Pardoll DM. Разработка внутриклеточного пути для представления антигенов класса II главного комплекса гистосовместимости.Proc Natl Acad Sci U S. A. 1995; 92 (25): 11671–5. https://doi.org/10.1073/pnas.92.25.11671.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 66.

    Bonehill A, Heirman C, Tuyaerts S, Michiels A, Breckpot K, Brasseur F, Zhang Y, van der Bruggen P, Thielemans K. Электропорированные с помощью матричной РНК дендритные клетки, одновременно представляющие MAGE-A3 в HLA класса I и молекулы класса II. J Immunol. 2004. 172 (11): 6649–57.https://doi.org/10.4049/jimmunol.172.11.6649.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 67.

    Крейтер С., Селми А., Дикен М., Себастьян М., Остерло П., Шильд Н. и др. Повышение эффективности презентации антигена за счет связывания антигенов с сигналами трафика MHC класса I. J Immunol. 2007. 180 (1): 309–18.

    Артикул Google ученый

  • 68.

    Nair SK, Boczkowski D, Morse M, Cumming RI, Lyerly HK, Gilboa E.Индукция цитотоксических Т-лимфоцитов, специфичных для первичного карциноэмбрионального антигена (СЕА), in vitro с использованием дендритных клеток человека, трансфицированных РНК. Nat Biotechnol. 1998. 16 (4): 364–9. https://doi.org/10.1038/nbt0498-364.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 69.

    Петерс К.Б., Арчер Г.Е., Норберг П., Се В., Угроза С., Липп Е.С. и др. Безопасность ниволумаба в комбинации с дендритно-клеточными вакцинами при рецидивирующей глиоме высокой степени злокачественности.JCO. 2019; 37 (15 \ _suppl): e13526.

    Артикул Google ученый

  • 70.

    Влахович Г., Арчер Г.Е., Рип Е., Дежарден А., Петерс К.Б., Рандаццо Д. и др. Испытание фазы I комбинации противоопухолевой иммунотерапии, направленной против цитомегаловируса (CMV), плюс ингибирование регуляторных Т-клеток у пациентов с впервые диагностированной мультиформной глиобластомой (GBM). JCO. 2016; 34 (15 \ _suppl): e13518.

    Артикул Google ученый

  • 71.

    Даннулл Дж., Наир С., Су З., Бочковски Д., Дебек С., Ян Б., Гилбоа Э, Вьюег Дж. Усиление иммуностимулирующей функции дендритных клеток путем трансфекции мРНК, кодирующей лиганд OX40. Кровь. 2005. 105 (8): 3206–13. https://doi.org/10.1182/blood-2004-10-3944.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 72.

    Grünebach F, Kayser K, Weck MM, Müller MR, Appel S, Brossart P. Котрансфекция дендритных клеток с РНК, кодирующей HER-2 / neu и 4-1BBL, увеличивает индукцию опухолевого антиген-специфического цитотоксического T лимфоциты.Cancer Gene Ther. 2005. 12 (9): 749–56. https://doi.org/10.1038/sj.cgt.7700842.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 73.

    Tuyaerts S, van Meirvenne S, Bonehill A, Heirman C, Corthals J, Waldmann H, Breckpot K, Thielemans K, Aerts JL. Экспрессия человеческого GITRL на миелоидных дендритных клетках усиливает их иммуностимулирующую функцию, но не отменяет подавляющий эффект CD4 + CD25 + регуляторных Т-клеток. J Leukoc Biol.2007. 82 (1): 93–105. https://doi.org/10.1189/jlb.0

    8.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 74.

    Черепанова И.Ю., Адамс, доктор медицины, Фен Х, Хинохара А., Хорватинович Дж., Колдерхед Д., Хили Д., Николетт, Калифорния. Эктопическая экспрессия усеченного белка CD40L из синтетической посттранскрипционно блокированной РНК в дендритных клетках индуцирует высокие уровни секреции IL-12. BMC Mol Biol. 2008; 9 (1): 90. https://doi.org/10.1186/1471-2199-9-90.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 75.

    Daneshmandi S, Pourfathollah AA, Forouzandeh-Moghaddam M. Повышенная экспрессия CD40 и ICOSL на поверхности дендритных клеток улучшает противоопухолевые иммунные ответы; эффективность мРНК / наночастиц хитозана. Immunopharmacol Immunotoxicol. 2018; 40 (5): 375–86. https://doi.org/10.1080/08

    3.2018.1510959.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 76.

    Levin N, Pato A, Cafri G, Eisenberg G, Peretz T., Margalit A, Lotem M, Gross G. Спонтанная активация антигенпрезентирующих клеток генами, кодирующими усеченные гомо-олигомеризующие производные CD40. J Immunother. 2017; 40 (2): 39–50. https://doi.org/10.1097/CJI.0000000000000150.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 77.

    Bonehill A, Tuyaerts S, Van Nuffel AMT, Heirman C, Bos TJ, Fostier K, et al. Повышение стимулирующей способности Т-клеток дендритных клеток человека путем совместной электропорации с CD40L, CD70 и конститутивно активной мРНК, кодирующей TLR4.Mol Ther. 2008. 16 (6): 1170–80. https://doi.org/10.1038/mt.2008.77.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 78.

    Bonehill A, van Nuffel AMT, Corthals J, Tuyaerts S, Heirman C, Francois V, et al. Одноступенчатая загрузка антигена и активация дендритных клеток электропорацией мРНК с целью терапевтической вакцинации пациентов с меланомой. Clin Cancer Res. 2009. 15 (10): 3366–75. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-08-2982.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 79.

    Pen JJ, de Keersmaecker B, Maenhout SK, Van Nuffel AMT, Heirman C, Corthals J, et al. Модуляция регуляторной функции Т-клеток дендритными клетками, происходящими из моноцитов, созревшими посредством электропорации с мРНК, кодирующей лиганд CD40, конститутивно активный TLR4 и CD70. J Immunol. 2013. 191 (4): 1976–83. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1201008.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 80.

    Naka T, Iwahashi M, Nakamura M, Ojima T., Nakamori M, Ueda K, Katsuda M, Miyazawa M, Ishida K, Yamaue H. Терапия опухолевой вакциной против рецидивирующей опухоли с использованием дендритных клеток, одновременно трансфицированных опухолевой РНК и гранулоцитарной макрофагальной колонией стимулирующий фактор РНК. Cancer Sci. 2008. 99 (2): 407–13. https://doi.org/10.1111/j.1349-7006.2007.00698.x.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 81.

    Bontkes HJ, Kramer D, Ruizendaal JJ, Kueter EWM, van Tendeloo VFI, Meijer CJLM, et al.Дендритные клетки, трансфицированные интерлейкином-12 и ассоциированной с опухолью матричной РНК антигена, индуцируют цитотоксические Т-клетки с высокой авидностью. Gene Ther. 2006. 14 (4): 366–75. https://doi.org/10.1038/sj.gt.3302874.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 82.

    Minkis K, Kavanagh DG, Alter G, Bogunovic D, O’Neill D, Adams S, Pavlick A, Walker BD, Brockman MA, Gandhi RT, Bhardwaj N. кровь пациентов с меланомой перешла на тип 1 дендритными клетками, трансфицированными мРНК IL-12p70.Cancer Res. 2008. 68 (22): 9441–50. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-08-0900.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 83.

    van den Bergh J, Willemen Y, Lion E, van Acker H, de Reu H, Anguille S, Goossens H, Berneman Z, van Tendeloo V, Smits E. Дендритные клетки человека, созданные с помощью мРНК IL-15Rα, усиливают противоопухолевую активность естественных клеток-киллеров. Oncotarget.2015; 6 (42): 44123–33. https://doi.org/10.18632/oncotarget.6536.

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 84.

    van den Bergh JMJ, Smits ELJM, Versteven M, de Reu H, Berneman ZN, van Tendeloo VFI, et al. Характеристика дендритных клеток, представляющих интерлейкин-15, для клинического использования. J Immunol Res. 2017; 2017: 1975902.

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 85.

    Carralot J-P, Probst J, Hoerr I, Scheel B, Teufel R, Jung G, Rammensee HG, Pascolo S. Поляризация иммунитета, индуцированная прямой инъекцией мРНК-вакцин, стабилизированных голой последовательностью. Cell Mol Life Sci. 2004. 61 (18): 2418–24. https://doi.org/10.1007/s00018-004-4255-0.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 86.

    Kreiter S, Selmi A, Diken M, Koslowski M, Britten CM, Huber C, Türeci Ö, Sahin U.Интранодальная вакцинация «голой» антиген-кодирующей РНК вызывает мощный профилактический и терапевтический противоопухолевый иммунитет. Cancer Res. 2010. 70 (22): 9031–40. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-10-0699.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 87.

    Bialkowski L, van Weijnen A, van der Jeught K, Renmans D, Daszkiewicz L, Heirman C, Stangé G, Breckpot K, Aerts JL, Thielemans K. Интралимфатическая мРНК вакцина индуцирует ответы CD8 Т-клеток. рост опухолей слизистых оболочек.Научный доклад 2016; 6 (1): 22509. https://doi.org/10.1038/srep22509.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 88.

    van Lint S, Goyvaerts C, Maenhout S, Goethals L, Disy A, Benteyn D, Pen J, Bonehill A, Heirman C, Breckpot K, Thielemans K. Доклиническая оценка противоопухолевого средства на основе TriMix и антигена мРНК терапия. Cancer Res. 2012. 72 (7): 1661–71. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-11-2957.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 89.

    Сахин Ю., Дерхованесиан Э., Миллер М., Клок Б. П., Саймон П., Лёвер М., Букур В., Тадмор А. Д., Люксембург Ю., Шрёрс Б., Омококо Т., Вормехр М., Альбрехт С., Парузинский А., Кун А. Н., Бак Дж., Хееш S, Schreeb KH, Müller F, Ortseifer I, Vogler I, Godehardt E, Attig S, Rae R, Breitkreuz A, Tolliver C, Suchan M, Martic G, Hohberger A, Sorn P, Diekmann J, Ciesla J, Waksmann O, Брюк А.К., Витт М., Циллген М., Ротермель А, Касеманн Б., Лангер Д., Болте С., Дикен М., Крайтер С., Немечек Р., Гебхардт С., Граббе С., Хёллер С., Утикал Дж, Хубер С., Локай С., Тюречи Ö .Персонализированные вакцины с мутаномной РНК мобилизуют полиспецифический терапевтический иммунитет против рака. Природа. 2017; 547 (7662): 222–6. https://doi.org/10.1038/nature23003.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 90.

    Rittig SM, Haentschel M, Weimer KJ, Heine A, Muller MR, Brugger W, Horger MS, Maksimovic O, Stenzl A, Hoerr I, Rammensee HG, Holderried TAW, Kanz L, Pascolo S, Brossart P • Внутрикожные вакцинации с РНК, кодирующей TAA, вызывают иммунные ответы CD8 + и CD4 + и вызывают клиническую пользу у вакцинированных пациентов.Mol Ther. 2011; 19 (5): 990–9. https://doi.org/10.1038/mt.2010.289.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 91.

    Diken M, Kreiter S, Selmi A, Britten CM, Huber C, Türeci Ö, Sahin U. Селективное поглощение голой вакцинной РНК дендритными клетками обусловлено макропиноцитозом и прекращается при созревании DC. Gene Ther. 2011. 18 (7): 702–8. https://doi.org/10.1038/gt.2011.17.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 92.

    Selmi A, Vascotto F, Kautz-Neu K, Türeci Ö, Sahin U, von Stebut E, Diken M, Kreiter S. Поглощение синтетической голой РНК резидентными дендритными клетками кожи посредством макропиноцитоза делает возможной экспрессию антигена и индукцию Т-клеток ответы у мышей. Cancer Immunol Immunother. 2016; 65 (9): 1075–83. https://doi.org/10.1007/s00262-016-1869-7.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 93.

    Weide B, Carralot J-P, Reese A, Scheel B, Eigentler TK, Hoerr I, Rammensee HG, Garbe C, Pascolo S.Результаты первой фазы клинических испытаний вакцинации I / II с прямой инъекцией мРНК. J Immunother. 2008. 31 (2): 180–8. https://doi.org/10.1097/CJI.0b013e31815ce501.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 94.

    Vormehr M, Türeci Ö, Sahin U. Использование опухолевых мутаций для создания действительно индивидуализированных противораковых вакцин. Annu Rev Med. 2019; 70 (1): 395–407. https://doi.org/10.1146/annurev-med-042617-101816.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 95.

    Цзэн Ц., Чжан Ц., Уокер П.Г., Донг Ю. Технологии создания и доставки мРНК-вакцин. Curr Top Microbiol Immunol. 2020. https://doi.org/10.1007/82_2020_217.

  • 96.

    Ковальчик А., Доенер Ф, Занцингер К., Нот Дж., Баумхоф П., Фотин-Млечек М. и др. Самоадъювантные мРНК-вакцины вызывают местные врожденные иммунные ответы, которые приводят к мощному и поддающемуся усилению адаптивному иммунитету. Вакцина. 2016; 34 (33): 3882–93. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2016.05.046.

  • 97.

    Papachristofilou A, Hipp MM, Klinkhardt U, Früh M, Sebastian M, Weiss C, Pless M, Cathomas R, Hilbe W, Pall G, Wehler T, Alt J, Bischoff H, Geißler M, Griesinger F, Kallen KJ, Fotin -Mleczek M, Schröder A, Scheel B, Muth A, Seibel T, Stosnach C, Doener F, Hong HS, Koch SD, Gnad-Vogt U, Zippelius A. Оценка фазы Ib самокорректирующегося протаминового препарата на основе мРНК иммунотерапия рака, BI1361849 (CV9202), в сочетании с местной лучевой терапией у пациентов с немелкоклеточным раком легкого IV стадии.J Immunother Cancer. 2019; 7 (1): 38. https://doi.org/10.1186/s40425-019-0520-5.

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 98.

    Sebastian M, Papachristofilou A, Weiss C, Früh M, Cathomas R, Hilbe W, Wehler T., Rippin G, Koch SD, Scheel B, Fotin-Mleczek M, Heidenreich R, Kallen KJ, Gnad-Vogt У., Циппелиус А. Исследование фазы Ib, посвященное оценке вакцины против рака с самоадъювантом мРНК (RNActive®) в сочетании с местным облучением в качестве консолидирующего и поддерживающего лечения для пациентов с немелкоклеточным раком легкого IV стадии.BMC Рак. 2014; 14 (1): 748. https://doi.org/10.1186/1471-2407-14-748.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 99.

    Weide B, Pascolo S, Scheel B, Derhovanessian E, Pflugfelder A, Eigentler TK, Pawelec G, Hoerr I, Rammensee HG, Garbe C. Прямая инъекция протамино-защищенной мРНК: результаты фазы 1 / 2 испытания вакцинации пациентов с метастатической меланомой. J Immunother. 2009. 32 (5): 498–507. https: // doi.org / 10.1097 / CJI.0b013e3181a00068.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 100.

    Себастьян М., Шредер А., Шил Б., Хонг Х.С., Мут А., фон Бёмер Л., Циппелиус А., Майер Ф, Рек М., Атанакович Д., Томас М., Шнеллер Ф., Штельмахер Дж., Бернхард Н., Грёшель A, Lander T, Probst J, Strack T, Wiegand V, Gnad-Vogt U, Kallen KJ, Hoerr I, von der Muelbe F, Fotin-Mleczek M, Knuth A, Koch SD. Исследование фазы I / IIa иммунотерапии рака CV9201 на основе мРНК у пациентов с немелкоклеточным раком легкого IIIB / IV стадии.Cancer Immunol Immunother. 2019; 68 (5): 799–812. https://doi.org/10.1007/s00262-019-02315-x.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 101.

    Scheibenbogen C, Schadendorf D, Bechrakis NE, Nagorsen D, Hofmann U, Servetopoulou F, Letsch A, Philipp A, Foerster MH, Schmittel A, Thiel E, Keilholz U. Эффекты гранулоцит-макрофагов фактор и чужеродный вспомогательный белок в качестве иммунологических адъювантов на Т-клеточный ответ на вакцинацию тирозиназными пептидами.Int J Cancer. 2003. 104 (2): 188–94. https://doi.org/10.1002/ijc.10961.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 102.

    Malone RW, Felgner PL, Verma IM. Трансфекция РНК, опосредованная катионными липосомами. Proc Natl Acad Sci. 1989. 86 (16): 6077–81. https://doi.org/10.1073/pnas.86.16.6077.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 103.

    Phua KKL.На пути к системам адресной доставки: стратегии конъюгации лигандов для опухолевых вакцин с наночастицами мРНК. J Immunol Res. 2015; 2015: 680620.

    Артикул Google ученый

  • 104.

    Perche F, Benvegnu T, Berchel M, Lebegue L, Pichon C, Jaffrès PA, Midoux P. Усиление трансфекции дендритных клеток in vivo и вакцинации против меланомы B16F10 с помощью маннозилированных гистидилированных липополигенных мессенджеров, загруженных опухолевыми антигенами .Наномедицина. 2011; 7 (4): 445–53. https://doi.org/10.1016/j.nano.2010.12.010.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 105.

    Van der Jeught K, De Koker S, Bialkowski L, Heirman C, Tjok JP, Perche F, et al. Липополиплексы мРНК, нацеленные на дендритные клетки, сочетают сильный противоопухолевый Т-клеточный иммунитет с улучшенной воспалительной безопасностью. САУ Нано. 2018; 12 (10): 9815–29. https://doi.org/10.1021/acsnano.8b00966.

  • 106.

    Гуан С., Розенекер Дж. Нанотехнологии в доставке терапевтических мРНК с использованием систем доставки на основе невирусных векторов. Gene Ther. 2017; 24 (3): 133–43. https://doi.org/10.1038/gt.2017.5.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 107.

    Kreiter S, Vormehr M, van de Roemer N, Diken M, Löwer M, Diekmann J, Boegel S, Schrörs B, Vascotto F, Castle JC, Tadmor AD, Schoenberger SP, Huber C, Türeci Ö, Сахин У. Мутантные эпитопы MHC класса II управляют терапевтическими иммунными ответами на рак.Природа. 2015. 520 (7549): 692–6. https://doi.org/10.1038/nature14426.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 108.

    Grunwitz C, Salomon N, Vascotto F, Selmi A, Bukur T., Diken M, Kreiter S, Türeci Ö, Sahin U. Вакцина HPV16 RNA-LPX опосредует полную регрессию агрессивно растущих HPV-положительных опухолей мышей и устанавливает защитную Т-клеточную память. Онкоиммунология. 2019; 8 (9): e1629259. https: // doi.org / 10.1080 / 2162402X.2019.1629259.

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 109.

    Salomon N, Vascotto F, Selmi A, Vormehr M, Quinkhardt J, Bukur T., Schrörs B, Löewer M, Diken M, Türeci Ö, Sahin U, Kreiter S. Липосомная РНК-вакцина, индуцирующая неоантиген-специфический CD4 + Т-клетки усиливают противоопухолевую активность местной лучевой терапии у мышей. Онкоиммунология. 2020; 9 (1): 1771925. https://doi.org/10.1080/2162402X.2020.1771925.

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 110.

    Reinhard K, Rengstl B, Oehm P, Michel K, Billmeier A, Hayduk N, Klein O, Kuna K, Ouchan Y, Wöll S, Christ E, Weber D, Suchan M, Bukur T, Birtel M , Jahndel V, Mroz K, Hobohm K, Kranz L, Diken M, Kühlcke K, Türeci Ö, Sahin U. РНК-вакцина стимулирует распространение и эффективность клаудин-CAR-T-клеток против солидных опухолей. Наука. 2020; 367 (6476): 446–53.https://doi.org/10.1126/science.aay5967.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 111.

    Сахин У, Муик А., Дерхованесиан Э, Фоглер I, Кранц Л. М., Вормехр М., Баум А., Паскаль К., Квандт Дж., Маурус Д., Брахтендорф С., Лёркс В., Сикорски Дж., Хилкер Р., Беккер Д. , Eller AK, Grützner J, Boesler C, Rosenbaum C, Kühnle MC, L Luxembourgger U, Kemmer-Brück A, Langer D, Bexon M, Bolte S, Karikó K, Palanche T, Fischer B, Schultz A, Shi PY, Fontes- Гарфиас К., Перес Дж. Л., Суонсон К. А., Лошко Дж., Скалли И. Л., Катлер М., Калина В., Киратсус К. А., Купер Д., Дормитцер П. Р., Янсен К.Ю., Тюречи О.Вакцина BNT162b1 против COVID-19 вызывает человеческие антитела и Т-клеточные ответы Th2. Природа. 2020; 586 (7830): 594–9. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2814-7.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 112.

    Сахин У., Муик А., Фоглер И., Дерхованесиан Э., Кранц Л.М., Вормехр М. и др. BNT162b2 индуцирует у человека нейтрализующие SARS-CoV-2 антитела и Т-клетки. medRxiv. 2020; 12.09.20245175. https://doi.org/10.1101/2020.12.09.20245175.

  • 113.

    Маллиган MJ, Лайк К.Э., Китчин Н., Абсалон Дж., Гуртман А., Локхарт С., Нойзил К., Раабе В., Бейли Р., Суонсон К.А., Ли П, Кури К., Калина В., Купер Д., Фонтес- Гарфиас К., Ши П.Й., Тюречи О., Томпкинс К.Р., Уолш Е.Е., Френк Р., Фалси А.Р., Дормитцер П.Р., Грубер В.К., Шахин Ю., Янсен К.У. Фаза I / II исследования РНК-вакцины COVID-19 BNT162b1 у взрослых. Природа. 2020; 586 (7830): 589–93. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2639-4.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 114.

    Баден Л. Р., Эль Сахли Х. М., Эссинк Б., Котлофф К., Фрей С., Новак Р. и др. Эффективность и безопасность вакцины mRNA-1273 SARS-CoV-2. N Engl J Med. 2021. 384 (5): 403–16. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2035389.

  • 115.

    Фогель А.Б., Каневский И., Че Й, Суонсон К.А., Мюик А., Вормехр М., Кранц Л.М., Вальцер К.С., Хайн С., Гюлер А., Лошко Дж., Маддур М.С., Ота-Сетлик А., Томпкинс К., Коул Дж., Луи Б.Г., Цигенхальс Т., Плашке А., Эйзель Д., Дани С.К., Фессер С., Эрбар С., Бейтс Ф., Шнайдер Д., Йесионек Б., Зенгер Б., Уоллиш А.К., Фейхтер Ю., Юнгингер Х., Крумм С.А., Хайнен А.П. , Adams-Quack P, Schlereth J, Schille S, Kröner C, de la Caridad Güimil Garcia R, Hiller T., Fischer L, Sellers RS, Choudhary S, Gonzalez O, Vascotto F, Gutman MR, Fontenot JA, Hall-Ursone S , Браски К., Гриффор М.С., Хан С., Су ААХ, Лис Дж. А., Недома Н.Л., Машалидис Э.Х., Сахасрабудхе П.В., Тан С.Й., Павлякова Д., Сингх Г., Фонтес-Гарфиас К., Прайд М., Скалли И.Л., Чиолино Т., Обрегон Дж. , Гази М., Каррион Р. мл., Альфсон К.Дж., Калина В.В., Каушал Д., Ши П.Й., Кламп Т., Розенбаум К., Кун А.Н., Тюречи О., Дормитцер П.Р., Янсен К.Ю., Сахин У.Вакцины BNT162b защищают макак-резус от SARS-CoV-2. Природа. 2021. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03275-y.

  • 116.

    Даган Н., Барда Н., Кептен Э, Мирон О., Перчик С., Кац М.А., Эрнан М.А., Липсич М., Рейс Б., Балисер Р.Д. BNT162b2 мРНК вакцина Covid-19 в условиях общенациональной массовой вакцинации. N Engl J Med. 2021. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2101765.

  • 117.

    Петтер Э, Мор О, Цукерман Н., Оз-Леви Д., Янгер А., Аран Д. и др. Первоначальные реальные доказательства более низкой вирусной нагрузки у лиц, вакцинированных BNT162b2: лаборатория Колд-Спринг-Харбор; 2021 г.

    Google ученый

  • 118.

    Бахл К., Сенн Дж., Южаков О., Булычев А., Брито Л. А., Хассетт К. Дж., Ласка М. Е., Смит М., Альмарссон О., Томпсон Дж., Рибейро А. (М.), Уотсон М., Закс Т., Чарамелла Г. Доклиническая и клиническая демонстрация иммуногенности мРНК вакцин против вирусов гриппа h20N8 и H7N9. Mol Ther. 2017; 25 (6): 1316–27. https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2017.03.035.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 119.

    Мейер М., Хуанг Э., Южаков О., Раманатан П., Циарамелла Г., Букреев А. Модифицированные вакцины на основе мРНК вызывают устойчивый иммунный ответ и защищают морских свинок от болезни, вызванной вирусом Эбола. J Infect Dis. 2018; 217 (3): 451–5. https://doi.org/10.1093/infdis/jix592.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 120.

    Ричнер Дж. М., Химансу С., Дауд К. А., Батлер С. Л., Салазар В., Фокс Дж. М. и др. Вакцины с модифицированной мРНК защищают от заражения вирусом Зика.Клетка. 2017; 168 (6): 1114–1125.e10.

    CAS Статья Google ученый

  • 121.

    Парди Н., Хоган М.Дж., Нарадикян М.С., Паркхаус К., Каин Д.В., Джонс Л., Муди М.А., Веркерке Х.П., Майлс А., Уиллис Э., ЛаБранш С.К., Монтефиори, округ Колумбия, Лобби Д.Л., Сондерс К.О., Ляо Х.Х. , Korber BT, Sutherland LL, Scearce RM, Hraber PT, Tombácz I, Muramatsu H, Ni H, Balikov DA, Li C, Mui BL, Tam YK, Krammer F, Karikó K, Polacino P, Eisenlohr LC, Madden TD, Hope MJ, Льюис М.Г., Ли К.К., Ху С.Л., Хенсли С.Е., Канкро М.П., ​​Хейнс Б.Ф., Вайсман Д.МРНК-вакцины, модифицированные нуклеозидами, вызывают сильные Т-фолликулярные хелперы и В-клеточные ответы зародышевого центра. J Exp Med. 2018; 215 (6): 1571–88. https://doi.org/10.1084/jem.20171450.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 122.

    Корбетт К.С., Флинн Б., Фулдс К.Э., Франсика Дж.Р., Бойоглу-Барнум С., Вернер А.П., Флач Б., О’Коннелл С., Бок К.В., Минай М., Нагата Б.М., Андерсен Х., Мартинес Д.Р., Ноэ AT, Douek N, Donaldson MM, Nji NN, Alvarado GS, Edwards DK, Flebbe DR, Lamb E, Doria-Rose NA, Lin BC, Louder MK, O’Dell S, Schmidt SD, Phung E, Chang LA, Yap C , Тодд Дж.П.М., Пессейн Л., Ван Ри А., Браун С., Гринхаус Дж., Путман-Тейлор Т., Страсбо А., Кэмпбелл Т.А., Кук А., Додсон А., Штейнгреб К., Ши В., Чжан И, Абиона О.М., Ван Л., Пегу A, Yang ES, Leung K, Zhou T, Teng IT, Widge A, Gordon I, Novik L, Gillespie RA, Loomis RJ, Moliva JI, Stewart-Jones G, Himansu S, Kong WP, Nason MC, Morabito KM, Ruckwardt TJ, Ledgerwood JE, Gaudinski MR, Kwong PD, Mascola JR, Carfi A, Lewis MG, Baric RS, McDermott A, Moore IN, Sullivan NJ, Roederer M, Seder RA, Graham BS.Оценка вакцины мРНК-1273 против SARS-CoV-2 у нечеловеческих приматов. N Engl J Med. 2020; 383 (16): 1544–55. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2024671.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 123.

    Cafri G, Gartner JJ, Zaks T, Hopson K, Levin N, Paria BC, Parkhurst MR, Yossef R, Lowery FJ, Jafferji MS, Prickett TD, Goff SL, McGowan CT, Seitter S, Shindorf ML , Парих А., Чатани П.Д., Роббинс П.Ф., Розенберг С.А. МРНК-вакцина, индуцированная неоантиген-специфическим Т-клеточным иммунитетом у пациентов с раком желудочно-кишечного тракта.J Clin Invest. 2020; 130 (11): 5976–88. https://doi.org/10.1172/JCI134915.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 124.

    Miao L, Li L, Huang Y, Delcassian D, Chahal J, Han J, Shi Y, Sadtler K, Gao W, Lin J, Doloff JC, Langer R, Anderson DG. Доставка мРНК-вакцин с гетероциклическими липидами увеличивает противоопухолевую эффективность за счет STING-опосредованной активации иммунных клеток. Nat Biotechnol. 2019; 37 (10): 1174–85.https://doi.org/10.1038/s41587-019-0247-3.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 125.

    Maude SL, Laetsch TW, Buechner J, Rives S, Boyer M, Bittencourt H, Bader P, Verneris MR, Stefanski HE, Myers GD, Qayed M, de Moerloose B, Hiramatsu H, Schlis K, Davis К.Л., Мартин П.Л., Немечек Э.Р., Яник Г.А., Петерс К., Баручель А., Буассель Н., Мешино Ф., Бальдуцци А., Крюгер Дж., Чемпион июня, Левин Б.Л., Вуд П., Таран Т., Люнг М., Мюллер К.Т., Чжан Й., Сен К., Лебволь Д., Pulsipher MA, Grupp SA.Tisagenlecleucel у детей и молодых людей с В-клеточной лимфобластной лейкемией. N Engl J Med. 2018; 378 (5): 439–48. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1709866.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 126.

    Neelapu SS, Locke FL, Bartlett NL, Lekakis LJ, Miklos DB, Jacobson CA, Braunschweig I, Oluwole OO, Siddiqi T., Lin Y, Timmerman JM, Stiff PJ, Friedberg JW, Flinn IW, Flinn I.W. , Hill BT, Smith MR, Deol A, Farooq U, McSweeney P, Munoz J, Avivi I., Castro JE, Westin JR, Chavez JC, Ghobadi A, Komanduri KV, Levy R, Jacobsen ED, Witzig TE, Reagan P, Bot А, Росси Дж., Навале Л., Цзян Й., Эйкок Дж., Элиас М., Чанг Д., Визорек Дж., Гоу, Вайоминг.Axicabtagene Ciloleucel CAR Т-клеточная терапия при рефрактерной В-клеточной лимфоме. N Engl J Med. 2017; 377 (26): 2531–44. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1707447.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 127.

    Ли Дж. М., Юн Ш., Ким Х-С, Ким С. И., Сон Х-Дж, О-С-Т, О-И-Х, Ким Т. Г.. Прямые и непрямые противоопухолевые эффекты лимфоцитов периферической крови человека, экспрессирующих как химерный иммунный рецептор, так и интерлейкин-2, на модели ксенотрансплантата рака яичника.Cancer Gene Ther. 2010. 17 (10): 742–50. https://doi.org/10.1038/cgt.2010.30.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 128.

    Карлстен М., Леви Е., Карамбелкар А., Ли Л., Регер Р., Берг М. и др. Эффективная генная инженерия на основе мРНК человеческих NK-клеток с высокоаффинными CD16 и CCR7 усиливает индуцированный ритуксимабом ADCC против лимфомы и нацелен на миграцию NK-клеток к хемокину CCL19, связанному с лимфатическими узлами. Фронт Иммунол.2016; 7: 105.

    Артикул Google ученый

  • 129.

    Ng YY, Tay JCK, Wang S. Экспрессия CXCR1 для повышения противораковой эффективности внутривенно введенных клеток CAR-NK у мышей с перитонеальными ксенотрансплантатами. Mol Ther Oncolytics. 2020; 16: 75–85. https://doi.org/10.1016/j.omto.2019.12.006.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 130.

    Митчелл Д.А., Карикари И., Цуй Х, Се В., Шмитлинг Р., Сэмпсон Дж. Х.Селективная модификация антиген-специфических Т-клеток путем электропорации РНК. Hum Gene Ther. 2008. 19 (5): 511–21. https://doi.org/10.1089/hum.2007.115.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 131.

    Dörrie J, Schaft N, Müller I, Wellner V, Schunder T., Hänig J, Oostingh GJ, Schön MP, Robert C, Kämpgen E, Schuler G. Введение функционального химерного E / L-селектина с помощью RNA электропорация для нацеливания дендритных клеток из крови в лимфатические узлы.Cancer Immunol Immunother. 2008. 57 (4): 467–77. https://doi.org/10.1007/s00262-007-0385-1.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 132.

    Ren J, Liu X, Fang C, Jiang S, June CH, Zhao Y. Мультиплексное редактирование генома для создания универсальных CAR Т-клеток, устойчивых к ингибированию PD1. Clin Cancer Res. 2017; 23 (9): 2255–66. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-16-1300.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 133.

    Чжао Ю., Чжэн З., Коэн С.Дж., Гаттинони Л., Палмер Д.К., Restifo NP и др. Высокоэффективная трансфекция первичных Т-лимфоцитов человека и мыши с использованием электропорации РНК. Mol Ther. 2006; 13 (1): 151–9. https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2005.07.688.

  • 134.

    Юн С.Х., Ли Дж.М., Ву С.Дж., Пак М.Дж., Пак Дж.С., Ким Х.С. и др. Перенос специфичности Her-2 / neu в клетки-киллеры, индуцированные цитокинами (CIK), с РНК, кодирующей химерный иммунный рецептор (CIR). J Clin Immunol. 2009. 29 (6): 806–14. https: // doi.org / 10.1007 / s10875-009-9308-6.

  • 135.

    Boissel L, Betancur M, Wels WS, Tuncer H, Klingemann H. Трансфекция мРНК рецептора химерного антигена, специфичного для CD19, восстанавливает опосредованное NK-клетками уничтожение клеток CLL. Leuk Res. 2009. 33 (9): 1255–9. https://doi.org/10.1016/j.leukres.2008.11.024.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 136.

    Schaft N, Dörrie J, Müller I., Beck V, Baumann S, Schunder T., et al.Новый способ создания цитолитических опухолеспецифических Т-клеток: электропорация РНК, кодирующей Т-клеточный рецептор, в Т-лимфоциты. Cancer Immunol Immunother. 2006. 55 (9): 1132–41. https://doi.org/10.1007/s00262-005-0098-2.

  • 137.

    Birkholz K, Hombach A, Krug C, Reuter S, Kershaw M, Kämpgen E, Schuler G, Abken H, Schaft N, Dörrie J. Перенос мРНК, кодирующей рекомбинантные иммунорецепторы, перепрограммирует CD4 + и CD8 + Т-клетки для использования в адоптивной иммунотерапии рака. Gene Ther. 2009. 16 (5): 596–604.https://doi.org/10.1038/gt.2008.189.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 138.

    Almåsbak H, Rian E, Hoel HJ, Pulè M, Wälchli S, Kvalheim G, Gaudernack G, Rasmussen AM. Кратковременно перенаправленные Т-клетки для адоптивного переноса. Цитотерапия. 2011; 13 (5): 629–40. https://doi.org/10.3109/14653249.2010.542461.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 139.

    Барретт Д.М., Чжао Ю., Лю Х, Цзян С., Карпенито К., Калос М., Кэрролл Р.Г., Чемпион июня, Grupp SA. Лечение запущенного лейкоза у мышей Т-клетками, сконструированными на основе мРНК. Hum Gene Ther. 2011. 22 (12): 1575–86. https://doi.org/10.1089/hum.2011.070.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 140.

    Kenderian SS, Ruella M, Shestova O, Klichinsky M, Aikawa V, Morrissette JJD, Scholler J, Song D, Porter DL, Carroll M, June CH, Gill S.CD33-специфические Т-клетки химерного антигенного рецептора проявляют сильную доклиническую активность против острого миелоидного лейкоза человека. Лейкемия. 2015; 29 (8): 1637–47. https://doi.org/10.1038/leu.2015.52.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 141.

    Ang WX, Li Z, Chi Z, Du SH, Chen C, Tay JC и др. Внутрибрюшинная иммунотерапия Т-клетками, стабильно и временно экспрессирующими анти-EpCAM CAR в моделях ксенотрансплантата перитонеального карциноматоза.Oncotarget. 2017; 8 (8): 13545–59. https://doi.org/10.18632/oncotarget.14592.

  • 142.

    Рабинович П.М., Комаровская М.Е., Вжесински С.Х., Олдерман Дж.Л., Будак-Альпдоган Т., Карпиков А., Го Х., Флавелл Р.А., Чунг Н.К., Вайсман С.М., Бахчечи Е. Трансфекция мРНК химерного рецептора как инструмент для создания противоопухолевые лимфоциты. Hum Gene Ther. 2009. 20 (1): 51–61. https://doi.org/10.1089/hum.2008.068.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 143.

    Singh N, Liu X, Hulitt J, Jiang S, June CH, Grupp SA, Barrett DM, Zhao Y. Природа контроля над опухолью с помощью постоянно и временно модифицированных Т-клеток химерного антигена GD2 в моделях ксенотрансплантата нейробластомы. Cancer Immunol Res. 2014; 2 (11): 1059–70. https://doi.org/10.1158/2326-6066.CIR-14-0051.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 144.

    Lehner M, Götz G, Proff J, Schaft N, Dörrie J, Full F, Ensser A, Muller YA, Cerwenka A, Abken H, Parolini O, Ambros PF, Kovar H, Holter W.Перенаправление Т-клеток в опухоли семейства саркомы Юинга с помощью химерного рецептора NKG2D, экспрессируемого лентивирусной трансдукцией или трансфекцией мРНК. PLoS One. 2012; 7 (2): e31210. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0031210.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 145.

    Круг С., Биркхольц К., Паулюс А., Швенкерт М., Шмидт П., Хоффманн Н. и др. Стабильность и активность MCSP-специфических рецепторов химерного антигена (CAR) зависят от антигенсвязывающего домена scFv и белкового остова.Cancer Immunol Immunother. 2015; 64 (12): 1623–35. https://doi.org/10.1007/s00262-015-1767-4.

  • 146.

    Almåsbak H, Walseng E, Kristian A, Myhre SEM, Munthe L, et al. Включение спейсера IgG1-Fc отменяет эффективность CD19 CAR Т-клеток в модели ксенотрансплантата на мышах. Gene Ther. 2015; 22 (5): 391–403. https://doi.org/10.1038/gt.2015.4.

  • 147.

    Иноо К., Инагаки Р., Фудзивара К., Сасаватари С., Камигаки Т., Накагава С., Окада Н. Иммунологическое качество и эффективность нацеленных на сосуды опухоли клеток CAR-T, подготовленных мРНК-EP для клинических исследований.Mol Ther Oncolytics. 2016; 3: 16024. https://doi.org/10.1038/mto.2016.24.

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 148.

    Li Z, Chi Z, Ang WX, Chen C, Tay JC, Ng YY, et al. Экспериментальное лечение колоректального рака у мышей человеческими Т-клетками, электропорированными с помощью NKG2D RNA CAR. Иммунотерапия. 2020; 12 (10): 733–48. https://doi.org/10.2217/imt-2019-0137.

  • 149.

    Schutsky K, Song DG, Lynn R, Smith JB, Poussin M, Figini M, Zhao Y, Powell DJ Jr.Строгая оптимизация и валидация мощной терапии РНК-Т-клетками CAR для лечения распространенных эпителиальных видов рака, экспрессирующих фолиевый рецептор. Oncotarget. 2015; 6 (30): 28911–28. https://doi.org/10.18632/oncotarget.5029.

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 150.

    Чжао Ю., Мун Э, Карпенито К., Паулос С.М., Лю Х, Бреннан А.Л., Чу А., Кэрролл Р.Г., Шоллер Дж., Левин Б.Л., Альбельда С.М., июнь СН. Множественные инъекции электропорированных аутологичных Т-клеток, экспрессирующих рецептор химерного антигена, опосредуют регрессию диссеминированной опухоли человека.Cancer Res. 2010. 70 (22): 9053–61. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-10-2880.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 151.

    Fujiwara K, Sasawatari S, Nakai S., Imaeda K, Nagai S., Matsuno Y, et al. Прогнозирование эффективности и безопасности терапии TACTIC (специфичные для опухолевого ангиогенеза CAR-T-клетки, влияющие на рак) для пациентов с саркомой мягких тканей. Раки (Базель). 2020; 12 (10): 2735. https: // doi.org / 10.3390 / Cancers12102735.

  • 152.

    Фостер Дж. Б., Чоудхари Н., Пераццелли Дж., Сторм Дж., Хофманн Т. Дж., Джайн П., Сторм П. Б., Парди Н., Вайсман Д., Вандерс А. Дж., Групп С. А., Карико К., Резник А. С., Баррет Д. М.. Очистка мРНК, кодирующей химерный антигенный рецептор, имеет решающее значение для генерации устойчивого Т-клеточного ответа. Hum Gene Ther. 2019; 30 (2): 168–78. https://doi.org/10.1089/hum.2018.145.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 153.

    Круг С., Визингер М., Абкен Х., Шулер-Турнер Б., Шулер Г., Дёрри Дж. И др. Протокол, соответствующий GMP, для расширения и трансфекции Т-клеток больных раком мРНК, кодирующей опухолеспецифический рецептор химерного антигена. Cancer Immunol Immunother. 2014; 63 (10): 999–1008. https://doi.org/10.1007/s00262-014-1572-5.

  • 154.

    Wiesinger M, März J, Kummer M, Schuler G, Dörrie J, Schuler-Thurner B, et al. Производство CAR-T-клеток в клиническом масштабе для лечения пациентов с меланомой путем трансфекции мРНК CSPG4-специфичного CAR при полном соответствии GMP.Раки (Базель). 2019; 11 (8): 1198. https://doi.org/10.3390/cancers11081198.

  • 155.

    Рабинович П.М., Комаровская М.Е., Е З-Дж, Имаи С., Кампана Д., Бахчечи Е., Вайсман С.М. Синтетическая информационная РНК как инструмент генной терапии. Hum Gene Ther. 2006. 17 (10): 1027–35. https://doi.org/10.1089/hum.2006.17.1027.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 156.

    Линь Л., Чо С-Ф, Синь Л., Вэнь К., Ли Й, Ю Т и др.Доклиническая оценка CD8 + анти-BCMA мРНК CAR T-клеток для лечения множественной миеломы. Лейкемия. 2021. 35 (3): 752–763. https://doi.org/10.1038/s41375-020-0951-5.

  • 157.

    Xiao L, Cen D, Gan H, Sun Y, Huang N, Xiong H и др. Адаптивный перенос естественных киллерных клеток, созданных с помощью мРНК NKG2D CAR, у пациентов с колоректальным раком. Mol Ther. 2019; 27 (6): 1114–25. https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2019.03.011.

  • 158.

    Maus MV, Haas AR, Beatty GL, Albelda SM, Levine BL, Liu X, Zhao Y, Kalos M, June CH.Т-клетки, экспрессирующие химерные антигенные рецепторы, могут вызывать анафилаксию у людей. Cancer Immunol Res. 2013; 1 (1): 26–31. https://doi.org/10.1158/2326-6066.CIR-13-0006.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 159.

    Битти Г.Л., Хаас А.Р., Маус М.В., Ториджан Д.А., Сулен М.С., Плеса Г., Чу А., Чжао Ю., Левин Б.Л., Альбельда С.М., Калос М., июнь СН. Мезотелин-специфические химерные антигенные рецепторы, сконструированные с помощью мРНК Т-клеток, индуцируют противоопухолевую активность при солидных злокачественных новообразованиях.Cancer Immunol Res. 2014. 2 (2): 112–20. https://doi.org/10.1158/2326-6066.CIR-13-0170.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 160.

    Битти Г.Л., О’Хара М.Х., Лейси С.Ф., Ториджан Д.А., Назимуддин Ф., Чен Ф. и др. Активность Т-клеток мезотелин-специфического химерного антигенного рецептора против метастазов карциномы поджелудочной железы в испытании фазы 1. Гастроэнтерология. 2018; 155 (1): 29–32. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2018.03.029.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 161.

    Tchou J, Zhao Y, Levine BL, Zhang PJ, Davis MM, Melenhorst JJ, Kulikovskaya I, Brennan AL, Liu X, Lacey SF, Posey AD Jr, Williams AD, So A, Conejo-Garcia JR , Плеса Дж., Янг Р.М., МакГеттиган С., Кэмпбелл Дж., Пирс Р. Х., Матро Дж. М., Демишель А. М., Кларк А. С., Купер Л. Дж., Шухтер Л. М., Вондерхайде Р. Х., июнь СН. Безопасность и эффективность внутриопухолевых инъекций Т-клеток химерного антигенного рецептора (CAR) при метастатическом раке молочной железы.Cancer Immunol Res. 2017; 5 (12): 1152–61. https://doi.org/10.1158/2326-6066.CIR-17-0189.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 162.

    Barrett DM, Liu X, Jiang S, June CH, Grupp SA, Zhao Y. Режим-специфические эффекты РНК-модифицированных Т-клеток химерного антигенного рецептора у мышей с запущенной лейкемией. Hum Gene Ther. 2013; 24 (8): 717–27. https://doi.org/10.1089/hum.2013.075.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 163.

    Svoboda J, Rheingold SR, Gill SI, Grupp SA, Lacey SF, Kulikovskaya I, Suhoski MM, Melenhorst JJ, Loudon B, Mato AR, Nasta SD, Landsburg DJ, Youngman MR, Levine BL, Porter DL, June CH, Schuster SJ. Невирусные РНК-модифицированные химерные антигенные рецепторы Т-клетки у пациентов с лимфомой Ходжкина. Кровь. 2018; 132 (10): 1022–6. https://doi.org/10.1182/blood-2018-03-837609.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 164.

    Cummins KD, Frey N, Nelson AM, Schmidt A, Luger S, Isaacs RE, et al.Лечение рецидивирующего / рефрактерного (RR) AML биоразлагаемыми Т-клетками, модифицированными анти-CD123 CAR. Кровь. 2017; 130 (Приложение 1): 1359.

    Google ученый

  • 165.

    Chang K, Pastan I, Willingham MC. Выделение и характеристика моноклонального антитела K1, реагирующего с раком яичников и нормальным мезотелием. Int J Cancer. 1992. 50 (3): 373–81. https://doi.org/10.1002/ijc.2

    0308.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 166.

    Gill S, Tasian SK, Ruella M, Shestova O, Li Y, Porter DL, et al. Доклиническое нацеливание на острый миелоидный лейкоз человека и миелоабляцию с использованием Т-клеток, модифицированных химерными рецепторами антигена. Кровь. 2014. 123 (15): 2343–54. https://doi.org/10.1182/blood-2013-09-529537.

  • 167.

    Tasian SK, Kenderian SS, Shen F, Ruella M, Shestova O, Kozlowski M, Li Y, Schrank-Hacker A, Morrissette JJD, Carroll M, June CH, Grupp SA, Gill S. Т-клетки химерного антигенного рецептора в мышиных моделях ксенотрансплантата острого миелоидного лейкоза человека.Кровь. 2017; 129 (17): 2395–407. https://doi.org/10.1182/blood-2016-08-736041.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 168.

    Harrer DC, Simon B, Fujii SI, Shimizu K, Uslu U, Schuler G, Gerer KF, Hoyer S, Dörrie J, Schaft N. РНК-трансфекция γ / δ Т-клеток химерным антигенным рецептором или рецептор α / β Т-клеток: более безопасная альтернатива генно-инженерным α / β Т-клеткам для иммунотерапии меланомы.BMC Рак. 2017; 17 (1): 551. https://doi.org/10.1186/s12885-017-3539-3.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 169.

    Ang WX, Ng YY, Xiao L, Chen C, Li Z, Chi Z, Tay JCK, Tan WK, Zeng J, Toh HC, Wang S. Электропорация NKG2D RNA CAR улучшает ответы Т-клеток Vγ9Vδ2 против Ксенотрансплантаты солидных опухолей человека. Mol Ther Oncolytics. 2020; 17: 421–30. https://doi.org/10.1016/j.omto.2020.04.013.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 170.

    Саймон Б., Визингер М., Марц Дж., Вистуба-Хампрехт К., Вайде Б., Шулер-Турнер Б. и др. Генерация CAR-трансфицированных естественных Т-киллеров для иммунотерапии меланомы. Int J Mol Sci. 2018; 19 (8): 2365. https://doi.org/10.3390/ijms1

    65.

  • 171.

    Boissel L, Betancur M, Lu W., Wels WS, Marino T, van Etten RA, Klingemann H. Сравнение мРНК и трансфекции естественных клеток-киллеров на основе лентивирусов с химерными антигенными рецепторами, распознающими лимфоидные антигены.Лимфома лейка. 2012. 53 (5): 958–65. https://doi.org/10.3109/10428194.2011.634048.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 172.

    Шимасаки Н., Фудзисаки Х, Чо Д., Масселли М., Локки Т., Элдридж П. и др. Клинически адаптируемый метод повышения цитотоксичности естественных клеток-киллеров против злокачественных новообразований B-клеток. Цитотерапия. 2012. 14 (7): 830–40. https://doi.org/10.3109/14653249.2012.671519.

  • 173.

    Pierpont TM, Limper CB, Richards KL.Прошлое, настоящее и будущее ритуксимаба — первой в мире терапии онкологическими моноклональными антителами. Фасад Онкол. 2018; 8: 163. https://doi.org/10.3389/fonc.2018.00163.

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 174.

    Hudis CA. Трастузумаб — механизм действия и применение в клинической практике. N Engl J Med. 2007. 357 (1): 39–51. https://doi.org/10.1056/NEJMra043186.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 175.

    Thran M, Mukherjee J, Pönisch M, Fiedler K, Thess A, Mui BL, Hope MJ, Tam YK, Horscroft N, Heidenreich R, Fotin-Mleczek M, Shoemaker CB, Schlake T. мРНК опосредует пассивную вакцинацию против инфекционных агентов, токсины и опухоли. EMBO Mol Med. 2017; 9 (10): 1434–47. https://doi.org/10.15252/emmm.201707678.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 176.

    Рыбакова Ю., Ковальски П.С., Хуанг Ю., Гонсалес Дж. Т., Хартлейн М. В., ДеРоса Ф. и др.Доставка мРНК для терапевтической экспрессии антитела против HER2 in vivo. Mol Ther. 2019; 27 (8): 1415–23. https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2019.05.012.

  • 177.

    Spiess C, Zhai Q, Carter PJ. Альтернативные молекулярные форматы и терапевтическое применение биспецифических антител. Мол Иммунол. 2015; 67 (2 Pt A): 95–106. https://doi.org/10.1016/j.molimm.2015.01.003.

  • 178.

    Stadler CR, Bähr-Mahmud H, Celik L, Hebich B., Roth AS, Roth RP, et al. Устранение больших опухолей у мышей биспецифическими антителами, кодируемыми мРНК.Nat Med. 2017; 23 (7): 815–7. https://doi.org/10.1038/nm.4356.

  • 179.

    Ballesteros-Briones MC, Martisova E, Casales E, Silva-Pilipich N, Buñuales M, Galindo J, Mancheño U, Gorraiz M, Lasarte JJ, Kochan G, Escors D, Sanchez-Paulete AR, Melero I. , Prieto J, Hernandez-Alcoceba R, Hervas-Stubbs S, Smerdou C. Кратковременная локальная экспрессия блокирующего PD-L1 антитела из самореплицирующегося вектора РНК вызывает сильные противоопухолевые ответы. Mol Ther. 2019; 27 (11): 1892–905. https://doi.org/10.1016 / j.ymthe.2019.09.016.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 180.

    Boczkowski D, Lee J, Pruitt S, Nair S. Дендритные клетки, сконструированные для секретирования антител против GITR, являются эффективными адъювантами для иммунотерапии на основе дендритных клеток. Cancer Gene Ther. 2009. 16 (12): 900–11. https://doi.org/10.1038/cgt.2009.39.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 181.

    Pruitt SK, Boczkowski D, de Rosa N, Haley NR, Morse MA, Tyler DS, Dannull J, Nair S. Повышение противоопухолевого иммунитета посредством локальной модуляции CTLA-4 и GITR дендритными клетками. Eur J Immunol. 2011. 41 (12): 3553–63. https://doi.org/10.1002/eji.201141383.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 182.

    Пател М.Р., Бауэр TM, Химено А., Ван Д., ЛоРуссо П., До К.Т. и др. Фаза I исследования мРНК-2752, липидной наночастицы, инкапсулирующей мРНК, кодирующие человеческий OX40L, IL-23 и IL-36γ, для внутриопухолевой (iTu) инъекции отдельно и в комбинации с дурвалумабом.JCO. 2020; 38 (15_suppl): 3092.

    Артикул Google ученый

  • 183.

    Лю X, Барретт Д.М., Цзян С., Фанг С., Калос М., Grupp SA, June CH, Zhao Y. Улучшенная противолейкозная активность адоптивно перенесенных Т-клеток, экспрессирующих биспецифические Т-клетки, задействованные у мышей. Рак крови J. 2016; 6 (6): e430. https://doi.org/10.1038/bcj.2016.38.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 184.

    Чжоу Т., Дамски В., Вейцман О.Е., Макгири М.К., Хартманн К.П., Розен С.Е. и др. IL-18BP — это секретируемая иммунная контрольная точка и барьер для иммунотерапии IL-18. Природа. 2020; 583 (7817): 609–14. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2422-6.

  • 185.

    Wang X, Zhao X, Feng C, Weinstein A, Xia R, Wen W и др. IL-36γ трансформирует микроокружение опухоли и способствует противоопухолевым иммунным ответам, опосредованным лимфоцитами 1 типа. Раковая клетка. 2015; 28 (3): 296-306. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2015.07.014.

  • 186.

    Настала К.Л., Эдингтон Х.Д., Маккинни Т.Г., Тахара Х., Налесник М.А., Брунда М.Дж. и др. Введение рекомбинантного ИЛ-12 вызывает регрессию опухоли в связи с выработкой ИФН-гамма. J Immunol. 1994. 153 (4): 1697–706.

    CAS PubMed Google ученый

  • 187.

    Цзян Т., Чжоу С., Рен С. Роль ИЛ-2 в иммунотерапии рака. Онкоиммунология. 2016; 5 (6): e1163462. https://doi.org/10.1080/2162402X.2016.1163462.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 188.

    Кранц Л.М. Дополнительные эффекты кодируемой РНК, увеличенного периода полужизни IL2 и IL7 взаимодействуют в модуляции Т-клеточных ответов и противоопухолевой эффективности. Abstract P620, SITC 2019.

  • 189.

    Vormehr M. Существенное улучшение иммунотерапии рака с помощью РНК-кодируемого варианта интерлейкина-2 с увеличенным периодом полужизни. Аннотация P626, SITC 2019.

  • 190.

    Ринг А.М., Лин Дж-Х, Фенг Д., Митра С., Рикерт М., Боуман Г.Р., Панде В.С., Ли П., Морага И., Спольски Р., Озкан Э., Леонард В.Дж., Гарсия К.С.. Механистическое и структурное понимание функциональной дихотомии между IL-2 и IL-15. Nat Immunol. 2012. 13 (12): 1187–95. https://doi.org/10.1038/ni.2449.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 191.

    Waldmann TA. Общие и противоположные роли IL2 и IL15 в жизни и смерти нормальных и неопластических лимфоцитов: значение для терапии рака.Cancer Immunol Res. 2015; 3 (3): 219–27. https://doi.org/10.1158/2326-6066.CIR-15-0009.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 192.

    Conlon KC, Lugli E, Welles HC, Rosenberg SA, Fojo AT, Morris JC, Fleisher TA, Dubois SP, Perera LP, Stewart DM, Goldman CK, Bryant BR, Decker JM, Chen J, Worthy T. ‘YA, Фигг В.Д.-старший, Пир С.Дж., Снеллер М.К., Лейн ХК, Йовандич Дж.Л., Крикмор С.П., Родерер М., Вальдманн Т.А. Перераспределение, гиперпролиферация, активация естественных клеток-киллеров и CD8 Т-клеток и выработка цитокинов во время первого клинического испытания рекомбинантного человеческого интерлейкина-15 на людях у больных раком.J Clin Oncol. 2015; 33 (1): 74–82. https://doi.org/10.1200/JCO.2014.57.3329.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 193.

    Роули Дж., Мони А., Хунг С.-Ф, Ву Т-С. Экспрессия IL-15RA или слияния IL-15 / IL-15RA на CD8 + Т-клетках модифицирует адоптивно переносимую функцию Т-клеток в цис. Eur J Immunol. 2009. 39 (2): 491–506. https://doi.org/10.1002/eji.200838594.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 194.

    Леонард Дж. П., Шерман М. Л., Фишер Г. Л., Бьюкенен Л. Дж., Ларсен Дж., Аткинс МБ, Сосман Дж. А., Датчер Дж. П., Фогельзанг Н. Дж., Райан Дж. Л.. Влияние воздействия однократной дозы интерлейкина-12 на токсичность, связанную с интерлейкином-12, и продукцию гамма-интерферона. Кровь. 1997. 90 (7): 2541–8.

    CAS PubMed Google ученый

  • 195.

    Motzer RJ, Rakhit A, Schwartz LH, Olencki T, Malone TM, Sandstrom K, et al. Фаза I испытания подкожного рекомбинантного человеческого интерлейкина-12 у пациентов с запущенной почечно-клеточной карциномой.Clin Cancer Res. 1998. 4 (5): 1183–91.

    CAS PubMed Google ученый

  • 196.

    Etxeberria I, Bolaños E, Quetglas JI, Gros A, Villanueva A, Palomero J, et al. Внутриопухолевый адоптивный перенос мРНК IL-12, временно сконструированной противоопухолевыми CD8 + Т-клетками. Раковая клетка. 2019; 36 (6): 613–29. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2019.10.006.

  • 197.

    Hewitt SL, Bailey D, Zielinski J, Apte A, Musenge F, Karp R, Burke S, Garcon F, Mishra A, Gurumurthy S, Watkins A, Arnold K, Moynihan J, Clancy-Thompson E, Малгрю К., Адджей Дж., Дешлер К., Потц Д., Муди Дж., Ленстер Д. А., Новик С., Суликовски М., Багналл С., Мартин П., Лапойнт Дж. М., Си Х., Морхаус С., Седик М., Уилкинсон Р. В., Хербст Р., Фредерик Дж. П. , Лухеши Н.Внутриопухолевое лечение мРНК IL12 способствует Th2-трансформации микроокружения опухоли. Clin Cancer Res. 2020; 26 (23): 6284–98. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-20-0472.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 198.

    Лай И., Сваминатан С., Байлот В., Мосли А., Дханасекаран Р., Габай М. и др. Липидные наночастицы, доставляющие информационную РНК IL-12, подавляют онкогенез в гепатоцеллюлярной карциноме, управляемой онкогенами MYC.J Immunother Cancer. 2018; 6 (1): 125. https://doi.org/10.1186/s40425-018-0431-x.

  • 199.

    Хьюитт С.Л., Бай А., Бейли Д., Итикава К., Зелински Дж., Карп Р. и др. Прочный противораковый иммунитет от внутриопухолевого введения мРНК IL-23, IL-36γ и OX40L. Sci Transl Med. 2019; 11 (477): eaat9143. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aat9143.

  • 200.

    Малкова Н.В., Толстых Т., Левит М., Тейлхабер Дж., Хеберт А., Атчисон К. и др. Abstract 4451: Комбинация местной иммунотерапии мРНК с блокадой системных иммунных контрольных точек демонстрирует противоопухолевую активность в широком диапазоне доклинических моделей сингенных опухолей.В: Американская ассоциация исследований рака; 2020.

    Google ученый

  • 201.

    van der Jeught K, Joe PT, Bialkowski L, Heirman C, Daszkiewicz L, Liechtenstein T, Escors D, Thielemans K, Breckpot K. Внутриопухолевое введение мРНК, кодирующей фузокин, состоящий из IFN-β и эктодомена рецептора TGF-β II усиливает противоопухолевый иммунитет. Oncotarget. 2014; 5 (20): 10100–13. https://doi.org/10.18632/oncotarget.2463.

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 202.

    Pato A, Eisenberg G, Machlenkin A, Margalit A, Cafri G, Frankenburg S, Merims S, Peretz T, Lotem M, Gross G. Информационная РНК, кодирующая конститутивно активный толл-подобный рецептор 4, усиливает эффекторные функции человеческих Т-клеток. Clin Exp Immunol. 2015; 182 (2): 220–9. https://doi.org/10.1111/cei.12688.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 203.

    Левин Н., Вайнштейн-Маром Х., Пато А, Ицхаки О., Бессер М.Дж., Айзенберг Г., Перец Т., Лотем М., Гросс Г.Сильная активация человеческих Т-клеток мРНК, кодирующей конститутивно активный CD40. J Immunol. 2018. 201 (10): 2959–68. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1701725.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 204.

    Weinstein-Marom H, Pato A, Levin N, Susid K, Itzhaki O, Besser MJ, et al. Присоединенные к мембране цитокины, экспрессируемые электропорацией мРНК, действуют как эффективные адъюванты Т-клеток. J Immunother. 2016; 39 (2): 60–70. https: // doi.org / 10.1097 / CJI.0000000000000109.

  • 205.

    Weinstein-Marom H, Levin N, Pato A, Shmuel N, Sharabi-Nov A, Peretz T, et al. Комбинированная экспрессия генетических адъювантов посредством электропорации мРНК оказывает множественное иммуностимулирующее действие на противоопухолевые Т-клетки. J Immunother. 2019; 42 (2): 43–50. https://doi.org/10.1097/CJI.0000000000000252.

  • 206.

    van Lint S, Renmans D, Broos K, Goethals L, Maenhout S, Benteyn D, Goyvaerts C, du Four S, van der Jeught K, Bialkowski L, Flamand V, Heirman C, Thielemans K, Breckpot К.Внутриопухолевая доставка мРНК TriMix приводит к активации Т-клеток перекрестно-презентирующими дендритными клетками. Cancer Immunol Res. 2016; 4 (2): 146–56. https://doi.org/10.1158/2326-6066.CIR-15-0163.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 207.

    Jimeno A. Фаза 1/2, открытое, многоцентровое исследование повышения дозы и эффективности мРНК-2416, мРНК, инкапсулированной в липидные наночастицы, кодирующей человеческий OX40L, для внутриопухолевой инъекции отдельно или в комбинации с дурвалумабом для пациенты с запущенными злокачественными новообразованиями.Резюме CT032, Ежегодное собрание AACR 2020.

  • 208.

    Хаабет О.А., Блейк Т.Р., МакКинли С.Дж., Твейта А.А., Саллет А., Уэймут Р.М. и др. Локальная доставка мРНК Ox401, Cd80 и Cd86 вызывает глобальный противораковый иммунитет. Cancer Res. 2019; 79 (7): 1624–34. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-18-2867.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • Общие сведения

    Введение Пропаганда здоровья и культурная чуткость

    Индивидуальные и культурные различия (отношения, намерения, убеждения, субъективные нормы и т. Д.) Смягчают последствия мероприятий по укреплению здоровья и влияют на то, как люди принимают решения [1].

    Сегментация и определение конкретной целевой аудитории направлены на выявление характеристик, потребностей, социальных структур, а также предполагаемых затрат и выгод аудитории в отношении конкретного поведения в отношении здоровья. Выявление всех этих факторов в целевой аудитории может способствовать развитию эффективных коммуникаций по вопросам здоровья [2].

    Исследования показывают, что сообщения более тщательно обрабатываются и определяются как убедительные и эффективные, если их содержание адаптировано к когнитивным, эмоциональным и мотивационным характеристикам, которые в большинстве случаев определяются культурными особенностями целевой аудитории [3].

    Культурно-чувствительные материалы, основанные на культурном происхождении целевой группы населения, могут повлиять на понимание и эффективность коммуникации по вопросам здоровья [4]. Более того, материалы, учитывающие культурные особенности, повышают осведомленность о рекомендуемом поведении, улучшают процесс принятия решений, делают сообщения более убедительными и приводят к более глубокой обработке и пониманию в контексте укрепления здоровья. Чуткое культурное общение сокращает пробелы в результатах для здоровья, делая сообщения одинаково значимыми и эффективными [5].

    Когда предоставленная информация соответствует культурным ценностям, содержание, вероятно, приведет к более глубокому размышлению о потенциальных преимуществах и неблагоприятных последствиях, что, в свою очередь, приведет к более уместному и осознанному выбору в процессе принятия решений [6].

    Несмотря на акцент на важности сегментации аудитории и теоретической разработки сообщений (культурная чувствительность [CS] в этом исследовании), организации здравоохранения не всегда принимают во внимание аспекты CS при разработке мероприятий и формулировании сообщений и информационных материалов [ 7,8].

    Модель культурной восприимчивости Ресникова

    Культура является типичным посредником в процессе принятия решений людьми в отношении рекомендованного поведения в отношении здоровья [9-11]. CS определяется как степень, в которой этнические, культурные и практические нормы, ценности, модели поведения и убеждения целевой группы, а также исторические, экологические и социальные факторы выражаются в дизайне, планировании и оценке. информационных материалов и программ по укреплению здоровья [12].

    Многие теории и модели обсуждали культурную компетентность и CS для различных групп этнических меньшинств в различных программах вмешательства [7,13-16]. Культурная компетентность или CS материалов, используемых для санитарного просвещения и рекламы, измеряется с помощью различных инструментов, ориентированных на использование адаптированного к культуре языка, графики и иллюстраций, а также использование персонажей из сообщества [9,17].

    На протяжении многих лет многие исследования показали, что CS не ограничивается языком или иллюстрациями, предполагая, что глубокие измерения требуют дополнительных мер.Согласно определению Ресникова [15], CS концептуализируется в терминах двух основных мер: глубинных измерений и поверхностных измерений.

    Размеры поверхности включают использование людей, мест, языка, музыки, еды и одежды, знакомых целевой аудитории. Этот показатель также включает идентификацию канала (СМИ), уровень грамотности, соответствие рекомендуемого поведения целевой аудитории, маркетинговые сайты (например, школы и церкви), подходящие для передачи сообщений и программ вмешательства, а также использование подходящего коммуникатора [12] .

    Эти поверхностные измерения призваны сделать общение более эффективным за счет повышения его привлекательности, актуальности и узнаваемости, а также за счет повышения надежности источника по отношению к целевой группе [1].

    Глубокие измерения, напротив, исследуют экологические, культурные, социальные, психологические и исторические факторы, связанные с целевой аудиторией, которые влияют на их поведение в отношении здоровья. Эта мера конкретно касается искусства, ценностей, общего опыта, моральных проблем, культурных барьеров, представлений о тех, кто определяет поведение, и представлений о рекомендуемом поведении [15].

    Эти параметры связаны с пониманием и интерпретацией коммуникации по вопросам здоровья, которая зависит от моделей, объясняющих состояние здоровья и болезни целевой группы [15].

    Рак шейки матки и вакцина против вируса папилломы человека

    Вирус папилломы человека (ВПЧ) — одна из наиболее распространенных инфекций, передаваемых половым путем [18,19]; это контрастирует с ситуацией в Израиле, где показатели заболеваемости и смертности от инфекций ВПЧ самые низкие на Западе [20].Некоторые исследования показывают, что продолжающаяся инфекция штаммами ВПЧ высокого риска может перерасти в рак шейки матки. ВПЧ также может вызывать другие виды рака (рак влагалища, вульвы, полового члена, заднего прохода, прямой кишки и ротоглотки) и остроконечные кондиломы [21–23]. Штаммы ВПЧ высокого риска включают ВПЧ 16 и 18, которые вызывают примерно 70% случаев рака шейки матки [22,24].

    В дополнение к процедуре скрининга мазка Папаниколау (Пап) на рак шейки матки, которая значительно снизила заболеваемость и смертность от рака шейки матки во многих западных странах [25], вакцина против ВПЧ является первой вакциной, направленной на предотвращение рака шейки матки [26] .

    По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), с 2006 г. около 100 стран мира одобрили вакцину против ВПЧ, а по состоянию на 2012 г. примерно 40 стран включили вакцину в свои программы иммунизации [27]. Программы вакцинации против ВПЧ различаются от страны к стране в зависимости от типа вакцины, стратегий реализации, показателей соблюдения и политики оплаты [28-30].

    Согласно последним данным Министерства здравоохранения Израиля [20], скорректированные по возрасту показатели заболеваемости (на 100 000 человек) инвазивным раком шейки матки в 2012 г. составили 5.08 у еврейских женщин и 2,97 у арабских женщин. Скорректированный по возрасту коэффициент заболеваемости (на 100 000 человек) раком шейки матки стадии 0 в 2012 году составлял 22,5 у еврейских женщин и 4,2 у арабских женщин. Скорректированный по возрасту коэффициент смертности (на 100 000 человек) от рака шейки матки в 2012 году составлял 1,50 у еврейских женщин и 0,94 у арабских женщин. Данные показывают, что уровень заражения ВПЧ еще ниже.

    Начиная с 2007 г. вакцина против ВПЧ была доступна в Израиле за плату. В декабре 2012 года израильские органы здравоохранения приняли решение включить вакцину против ВПЧ в корзину медицинских услуг, предоставляемых бесплатно.Вакцина, включенная в корзину, предназначена для женщин, мальчиков и мужчин в возрасте до 26 лет, которые составляют группу риска по заражению ВПЧ [31]. Начиная с 2013 года вакцина была включена в состав плановой вакцинации, которую вводили в школе девочкам в восьмом классе, а затем была распространена на мальчиков [31,32]. По данным Министерства здравоохранения [20], в ходе кампании вакцинации школьников 2016 года уровень вакцинации против ВПЧ среди арабского населения достиг 84% (96% в бедуинском секторе) по сравнению с 40% среди еврейского населения.

    Прозрачность в отношении вакцины против вируса папилломы человека

    Эксперты со всего мира рекомендуют дополнительный мониторинг эффективности и безопасности вакцины против ВПЧ [33]. Эта рекомендация является результатом научных споров относительно эффективности и безопасности этой вакцины с момента ее включения в программы вакцинации во всем мире. С одной стороны, большое количество исследований показывает, что вакцина эффективна. Например, различные мета-анализы и исследования подтвердили высокую иммунологическую эффективность вакцины, приближающуюся к 93–100%, против вируса папилломы и других предраковых поражений шейки матки [28,34-38].Кроме того, недавние исследования подчеркивают эффективность вакцины против ВПЧ в снижении прединвазивного заболевания шейки матки и повышении клинической защиты стада у невакцинированных женщин [39]. Тем не менее, в литературе до сих пор есть исследования, указывающие на множество факторов, которые могут повлиять на эффективность вакцины, такие как возраст, тип штамма вируса и иммунная система человека [40–44].

    С другой стороны, другие исследования указывают на негативные последствия внедрения вакцины. Как и любая другая вакцина, вакцина против ВПЧ может вызывать сильную боль в месте инъекции, а также обморок и головокружение [45–47].Однако были сообщения и о более серьезных побочных эффектах [48-59]. С ростом количества этих отчетов эксперты по всему миру призывают к дополнительным исследованиям и улучшению постмаркетингового надзора [56,59].

    Сбалансированная медицинская информация о вакцине против ВПЧ должна включать 3 основных компонента: (1) полнота — описание риска рака шейки матки, а также преимуществ и недостатков вакцины; (2) прозрачность — представление всех рисков, связанных с вакцинами, в абсолютных цифрах, а не в относительных цифрах; и (3) правильность, основанная на доказательствах — предоставление информации, основанной на научных данных [60].

    Прозрачность — важный компонент в эффективном общении по вопросам здоровья, а также в разработке сообщений и пояснительных материалов, предназначенных для пропаганды различных моделей поведения в отношении здоровья [61–64]. Исследования, посвященные изучению прозрачности в предоставлении информации о вакцине против ВПЧ целевым группам населения, проводились в основном в Германии [60,65]. В этих исследованиях подчеркивалось, что немецкие агентства здравоохранения и немецкие СМИ также предоставили лишь частичную информацию о рисках рака шейки матки и вируса папилломы и использовали статистические данные, которые не были прозрачными для описания эффективности и безопасности вакцины.Статистические данные в маркетинговых материалах давали неточные данные об эффективности вакцины, показывая абсолютную эффективность. Более того, в большинстве рекламных буклетов не упоминалось о побочных эффектах вакцины [60,65]. Большинство исследований, посвященных принятию решений в контексте вакцины против ВПЧ, подчеркивают важность передачи полностью прозрачной и понятной информации, позволяющей родителям подписывать формы информированного согласия на вакцинацию [66–68]. Некоторые исследования показывают, что люди не всегда читают формы до конца или не понимают, что они читают, поэтому, по сути, они подписывают формы без своего информированного согласия [66,69,70].Более того, большая часть научной литературы указывает, что в случае вакцины против ВПЧ родители указывают, что их знания о вакцине ограничены [71–74]. Это усложняет процесс принятия решения о введении вакцины против ВПЧ на основе информированного согласия [71,75-77]. Исследования показывают, что люди часто принимают решения о вакцинации против ВПЧ, не обладая достаточными знаниями, необходимыми для принятия соответствующих возрасту решений в отношении здоровья [74,77-82].

    Кроме того, предоставление полной, исчерпывающей и прозрачной информации о вакцинации против ВПЧ помогает родителям принять решение о вакцинации своих детей [66,67].Принятие родителями решения относительно вакцинации зависит от восприятия рисков, связанных с сексуальной активностью их детей [72,74,82,83]. Исследования показывают, что родители, которые считали высокий риск сексуальной активности среди своих детей, были более склонны делать своим детям вакцинацию. Напротив, родители, которые считали риск сексуальной активности среди своих детей низким из-за своего культурного или религиозного происхождения, были менее склонны делать своим детям вакцину [72,73,75,79].

    Вакцина против вируса папилломы человека и сексуальность

    Вакцина против ВПЧ предназначена для защиты человека от заражения вирусом папилломы, который передается половым путем [19]. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов рекомендует вакцинировать мальчиков и девочек от вируса в подростковом возрасте, прежде чем они станут сексуально активными [84]. Научные исследования вызвали обеспокоенность и опасения родителей по поводу вакцины у различных групп населения во всем мире, поскольку они верят, что вакцина узаконивает сексуальную активность и способствует сексуальному насилию [85–87].Некоторые из этих опасений были вызваны освещением в СМИ, которое представляло вакцинацию как акт, поощряющий сексуальные отношения, половую распущенность и сексуальное насилие [88,89]. Несмотря на эти опасения родителей, несколько научных исследований показали, что вакцина против ВПЧ не влияет на сексуальное поведение подростков [90–93]. Тем не менее, вопрос о сексуальных отношениях в контексте вакцинации увеличивает чувствительность к вакцине [94], особенно среди консервативных групп меньшинств, таких как арабское меньшинство в Израиле [95,96].

    Арабское население в Израиле и контекст сексуальности

    Арабское население Израиля, составляющее около 20% от общей численности населения, является меньшинством с уникальными национальными, религиозными, языковыми и культурными особенностями. Отношения между арабами и евреями — это в основном отношения меньшинства и большинства. Израиль должен заниматься внутренними проблемами групп меньшинств, для которых вопросы справедливости и равенства являются центральными в их отношениях внутри государства [97].

    Социально-экономические различия между евреями и арабами являются результатом историко-географической реальности, в которой большая часть арабского населения проживает на пространственной периферии, что ограничивает их доступ к основным рынкам труда и услугам страны.Эти различия находят выражение в неравном распределении ресурсов для экономического развития и инфраструктуры местными властями и в неравных возможностях трудоустройства для арабов [97].

    Кроме того, культура арабского общества отличается от культуры еврейского общества. Эти культурные различия связаны с языком, религией, национальностью, культурным наследием, структурой семьи, ценностями и основным образом жизни. Традиционализм доминирует в арабском обществе, поскольку религия является центральным компонентом культурной жизни (религиозное самоопределение и частота молитв).Более того, арабское население по-прежнему живет в рамках консервативной семьи и общины и отличается меньшей открытостью, автономией, развитием личных наклонностей, свободой и т.п. Это не относится к преимущественно светскому еврейскому населению, которое поддерживает индивидуализм, конкурентоспособность, достижения, амбиции, карьерный рост, материализм и потребительство [97].

    Хотя арабы в Израиле обычно живут в отдельных населенных пунктах с более низким образовательным и социально-экономическим уровнем, их влияние на еврейское общество велико, что привело к социальным, культурным и экономическим процессам изменений, которые сделали арабское общество более современным.Эта модернизация характеризуется постепенным переходом от коллективистской ориентации к индивидуалистической, проявляющейся в повышении возраста вступления в первый брак, уменьшении количества детей, повышении уровня образования, обращении за профилактическими услугами здравоохранения и т. Д. лет образования у женщин, чем у мужчин [98].

    Тем не менее, арабская культура по-прежнему консервативна в отношении сексуальности и рассматривает сексуальные отношения до брака как неприемлемые и запрещенные. Действительно, в большинстве арабских сообществ такие отношения являются табу [99-101].Одним из типичных препятствий, мешающих родителям из арабского меньшинства в западных странах вакцинировать своих дочерей от вируса папилломы, является их озабоченность по поводу поощрения неограниченного сексуального поведения и половой распущенности [102-104].

    Насколько нам известно, в пояснительных материалах, направленных на содействие введению вакцины против ВПЧ, не было исследований, посвященных теме CS. Таким образом, целью данного исследования было изучить следующий вопрос: как CS сформулирован в пояснительных информационных материалах о вакцине против ВПЧ, размещенных на веб-сайтах израильских органов здравоохранения?

    Чтобы выяснить, как CS сформулирован в пояснительных информационных материалах о вакцине против ВПЧ, размещенных на веб-сайтах органов здравоохранения Израиля, мы рассмотрели 3 конкретных вопроса:

    Как поверхностные и глубинные размеры CS из модели Ресникова сформулированы в пояснительных информационных материалах, опубликованных на обоих языках (иврите и арабском)?

    Различны ли в материалах, предназначенных для еврейского населения, и в материалах, предназначенных для арабского населения, поверхностные и глубокие измерения CS?

    Есть ли разница между материалами, написанными на арабском языке, и материалами, написанными на иврите, в отношении прозрачности передачи полной информации?

    Методика. Образец исследования

    . Методика исследования заключалась в проведении количественного и качественного контент-анализа текстов пояснительных информационных материалов, опубликованных на арабском и иврите веб-сайтах Министерства здравоохранения Израиля и больничной кассы «Клалит».

    Исследование было проведено с одобрения этического комитета факультета социального обеспечения и медицинских наук для исследования с участием людей в Хайфском университете (разрешение № 118/16). Исследователи анализировали эти материалы в течение 6 месяцев (октябрь 2017 г. — март 2018 г.).

    Выборка состояла из 18 экземпляров пояснительных материалов, опубликованных на иврите и арабских сайтах больничной кассы «Клалит» и Министерства здравоохранения и обновленных после включения вакцины в корзину медицинских услуг (после 2012 г.).Эти экземпляры имели одинаковое содержание и заголовки на иврите и арабском языке (по 9 на каждом языке).

    Из исследования были исключены материалы, опубликованные на сайтах, не имевших арабского веб-сайта, веб-сайты, которые не обновлялись после включения вакцины в израильскую корзину медицинских услуг (2012 г.), а также те, на которых были размещены оригинальные материалы ВОЗ, которые были не переведены на иврит или арабский язык и были опущены из-за низкого уровня грамотности арабского населения в английском языке [105].

    Обоснование выбора всех пояснительных информационных материалов к вакцине против ВПЧ после ее включения в корзину медицинских услуг заключается в следующем. Несмотря на то, что вакцина является бесплатной и доступна в школах, родители по-прежнему осведомлены о научных противоречиях, связанных с эффективностью и действенностью вакцины, которые освещаются в средствах массовой информации. Поэтому они по-прежнему ищут информацию о вакцине, ее эффективности и безопасности при принятии решения о вакцинации своих детей [33].

    Были получены следующие веб-сайты органов здравоохранения и материалы по вакцине против ВПЧ:

    Министерство здравоохранения: Вакцина против вируса папилломы человека, Информационный листок до и после введения вакцины против ВПЧ, Вакцина против ВПЧ для девочек восьмого класса, Вакцина против ВПЧ для мальчиков восьмого класса, Вакцина для защиты от рака шейки матки, вызванного вирусом папилломы, презентация в PowerPoint о вакцине против ВПЧ.

    Clalit HMO: Рак шейки матки (первый документ), Рак шейки матки (второй документ).

    Были исследованы следующие ключевые слова: рак шейки матки, вакцина против рака шейки матки, вакцина против вируса папилломы человека, вирус папилломы человека, кондилома и остроконечные кондиломы.

    Важно уточнить, что эти сайты адресованы большинству евреев и арабов, живущих в Израиле. Большая часть еврейского населения светская и поэтому склоняется к более либеральным взглядам, за исключением консервативных ультраортодоксальных евреев, которые составляют меньшинство [106]. Точно так же большинство арабов в Израиле — мусульмане (97% арабов в Израиле), которые действительно считаются консерваторами [107].

    Анализ

    Пояснительные материалы были проанализированы с использованием 2 параллельных методов: количественный контент-анализ, основанный на критериях индексного кодирования, и качественный контент-анализ для интерпретации и объяснения индекса.

    Индекс культурной чувствительности Кодирование

    Количественный анализ содержания основан на кодировании. Согласно этому методу, анализ начинается с определения соответствующих концепций на основе теории, модели или предыдущих исследований, которые составляют основу схемы индексного кодирования.Следующим шагом является определение схемы индексного кодирования путем разработки правил классификации для присвоения единиц кодирования конкретным категориям или концепциям. Руководство по кодированию обеспечивает систематическое кодирование и позволяет восстанавливать данные. В дополнение к руководству по кодированию также используется форма кодирования для записи деталей кодов, которые применяются к данным в процессе кодирования [108].

    Построение Индекса культурной восприимчивости

    На основе теоретических определений Ресникова двух измерений, глубоких измерений и поверхностных измерений [15], мы построили индекс соответствующих категорий, которые использовались при анализе CS пояснительных материалов, предназначенных для еврейского и арабского населения. в Израиле.

    Указатель был построен с использованием двух измерений: глубинного и поверхностного. Для каждого из этих параметров мы разработали номинальные категориальные индикаторы, которые могут принимать одно из двух значений: да / нет (см. Текстовые поля 1 и 2). Если пояснительные материалы не предоставляют полную и прозрачную информацию по конкретному показателю — будь то размеры поверхности или глубинные размеры — показатель оценивается как «нет». И наоборот, если пояснительные материалы предоставляют полную и прозрачную информацию, показатель оценивается как «да».

    Индекс размерности поверхности: используется для анализа пояснительных информационных материалов о здоровье вакцины против вируса папилломы человека, предназначенной для арабского и еврейского населения в Израиле, с номинальными категориальными показателями (да / нет).

    Категории размеров поверхности:

    Упоминается ли целевая группа в названии или в контенте прямо или косвенно?

    Используются ли в материалах люди, которые подходят, знакомы и приемлемы для целевой группы?

    Используется ли в материалах родной язык целевой группы?

    Составлены ли материалы в соответствии с уровнем грамотности целевой группы населения?

    Объясняют ли материалы значение рака шейки матки для целевой группы населения?

    Объясняют ли материалы эффективность вакцины против вируса папилломы человека (ВПЧ) против рака шейки матки в целевой группе населения (безопасность, иммунитет и т. Д.)?

    Объясняют ли материалы значение вакцины против ВПЧ против рака шейки матки для целевой группы населения (побочные эффекты, осложнения и т. Д.)?

    Используются ли соответствующие медиа-каналы, знакомые целевой аудитории?

    Распространяются ли материалы в местах, наиболее подходящих для целевой группы (церкви, школы, медицинские клиники или веб-сайты)?

    Используется ли в материалах надежный коммуникатор, подходящий для целевой группы?

    Была ли организация, которая передавала информацию, принадлежала к той же этнической группе (арабское / еврейское население)?

    Индекс глубокого измерения: используется для анализа пояснительных информационных материалов о здоровье вакцины против вируса папилломы человека, предназначенной для арабского и еврейского населения в Израиле, с номинальными категориальными показателями (да / нет).

    Категории глубоких измерений:

    Ссылаются ли материалы на моральные опасения целевой группы населения относительно вакцины против вируса папилломы человека (ВПЧ) (усиление сексуальных отношений, поощрение беспорядочных половых связей)?

    Относятся ли материалы к культурным представлениям о раке шейки матки и вакцине против ВПЧ (предпочтение для практикующих женщин сдаче мазков Папаниколау или других гинекологических обследований)?

    Относятся ли материалы к социальным концепциям относительно рака шейки матки и вакцины против ВПЧ (рак шейки матки — женское заболевание, причины для вакцинации мужчин)?

    Относятся ли материалы к экологическим концепциям (влияние еврейского / арабского населения, социально-экономический статус)?

    Относятся ли материалы к ценностным концепциям (религия, фатализм и сексуальные отношения до брака)?

    Показатели индекса культурной чувствительности

    Балл по конкретному параметру (%) был рассчитан как соотношение между количеством ответов «да» по каждому конкретному критерию и общими показателями по каждому параметру.Например, чтобы вычислить оценку для измерения поверхности, количество положительных ответов делится на 11 (общее количество индикаторов измерения поверхности).

    Чтобы подсчитать оценку для глубокого измерения, количество положительных ответов делится на 5 (общее количество индикаторов глубокого измерения).

    Общая оценка индекса CS (%) рассчитывается как средняя сумма измерения поверхности и оценки глубины (CS = 1/2 × оценка размера поверхности + оценка глубины).

    Индекс дает 2 балла: конкретный индексный балл и общий балл. Эти 2 балла облегчают прямое сравнение пояснительных материалов с точки зрения баллов CS и диагностику уровня культурной уместности материалов, предназначенных для арабского и еврейского населения. Оценка более 50% считается показателем культурно чувствительных материалов, тогда как оценка менее 50% считается показателем материалов, культурно не чувствительных для арабского или еврейского населения Израиля.

    В целях статистического сравнения CS между материалами, написанными на иврите, и материалами, написанными на арабском языке, каждый тип материала прошел отдельный критерий независимости хи-квадрат. Кроме того, был проведен тест независимости хи-квадрат для сравнения CS материалов, написанных на двух языках.

    Качественный контент-анализ

    Второй метод анализа включал в себя качественный контент-анализ [109,110], который фокусируется на языковых характеристиках и содержании или контекстном значении текста и обеспечивает знание и понимание изучаемого явления.

    Качественный контент-анализ основан на решении того, что будет анализироваться, формировании набора данных для сбора, определении единицы или темы анализа, классификации контента в соответствии с идеями, которые могут быть словами или предложениями, разработке категорий и создании подкатегорий, связывании интерпретации с использованием основных теорий исследования, определение категорий с примерами, построение выводов на основе тем и представление результатов [109,110].

    Представляя результаты, относящиеся к каждой теме, мы подкрепляли эти идеи типичными вторичными цитатами, которые часто появлялись в большинстве пояснительных материалов, анализируемых с помощью количественного индекса кодирования.

    В данном исследовании качественный контент-анализ призван объяснить и усилить кодирование исследователей и интерпретировать отсутствие индикаторов в количественном индексе CS.

    Более того, этот метод предназначен для просмотра субъективной интерпретации контента посредством систематического процесса классификации для определения тем и категорий, которые могут повлиять или усилить проблему CS.

    Контент-анализ был основан на сравнении с научной литературой по раку шейки матки и вакцине против ВПЧ.Кроме того, материалы были проанализированы со ссылкой на концепции из области информирования о здоровье и рисках: CS [12,15] и прозрачность в распространении текстов по вопросам здоровья [111].

    Надежность и достоверность

    Это исследование основано на различных методах, используемых для анализа риторических и эстетических элементов и научных фактов. Использование комбинации нескольких методов исследования увеличивает надежность и обоснованность результатов [112–115]. Индекс CS, созданный исследователями, был основан на модели CS Резникова [12,15], действующей теоретической модели.Исследователи, в том числе эксперты в области коммуникации в области здравоохранения и CS, работали вместе, чтобы исследовать культурные особенности арабского еврейского населения в Израиле в контексте вакцины против ВПЧ, адаптировать эти атрибуты к индексу, определить параметры и сформулировать вопросы. Исследователи могут читать и анализировать тексты, написанные на иврите и арабском языке. Одна из исследователей принадлежит к группе арабского меньшинства, арабский — ее родной язык, и она может различать культурные варианты использования этого языка.Кодировщики выполнили кодирование отдельно, затем сравнили свое кодирование и обнаружили, что оно почти идентично. Третий исследователь проанализировал все результаты после кодирования и дал свой анализ CS. Кодирование, которое не было эквивалентным, было решено в ходе обсуждений между членами исследовательской группы. Выявлен высокий уровень межэкспертной надежности (98%). Коэффициент межкодирующей согласованности, превышающий 0,7, предполагает приемлемый уровень надежности [116].

    Кроме того, показатель пи Скотта был рассчитан путем расчета надежности для масс, чтобы усилить показатель надежности межкодера.Значение Пи Скотта было 0,9685, что обеспечивало достоверную внутреннюю надежность кодирования [117].

    При качественном анализе текстов исследователи проанализировали материалы, размещенные на сайтах Минздрава и больничной кассы «Клалит». Вместе они определили критерии включения и решили, какие материалы будут включены в исследование. Были обсуждены и согласованы основные категории и темы, вытекающие из пояснительных материалов в Интернете [109,110].

    Результаты Внедрение индекса культурной чувствительности

    В этом разделе описаны оценки внедрения индекса CS для материалов вакцины против ВПЧ, опубликованных на арабском языке и иврите на веб-сайтах Министерства здравоохранения и больничной кассы «Клалит».Реализация индекса включала кодирование номинальных категориальных показателей каждого измерения (поверхностного и глубинного) с 1 из 2 значений: да / нет (мультимедийное приложение 1) и расчет 2 баллов: конкретные баллы для глубинных и поверхностных измерений и общий индекс CS. партитура (Мультимедийное приложение 2).

    Оценка размеров поверхности

    В большинстве (78%) оцениваемых пояснительных материалов на арабском языке оценка размеров поверхности была ниже 50%. Оценка размеров поверхности была выше 50% только для 2 из 9 оцениваемых материалов.И наоборот, оценка размеров поверхности была равна или выше 50% для всех материалов (100%), написанных на иврите, начиная с 73% до 91% в некоторых случаях (33%).

    Большинство материалов на арабском языке и иврите включают некоторые показатели поверхностных измерений, такие как упоминание целевой аудитории (арабское население), использование подходящих людей (фотографии арабских врачей, рекомендующих и объясняющих о вакцине), язык, соответствующий целевой аудитории ( Арабский), совместимость с уровнем грамотности (минимальное использование научной терминологии), а также представление об эффективности и преимуществах рекомендуемого поведения (внедрение вакцины против ВПЧ).

    Кроме того, в большинстве арабских материалов не упоминались индикаторы соответствующих каналов СМИ (арабоязычные теле- и радиостанции или местные веб-сайты, ориентированные на арабское население), соответствующих коммуникаторов (ключевой арабский медицинский персонал), мест, подходящих для передачи сообщение (мечети, церкви и школы) и организации, приемлемые для целевой аудитории меньшинств (образовательные учреждения и центры по уходу за детьми и семьей). Напротив, как уже упоминалось, эти показатели появляются в материалах, написанных на иврите, в результате чего размер поверхности равен или превышает 70%.Более того, большинство материалов, написанных на обоих языках, иврите и арабском, не касались всех последствий внедрения вакцины или значимости вакцины или рака шейки матки для обеих групп населения.

    Тест хи-квадрат независимости размеров поверхности выявляет значительную взаимосвязь между пояснительными материалами, написанными на арабском языке, и материалами, написанными на иврите, в отношении следующих пунктов: вакцина против ВПЧ, вакцина против ВПЧ для девочек восьмого класса, вакцина для защиты от шейки матки. рак, вызванный вирусом папилломы, и презентация в PowerPoint о вакцине против ВПЧ.

    Оценка по глубокому измерению

    Все объяснительные материалы на арабском языке получили оценку ниже 50% по глубокому измерению. В большинстве материалов не упоминались социальные или нормативные ценности, экологические или культурно-этические показатели.

    Большинство материалов, набравших 20% по глубинному измерению, содержали один индикатор глубокого измерения: нормативные или социальные индикаторы. Нормативный показатель указывает на то, что арабские женщины отдают предпочтение женщинам-гинекологам, особенно мазку Папаниколау.Социальный индикатор относится к объяснению вакцинации мужчин. Эти индикаторы также упоминались в некоторых информационных материалах на иврите.

    Более того, важно отметить, что сексуальность связана с вакциной против ВПЧ, хотя известно, что темы сексуальности и сексуального дискурса являются табу среди арабского населения. Данные показывают, что в пояснительных материалах на арабском языке нет никаких ссылок на моральные опасения населения в отношении половых отношений и беспорядочных половых связей или на ценности и представления, связанные с сексуальными отношениями до брака.

    Напротив, эти индикаторы упоминались и упоминались в пояснительных материалах на иврите, в результате чего оценка по глубокому измерению в большинстве (78%) случаев превышала 50%. Факторы окружающей среды, такие как влияние сексуального поведения большинства населения страны на сексуальные представления меньшинств, отсутствовали в информационных материалах на обоих языках.

    Тест хи-квадрат независимости глубоких измерений выявил существенное взаимодействие между пояснительными материалами, написанными на арабском языке, и материалами, написанными на иврите, в отношении следующих элементов: информационный лист до и после введения вакцины против ВПЧ, вакцины против ВПЧ, вакцины против ВПЧ для восьмой части. -класса для мальчиков и вакцина для защиты от рака шейки матки, вызываемого вирусом папилломы.

    Общая оценка индекса культурной чувствительности

    Общая оценка индекса CS, рассчитанная для всех пояснительных материалов, ориентированных на арабское меньшинство, указывает на низкий уровень CS, в отличие от CS, выраженного в материалах, ориентированных на еврейское население. Низкий балл отражает лишь частичную и поверхностную степень КС и относится только к незначительной части показателей КС. Общий балл индекса CS, основанный на поверхностных показателях, в том числе с использованием арабского языка, упоминания арабского населения, использования арабских цифр и ссылки на низкий уровень грамотности населения, был выше, чем оценка по индикаторам глубокого измерения.Общий балл индекса CS для индикаторов глубокого измерения включал не более 1 глубокого индикатора без какой-либо ссылки на нормативные, социальные, культурные, традиционные и этические индикаторы арабского меньшинства в Израиле. Связанные с этим вопросы, влияющие на процесс принятия решений этой группой населения относительно вакцин в целом, не рассматривались, и упоминание о проблеме сексуальности, связанной с вакциной против ВПЧ, в частности, отсутствовало.

    Для общей оценки индекса CS, критерий независимости хи-квадрат выявляет значительную взаимосвязь между материалами, написанными на арабском языке, и материалами, написанными на иврите по всем пунктам, за исключением вакцины против ВПЧ.

    Более того, тест хи-квадрат на независимость между CS и языком (иврит против арабского) для всех пояснительных материалов выявил существенное взаимодействие по всем измерениям: глубинным измерениям, поверхностным измерениям и общей оценке индекса CS.

    Качественный контент-анализ пояснительных материалов по теме вакцины против вируса папилломы человека

    Результаты контент-анализа представлены в виде сравнения информации, приведенной в пояснительных материалах, и информации в научной литературе.Полученные данные раскрывают 2 основные темы: (1) CS и отсутствие каких-либо ссылок на связь между сексуальностью и вакциной против ВПЧ в материалах, написанных на арабском языке и нацеленных на арабское меньшинство, в отличие от материалов, написанных на иврите и (2) a отсутствие прозрачности в передаче информации на обоих языках.

    Культурная чувствительность и отсутствие упоминания связи между сексуальностью и вакциной против папилломавируса человека в пояснительных материалах, нацеленных на меньшинства

    Информационные материалы, написанные на арабском языке, относятся только к 2 показателям глубокой КС: нормативный показатель, касающийся предпочтения женщин женщинам-гинекологам, особенно для мазка Папаниколау и социального индикатора, объясняющего, почему женская вакцина вводится мужчинам.Возникли следующие основные темы: (1) женщины предпочитают женщин-врачей проводить тесты, (2) вакцина против ВПЧ предотвращает рак среди мужчин и (3) вакцина против ВПЧ не узаконивает сексуальность.

    Женщины-врачи предпочитают проводить тесты

    Женщины в традиционном консервативном арабском обществе предпочитают не контактировать с мужчинами-врачами и предпочли бы, чтобы их обследовали женщины-врачи, особенно в случаях бесплодия и гинекологии, которые влекут за собой множество инвазивных тестов [118 ].Полученные данные указывают на то, что в пояснительных информационных материалах упоминается этот нормативный вопрос, в котором женщинам сообщается, что они могут обратиться к гинекологу-женщине для проведения мазка Папаниколау:

    Если вы хотите сделать мазок Папаниколау, обратитесь к гинекологу-женщине в ближайшую к вашему дому клинику.

    Clalit HMO, Arabic Вакцина против вируса папилломы человека предотвращает рак среди мужчин

    В научной литературе указывается, что некоторые мужчины подвержены высокому риску развития различных типов рака из-за заражения вирусом папилломы, например, анального рака и других видов рака, более распространенных среди мужчин. мужчины, практикующие секс с мужчинами [119-121].Мужчины и женщины, инфицированные ВИЧ или другими заболеваниями, отмеченными подавленной иммунной системой, также подвержены повышенному риску развития рака, связанного с вирусом папилломы [122]. Тем не менее, в пояснительных материалах не указывается конкретная группа мужчин, подверженных риску, а скорее объясняется, почему вакцина вводится мужчинам в контексте защиты от рака:

    Вирус папилломы может вызывать заболевания (бородавки и раковые образования) и у мужчин. Вакцинация мужчин позволяет решить две задачи: защитить их от болезней и защитить их половых партнеров.

    Clalit HMO, Arabic

    Вакцина, которая теперь включена в корзину медицинских услуг, предназначена как для женщин, так и для мужчин и обеспечивает защиту от рака полового члена, рака анального канала, рака влагалища и рака горла.

    Clalit HMO, Arabic

    Более того, как упоминалось выше, результаты показывают, что в пояснительных материалах вообще не упоминается связь между сексуальностью и вакциной против ВПЧ. В пояснительных материалах на арабском языке вакцина против вируса папилломы описывается как вакцина, предотвращающая рак шейки матки и другие виды рака у мужчин и женщин, без упоминания того факта, что вирус передается только половым путем:

    Почему мальчики вакцинируются? По той же причине, по которой вакцинируются девочки: для защиты девочек и мальчиков от раковых заболеваний и от остроконечных кондилом, вызванных вирусом, и для предотвращения передачи вируса от одного человека другому

    Министерство здравоохранения, иврит, арабский Вакцина против вируса папилломы человека не узаконивает сексуальность

    Передача ВПЧ половым путем вызвала споры относительно вакцины.Многие родители выражали опасения, что вакцина повысит вероятность половой жизни или будет способствовать беспорядочным половым связям [85–87]. Результаты показывают, что только пояснительные материалы, опубликованные на иврите, касаются этих опасений относительно сексуальности среди подростков в контексте вакцины. В большинстве современных материалов объясняется, что нет никакой связи между вакциной и сексуальной активностью подростков и что вакцина предназначена для укрепления сексуального здоровья подростков до того, как они станут сексуально активными:

    Риск неконтролируемой сексуальной активности среди молодых девушек, получивших вакцину против ВПЧ, не выше, чем среди молодых девушек или женщин, не получивших вакцину.

    Clalit HMO, Hebrew

    Исследования показывают, что вакцина не способствует более раннему началу половой жизни.

    Министерство здравоохранения, иврит Культурная чувствительность и отсутствие прозрачности в отношении споров вокруг вакцины против вируса папилломы человека

    Результаты показывают, что пояснительные информационные материалы, написанные на обоих языках, иврите и арабском, заявляют, что вакцина против ВПЧ полностью безопасна и эффективна, но не содержат ссылок к множеству других факторов, влияющих на безопасность и эффективность.Более того, результаты показывают, что в пояснительных информационных материалах делается попытка изобразить рак шейки матки как серьезное заболевание, угрожающее общественному здоровью, в то время как вакцина против ВПЧ изображается как окончательное решение от рака шейки матки без каких-либо предлагаемых альтернатив.

    Возникли следующие основные темы: (1) общая эффективность вакцины против ВПЧ, (2) абсолютная безопасность и незначительные побочные эффекты вакцины против ВПЧ, (3) вакцина против ВПЧ побеждает рак шейки матки, (4) нет подходящей альтернативы для вакцина, (5) рак шейки матки довольно распространен, и (6) вирус папилломы определенно вызывает рак шейки матки.

    Общая эффективность вакцины против вируса папилломы человека

    Многочисленные клинические испытания доказали эффективность вакцины против ВПЧ (87% -100%) [34,35,123]. Тем не менее, в литературе все еще есть исследования, указывающие на множество факторов, которые могут влиять на эффективность вакцины, такие как возраст, тип штамма вируса и иммунная система человека [40–44]. Анализ пояснительных материалов с веб-сайтов Министерства здравоохранения и ОПЗ «Клалит» показывает, что ни один из них не ссылается на эти факторы, и все сообщают, что вакцина против ВПЧ «чрезвычайно эффективна»:

    Вакцина Гардасил на 100% эффективна в профилактике рака шейки матки и предотвращении остроконечных кондилом, вызванных вирусом папилломы.Кроме того, вакцина на 99% эффективна в предотвращении предраковых поражений, вызванных четырьмя штаммами вируса папилломы (6, 11, 16 и 18).

    Clalit HMO, Hebrew

    Данные 20 исследований в девяти странах: Вакцина против ВПЧ обеспечивает 100% защиту от заражения штаммами, покрытыми вакциной. Вакцина снизила уровень вирусной инфекции среди девочек 14-19 лет на 64%. Вакцина снизила количество остроконечных кондилом среди мальчиков в возрасте 14-19 лет на 31%.

    Министерство здравоохранения, иврит / арабский язык Абсолютная безопасность и незначительные побочные эффекты вакцины против папилломавируса человека

    Многочисленные исследования указали на спектр побочных эффектов вакцины против ВПЧ, начиная от обычных легких эффектов вакцины, таких как боль в месте инъекции [46], до более серьезные последствия, такие как синдром хронической боли и хроническая усталость [59]; Синдром Гийена-Барре, воспаление спинного мозга и сгустки венозной крови [55]; аутоиммунные заболевания, такие как недостаточность яичников [56-58]; синдром постуральной ортостатической тахикардии с хронической болью [59].

    В пояснительных материалах в Интернете отмечены легкие побочные эффекты, которые не являются критическими или серьезными и проходят в течение короткого периода времени, а также ограниченное количество более серьезных побочных эффектов, которые были описаны как редкие. Следующие цитаты описывают легкие побочные эффекты вакцины:

    Вакцина может сопровождаться побочными эффектами, которые быстро проходят… покраснением, болью и припухлостью в месте инъекции… лихорадкой, общим недомоганием, болями в мышцах и суставах, а также нарушениями пищеварения.

    Клалит HMO, иврит

    Местные побочные эффекты — покраснение, боль и припухлость в месте инъекции. Общие эффекты включают обмороки, головокружение, тошноту, головные боли, лихорадку. Также возможны диарея и рвота.

    Министерство здравоохранения, иврит / арабский

    В следующих цитатах более серьезные побочные эффекты описаны как редкие. Например, анафилаксия описывается следующим образом:

    Нечасто может возникнуть быстрая и тяжелая аллергическая реакция, известная как анафилаксия.Эта реакция характеризуется одышкой, общим зудом или сыпью, падением артериального давления, учащенным пульсом, головокружением, болью в животе или рвотой и диареей … Эта реакция возникает редко и быстро, что является причиной 15-минутного ждать в клинике после укола. При необходимости клиника оснащается эффективным лечебным набором для оказания неотложной помощи.

    Клалит HMO, иврит

    Более того, комплексный регионарный болевой синдром и синдром хронической усталости изображены как эффекты, не связанные с вакциной против ВПЧ:

    Причинной связи между вакциной против ВПЧ и этими синдромами не обнаружено.Частота этих синдромов составляет 150 на каждые 1 000 000 девочек в возрасте от 10 до 19 лет и была не выше среди девочек и женщин, получивших вакцину, чем среди тех, кто этого не сделал.

    Министерство здравоохранения, иврит / арабский язык Вакцина против папилломавируса человека побеждает рак шейки матки

    Существуют исследования, свидетельствующие о скептицизме в отношении долгосрочной профилактической эффективности вакцины против ВПЧ [124]. Тем не менее, несмотря на это, во всех пояснительных материалах вакцина изображалась как эффективная защита, которая побеждает тихую болезнь и помогает предотвратить ее.Например:

    Вакцина от папилломы: эффективный и безопасный способ предотвратить рак.

    Министерство здравоохранения, иврит / арабский

    Вакцина против ВПЧ защищает от рака шейки матки, а также от остроконечных кондилом.

    Министерство здравоохранения, иврит / арабский язык Нет подходящей альтернативы для вакцины

    Многие исследования указывают на неоднозначные и расплывчатые отчеты об альтернативах вакцине против ВПЧ и вызывают озабоченность по поводу эффективности этих альтернатив в профилактике рака шейки матки, включая мазки Папаниколау [94] и презервативы [125].Результаты этого исследования также показывают, что большинство пояснительных материалов изображают вакцину против ВПЧ как «исключительную профилактическую меру» против рака шейки матки, вызываемого вирусом, без ссылки на какие-либо альтернативы. Например, материалы вызывают сомнения в эффективности использования презерватива:

    Презервативы не предотвращают заражение этим заболеванием. Иногда вирус обнаруживается в бородавках на гениталиях, поэтому инфекция может быть вызвана прямым контактом с кожей, содержащей бородавки или кондиломы.

    Clalit HMO, Hebrew

    Использование презервативов во время половых отношений может помочь предотвратить заражение вирусом папилломы. Но поскольку презервативы не покрывают всю область гениталий и обычно надеваются после начала полового контакта, они не являются гарантией от заражения ВПЧ.

    Министерство здравоохранения, иврит / арабский

    Кроме того, несмотря на необходимость постоянного проведения мазка Папаниколау после вакцинации [25,126,127] и несмотря на типичную эффективность мазка Папаниколау в снижении заболеваемости раком шейки матки во всем мире [128,129], в пояснительных материалах это преуменьшается. следующая информация:

    Мазок Папаниколау выявляет предраковые поражения шейки матки, а не предотвращает заболевание.

    Clalit HMO, иврит Рак шейки матки довольно распространен

    Показатели заболеваемости и смертности от рака шейки матки значительно различаются в разных странах мира, причем самые высокие показатели заболеваемости и смертности характерны для стран третьего мира [130]. Полученные данные показывают, что пояснительные материалы описывают уровни заболеваемости и смертности нечетко и не привязаны к какой-либо конкретной стране или региону. Таким образом, показанные высокие показатели заболеваемости более актуальны для развивающихся стран, а не для развитых стран, таких как Израиль [130, 131] или других западных стран, где рак шейки матки практически отсутствует [132].Важно подчеркнуть, что распространенность рака шейки матки в Израиле ниже, чем в других западных странах [133, 134], и этот факт не упоминается в большинстве пояснительных материалов. Действительно, в материалах рак шейки матки описывается как «общая угроза», как в следующих цитатах:

    От рака шейки матки умирают 290 000 женщин во всем мире.

    Clalit HMO, Arabic

    По данным Всемирной организации здравоохранения, ежегодно около 300 миллионов человек во всем мире заражаются ВПЧ, 490 000 женщин заболевают раком шейки матки и около 230 000 умирают от рака шейки матки каждый год.

    Clalit HMO, Hebrew

    В пояснительных материалах также приводятся конкретные цифры по раку шейки матки в Израиле. Тем не менее, большинство из них предоставляет показатели заболеваемости, которые не обновлялись в течение многих лет:

    С 1990 по 2004 год в Израиле ежегодно выявлялось 150 новых случаев рака шейки матки. Ежегодно в Израиле от этой болезни умирают шестьдесят женщин.

    Clalit HMO, Hebrew

    Ежегодно в Израиле диагностируется около 180 женщин. Ежегодно от рака шейки матки умирает около 80 женщин.

    Министерство здравоохранения, иврит / арабский Вирус папилломы однозначно вызывает рак шейки матки

    В научной литературе указывается, что инфекция вирусом папилломы не обязательно вызывает рак шейки матки. Исследования показали, что некоторые инфекции, вызванные вирусом папилломы, проходят сами по себе в течение года или более без каких-либо долгосрочных последствий. Хронические инфекции ВПЧ повышают вероятность развития рака шейки матки, хотя лишь небольшая часть этих хронических инфекций в конечном итоге перерастает в рак [135–137].Результаты исследования показывают, что в большинстве пояснительных материалов всех органов здравоохранения инфекция вирусом папилломы описывается как главный и главный фактор, способствующий немедленному и определенному развитию рака шейки матки. Например:

    99,7% всех случаев рака шейки матки связаны с ВПЧ… На вирус папилломы приходится 90% случаев рака анального канала у мужчин и женщин, 70% случаев рака рта и горла, 70% рака влагалища и гениталий. раковые заболевания и 50% случаев рака полового члена.

    Министерство здравоохранения, Обсуждение на иврите / арабском языке

    Результаты исследования касались пояснительных материалов в Интернете, разработанных для продвижения использования вакцины против ВПЧ, а также тех, которые были обращены к 2 группам населения: арабам и евреям. Анализ CS в пояснительных материалах основан на определениях поверхностных и глубинных размеров, предложенных Resnicow et al [12,15].

    Сравнение пояснительных информационных материалов, предназначенных для еврейского населения, и для арабского населения, выявляет различия в выражении аспектов CS.Что касается поверхностного измерения, результаты исследования раскрывают больше CS в пояснительных материалах, предназначенных для еврейского населения. Информационные материалы, написанные на иврите, более культурно чувствительны к целевой группе населения на основе следующих показателей: (1) соответствующий канал СМИ — веб-сайты проверенных органов здравоохранения считаются подходящим каналом СМИ для еврейского населения, поскольку еврейское население имеет больший доступ. к Интернету, чем арабское население [138, 139], (2) место и организации, подходящие для передачи сообщений — Министерство здравоохранения и больничная касса Клалит считаются подходящими, поскольку они доставляют информацию на языке целевой аудитории [140], и (3 ) надежные подходящие коммуникаторы — еврейское население больше доверяет Министерству здравоохранения, чем арабское население [141].Напротив, результаты показывают, что пояснительные материалы, написанные на арабском языке, продемонстрировали лишь частичную CS для арабского меньшинства, в основном в отношении использования людей и языка, подходящих для этого населения. Эти результаты согласуются с результатами других исследований, в которых изучались CS в материалах, предназначенных для влияния на другое поведение в отношении здоровья среди других меньшинств в западных странах [142,143].

    Кроме того, информационные материалы, написанные на разных языках, по-разному трактовали уровень грамотности в их целевых аудиториях.Ресников утверждает, что культурная адаптация материалов к определенной группе населения требует учета способности этой группы искать, читать и понимать информацию [12,15]. Известно, что уровень санитарной грамотности связан со многими факторами, среди которых образование, социально-экономический статус, семейное положение и другие [144, 145]. Тем не менее, каждая группа населения, даже если уровень грамотности невысок, может принять решение о том, будут ли информационные материалы передаваться прозрачно и с учетом культурных особенностей [15].Это исследование показало, что игнорирование уровня грамотности арабского населения (который ниже, чем у еврейского населения [146], может помешать населению получать, понимать и использовать информацию, тем самым оказывая негативное влияние на принятие решения. -процесс вакцинации против ВПЧ.

    Что касается глубокого измерения, то в ограниченной части пояснительных материалов, написанных на арабском языке, упоминаются глубокие аспекты культурных особенностей арабского населения, такие как предпочтение женщинам-гинекологам при проведении мазков Папаниколау [118] и объяснения. для вакцинации мужчин от рака шейки матки [147,148].

    Один интересный вывод заключается в том, что все материалы, написанные на иврите, относятся к сексуальному контексту, связанному с вакциной против ВПЧ, что представляет собой высокий глубокий CS. Тем не менее, отсутствие ссылок в материалах, ориентированных на арабское население, на социально и культурно чувствительную тему связи между вступлением в сексуальные отношения и вакцинацией против ВПЧ является парадоксальным. Тема сексуальности, по-видимому, считается табу в консервативном арабском обществе [100]. Арабское общество во всем мире [99,101] и в Израиле [149] не считает законным вступление мужчин или женщин в половые отношения до брака.В патриархальных обществах для женщин неприемлемо иметь сексуальные устремления или желания до замужества [150, 151]. Таким образом, разработчики пояснительных материалов, предназначенных для женщин, позиционировали вакцину в контексте рака, не упоминая сексуальных отношений [152, 153]. Точно так же обращение к мужчинам в этих материалах было сделано в контексте защиты от различных форм рака, без ссылки на какой-либо сексуальный контекст. Разумно предположить, что разработчики пояснительных материалов предпочли игнорировать сексуальный контекст, чтобы избежать подрыва табу и адаптировать материалы к культурным и религиозным нормам целевой группы [154].Следовательно, можно утверждать, что пояснительные материалы продемонстрировали чувствительность к культуре целевой группы.

    И наоборот, основываясь на анализе глубоких аспектов пояснительных материалов, можно утверждать, что эта чувствительность носит лишь поверхностный характер и что на практике не делается никаких ссылок на культурные особенности целевой группы населения. В соответствии с глубокими измерениями, определенными в модели, разработанной Резниковым и др. [12,15], такие материалы должны относиться к этическим соображениям и озабоченности населения относительно поведения, которое не соответствует их культурным и нормативным обычаям. .На основе этого определения в пояснительных материалах, разработанных для арабского населения, следовало бы указать на этические проблемы консервативного населения в отношении вакцины и ее последствий для поощрения сексуальных отношений и половой распущенности до брака [102,155,156]. Как отмечалось выше, на практике этого в материалах не было. Это может подчеркивать непрозрачность передачи полной информации об индикаторах глубинных измерений.

    Этот уникальный результат данного исследования может объяснить высокий уровень соблюдения вакцинации против ВПЧ среди населения арабского меньшинства, который более чем вдвое превышает показатель среди еврейского населения [157].Одна из причин такого несоответствия может быть связана с отсутствием CS в информационных материалах. Отсутствие информации о связи между сексуальностью и вакцинацией и отсутствие упоминаний о моральных опасениях по поводу сексуального поведения после вакцинации приводят к неосведомленному и неразумному процессу принятия решений. Следовательно, арабское население до сих пор не знает, что вирус ВПЧ передается половым путем, и этот факт может снизить уровень их приверженности [72,73,75,79].

    Более того, текстовый анализ в этом исследовании показывает, что тексты не полностью прозрачны в отношении поверхностных измерений индекса CS в контексте эффективности и безопасности вакцины или значимости рака шейки матки для целевой группы населения.Предоставление прозрачной информации о здоровье относительно вакцины против ВПЧ, включая исчерпывающее описание научных противоречий вокруг безопасности и эффективности вакцины [50,127,158,159] и цифры, показывающие низкую распространенность этого заболевания в Израиле по сравнению с остальным миром [131,133], позволит каждый человек должен принять независимое и разумное решение на основе информированного согласия. Кроме того, прозрачная медицинская информация о раке шейки матки, значимости этого заболевания для населения и эффективности вакцины, вероятно, снизит предполагаемый риск развития рака шейки матки у людей и уменьшит их намерения получить вакцину против ВПЧ [160].

    Это открытие может быть еще одной причиной высокого уровня соблюдения режима вакцинацией среди арабского населения, что связано с отсутствием прозрачности в отношении научных противоречий вокруг вакцины. Тот факт, что еврейское население более подвержено научным спорам о побочных эффектах вакцины через обсуждения в социальных сетях и поиск научных статей [161], может объяснить разрыв в соблюдении правил между двумя группами населения.

    Текущая литература по информированию о рисках ясно показывает, что, когда средства массовой информации и органы здравоохранения не предоставляют полную и прозрачную информацию в ответ на опасения и моральные опасения общественности, это может иметь эффект бумеранга [33, 162], заставляя общественность сомневаться в достоверности информации. достоверность информации или подозрения в том, что власти скрывают информацию.Более того, в эпоху новых СМИ общественность активна и получает большой объем информации, что подчеркивает важность CS, прозрачности и предоставления полной информации. Если общественность не получит от официальных властей того, что ей нужно, она обратится к другим источникам информации.

    Таким образом, критерий прозрачности — это не только критерий для информирования о здоровье на высоком уровне, но также и критерий, используемый в этой статье для выявления отсутствия полной CS в продвижении вакцины против ВПЧ среди консервативного арабского населения.Следовательно, для достижения полной CS важно относиться к целевой аудитории с уважением и предоставлять им всю информацию, имеющую отношение к вакцине, чтобы они могли принимать культурно приемлемые решения [163, 164].

    Ограничения

    В этом исследовании были изучены пояснительные материалы в Интернете, опубликованные на веб-сайтах официальных органов здравоохранения Израиля. В исследование не входили листовки, брошюры, плакаты или информационные брошюры, которые можно было бы распространять в поликлиниках или других медицинских учреждениях.Тем не менее, сегодня вакцина против ВПЧ не вводится в клиниках или других медицинских учреждениях, потому что она является частью плановой школьной программы вакцинации. Таким образом, можно предположить, что в исследование было включено большинство имеющихся информационных материалов.

    Как указано, в исследование были включены только информационные материалы, размещенные на веб-сайтах. Учитывая 70% -ный уровень доступа к Интернету израильского населения в целом и 50% -ный уровень доступа арабского населения в частности, возможно, что не все население было подвержено воздействию этих материалов.Однако разумно предположить, что если обществу нужна информация о вакцине против ВПЧ или любая другая информация о здоровье, она отдает предпочтение официальным веб-сайтам органов здравоохранения.

    Более того, это исследование было основано в основном на качественном и количественном анализе содержания пояснительных материалов, предназначенных для различных групп населения в Израиле. В исследовании не учитывалось, как эти материалы были восприняты и приняты общественностью, то есть не оценивалась их эффективность среди общественности.Рекомендуется провести дальнейшие исследования по анализу аудитории, чтобы выяснить, как публика получает пояснительные материалы. Кроме того, для глубоких измерений количество индикаторов было довольно небольшим (5 индикаторов). Поэтому делать статистические выводы при сравнении материалов, написанных на иврите, и материалов, написанных на арабском языке, было проблематично.

    Исследование было сосредоточено на официальных информационных материалах органов здравоохранения и не распространялось на материалы других стран.Другие исследования могут быть сравнительными и изучать передачу информации между разными странами.

    Выводы

    Органы общественного здравоохранения преследуют 2 основные цели в контексте вакцинации. Один состоит в том, чтобы повысить уровень вакцинации, а другой — в предоставлении полной и культурно чувствительной информации, чтобы дать общественности инструменты для принятия разумных решений. Результаты этого исследования показали, что, несмотря на высокий уровень охвата вакцинацией против ВПЧ среди арабского населения, органы здравоохранения не проявили полной прозрачности и осведомленности в передаче связи между вступлением в сексуальные отношения и необходимостью вакцинации.Таким образом, основная задача органов здравоохранения состоит в том, чтобы найти способы реализации цели передачи информации о вакцинации прозрачным и культурно чувствительным образом, даже если это вызывает вопросы и опасения среди населения, обусловленные их культурой.

    В частности, пояснительные материалы по здоровью в целом и те, которые продвигают вакцину против ВПЧ, в частности, должны предоставлять всю соответствующую информацию, имеющуюся в современной литературе, в форме, которая является исчерпывающей, подробной, учитывающей культурные особенности и основанной на научных данных, чтобы каждый человек мог сделать выводы. независимое и разумное решение, основанное на информированном согласии.

    Основная рекомендация данного исследования — сделать CS главным приоритетом при разработке пояснительных материалов, предназначенных для групп меньшинств. Упоминание культурных особенностей групп этнических меньшинств в таких пояснительных материалах важно для расширения прав и возможностей населения и стимулирования открытого и надлежащего дискурса.

    Кроме того, поскольку СМИ обладают властью влиять на взгляды и поведение человека в отношении здоровья, исследование рекомендует использовать медиа-стратегии, обеспечивающие прозрачность при предоставлении полной информации.

    границ | Расшифровка развития и прогрессирования меланомы: идентификация терапевтических уязвимостей

    Введение в меланому

    В Соединенных Штатах рак является второй ведущей причиной смерти, и ожидается, что через несколько лет он превзойдет болезни сердца (1). Рак кожи на сегодняшний день является наиболее распространенным из всех видов рака, частота которого за последние три десятилетия растет, включая базальноклеточную карциному (BCC), плоскоклеточную карциному (SCC) и меланому. Хотя меланома составляет всего 1% всех случаев рака кожи, она является причиной большинства смертельных случаев, связанных с раком кожи.Меланома — наиболее агрессивная и опасная форма рака кожи, которая развивается из преобразованных пигментообразующих клеток кожи, меланоцитов (2). Диагностика меланомы на ранних стадиях, in situ , имеет решающее значение для прогноза и выживания этого смертельного заболевания, поскольку 5-летняя выживаемость при первичной меланоме составляет 99%, а при метастатической меланоме — только 27% (1). Уровень заболеваемости меланомой в мире неуклонно растет с годами; в США в 2021 году будет диагностировано около 100000 новых случаев инвазивной меланомы, и около 7000 из них умрут от этого заболевания (1, 3).Существуют различные факторы риска, связанные с меланомой: семейный анамнез рака кожи, принадлежность к мужчине, светлая кожа, количество родинок, возраст и воздействие ультрафиолета (1, 3–9). Наиболее распространенными наследственными генетическими дефектами, связанными с предрасположенностью к развитию меланомы, являются гены, регулирующие клеточный цикл: CDKN2A , CDK4 , ген, отвечающий за пигментацию кожи: MC1R , и генетическое заболевание xeroderma pigmentosum (XP), которое нарушает правильная репарация повреждений ДНК, вызванных УФ-излучением, что приводит к более высокому уровню мутаций (10–17).

    Дерматолог обычно диагностирует меланому у пациента, используя критерии ABCDEF с помощью дермаскопа, инструмента, который удаляет отражения на поверхности кожи, чтобы точно различать доброкачественные и злокачественные образования (18–20). Критерии ABCDEF: асимметрия, неровность границ, пестрота цвета, диаметр> 6 мм, эволюция невусов и смешной вид, когда злокачественные невусы не соответствуют общим профилям невусов, обнаруженных у пациента (18). После постановки диагноза меланома ставится на стадию с использованием набора принципов, разработанных Американским объединенным комитетом по раку (AJCC) для лечения пациентов и прогноза (21).Пациентов с меланомой можно разделить на пять различных стадий: 0, I, II, III и IV, поскольку с увеличением стадии прогноз ухудшается (21). Стадия 0 определяется как меланома in situ , а меланома стадии IV известна как метастатическая меланома. Метастатическая меланома определяется распространением первичных клеток меланомы в отдаленные органы, включая, помимо прочего, лимфатические узлы, легкие, печень, мозг и кости (21, 22). Критерии AJCC используют различные перестановки системы TNM для классификации меланомы от ранней до поздней стадии (21).Система TNM определяется как: толщина опухоли с изъязвлением или без него, поражение узлов и метастазы (21). Большие успехи были достигнуты в понимании патогенеза меланомы, что привело к улучшению результатов лечения заболевания, включая таргетную терапию: ингибиторы BRAF и MEK и иммунотерапия: моноклональные антитела, нацеленные на CTLA-4, PD-1 и PD-L1, но не все пациенты реагируют, и в конечном итоге к этим агентам развивается сопротивление. Это подчеркивает важность анализа молекулярных путей, опосредующих метастазирование, процессов превращения неподвижной клетки меланомы в подвижную клетку, которая может успешно колонизировать отдаленные органы.Лучшее понимание этих путей поможет в идентификации биологических маркеров (биомаркеров) для лучшего диагноза и предоставит рациональные терапевтические стратегии для прогнозирования благоприятных реакций на лечение.

    Внутренние и внешние функции опухоли, необходимые для успешного распространения опухолевых клеток

    Пошаговая молекулярная эволюция для перехода от первичной меланомы к метастатической меланоме

    Меланома имеет самое высокое мутационное бремя среди всех видов рака в результате повреждения ДНК и / или ДНК, вызванного ультрафиолетом ошибки репликации (8, 23).Все эти мутации вносят вклад в различные аспекты меланоцитарной неоплазии; однако определенные мутации считаются мутациями-драйверами, поскольку они могут инициировать меланоцитарную трансформацию, ранние этапы образования, прогрессирования и распространения опухоли. Vogelstein et al. И Shain et al. Элегантно описали генетическую эволюцию, происходящую во время трансформации меланоцитарного поражения в злокачественную меланому (рис. 1) (6, 24, 25). Сначала нормальный меланоцит приобретает инициирующую драйверную мутацию, которая приводит к гиперплазии меланоцитов и развитию невусов (6, 25–28).Эти шаги известны как фаза прорыва с низкой мутационной нагрузкой и изменением числа копий (24, 25). Распространенными мутациями, обнаруженными в невусах меланоцитов, являются мутации BRAF (26–28). Мутации в BRAF и NRAS часто являются взаимоисключающими, при этом мутации NRAS иногда обнаруживаются в невусах, особенно в врожденных невусах (29, 30). Следующий этап, известный как фаза экспансии, когда некоторые меланоцитарные невусы переходят в промежуточные поражения, а со временем развиваются в меланому in situ , что сопровождается приобретением мутаций промотора TERT и высоким мутационным бременем (6, 24, 25, 31).Ген TERT кодирует обратную транскриптазу теломеразы, каталитический компонент теломеразы, фермента, необходимого для поддержания теломер (31). Аберрантная экспрессия теломеразы позволяет клеткам меланомы становиться репликативно бессмертными (31). После накопления различных мутаций, таких как: CDKN2A , TP53 , PTEN и гены, кодирующие субъединицы комплекса ремоделирования хроматина SWI / SWF, первичная меланома переходит в инвазивную фазу и становится злокачественной меланомой (6, 24, 25).Эта фаза характеризуется высокой мутационной нагрузкой опухоли и повышенными изменениями числа копий (6, 25). Следует отметить, что только 20-40% меланом возникают из невусов, а остальные — de novo , однако de novo меланом могут возникать из клинически неопределяемых предшественников, и эти поражения могут следовать по траектории, аналогичной обнаруживаемым поражениям (Рисунок 1) (6, 25, 32, 33).

    Рис. 1 Факторы, способствующие меланоцитарной трансформации. Создано с помощью BioRender.com.

    В дополнение к генетическим дефектам, связанным с развитием метастатической меланомы, существует несколько нерегулируемых ключевых сигнальных путей, которые возникают во время прогрессирования меланомы, таких как пути WNT, MAPK и PI3K / AKT (22, 34, 35). Эти пути участвуют в пролиферации, росте, выживании клеток меланомы, предотвращении гибели клеток и приобретении метастатических свойств (34, 35). Пути MAPK и PI3K / AKT могут взаимодействовать друг с другом при передаче сигналов выживания (36).Сигнальный каскад WNT играет фундаментальную роль в эмбриогенезе (37). Участие такого центрального пути, пути WNT, в распространении клеток меланомы предполагает, что реактивация элементов, связанных с эмбриогенезом, имеет решающее значение для выявления метастазов раковых клеток (37, 38). Эмбриогенез требует, чтобы одна клетка пролиферировала и дифференцировалась в различные типы клеток и приобрела мигрирующие / инвазивные свойства, необходимые для формирования паттерна тела, параллельного канцерогенезу (37, 38).Сигнальная трансдукция путей WNT, MAPK и PI3K / AKT в клетках меланомы способствует измененной экспрессии молекул клеточной адгезии и пептидаз, обеспечивая ремоделирование внеклеточного матрикса (ECM), чтобы облегчить миграцию раковых клеток (34, 39–42). Во время прогрессирования меланомы были обнаружены повышенная экспрессия и функция матриксной металлопептидазы (ММП) (34, 43, 44). MMP способствует деградации ECM, который поддерживает рост меланомы на ранних стадиях и возможную миграцию в отдаленные органы (34, 43, 44).Повышенная авидность ММП в микроокружении опухоли обусловлена ​​как продукцией ММП опухолью, так и индуцированной опухолью продукцией ММП фибробластами (39–47). Потеря ECM позволяет клеткам меланомы стать независимыми от закрепления и стать устойчивыми к аноикису, которые поддерживают распространение меланомы по кровеносной системе. Помимо MMP, расщепляющего связи между клетками меланомы и ECM, потеря адгезионных молекул, таких как интегрины и кадгерины, также вносит вклад в подвижность клеток меланомы из первичного сайта (22, 34, 48–51).Молекулы клеточной адгезии необходимы для прикрепления клеток к базальной мембране и межклеточных взаимодействий, обеспечивающих правильное развитие тканей и органов. При нормальной физиологии молекулы клеточной адгезии, интегрины и E-кадгерины участвуют в прикреплении меланоцитов к базальной мембране и опосредуют взаимодействия между кератиноцитами и меланоцитами (52, 53). Во время прогрессирования меланомы E-кадгерины постепенно восстанавливаются, чтобы обеспечить диссоциацию между меланоцитами и кератиноцитами с последующей активацией N-кадгеринов для поддержки выживания клеток меланомы и миграции через ткани, процесса, регулируемого путем PI3K / AKT (54– 56).Помимо модуляции экспрессии кадгеринов во время метастазирования, интегрины могут быть модулированы для поддержки подвижности и миграции в благоприятные метастатические ниши путем модификации взаимодействий базальной мембраны, поддержки образования ангиогенеза и экспрессии MMPs (34, 51, 57-59). Существуют специфические микроРНК (miRNA), metastamiR, которые, как было показано, усиливают метастазирование раковых клеток путем регулирования критических этапов, связанных с эпителиальным и мезенхимальным переходом (EMT), ангиогенезом, колонизацией, адгезией, миграцией и инвазией (60).Взаимодействия клеток меланомы с соседними клетками важны для их выживания, пролиферации и распространения, в соответствии с этим мы обсудим важность уклонения от иммунитета при метастазировании меланомы.

    Взаимодействие между иммунной системой хозяина и клетками меланомы для поддержки роста и распространения клеток меланомы

    Наша иммунная система необходима для защиты от чужеродных патогенов, вторгающихся в наш организм. Рак — это искаженная версия нашего нормального «я», и под этим видом он может уклоняться от иммунного разрушения посредством процесса иммунного редактирования (61, 62).Процесс иммунного редактирования занимает много лет для появления клинически обнаруживаемой меланомы (или других видов рака) (61, 62). Иммунное редактирование состоит из трех фаз: элиминации, равновесия и ускользания (61, 62). Иммуногенные клоны меланомы во время фазы элиминации выявляются антигенпрезентирующими клетками, фагоцитируются и перекрестно презентируются меланоме-специфическим цитотоксическим Т-клеткам для активации, чтобы вызвать противоопухолевые ответы против антигенов, ассоциированных с меланомой (61). Этот процесс по своей сути позволяет отобрать клоны низкоиммуногенных клеток меланомы, чтобы выжить и ускользнуть от иммунного обнаружения хозяина, в то время как клоны высокоиммуногенных клеток удаляются, и этот процесс называется фазой равновесия (61).Выжившие клоны иммунно-резистентных клеток меланомы способны размножаться и мигрировать в отдаленные органы без иммунного обнаружения, термин, придуманный как фаза ускользания (61). Процесс иммунного редактирования подтверждается представлением о том, что первое место метастазирования меланомы обнаруживается в лимфатических узлах, органе, состоящем из многих цитотоксических иммунных клеток (рис. 2) (22). Если иммунная система не подавлена, то эти клетки меланомы не смогут выжить и развиваться в этом месте (рис. 2).Миграция низкоиммуногенных клеток первичной меланомы в лимфатические узлы не может быть связана исключительно с пассивной миграцией этих клеток из первичной ниши в метастатическую нишу, а скорее с их преимущественной миграцией в лимфатические узлы для улучшения приспособленности опухоли и способности к колонизации (63). –65). Миграция клеток меланомы из кожи в лимфатические узлы объясняется их способностью секретировать растворимые факторы в дополнение к наличию небольших пузырьков, экзосом, которые содержат грузы, которые способствуют лимфатической системе расширять ее сосудистую сеть (65) (рис. 2).Кроме того, лимфатические эндотелиальные клетки секретируют цитокины и хемокины, которые поддерживают движение опухолевых клеток к лимфатическим узлам (65). Все эти факторы являются ключевыми факторами успешной колонизации клеток меланомы лимфатическими тканями (65). Одним из этапов, ограничивающих скорость возникновения отдаленных метастазов, является оксидативный стресс (65). Чтобы преодолеть этот барьер, клетки первичной меланомы преимущественно мигрируют в лимфатические узлы, где они обучаются, чтобы стать устойчивыми к окислительному стрессу (65).Эта адаптация позволяет этим опухолевым клеткам успешно засеивать и колонизировать отдаленные органы по сравнению с циркулирующими клетками меланомы (64, 65). Далее мы обсудим важнейших участников метастазирования опухоли, включая генетические мутации, сигнальные пути, микроокружение опухоли и участие мелких везикул, экзосом (рис. 2).

    Рисунок 2 Экзосомы. Экзосомы меланомы создают дометастатическую нишу на дистальных участках, чтобы поддерживать распространение клеток меланомы. Создано с помощью BioRender.com.

    Экспериментальные модели для изучения метастазов меланомы

    Экспериментальные модели, отражающие начало и прогрессирование заболеваний человека, необходимы в биомедицинских исследованиях для преодоления разрыва между фундаментальной наукой и лечением болезней. Существует очень мало животных моделей метастазов опухоли, при этом линия клеток меланомы мыши B16 является очень популярной. Линия родительских клеток B16 была получена от мыши C57BL / 6, у которой спонтанно развились поражения, и впоследствии была адаптирована для роста в условиях культивирования (66).Существует несколько субклонов клеток B16 с разными метастатическими способностями (66, 67). Эти субклоны были получены путем подкожной инъекции клеток B16 сингенным мышам C57BL / 6 (спонтанный метастаз) или путем внутривенной инъекции этих клеток в кровоток (экспериментальный метастаз) (66). Наша модель мыши со спонтанной предрасположенностью к меланоме управляется эктопической экспрессией нормального нейронального рецептора, метаботропного рецептора глутамата 1 (белок: mGluR1; ген: GRM1 ) в меланоцитах, что является полезной моделью для изучения спонтанных метастазов в биологических и физиологических условиях. соответствующим образом (68–72).Мы продемонстрировали, что эта склонная к меланоме модель мыши имеет несколько преимуществ: она развивает спонтанную метастатическую меланому со 100% пенетрантностью, прогрессирование заболевания имитирует прогрессирование меланомы человека и метастатическое распространение, при этом меланомы обнаруживаются сначала в лимфатических узлах, а на более поздних стадиях — в легких. , мозг и другие сайты (68–72). В некоторых случаях меланотические опухоли могут претерпевать фенотипические изменения в амеланотические метастатические опухоли, подобные меланомам человека (72). Недавно Кос и его сотрудники использовали флюоресцентную визуализацию для отслеживания распространения клеток меланомы в интактной среде in vivo с использованием скрещивания наших мышей, этот новый штамм будет полезным инструментом для изучения спонтанных метастазов (73).Изучение спонтанных метастазов затруднено, поскольку требуемый интервал для возникновения спонтанных метастазов in vivo занимает гораздо больше времени, чем обычно применяемая внутривенная инокуляция опухолевых клеток, кроме того, правила благополучия животных почти во всех учреждениях часто препятствуют сохранению опухоли. длительное время вынашивает мышей.

    Механизмы и пути метастазирования меланомы

    Переход от EMT к MET

    Для успешного распространения клеток меланомы, а также других раковых клеток в отдаленные органы требуется множество шагов.Клетки меланомы должны сначала отделиться от первичной опухоли и претерпеть эпителиально-мезенхимальный переход (EMT), процесс, посредством которого эпителиальные клетки претерпевают морфологические и фенотипические изменения, которые позволяют им становиться более мигрирующими и инвазивными через ткани и поступать в кровоток. Цуджи и его коллеги предположили, что опухолевые клетки, которые не подверглись EMT, называемые опухолевыми клетками, отличными от EMT, прикрепляются к опухолевым клеткам EMT и «отправляются в путь» к дистальным органам (рис. 3) (74). Бокхорн и его коллеги предложили понятия пассивной и активной интравазации (75).При пассивной интравазации опухолевые клетки пассивно выделяются во время прогрессирования опухоли в результате очень стрессовой среды (рис. 3) (75). Активная интравазация — это когда раковые клетки активно претерпевают молекулярные изменения до метастатического фенотипа и следуют градиенту хемокинов, чтобы добраться до места метастазирования (рис. 3) (75). Мы предполагаем, что по мере прогрессирования опухоли происходит как пассивная, так и активная интравазация, поскольку окружающий внеклеточный матрикс (ECM) разрушается и позволяет как EMT, так и не-EMT опухолевым клеткам проникать в кровоток (Рисунок 3) (74, 75).В этом сценарии клетки ЕМТ активно проникают в кровоток, а клетки, не относящиеся к ЕМТ, являются пассажирами, как при пассивной интравазации (рис. 3) (74, 75). Попав в циркуляцию, эти перемещающиеся клетки меланомы будут мигрировать к своим предпочтительным метастатическим органам за счет хемотаксиса специфических взаимодействий хемокиновый лиганд-рецептор или путем пассивной миграции (22, 74, 75). В процессе циркуляции клетки меланомы могут трансдифференцироваться в эндотелиальные клетки, где они остаются бездействующими во внутрисосудистой нише рядом с местом метастазирования (рис. 3) (73).Покоящиеся транзитные клетки меланомы устойчивы к терапии, что позволяет предположить, что эти клетки меланомы могли трансдифференцироваться в эндотелиально-подобные клетки и способствовать рецидиву меланомы у пациентов, которые ранее ответили на терапию (73). Интересно, что было показано, что высокометастатические клетки меланомы могут образовывать свои собственные сосудистые трубки, чтобы улучшить приток крови к месту опухоли и способствовать распространению раковых клеток, явление, известное как сосудистая мимикрия (76, 77). Было высказано предположение, что эти трансдифференцированные покоящиеся клетки меланомы могут претерпевать переход от эндотелия к мезенхиме (EndMT), чтобы экстравазировать в метастатическую нишу (73).Следовательно, возможно, что существует по крайней мере два различных механизма для успешного установления циркулирующих клеток меланомы на вторичном участке в зависимости от того, являются ли они активными или бездействующими раковыми клетками: 1) каноническая экстравазация или 2) предполагаемый переход из состояния покоя в состояние покоя. подобно клетке эндотелиальной меланомы, чтобы преобразоваться в мезенхимальный фенотип, чтобы успешно экстравазировать в метастатическую нишу (рис. 3) (73, 78). Если среда метастатической ниши благоприятна, клетки меланомы могут успешно колонизировать там и стать клинически обнаруживаемыми опухолями.Были предложены альтернативные механизмы распространения опухолевых клеток. Один из этих механизмов заключается в том, что метастазирование меланомы происходит параллельно с первичной опухолью, а скорее поэтапно, что отличается от идеи EMT (6). Эта концепция основана на наблюдении, что у некоторых пациентов с меланомой с локализованными меланомами, у которых были удалены сторожевые лимфатические узлы, но не улучшилось их выживаемость, предполагает, что опухолевые клетки, возможно, уже мигрировали в дистальные органы (6, 63, 79, 80).Кроме того, пациенты с локализованными меланомами или вообще без метастазов показали наличие циркулирующих клеток меланомы (6, 81). Другое интригующее предположение состоит в том, что доброкачественные невусы из меланоцитов могут мигрировать в дистальные участки и приобретать онкогенные мутации, позволяющие их трансформироваться в клетки меланомы в месте метастазирования, процесс, известный как доброкачественное метастазирование (6, 82–84). Доброкачественные метастазы могут объяснить, как у 4% пациентов с меланомой развиваются «метастазирующие» меланомы, несмотря на отсутствие обнаруживаемых первичных опухолей (6).Эти данные еще больше усложняют наше понимание метастазов меланомы; однако возможно, что в некоторых случаях одновременно происходит ступенчатое и параллельное распространение меланомы.

    Рисунок 3 Метастаз меланомы. Выделены три пути распространения первичной меланомы. Первичная меланома может претерпевать 1) пассивное отторжение опухолевых клеток, не-ЭМП (переход эпителия в мезенхиму) с последующим пассивным интравазированием, 2) опухолевые клетки могут подвергаться ЭМП и активной интравазации или 3) клетки меланомы могут подвергаться ЭМП и приносить не- Опухолевые клетки EMT, где клетки EMT активно интравазируют, в то время как клетки, не относящиеся к EMT, подвергаются пассивной интравазации.Попав в кровоток, опухолевые клетки будут мигрировать к месту метастазирования. Если опухолевые клетки активны, они будут подвергаться канонической экстравазации за счет перехода от мезенхимы к эпителию (MET). Если опухолевые клетки находятся в спящем состоянии, они трансдифференцируются в эндотелиальные клетки во внутрисосудистой нише, претерпевают переход от эндотелия к мезенхиме (EndMT) и экстравазируются в нишу. Создано с помощью BioRender.com.

    Ангиогенез

    Ангиогенез — это биологический процесс, который отмечает критическую стадию прогрессирования опухоли, когда клетки переходят из бессосудистой в сосудистую фазу, что служит поворотным моментом в росте и метастазировании меланомной опухоли (рис. 4).Клетки меланомы служат источником нескольких классических ангиогенных факторов роста, включая, помимо прочего, фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), также известный как фактор проницаемости сосудов (VPF), фактор роста фибробластов (FGF), интерлейкин-8 (IL-8). ) и фактор роста плаценты (PlGF), все они являются мощными участниками ангиогенеза (рис. 4) (85). VEGF часто считается одним из наиболее важных медиаторов ангиогенеза, и было показано, что он имеет повышенную экспрессию во всех известных солидных опухолях, включая злокачественную меланому (86).Клетки меланомы продуцируют и секретируют VEGF во внеклеточный матрикс (87). Экспрессия конкретной изоформы VEGF в клеточной линии меланомы, не являющейся канцерогенной, не экспрессирующей VEGF, приводит к агрессивной опухоли с очень обширной поддерживающей сосудистой сетью, что предполагает ее бесспорную роль в стимулировании ангиогенеза (88). Также постулируется, что повышающая регуляция IL-8 и VEGF способствует развитию устойчивости к химиотерапевтическим агентам при меланоме (89). VEGF опосредует свои эффекты, взаимодействуя с семейством высокоаффинных трансмембранных рецепторов тирозинкиназы, рецепторов VEGF (VEGFR), и стимулируя их.На молекулярном уровне взаимодействия между VEGF и VEGFR-опосредованной передачей сигнала способствуют репрограммированию экспрессии специфических генов в эндотелиальных клетках, включая повышенную экспрессию нескольких белков, содержащих фактор прокоагулянтной ткани, белков, связанных с фибринолитическим путем, MMP и ряда антибиотиков. -апоптотические факторы (90, 91). Последствия этой измененной экспрессии гена включают стимуляцию пролиферации и миграции эндотелиальных клеток, формирование просвета, увеличение расширения и проницаемости сосудов, что обеспечивает постоянную подачу кислорода и питательных веществ для поддержки растущей опухоли (92).Ингибирование ангиогенеза посредством нацеливания на различные драйверные гены, преимущественно VEGF, рекламируется как новая альтернатива или дополнение к традиционной терапии рака (93–95). Поскольку было показано, что антиангиогенные агенты эффективно замедляют рост и метастазирование меланомы человека, неудивительно, что эффективность этих агентов в повышении эффективности других многообещающих методов лечения проверяется в клинических испытаниях (87, 96). К сожалению, антиангиогенные монотерапии при меланоме не показали заметных клинических ответов, и было высказано предположение, что сосудистая мимикрия играет важную роль в улучшении кровоснабжения опухоли, поддерживая ее рост и распространение (97, 98).Возможно, что доставка терапевтических средств, которые блокируют ангиогенез или сосудистую мимикрию пациентам с меланомой на ранней стадии, может препятствовать метастазированию двумя способами: 1) блокировать приток питательных веществ и кислорода к первичной опухоли и 2) препятствовать распространению первичных опухолевых клеток, препятствуя проникновению в тираж.

    Рисунок 4 Ангиогенез при меланоме. Механизм, обеспечивающий питание растущих опухолевых клеток и установление путей к удаленным метастатическим участкам. Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), фактор роста фибробластов (FGF), интерлейкин-8 (IL-8) и фактор роста плаценты (PlGF).Создано с помощью BioRender.com.

    Экзосомы

    Все типы клеток выделяют экзосомы, но раковые клетки выделяют большее количество экзосом по сравнению с их нормальными аналогами (2). Раковые экзосомы играют важную роль в создании благоприятной среды для размножения раковых клеток; что может быть связано с подавлением противоопухолевого иммунного ответа и созданием дометастатической ниши (рис. 2) (2). Накапливающиеся данные свидетельствуют о том, что горизонтальный перенос экзосомального груза опухоли, состоящего из нуклеиновой кислоты, липидов и белков, в клетки-реципиенты в лимфоидной ткани способствует подавлению иммунитета, что приводит к дефектной презентации антигена, снижению антигенспецифического противоопухолевого иммунного ответа и усилению регуляции иммуносупрессивных цитокинов. которые поддерживают метастазирование меланомы в лимфатические узлы и за их пределы (рис. 2) (99–105).Эти уникальные особенности плюс экспрессия PD-L1 на поверхности экзосом способствуют нарушению функции иммунных эффекторных клеток как на локальном, так и на системном уровнях (106-108). Помимо их роли в модуляции иммунной системы, экзосомному грузу приписываются и другие функции, включая повышенную проницаемость сосудов, отложение фибронектина и доставку растворимых факторов, которые участвуют в ремоделировании ВКМ, чтобы поддерживать образование метастатической ниши для опухолевых клеток, включая меланомы (рис. 2) (2, 104, 109–112).Экзосомы подтверждают гипотезу «семя и почва» распространения раковых клеток (111–113). Экзосомы меланомы, расположенные в наиболее распространенных местах метастазов, лимфатических узлах, печени и легких, создают «плодородную почву» для клеток меланомы, которые «засевают» по прибытии, затем размножаются и проявляются в злокачественную опухоль (111–113). В нашей модели меланомы, управляемой mGluR1, мы продемонстрировали, что экзосомы меланомы mGluR1 + при захвате реципиентными клетками mGluR1 способствуют тому, что эти клетки становятся более мигрирующими, инвазивными и развивают независимый от закрепления фенотип роста по сравнению с mGluR1 . экзосомы меланомы (114).Взятые вместе, ясно, что каждый шаг распространения опухоли имеет решающее значение для ее успешной колонизации в отдаленные места. Лучшее понимание этих необходимых молекулярных и теоретических шагов обеспечит рациональные терапевтические схемы для повышения эффективности лечения, а также уменьшения рецидивов заболевания.

    Биомаркеры злокачественной меланомы

    Биомаркеры меланомы можно разделить на различные категории в зависимости от уровня их экспрессии по сравнению с нормальными тканями, а также их способности служить прогностическими или прогностическими маркерами (115).Эти маркеры можно разделить на две группы (сывороточно-специфичные и тканеспецифичные) в зависимости от их доминирующего местоположения экспрессии. Из-за сложности и гетерогенности опухолей меланомы иммуногистохимическое окрашивание на тканеспецифические маркеры меланоцитов часто используется для диагностики меланомы. Фактор транскрипции, связанный с микрофтальмией (MITF), преобладающий тканеспецифический маркер, играет решающую роль в клонировании меланоцитов и меланомы (116). Нормальная дифференцировка и пролиферация меланоцитов находится под контролем MITF.Экспрессия MITF также важна для пролиферации и выживания клеток меланомы (117). С помощью интегративного геномного анализа было обнаружено, что он амплифицируется примерно в 16% меланом. BRAF Мутация V600E вместе с эктопической экспрессией MITF, как было показано, трансформирует первичные меланоциты в злокачественную меланому (118). Кроме того, MITF также стимулирует регулятор клеточного цикла, INK4A , для эффективной дифференцировки меланоцитов (119). В нескольких исследованиях изучали потенциал MITF в отношении специфичности и чувствительности в различении меланомы от других видов рака, однако открытие присутствия MITF в других немеланоцитарных типах клеток в микроокружении опухоли усложнило это представление (120–122).Сообщалось также об аналогичных проблемах, касающихся других тканеспецифических биомаркеров, включая тирозиназу, ММП, циклооксегеназу-2 (ЦОГ-2), хондроитинсульфат протеогликан 4 (CSPG4) и меланому черного 45 человека (HMB-45) среди других (123 ). Отсутствие «опухолеспецифичных» неинвазивных и доступных инструментов, включая специфические антитела, сильно затруднило использование биомаркеров в диагностике, прогнозе и прогнозировании результатов лечения. Крайне важно улучшить обнаружение биомаркеров и средства обнаружения.Перспективными кандидатами являются исследования OMICS, которые включают в себя различные образцы рака и нормальных тканей, а также подходы машинного обучения, которые могут иметь потенциал для продвижения таких результатов.

    Что касается сывороточно-специфических биомаркеров, лактатдегидрогеназа (ЛДГ) является одним из лучших прогностических факторов при метастатической меланоме (124). Раковые клетки, включая меланому, используют другую метаболическую стратегию, чем нормальные клетки, для удовлетворения своих энергетических потребностей и поддержания клеточной пролиферации. В аэробных условиях нормальные клетки получают энергию в основном за счет превращения глюкозы в пируват в процессе, известном как гликолиз, который происходит в цитозоле.Затем пируват входит в цикл трикарбоновой кислоты (ТСА), где он превращается в диоксид углерода в митохондриях посредством клеточного дыхания , потребляющего кислород (125, 126). Однако в условиях гипоксии, таких как большинство опухолей, где кислород недоступен, клетки предпочитают больше полагаться на анаэробный гликолиз, который превращает глюкозу в лактат, а не пируват. Было показано, что повышенные уровни ЛДГ, фермента, катализирующего превращение пирувата в лактат, в системном кровотоке, предсказывают выживаемость пациентов с метастатической меланомой (127).Повышение уровня ЛДГ в сыворотке крови связано с плохой выживаемостью, одним из последствий разрастания клеток меланомы и нарушения кровоснабжения (124). Подобно тканеспецифическим биомаркерам, дифференциальная чувствительность и специфичность также описаны в сывороточно-специфических маркерах, включая, помимо прочего, ЛДГ, S100 и активность, ингибирующую меланому (MIA) (128). Важность экзосом рака в опосредовании прогрессирования опухоли побудила многих исследователей оценить их диагностическую и прогностическую ценность как биомаркера (2).Раковые экзосомы, несущие специфические молекулы, такие как PD-L1, CD63, кавелоин-1, MIA, S100B, Glypican-1 и некодирующую РНК, и многие другие, были показаны для разделения пациентов, участвующих в различных клинических испытаниях, на респондентов по сравнению с пациентами. пациенты, не отвечающие на лечение, здоровые люди из контрольной группы и здоровые пациенты против больных раком и / или больных раком с разными исходами выживаемости (104, 107, 129–133). В совокупности проблемы, стоящие перед идентификацией надежного биомаркера меланомы, подчеркивают необходимость исследования и проверки новых кандидатов в биомаркеры в клинике для реализации их диагностической, прогностической и прогностической ценности.

    Идентификация надежного прогнозирующего клинического биомаркера имеет решающее значение для точной медицины. Прогностические биомаркеры — это биологические молекулы, обнаруживаемые у большинства пациентов, которые часто коррелируют с реакцией на лечение (134). Персонализированная / точная медицина — это будущее лечения болезней человека, и очень важно определить клинически значимые биомаркеры, которые можно легко применить в клинике. Большинство доклинических исследований рака оценивают только эффективность лекарств в отношении прогрессирования опухоли, но очень важно также определить прогностические биомаркеры для ответа на лечение.Идентификация этих биомаркеров предоставит врачам возможность принимать подходящие и рациональные решения в отношении терапевтических вариантов.

    Лечение меланомы

    Химиотерапия и таргетная терапия

    Для пациентов с диагнозом первичная меланома хирургическое удаление опухоли (опухолей) дает наилучшие шансы на окончательное излечение. Меланома на поздней стадии трудно поддается лечению из-за метастазов, рефрактильности к большинству методов лечения и высокой геномной изменчивости гетерогенной меланоцитарной опухоли (135).Понимание того, как различные генетические мутации связаны с возникновением и прогрессированием меланомы, позволяет вводить новшества и применять новые терапевтические стратегии, направленные на конкретные онкогены. За последнее десятилетие в лечении метастатической меланомы был достигнут значительный прогресс. Более ранние исследования показали, что лечение сорафенибом (BAY 43-9006), общим ингибитором мультикиназ, приводило к ингибированию пролиферации клеток меланомы in vitro и in vivo (136).Однако в рандомизированном клиническом исследовании фазы 2 сорафениба у пациентов с запущенной меланомой не было обнаружено противоопухолевой активности, поэтому исследование было прекращено (137). Первоначально сообщалось, что высокоселективный низкомолекулярный ингибитор Вемурафениб / Зелбораф (PLX4720 / PLX4032) против клеток, несущих наиболее распространенную мутацию при меланоме, BRAF V600E , оказывает терапевтическое действие у пациентов с запущенной меланомой, но его эффективность был отмечен рецидивом у пациента в течение 8–12 месяцев (138–141).Ответы на лечение были недолговечными из-за реактивации пути MAPK и / или других мутаций (36, 142–144). Комбинация ингибиторов BRAF с другими низкомолекулярными ингибиторами, которые нацелены на другие компоненты пути MAPK, такие как MEK и ERK, по-видимому, является улучшением по сравнению с терапией одним агентом, но также имеет повышенную токсичность (36, 145, 146). Примечательно, что до недавнего времени не было возможности разработать ингибитор РАС (147). Christensen et al. Сообщили об ингибиторе KRAS G12C , который продемонстрировал выраженную регрессию опухоли на множестве моделей KRAS -мутантных опухолей (148).Мутации KRAS редки в меланоме, где на них приходится около 1,7% и почти исключительно в кодоне G12, однако неизвестно, окажет ли недавно разработанный ингибитор KRAS G12C какие-либо эффекты в меланоме с мутациями KRAS , кроме того, Возможная эффективность мутантного ингибитора KRAS в отношении мутантных меланом NRAS не тестировалась (149). Несмотря на номинальные успехи, описанные выше для некоторых пациентов, они составляют лишь меньшинство всех пациентов.

    Иммунотерапия

    Меланома является одним из наиболее иммуногенных типов рака, что делает ее сильным кандидатом на терапию блокадой иммунных контрольных точек (ICB) (150). Эта терапия использует собственную иммунную систему пациента для атаки раковых клеток с устойчивым противоопухолевым ответом, долгосрочным иммунитетом и длительным выживанием. Концепция иммунотерапии существует примерно 130 лет, когда вначале начали использовать токсин Коли, а затем, почти столетие спустя, начали использовать интерферон (IFN), высокие дозы интерлейкина-2 (IL-2) и противораковую вакцину Bacillus- Кальмет-Герен (БЦЖ) был описан для лечения меланомы (151–153).Эти ранние виды иммунотерапии были неспецифическими, однако за последнее десятилетие использование таргетных иммунотерапевтов возросло с использованием моноклональных антител, которые блокируют молекулы иммунных контрольных точек, такие как цитотоксический белок-4, связанный с Т-лимфоцитами (CTLA-4), белок запрограммированной гибели клеток. 1 (PD-1) и лиганд запрограммированной смерти-1 (PD-L1), адоптивная терапия Т-клетками и онколитические вирусы (151, 153–155). Эти новые целевые иммунотерапевтические методы продемонстрировали замечательные противоопухолевые иммунные ответы с улучшенной выживаемостью; однако они приносят пользу только подгруппе пациентов.

    Во время заражения повышается иммунная активность, чтобы правильно определить и устранить источник инфекции. Чтобы снизить вероятность развития аутоиммунитета, организм использует иммунные контрольные точки, такие как CTLA-4, PD-1 и PD-L1, чтобы обуздать сверхактивный иммунный ответ (156–161). Раковые клетки используют эти иммунные контрольные точки для индукции местного и системного подавления иммунитета. Поскольку рак является хроническим заболеванием, Т-клетки в лимфатических узлах постоянно подвергаются действию раковых антигенов, что приводит к усилению регуляции CTLA-4 на их клеточной поверхности и ингибированию правильной активации Т-клеток, нарушая противоопухолевые цитотоксические Т-клеточные функции. что приводит к анергии Т-клеток (162–164).Ось PD-1 / PD-L1 функционирует в микроокружении опухоли, рецепторы PD-1 экспрессируются на поверхности Т-клеток, а опухолевые клетки экспрессируют его лиганд, PD-L1 (152). Ось PD-1 / PD-L1 ингибирует ответ цитотоксических Т-клеток против опухолевых клеток (152). Интересно, что было показано, что эта ось способствует анергии Т-клеток в лимфатических узлах, дренирующих опухоль, и что взаимодействия PD-1 / PD-L1 в лимфатических узлах, дренирующих опухоль, могут использоваться в качестве прогностического маркера для определения результатов лечения меланомы (165).Моноклональные антитела были разработаны, чтобы блокировать эти взаимодействия иммунных контрольных точек. Ипилимумаб блокирует CTLA-4, а пембролизумаб / ниволумаб блокирует PD-1. FDA одобрило эти антитела для пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой, и было показано, что эти агенты обладают сильным устойчивым ответом с улучшенной выживаемостью в подгруппе пациентов (151, 152, 166–169). Пациенты с меланомой III стадии, у которых была резецирована меланома, могут проходить различные схемы лечения в зависимости от их генотипа BRAF (170).Пациентам с мутированным BRAF назначают адъювантную терапию против PD-1 в сочетании с ингибиторами BRAF и MEK, в то время как пациентам с BRAF дикого типа назначают анти-PD-1, а не анти-CTLA-4 из-за к токсичности (170). Антитело против PD-L1, атезолизумаб, было одобрено для лечения пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600 в сочетании с ингибиторами BRAF и MEK, вемурафенибом и кобиметинибом (153). Неудивительно, что различные комбинаторные исследования с использованием различных комбинаций лекарств в сочетании с анти-PD-1 / анти-PD-L1 могут улучшить реакцию пациентов на терапию блокадой иммунных контрольных точек, были одними из самых востребованных клинических испытаний на людях. раковые заболевания, включая меланому (169).

    Обсуждение и перспективы на будущее

    Лучшее понимание метастатических процессов, которые управляют миграцией первичной меланомы в отдаленные метастатические ниши, такие как лимфатические узлы, печень, легкие и мозг, может помочь в клинической разработке новых противораковых методов лечения в будущее. Было разработано несколько методов лечения, нацеленных на драйверные пути метастазирования меланомы: ингибиторы BRAF и MEK, антиангиогенные методы лечения и иммунотерапия, которые омолаживают иммунную систему для обнаружения и уничтожения раковых клеток.Эти методы лечения показали замечательную эффективность в лечении злокачественной меланомы за последнее десятилетие, однако лишь небольшая группа пациентов реагирует на них. Это означает, что наше понимание прогрессирования меланомы неполное. Чтобы улучшить наше понимание сигнальных каскадов, вовлеченных в прогрессирование меланомы (или других видов рака), мы предлагаем провести крупномасштабный объективный скрининг сывороточного профиля биомаркеров здоровых доноров, пациентов без болезней и пациентов с меланомой на разных стадиях меланомы.Биомаркеры — это молекулы, которые связаны с патогенезом заболевания, и идентификация биомаркеров позволит выявить биологические пути, участвующие в прогрессировании меланомы. Идентификация регулируемых или подавляемых сывороточных маркеров, таких как нуклеиновые кислоты, белки, экзосомы, липиды и циркулирующие опухолевые клетки, может раскрыть новые или ключевые метастатические пути, которые могут быть далее проанализированы, и для них разработаны методы лечения. Эта предложенная концепция отражает передовую генетику, мы знаем, что внешний фенотип — это меланома, поэтому проведение беспристрастного высокопроизводительного скрининга биомаркеров сыворотки выявит изменения экспрессии биомаркеров между здоровыми людьми из контрольной группы, здоровыми пациентами и пациентами с меланомой, что обеспечит понимание в ключевые механизмы, регулирующие метастазирование.Использование этого подхода станет точкой зарождения для дальнейшего анализа этих путей и разработки более надежного антиметастатического препарата с лучшими ответами, чем существующие методы лечения. Кроме того, идентификация надежного биомаркера меланомы, который может точно предсказать исход лечения заболевания у пациентов и правильно идентифицировать пациентов, которым терапия будет полезна, все еще продолжается. Поскольку меланома представляет собой молекулярно сложное и гетерогенное заболевание с внутри- и межопухолевой вариабельностью, одновременная оценка нескольких биомаркеров может повысить точность и точность прогностических маркеров, чем каждый отдельный маркер.

    Вклад авторов

    Концептуализация, KE, RS и SC. Письмо — подготовка оригинального черновика, KE и RS. Написание — просмотр и редактирование, KE, RS и SC. Надзор, SC. Приобретение финансирования, KE, RS и SC. Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.

    Финансирование

    Эта работа финансировалась преддокторской стипендией Комиссии Нью-Джерси по исследованиям рака (NJCCR) (DCHS19PPC027) для KE, Национального института рака по инновационным исследованиям малого бизнеса (NCI SBIR) (R44CA156781-04) для SC, Управление по делам ветеранов Премия за научные заслуги (101BX003742) компании SC.SC и RS благодарны за поддержку гранту NIEHS T32 по экологической токсикологии (ES007148). Авторы также заявляют, что это исследование получило финансирование от исследовательского сообщества Bristol-Myers Squibb Graduate Research Fellowship для RS. Спонсор не принимал участия в разработке, сборе, анализе, интерпретации данных, написании этой статьи или принятии решения о ее публикации для исследования.

    Конфликт интересов

    Авторы заявляют, что исследование было проведено в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

    Ссылки

    1. Сигель Р.Л., Миллер К.Д., Фукс Х.Э., Джемаль А. Статистика рака, 2021. CA Cancer J Clin (2021) 70 (1): 7–33. doi: 10.3322 / caac.21654

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    2. Изола А.Л., Эдди К., Чен С. Биология, терапия и значение экзосом опухоли в прогрессировании меланомы. Раки (Базель) (2016) 8 (12): 110. doi: 10.3390 / Cancers8120110

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    3. Мэтьюз Н.Х., Ли В.К., Куреши А.А., Вайншток М.А., Чо Э.«Эпидемиология меланомы». В: Ward WH, Farma JM, редакторы. Кожная меланома: этиология и терапия . Брисбен (Австралия: Codon Publications (2017). Авторы.

    Google Scholar

    5. Скоггинс CR, Росс М.И., Рейнтген Д.С., Нойес Р.Д., Гойдос Д.С., Бейтч П.Д. и др. Гендерные различия в исходах для пациентов с меланомой. Ann Surg (2006) 243 (5): 693–8; обсуждение 8-700. doi: 10.1097 / 01.sla.0000216771.81362.6b

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    7.Холли Э.А., Келли Дж. В., Шпалл С. Н., Чиу С. Х. Количество меланоцитарных невусов как основной фактор риска злокачественной меланомы. J Am Acad Dermatol (1987) 17 (3): 459–68. doi: 10.1016 / S0190-9622 (87) 70230-8

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    8. Александров Л.Б., Ник-Зайнал С., Клин Д.К., Апарисио С.А., Бехьяти С., Бианкин А.В. и др. Сигнатуры мутационных процессов при раке человека. Nature (2013) 500 (7463): 415–21. doi: 10.1038 / nature12477

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    9.Форд Д., Блисс Дж. М., Свердлоу А. Дж., Армстронг Б. К., Франчески С., Грин А. и др. Риск меланомы кожи, связанный с семейным анамнезом заболевания. Международная группа анализа меланомы (IMAGE). Int J Cancer (1995) 62 (4): 377–81. doi: 10.1002 / ijc.2

    0403

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    10. Суфир Н., Аврил М.-Ф., Чомпрет А., Деменаис Ф., Бомблд Дж., Спатц А. и др. Распространенность мутаций р16 и CDK4 зародышевой линии в 48 семьях, подверженных меланоме, во Франции. Hum Mol Genet (1998) 7 (2): 209–16. DOI: 10.1093 / hmg / 7.2.209

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    11. Puntervoll HE, Yang XR, Vetti HH, Bachmann IM, Avril MF, Benfodda M, et al. Подверженные меланоме семьи с мутацией зародышевой линии CDK4: фенотипический профиль и ассоциации с вариантами MC1R. J Med Genet (2013) 50 (4): 264–70. doi: 10.1136 / jmedgenet-2012-101455

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    12.Хусусиан С.Дж., Струвинг Дж.П., Гольдштейн А.М., Хиггинс П.А., Элли Д.С., Шихан М.Д. и др. Мутации р16 зародышевой линии при семейной меланоме. Нат Генет (1994) 8 (1): 15–21. doi: 10.1038 / ng0994-15

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    13. Zuo L, Weger J, Yang Q, Goldstein AM, Tucker MA, Walker GJ, et al. Мутации зародышевой линии в связывающем домене p16INK4a CDK4 при семейной меланоме. Нат Генет (1996) 12 (1): 97–9. doi: 10.1038 / ng0196-97

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    14.Kamb A, Shattuck-Eidens D, Eeles R, Liu Q, Gruis NA, Ding W и др. Анализ гена p16 (CDKN2) как кандидата в локус восприимчивости к меланоме хромосомы 9p. Нат Генет (1994) 8 (1): 22–6. doi: 10.1038 / ng0994-22

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    15. Молвен А., Гримстведт МБ, Стейн С.Дж., Харланд М., Аврил М.-Ф., Хейворд Н.К. и др. Большая норвежская семья с наследственной злокачественной меланомой, множественными атипичными невусами и мутацией CDK4. Гены Хромосомы Рак (2005) 44 (1): 10–8.doi: 10.1002 / gcc.20202

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    16. Tagliabue E, Gandini S, Bellocco R, Maisonneuve P, Newton-Bishop J, Polsky D, et al. Варианты MC1R как факторы риска меланомы, независимые от фенотипических характеристик группы риска: объединенный анализ проекта M-SKIP. Cancer Manag Res (2018) 10: 1143–54. DOI: 10,2147 / cmar.S155283

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    18. Дэниел Йенсен Дж., Элевски Б.Э.Правило ABCDEF: объединение «правила ABCDE» и «знака гадкого утенка» в усилиях по совершенствованию самопроверки пациентов. J Clin Aesthet Dermatol (2015) 8 (2): 15.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    19. Holmes GA, Vassantachart JM, Limone BA, Zumwalt M, Hirokane J, Jacob SE. Использование дерматоскопии для выявления меланомы и улучшения диагностической дискриминации. Fed Pract (2018) 35 (Suppl 4): S39–45.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    20.Sonthalia S, Kaliyadan F. Обзор дерматоскопии и экстрадиагностические приложения. СтатЖемчуг . Остров сокровищ (Флорида: StatPearls Publishing Copyright © 2020, StatPearls Publishing LLC (2020).

    Google Scholar

    21. Гершенвальд Дж. Э., Сколайер Р. А., Гесс К. Р., Сондак В. К., Лонг Г. В., Росс М. И. и др. Стадирование меланомы: основанные на фактах изменения в восьмом издании руководства по стадированию рака Американского объединенного комитета по раку. CA Cancer J Clin (2017) 67 (6): 472–92. DOI: 10.3322 / caac.21409

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    23. Лоуренс М.С., Стоянов П., Полак П., Крюков Г.В., Цибульскис К., Сиваченко А. и др. Мутационная гетерогенность рака и поиск новых генов, связанных с раком. Nature (2013) 499 (7457): 214–8. DOI: 10.1038 / nature12213

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    25. Шайн А.Х., Йе И., Ковалишин И., Шрихаран А., Талевич Е., Ганьон А. и др. Генетическая эволюция меланомы от предшествующих поражений. N Engl J Med (2015) 373 (20): 1926–36. doi: 10.1056 / NEJMoa1502583

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    26. Сенси М., Николини Дж., Петти С., Берсани И., Лозупоне Ф., Молла А. и др. Взаимоисключающие мутации NRASQ61R и BRAFV600E на одноклеточном уровне в одной и той же меланоме человека. Онкоген (2006) 25 (24): 3357–64. doi: 10.1038 / sj.onc.1209379

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    27. Пойнтер Дж. Н., Элдер Дж. Т., Фуллен Д. Р., Наир Р. П., Соенгас М. С., Джонсон TM и др.Мутации BRAF и NRAS при меланоме и меланоцитарных невусах. Melanoma Res (2006) 16 (4): 267–73. doi: 10.1097 / 01.cmr.0000222600.73179.f3

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    29. Bauer J, Curtin JA, Pinkel D, Bastian BC. Врожденные меланоцитарные невусы часто содержат мутации NRAS, но не мутации BRAF. J Invest Dermatol (2007) 127 (1): 179–82. doi: 10.1038 / sj.jid.5700490

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    30.Мартинс да Силва V, Мартинес-Барриос Э., Телль-Марти Дж., Дабад М., Каррера С., Агилера П. и др. Генетические аномалии в больших и гигантских врожденных невусах: за пределами мутаций NRAS. J Invest Dermatol (2019) 139 (4): 900–8. doi: 10.1016 / j.jid.2018.07.045

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    31. Chiba K, Lorbeer FK, Shain AH, McSwiggen DT, Schruf E, Oh A, et al. Мутации в промоторе гена теломеразы TERT способствуют онкогенезу по двухступенчатому механизму. Наука (2017) 357 (6358): 1416–20. doi: 10.1126 / science.aao0535

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    32. Шитара Д., Насименто М.М., Пуч С., Ямада С., Энокихара М.М., Михалани Н. и др. Меланомы, ассоциированные с невусом: клинико-патологические особенности. Am J Clin Pathol (2014) 142 (4): 485–91. doi: 10.1309 / ajcp4l5cjgktjvdd

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    33. Старейшина DE, Bastian BC, Cree IA, Massi D, Scolyer RA.Классификация кожной, слизистой и увеальной меланомы Всемирной организации здравоохранения 2018 года: подробный анализ 9 различных подтипов, определяемых их эволюционным путем. Arch Pathol Lab Med (2020) 144 (4): 500–22. doi: 10.5858 / arpa.2019-0561-RA

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    36. McCubrey JA, Steelman LS, Chappell WH, Abrams SL, Franklin RA, Montalto G, et al. Ингибиторы каскадов Ras / Raf / MEK / ERK и PI3K / PTEN / Akt / mTOR: как мутации могут привести к устойчивости к терапии и как ее преодолеть. Oncotarget (2012) 3 (10): 1068–111. doi: 10.18632 / oncotarget.659

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    38. Манзо Г. Сходства между развитием эмбриона и процессом рака предлагают новые стратегии исследования и лечения опухолей: новая точка зрения. Front Cell Dev Biol (2019) 7:20. doi: 10.3389 / fcell.2019.00020

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    39. Хантингтон Дж. Т., Шилдс Дж. М., Дер С. Дж., Вятт, Калифорния, Бенбоу Ю., Слинглафф С. Л. мл., и другие. Сверхэкспрессия коллагеназы 1 (MMP-1) опосредуется путем ERK в инвазивных клетках меланомы: роль мутации BRAF и передачи сигналов фактора роста фибробластов. J Biol Chem (2004) 279 (32): 33168–76. doi: 10.1074 / jbc.M405102200

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    40. Ли К.Р., Ли Дж.С., Ким Ю.Р., Сон И.Г., Хонг Е.К. Полисахарид из Inonotus obliquus подавляет миграцию и инвазию в клетках B16-F10 путем подавления MMP-2 и MMP-9 посредством подавления сигнального пути NF-κB. Oncol Rep (2014) 31 (5): 2447–53. doi: 10.3892 / or.2014.3103

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    41. Яо X, Цзян В., Ю Д., Ян З. Лютеолин подавляет пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток меланомы человека in vivo и in vitro, подавляя MMP-2 и MMP-9 через путь PI3K / AKT. Food Funct (2019) 10 (2): 703–12. doi: 10.1039 / c8fo02013b

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    42.Hess AR, Seftor EA, Seftor RE, Hendrix MJ. Фосфоинозитид-3-киназа регулирует мембранную матричную металлопротеиназу 1-го типа (MMP) и активность MMP-2 во время васкулогенной мимикрии клеток меланомы. Cancer Res (2003) 63 (16): 4757–62.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    43. Hofmann UB, Westphal JR, Waas ET, Zendman AJ, Cornelissen IM, Ruiter DJ, et al. Матриксные металлопротеиназы в клеточных линиях и ксенотрансплантатах меланомы человека: повышенная экспрессия активированной матриксной металлопротеиназы-2 (ММП-2) коррелирует с прогрессированием меланомы. Br J Cancer (1999) 81 (5): 774–82. doi: 10.1038 / sj.bjc.66

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    44. Hofmann UB, Westphal JR, Zendman AJ, Becker JC, Ruiter DJ, van Muijen GN. Экспрессия и активация матричной металлопротеиназы-2 (MMP-2) и ее совместная локализация с матричной металлопротеиназой 1-го типа (MT1-MMP) коррелируют с прогрессированием меланомы. J Pathol (2000) 191 (3): 245–56. DOI: 10.1002 / 1096-9896 (2000) 9999: 9999 <:: Aid-path632> 3.0.Co; 2-

    PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    45. Löffek S, Zigrino P, Angel P, Anwald B, Krieg T., Mauch C. Высокоинвазивные клетки меланомы индуцируют синтез матриксной металлопротеиназы-1 в фибробластах с помощью механизмов, опосредованных интерлейкином-1альфа и основными факторами роста фибробластов. J Invest Dermatol (2005) 124 (3): 638–43. doi: 10.1111 / j.0022-202X.2005.23629.x ​​

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    46. Нтайи К., Хорнебек В., Бернард П.Влияние культивируемых дермальных фибробластов на пролиферацию клеток меланомы человека, экспрессию матриксной металлопротеиназы-2 (MMP-2) и инвазию in vitro. Arch Dermatol Res (2003) 295 (6): 236–41. doi: 10.1007 / s00403-003-0429-0

    PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    47. Мур-Смит Л.Д., Исаева Т., Ли Дж. Х., Фрост А., Поннажаган С. Отключение TGF-β1 в опухолевых клетках влияет на MMP-9 в микроокружении опухоли. Sci Rep (2017) 7 (1): 8678. DOI: 10.1038 / s41598-017-09062-y

    PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    48. Палунчик Дж., Ковачевич З., Янссон П. Дж., Калиновски Д., Мерло А. М., Хуанг М. Л. и др. Пути к меланоме: ключевые пути и новые участники в развитии меланомы и онкогенной передаче сигналов. Biochim Biophys Acta (2016) 1863 (4): 770–84. doi: 10.1016 / j.bbamcr.2016.01.025

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    49. Туччи М.Г., Лукарини Дж., Бранкорсини Д., Зицци А., Пугналони А., Джаккетти А. и др.Вовлечение E-кадгерина, бета-катенина, Cdc42 и CXCR4 в прогрессирование и прогноз меланомы кожи. Br J Dermatol (2007) 157 (6): 1212–6. doi: 10.1111 / j.1365-2133.2007.08246.x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    50. Сюй М.Ю., Уилок М.Дж., Джонсон К.Р., Херлин М. Сдвиги в профилях кадгерина между нормальными меланоцитами человека и меланомами. J Invest Dermatol Symp Proc (1996) 1 (2): 188–94.

    Google Scholar

    53.Тан А., Эллер М.С., Хара М., Яар М., Хирохаши С., Гилкрест Б.А. Е-кадгерин является основным медиатором адгезии меланоцитов человека к кератиноцитам in vitro. J Cell Sci (1994) 107 (Pt 4): 983–92.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    55. Лад-Келлер Дж., Рибер-Хансен Р., Гульдберг П., Шмидт Х., Гамильтон-Дютуа С.Дж. Steiniche T. Переключение E- на N-кадгерин при меланоме связано со снижением экспрессии фосфатазы и гомолога тензина и прогрессированием рака. Br J Dermatol (2013) 169 (3): 618–28.doi: 10.1111 / bjd.12426

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    56. Hao L, Ha JR, Kuzel P, Garcia E, Persad S. Переключение кадгерина с E- на N-кадгерин при прогрессировании меланомы регулируется путем PI3K / PTEN через Twist и Snail. Br J Dermatol (2012) 166 (6): 1184–97. doi: 10.1111 / j.1365-2133.2012.10824.x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    57. Кумар СС, Малковски М., Инь З., Тангетти Э., Яремко Б., Нечута Т. и др.Ингибирование ангиогенеза и роста опухоли SCh321153, двойным антагонистом рецепторов интегрина альфа (v) бета3 и альфа (v) бета5. Cancer Res (2001) 61 (5): 2232–8.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    58. Цзяо Й, Фэн Х, Чжан И, Ван Р, Чжэн С., Лю В. и др. Матричная металлопротеиназа-2 способствует адгезии, опосредованной интегрином αvβ3, и миграции клеток меланомы человека путем расщепления фибронектина. PLoS One (2012) 7 (7): e41591. doi: 10.1371 / journal.pone.0041591

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    59.Дас А., Монтейро М., Бараи А., Кумар С., Сен С. Протеолитическая активность ММП регулирует инвазивность рака путем модуляции интегринов. Научный журнал (2017) 7 (1): 14219. doi: 10.1038 / s41598-017-14340-w

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    61. Tucci M, Passarelli A, Mannavola F, Felici C, Stucci LS, Cives M, et al. Уклонение иммунной системы как признак прогрессирования меланомы: роль дендритных клеток. Передняя панель Oncol (2019) 9: 1148. DOI: 10.3389 / fonc.2019.01148

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    63. Brown M, Assen FP, Leithner A, Abe J, Schachner H, Asfour G, et al. Кровеносные сосуды лимфатических узлов обеспечивают пути выхода для распространения метастатических опухолевых клеток у мышей. Наука (2018) 359 (6382): 1408–11. doi: 10.1126 / science.aal3662

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    64. Убеллакер Дж. М., Тасдоган А., Рамеш В., Шен Б., Митчелл Е. К., Мартин-Сандовал М. С. и др.Лимфа защищает метастазирующие клетки меланомы от ферроптоза. Nature (2020) 585 (7823): 113–8. doi: 10.1038 / s41586-020-2623-z

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    66. Poste G, Doll J, Brown AE, Tzeng J, Zeidman I. Сравнение метастатических свойств клонов меланомы B16, выделенных из культивируемых клеточных линий, подкожных опухолей и отдельных метастазов в легких. Cancer Res (1982) 42 (7): 2770–8.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    67.Stackpole CW. Генерация фенотипического разнообразия в меланоме мышей B16 относительно спонтанного метастазирования. Cancer Res (1983) 43 (7): 3057–65.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    68. Поллок П.М., Коэн-Солал К., Суд Р., Намкунг Дж., Мартино Дж. Дж., Коганти А. и др. Модель меланомы на мышах предполагает участие метаботропной передачи сигналов глутамата в меланоцитарной неоплазии. Нат Генет (2003) 34 (1): 108–12. doi: 10.1038 / ng1148

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    70.Zhu H, Reuhl K, Zhang X, Botha R, Ryan K, Wei J, et al. Развитие наследственной меланомы у трансгенных мышей. J Invest Dermatol (1998) 110 (3): 247–52. DOI: 10.1046 / j.1523-1747.1998.00133.x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    71. Шин С.С., Намкунг Дж., Уолл Б.А., Глисон Р., Ли Х.Дж., Чен С. Онкогенные активности метаботропного рецептора глутамата 1 (Grm1) в трансформации меланоцитов. Pigment Cell Melanoma Res (2008) 21 (3): 368–78. DOI: 10.1111 / j.1755-148X.2008.00452.x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    72. Schiffner S, Chen S, Becker JC, Bosserhoff AK. Сильно пигментированная Tg (Grm1) меланома мыши развивает непигментированные клетки меланомы в отдаленных метастазах. Exp Dermatol (2012) 21 (10): 786–8. doi: 10.1111 / j.1600-0625.2012.01560.x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    73. Ли Х, Каррас П., Торрес Р., Рамбоу Ф., ван ден Оорд Дж., Марин Дж. К. и др.Распространенные клетки меланомы трансдифференцируются в эндотелиальные клетки во внутрисосудистых нишах в местах метастазирования. Cell Rep (2020) 31 (11): 107765. doi: 10.1016 / j.celrep.2020.107765

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    75. Bockhorn M, Jain RK, Munn LL. Активные и пассивные механизмы метастазирования: пролезают ли раковые клетки в сосуды или они выталкиваются? Lancet Oncol (2007) 8 (5): 444–8. DOI: 10.1016 / s1470-2045 (07) 70140-7

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    76.Маниотис А.Дж., Фольберг Р., Хесс А., Сефор Э.А., Гарднер Л.М., Пеер Дж. И др. Формирование сосудистых каналов клетками меланомы человека in vivo и in vitro: васкулогенная мимикрия. Am J Pathol (1999) 155 (3): 739–52. DOI: 10.1016 / s0002-9440 (10) 65173-5

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    78. Яо Д., Дай К., Пэн С. Механизм мезенхимально-эпителиального перехода и его связь с образованием метастатической опухоли. Mol Cancer Res (2011) 9 (12): 1608–20.doi: 10.1158 / 1541-7786.Mcr-10-0568

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    79. Балч С.М., Сунг С.Дж., Бартолуччи А.А., Урист М.М., Каракусис С.П., Смит Т.Дж. и др. Эффективность выборной регионарной лимфодиссекции меланом толщиной от 1 до 4 мм для пациентов в возрасте 60 лет и младше. Ann Surg (1996) 224 (3): 255–63; обсуждение 63-6. DOI: 10.1097 / 00000658-199609000-00002

    PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    80.Morton DL, Thompson JF, Cochran AJ, Mozzillo N, Nieweg OE, Roses DF и др. Заключительный отчет об испытании биопсии сторожевого узла по сравнению с наблюдением узлов при меланоме. N Engl J Med (2014) 370 (7): 599–609. doi: 10.1056 / NEJMoa1310460

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    81. Рид А.Л., Миллуорд М., Пирс Р., Ли М., Фрэнк М.Х., Ирландия А. и др. Маркеры циркулирующих опухолевых клеток в периферической крови пациентов с меланомой коррелируют с рецидивом и прогрессированием заболевания. Br J Dermatol (2013) 168 (1): 85–92. doi: 10.1111 / bjd.12057

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    83. Баутиста NC, Cohen S, Anders KH. Клетки доброкачественного меланоцитарного невуса в подмышечных лимфатических узлах. Проспективное исследование заболеваемости и иммуногистохимическое исследование с обзором литературы. Am J Clin Pathol (1994) 102 (1): 102–8. doi: 10.1093 / ajcp / 102.1.102

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    84. Holt JB, Sangueza OP, Levine EA, Shen P, Bergman S, Geisinger KR, et al.Узловые меланоцитарные невусы в сторожевых лимфатических узлах. Корреляция с кожными невусами, связанными с меланомой. Am J Clin Pathol (2004) 121 (1): 58–63. doi: 10.1309 / y5qa-d623-mya2-1puy

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    85. Wanebo HJ, Argiris A, Bergsland E, Agarwala S, Rugo H. Нацеливание на факторы роста и ангиогенез; использование малых молекул в злокачественных новообразованиях. Метастаз рака Ред. (2006) 25 (2): 279–92. doi: 10.1007 / s10555-006-8508-2

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    86.Дворжак HF. Фактор сосудистой проницаемости / фактор роста эндотелия сосудов: критический цитокин в ангиогенезе опухоли и потенциальная мишень для диагностики и лечения. J Clin Oncol (2002) 20 (21): 4368–80. doi: 10.1200 / jco.2002.10.088

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    87. Рофстад Э.К., Халсёр Э.Ф. Фактор роста эндотелия сосудов, интерлейкин 8, фактор роста эндотелиальных клеток тромбоцитов и основной фактор роста фибробластов способствуют ангиогенезу и метастазированию в ксенотрансплантатах меланомы человека. Cancer Res (2000) 60 (17): 4932–8.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    88. Yu JL, Rak JW, Klement G, Kerbel RS. Экспрессия изоформы фактора роста эндотелия сосудов как детерминанта формирования паттерна кровеносных сосудов в ксенотрансплантатах меланомы человека. Cancer Res (2002) 62 (6): 1838–46.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    89. Хуанг С., Миллс Л., Миан Б., Теллез К., Маккарти М., Ян XD и др. Полностью гуманизированные нейтрализующие антитела к интерлейкину-8 (ABX-IL8) подавляют ангиогенез, рост опухоли и метастазирование меланомы человека. Am J Pathol (2002) 161 (1): 125–34. DOI: 10.1016 / s0002-9440 (10) 64164-8

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    90. Brown LF, Detmar M, Claffey K, Nagy JA, Feng D, Dvorak AM и др. Фактор сосудистой проницаемости / фактор роста эндотелия сосудов: многофункциональный ангиогенный цитокин. Exs (1997) 79: 233–69. doi: 10.1007 / 978-3-0348-9006-9_10

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    92. Bates DO, Hillman NJ, Williams B, Neal CR, Pocock TM.Регулирование проницаемости микрососудов факторами роста эндотелия сосудов. J Anat (2002) 200 (6): 581–97. doi: 10.1046 / j.1469-7580.2002.00066.x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    93. Kerbel RS. Ингибирование ангиогенеза опухолей как стратегия обхода приобретенной устойчивости к противораковым терапевтическим агентам. BioEssays News Rev Mol Cell Dev Biol (1991) 13 (1): 31–6. doi: 10.1002 / bies.950130106

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    96.Оку Т., Тюваев Дж. Г., Миягава Т., Сасадзима Т., Джоши А., Джоши Р. и др. Модуляция роста опухоли посредством экспрессии смыслового и антисмыслового гена фактора роста эндотелия сосудов: влияние на ангиогенез, проницаемость сосудов, объем крови, кровоток, захват фтордезоксиглюкозы и пролиферацию внутримозговых ксенотрансплантатов меланомы человека. Cancer Res (1998) 58 (18): 4185–92.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    97. Fathi Maroufi N, Taefehshokr S, Rashidi MR, Taefehshokr N, Khoshakhlagh M, Isazadeh A, et al.Сосудистая мимикрия: изменение терапевтических парадигм при раке. Mol Biol Rep (2020) 47 (6): 4749–65. doi: 10.1007 / s11033-020-05515-2

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    98. Фельхт М., Томас М. Ангиогенез при злокачественной меланоме. J Der Deutschen Dermatol Gesellschaft J German Soc Dermatol JDDG (2015) 13 (2): 125–36. doi: 10.1111 / ddg.12580

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    99. Hood JL, San RS, Wickline SA.Экзосомы, высвобождаемые клетками меланомы, подготавливают сторожевые лимфатические узлы для метастазирования опухоли. Cancer Res (2011) 71 (11): 3792–801. doi: 10.1158 / 0008-5472.Can-10-4455

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    101. Düchler M, Czernek L, Peczek L, Cypryk W., Sztiller-Sikorska M, Czyz M. Внеклеточные везикулы, производные от меланомы, обладают потенциалом для индукции антиген-специфической толерантности. Ячейки (2019) 8 (7): 665. doi: 10.3390 / cell8070665

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    102.Герлофф Д., Лютцкендорф Дж., Мориц Р.К.С., Версиг Т., Медер К., Мюллер Л.П. и др. Экзосомный miR-125b-5p, производный от меланомы, обучает макрофаги, ассоциированные с опухолью (ТАМ), воздействуя на лизосомальную кислотную липазу А (LIPA). Раки (Базель) (2020) 12 (2): 464. doi: 10.3390 / Cancers12020464

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    103. Xiang X, Poliakov A, Liu C, Liu Y, Deng ZB, Wang J, et al. Индукция миелоидных супрессорных клеток опухолевыми экзосомами. Int J Cancer (2009) 124 (11): 2621–33.doi: 10.1002 / ijc.24249

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    104. Пейнадо Х., Алеккович М., Лавотшкин С., Матей И., Коста-Силва Б., Морено-Буэно Г. и др. Экзосомы меланомы приучают клетки-предшественники костного мозга к прометастатическому фенотипу посредством MET. Нат Мед (2012) 18 (6): 883–91. DOI: 10.1038 / nm.2753

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    105. Чоу А., Чжоу В., Лю Л., Фонг М.Ю., Чампер Дж., Ван Хауте Д. и др.Иммуномодуляция макрофагов экзосомами, происходящими от рака груди, требует активации NF-κB, опосредованной Toll-подобным рецептором 2. Sci Rep (2014) 4: 5750. doi: 10.1038 / srep05750

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    106. Sharma P, Diergaarde B, Ferrone S, Kirkwood JM, Whiteside TL. Экзосомы, происходящие из клеток меланомы, в плазме пациентов с меланомой подавляют функции иммунных эффекторных клеток. Научный журнал (2020) 10 (1): 92. doi: 10.1038 / s41598-019-56542-4

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    107.Чен Г., Хуанг А.С., Чжан В., Чжан Г., Ву М., Сюй В. и др. Экзосомный PD-L1 способствует иммуносупрессии и связан с ответом против PD-1. Nature (2018) 560 (7718): 382–6. doi: 10.1038 / s41586-018-0392-8

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    108. Poggio M, Hu T, Pai CC, Chu B, Belair CD, Chang A, et al. Подавление экзосомального PD-L1 вызывает системный противоопухолевый иммунитет и память. Ячейка (2019) 177 (2): 414–27.e13. DOI: 10.1016 / j.cell.2019.02.016

    PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    109. Erler JT, Bennewith KL, Cox TR, Lang G, Bird D, Koong A, et al. Лизилоксидаза, индуцированная гипоксией, является критическим медиатором рекрутирования клеток костного мозга для формирования преметастатической ниши. Раковые клетки (2009) 15 (1): 35–44. doi: 10.1016 / j.ccr.2008.11.012

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    110. Коста-Силва Б., Айелло Н.М., Оушен А.Дж., Сингх С., Чжан Х., Такур Б.К. и др.Экзосомы рака поджелудочной железы инициируют образование дометастатической ниши в печени. Nat Cell Biol (2015) 17 (6): 816–26. doi: 10.1038 / ncb3169

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    111. Моришита М., Такахаши Ю., Нисикава М., Сано К., Като К., Ямасита Т. и др. Количественный анализ тканевого распределения экзосом, производных от B16BL6, с использованием слитого белка стрептавидин-лактадгерин и меченного йодом-125 производного биотина после внутривенной инъекции мышам. J Pharm Sci (2015) 104 (2): 705–13. doi: 10.1002 / jps.24251

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    112. Takahashi Y, Nishikawa M, Shinotsuka H, ​​Matsui Y, Ohara S, Imai T. и др. Визуализация и отслеживание in vivo экзосом клеток мышиной меланомы B16-BL6 у мышей после внутривенной инъекции. J Biotechnol (2013) 165 (2): 77–84. doi: 10.1016 / j.jbiotec.2013.03.013

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    113.Пэджет С. Распространение вторичных новообразований при раке груди. 1889. Cancer Metastasis Rev (1989) 8 (2): 98–101.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    114. Изола А.Л., Эдди К., Зембрзуски К., Гойдос Дж. С., Чен С. Экзосомы, высвобождаемые метаботропным глутаматным рецептором 1 (GRM1), экспрессирующими клетки меланомы, увеличивают миграцию клеток и инвазивность. Oncotarget (2017) 9 (1): 1187–99. doi: 10.18632 / oncotarget.23455

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    115.Вереекен П., Корнелис Ф., Ван Барен Н., Вандерслейен В., Борайн Дж. Ф. Синопсис сывороточных биомаркеров у пациентов с меланомой кожи. Dermatol Res Pract (2012) 2012: 260643. DOI: 10.1155 / 2012/260643

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    116. Тачибана М., Такеда К., Нобукуни Ю., Урабе К., Лонг Дж. Э., Мейерс К. А. и др. Эктопическая экспрессия MITF, гена синдрома Ваарденбурга типа 2, превращает фибробласты в клетки с характеристиками меланоцитов. Нат Генет (1996) 14 (1): 50–4.doi: 10.1038 / ng0996-50

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    118. Гарравэй Л.А., Видлунд Х.Р., Рубин М.А., Гетц Г., Бергер А.Дж., Рамасвами С. и др. Интегративный геномный анализ идентифицирует MITF как онкоген выживания клонов, амплифицированный при злокачественной меланоме. Nature (2005a) 436 (7047): 117–22. DOI: 10.1038 / nature03664

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    119. Loercher AE, Tank EMH, Delston RB, Harbour JW. MITF связывает дифференцировку с остановкой клеточного цикла в меланоцитах путем активации транскрипции INK4A. J Cell Biol (2005) 168 (1): 35-40. doi: 10.1083 / jcb.200410115

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    120. Dorvault CC, Weilbaecher KN, Yee H, Fisher DE, Chiriboga LA, Xu Y, et al. Фактор транскрипции микрофтальмии: чувствительный и специфический маркер злокачественной меланомы в цитологических образцах. Рак (2001) 93 (5): 337–43. doi: 10.1002 / cncr.9049

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    121.King R, Weilbaecher KN, McGill G, Cooley E, Mihm M, Fisher DE. Фактор транскрипции микрофтальма. Чувствительный и специфический маркер меланоцитов для диагностики меланомы. Am J Pathol (1999) 155 (3): 731–8. DOI: 10.1016 / s0002-9440 (10) 65172-3

    PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    122. Миеттинен М., Фернандес М., Франссила К., Гаталика З., Ласота Дж., Сарломо-Рикала М. Фактор транскрипции микрофтальмии в иммуногистохимической диагностике метастатической меланомы: сравнение с четырьмя другими маркерами меланомы. Am J Surg Pathol (2001) 25 (2): 205–11. DOI: 10.1097 / 00000478-200102000-00008

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    123. Вайнштейн Д., Лейнингер Дж., Хэмби С., Сафай Б. Диагностические и прогностические биомаркеры при меланоме. J Clin Aesthetic Dermatol (2014) 7 (6): 13–24.

    Google Scholar

    124. Балч С.М., Бузайд А.С., Сунг С.Дж., Аткинс МБ, Касчинелли Н., Койт Д.Г. и др. Окончательная версия системы стадирования кожной меланомы Американского объединенного комитета по раку. J Clin Oncol (2001) 19 (16): 3635–48. doi: 10.1200 / JCO.2001.19.16.3635

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    125. Vander Heiden MG, Cantley LC, Thompson CB. Понимание эффекта Варбурга: метаболические требования клеточной пролиферации. Science (Нью-Йорк, штат Нью-Йорк) (2009) 324 (5930): 1029–33. doi: 10.1126 / science.1160809

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    126. Lunt SY, Heiden MGV. Аэробный гликолиз: соответствие метаболическим требованиям пролиферации клеток. Annu Rev Cell Dev Biol (2011) 27 (1): 441–64. doi: 10.1146 / annurev-cellbio-0

    -154237

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    127. Gray MR, SMd C, Zhang X, Zhang H, FF S, WEC III, et al. Метастатическая меланома: уровни лактатдегидрогеназы и результаты компьютерной томографии деваскуляризации опухоли позволяют точно прогнозировать выживаемость пациентов, получавших бевацизумаб. Радиология (2014) 270 (2): 425–34. doi: 10.1148 / radiol.13130776

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    128.Uslu U, Schliep S, Schliep K, Erdmann M, Koch HU, Parsch H, et al. Сравнение сывороточных опухолевых маркеров S100 и активности ингибирования меланомы (MIA) при мониторинге пациентов с метастатической меланомой, получающих вакцинационную иммунотерапию дендритными клетками. Anticancer Res (2017) 37 (9): 5033–7. doi: 10.21873 / anticanres.11918

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    129. Logozzi M, De Milito A, Lugini L, Borghi M, Calabrò L, Spada M, et al. Высокие уровни экзосом, экспрессирующих CD63 и кавеолин-1, в плазме пациентов с меланомой. PLoS One (2009) 4 (4): e5219. doi: 10.1371 / journal.pone.0005219

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    130. Алегре Э., Зубири Л., Перес-Грасиа Дж. Л., Гонсалес-Као М., Сориа Л., Мартин-Альгарра С. и др. Циркулирующие экзосомы меланомы как диагностические и прогностические биомаркеры. Clin Chim Acta (2016) 454: 28–32. doi: 10.1016 / j.cca.2015.12.031

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    131. Мело С.А., Сугимото Х., О’Коннелл Дж. Т., Като Н., Вильянуэва А., Видал А. и др.Раковые экзосомы осуществляют клеточно-независимый биогенез микроРНК и способствуют онкогенезу. Раковая клетка (2014) 26 (5): 707–21. doi: 10.1016 / j.ccell.2014.09.005

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    132. Melo SA, Luecke LB, Kahlert C, Fernandez AF, Gammon ST, Kaye J, et al. Глипикан-1 идентифицирует экзосомы рака и обнаруживает рак поджелудочной железы на ранней стадии. Nature (2015) 523 (7559): 177–82. DOI: 10.1038 / nature14581

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    133.Зебровска А., Видлак П., Уайтсайд Т., Пьетровска М. Передача сигналов опухолевого sEV влияет на прогрессирование меланомы. Int J Mol Sci (2020) 21 (14): 5066. doi: 10.3390 / ijms21145066

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    134. Группа F-NBW. Понимание прогностических и прогностических биомаркеров. Администрирование F, редактор. Сильвер-Спринг (Мэриленд): Национальные институты здоровья (2016).

    Google Scholar

    136. Карасаридес М., Чилочеш А., Хейворд Р., Никулеску-Дуваз Д., Скэнлон И., Фридлос Ф. и др.B-RAF является терапевтической мишенью при меланоме. Онкоген (2004) 23 (37): 6292–8. doi: 10.1038 / sj.onc.1207785

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    137. Eisen T, Ahmad T, Flaherty KT, Gore M, Kaye S, Marais R, et al. Сорафениб при запущенной меланоме: анализ рандомизированного прекращающего исследования фазы II. Br J Cancer (2006) 95 (5): 581–6. doi: 10.1038 / sj.bjc.6603291

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    139.Джонсон ДБ, Сосман Дж. Терапевтические достижения и варианты лечения метастатической меланомы. JAMA Oncol (2015) 1 (3): 380–6. DOI: 10.1001 / jamaoncol.2015.0565. DOI: 2276102 [pii].

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    140. Bollag G, Hirth P, Tsai J, Zhang J, Ibrahim PN, Cho H, et al. Клиническая эффективность ингибитора RAF требует широкой блокады мишеней при меланоме, мутантной по BRAF. Nature (2010) 467 (7315): 596–9. DOI: 10.1038 / nature09454

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    141.Flaherty KT, Puzanov I, Kim KB, Ribas A, McArthur GA, Sosman JA, et al. Ингибирование мутировавшего активированного BRAF при метастатической меланоме. N Engl J Med (2010) 363 (9): 809–19. doi: 10.1056 / NEJMoa1002011

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    143. Сигель Р.Л., Миллер К.Д., Джемаль А. Статистика рака, 2016 г. CA: A Cancer J Clin (2016) 66 (1): 7–30. doi: 10.3322 / caac.21332

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    144. Чепмен П. Б., Хаушильд А., Роберт С., Хаанен Дж. Б., Асьерто П., Ларкин Дж. И др.Повышение выживаемости с применением вемурафениба при меланоме с мутацией BRAF V600E. N Engl J Med (2011) 364 (26): 2507–16. doi: 10.1056 / NEJMoa1103782

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    145. Beloueche-Babari M, Jamin Y, Arunan V, Walker-Samuel S, Revill M, Smith PD, et al. Острый ответ опухоли на ингибитор MEK1 / 2 селуметиниб (AZD6244, ARRY-142886) оценивали с помощью неинвазивной диффузионно-взвешенной МРТ. Br J Cancer (2013) 109 (6): 1562–9. DOI: 10.1038 / bjc.2013.456

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    146. Hatzivassiliou G, Song K, Yen I, Brandhuber BJ, Anderson DJ, Alvarado R, et al. Ингибиторы RAF активируют RAF дикого типа для активации пути MAPK и усиления роста. Nature (7287) 2010) 464: 431–5. DOI: 10,1038 / природа08833. doi: nature08833 [pii].

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    148. Кристенсен Дж. Г., Холлин Дж., Энгстрем Л. Д., Харгис Л., Калинисан А., Аранда Р. и др.Ингибитор KRASG12C, MRTX849, дает представление о терапевтической чувствительности мутантного рака KRAS на моделях мышей и у пациентов. Рак Discov (2019) 10 (1): CD – 19-1167. doi: 10.1158 / 2159-8290.Cd-19-1167

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    149. Milagre C, Dhomen N, Geyer FC, Hayward R, Lambros M, Reis-Filho JS, et al. Модель меланомы на мышах, вызванная онкогенными KRAS. Cancer Res (2010) 70 (13): 5549–57. doi: 10.1158 / 0008-5472.Can-09-4254

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    154.Боммаредди П.К., Шеттигар М, Кауфман Х.Л. Интеграция онколитических вирусов в комбинированную иммунотерапию рака. Nat Rev Immunol (2018) 18 (8): 498–513. doi: 10.1038 / s41577-018-0014-6

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    155. Вальдман А.Д., Фриц Дж. М., Ленардо М. Дж.. Руководство по иммунотерапии рака: от фундаментальной науки о Т-клетках до клинической практики. Nat Rev Immunol (2020) 20: 1–18. doi: 10.1038 / s41577-020-0306-5

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    156.Нисимура Х., Окадзаки Т., Танака Й., Накатани К., Хара М., Мацумори А. и др. Аутоиммунная дилатационная кардиомиопатия у мышей с дефицитом рецептора PD-1. Science (2001) 291 (5502): 319–22. DOI: 10.1126 / science.291.5502.319

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    157. Nishimura H, Nose M, Hiai H, Minato N, Honjo T. Развитие волчаночных аутоиммунных заболеваний в результате нарушения гена PD-1, кодирующего иммунорецептор, несущий мотив ITIM. Иммунитет (1999) 11 (2): 141–51.DOI: 10.1016 / s1074-7613 (00) 80089-8

    PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    158. Klocke K, Sakaguchi S, Holmdahl R, Wing K. Индукция аутоиммунного заболевания путем делеции CTLA-4 у мышей в зрелом возрасте. Proc Natl Acad Sci U S A (2016) 113 (17): E2383–92. doi: 10.1073 / pnas.16038

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    159. Уотерхаус П., Пеннингер Дж. М., Тиммс Э., Уэйкхэм А., Шагинян А., Ли К. П. и др. Лимфопролиферативные расстройства с ранней летальностью у мышей с дефицитом Ctla-4. Наука (1995) 270 (5238): 985–8. DOI: 10.1126 / science.270.5238.985

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    160. Тивол Е.А., Борриелло Ф., Швейцер А.Н., Линч В.П., Блюстоун Дж. А., Шарп А. Х. Потеря CTLA-4 приводит к массивной лимфопролиферации и фатальному разрушению полиорганной ткани, что свидетельствует о критической негативной регуляторной роли CTLA-4. Иммунитет (1995) 3 (5): 541–7. doi: 10.1016 / 1074-7613 (95) -6

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    161.Latchman YE, Liang SC, Wu Y, Chernova T, Sobel RA, Klemm M, et al. Мыши с дефицитом PD-L1 показывают, что PD-L1 на Т-клетках, антигенпрезентирующих клетках и тканях хозяина отрицательно регулирует Т-клетки. Proc Natl Acad Sci U S A (2004) 101 (29): 10691–6. doi: 10.1073 / pnas.0307252101

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    162. Рибас А., Шин Д.С., Зарецкий Дж., Фредериксен Дж., Корниш А., Аврамис Е. и др. Блокада PD-1 увеличивает внутриопухолевые Т-клетки памяти. Cancer Immunol Res (2016) 4 (3): 194–203.doi: 10.1158 / 2326-6066.CIR-15-0210

    PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    163. Guntermann C, Alexander DR. CTLA-4 подавляет проксимальную передачу сигналов TCR в покоящихся CD4 (+) Т-клетках человека путем ингибирования фосфорилирования ZAP-70 Tyr (319): потенциальная роль тирозинфосфатаз. J Immunol (2002) 168 (9): 4420–9. doi: 10.4049 / jimmunol.168.9.4420

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    164. Chambers CA, Kuhns MS, Egen JG, Allison JP.CTLA-4-опосредованное ингибирование в регуляции ответов Т-клеток: механизмы и манипуляции в иммунотерапии опухолей. Annu Rev Immunol (2001) 19: 565–94. doi: 10.1146 / annurev.immunol.19.1.565

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    165. Dammeijer F, van Gulijk M, Mulder EE, Lukkes M, Klaase L., van den Bosch T, et al. PD-1 / PD-L1-Checkpoint сдерживает Т-клеточный иммунитет в лимфатических узлах, отводящих от опухоли. Cancer Cell (2020) 38 (35): 685–700.doi: 10.1016 / j.ccell.2020.09.001

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    166. Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF, Weber RW, Sosman JA, Haanen JB, et al. Повышение выживаемости при применении ипилимумаба у пациентов с метастатической меланомой. N Engl J Med (2010) 363 (8): 711–23. DOI: 10.1056 / NEJMoa1003466. DOI: NEJMoa1003466 [pii].

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    167. Eroglu Z, Kim DW, Wang X, Camacho LH, Chmielowski B, Seja E, et al.Долгосрочная выживаемость при блокаде цитотоксического Т-лимфоцита-ассоциированного антигена 4 с использованием тремелимумаба. Eur J Cancer (2015) 51 (17): 2689–97. doi: 10.1016 / j.ejca.2015.08.012

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    168. Шадендорф Д., Ходи Ф. С., Роберт С., Вебер Дж. С., Марголин К., Хамид О. и др. Объединенный анализ данных о длительной выживаемости, полученных в ходе испытаний фазы II и фазы III ипилимумаба при неоперабельной или метастатической меланоме. J Clin Oncol (2015) 33 (17): 1889–94.doi: 10.1200 / jco.2014.56.2736

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    169. Карретеро-Гонсалес А., Лора Д., Ганем И., Зугазагойтия Дж., Кастеллано Д., Сепульведа Дж. М. и др. Анализ скорости ответа с моноклональными антителами ANTI PD1 / PD-L1 в запущенных солидных опухолях: метаанализ рандомизированных клинических испытаний. Oncotarget (2018) 9 (9): 8706–15. doi: 10.18632 / oncotarget.24283

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    170.Кудчадкар Р.Р., Мичелин О, ван Аккой ACJ. Изменения в практике при меланоме III стадии: хирургия, адъювантная таргетная терапия и иммунотерапия. Am Soc Clin Oncol Обучающая книга Am Soc Clin Oncol Annu Meet (2018) 38: 759–62. doi: 10.1200 / edbk_200241

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Репертуары рецепторов Т-клеток как потенциальные диагностические маркеры для пациентов с COVID-19

    Доступно онлайн 22 октября 2021 г.

    https://doi.org/10.1016/j.ijid.2021.10.033Получить права и контент

    Основные моменты

    Уменьшение разнообразия репертуара TCR и увеличение длины CDR3 у пациентов с COVID-19.

    Использование гена TRBV / J и индекс перекрытия у пациентов с COVID-19 являются ненормальными.

    Длина CDR3 и события рекомбинации у пациентов с COVID-19 являются аномальными.

    Клоны TCRβ, ассоциированные с заболеванием, полезны для диагностики COVID-19.

    Реферат

    Цель

    Коронавирусное заболевание 2019 г. (COVID-19), вызванное тяжелым острым респираторным синдромом, коронавирус 2 (SARS-CoV-2), представляет собой текущую глобальную чрезвычайную ситуацию в области здравоохранения. Рецепторы Т-клеток (TCR) являются решающими медиаторами противовирусного адаптивного иммунитета. Здесь мы стремились всесторонне охарактеризовать изменения репертуара TCR у пациентов с COVID-19.

    Дизайн

    Мы реализовали многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование с большим объемом выборки для изучения особенностей репертуара TCR и выявления последовательностей TCR, связанных с заболеванием COVID-19.

    Результаты

    Мы обнаружили, что некоторые особенности TCRβ у пациентов с COVID-19 заметно отличались от таковых у здоровых людей, включая уменьшение разнообразия репертуара, большую длину CDR3, асимметричное использование TRBV / J и высокую степень совместного использования TCRβ. Более того, этот анализ показал, что разнообразие репертуара TCR снижается с возрастом, что может быть причиной более высокой инфекции и смертности у пожилых пациентов. Важно отметить, что мы определили набор клонов TCRβ, которые могут с высокой точностью отличить пациентов с COVID-19 от здоровых людей из контрольной группы.Примечательно, что эта диагностическая модель демонстрирует 100% специфичность и чувствительность 82,68% через 0–3 дня после постановки диагноза.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.