Бцж защищает ли от туберкулеза: This page cannot be found

Содержание

Вакцинация против туберкулеза | Министерство здравоохранения Чувашской Республики

Следующая по очереди – вакцинация против туберкулеза. Её выполняют при выписке из роддома на 3-7 день жизни.

Туберкулез – инфекция, вызываемая микобактерией туберкулёза человека. Поражаются лёгкие, другие внутренние органы, кожа, кости, позвоночник. Наиболее тяжёлой формой заболевания является туберкулёзный менингит (воспаление мозговых оболочек). На заболеваемость туберкулёзом влияет ряд социальных факторов: недостаточное питание, скученность в помещениях, где живёт ребёнок и контакты с больными туберкулёзом взрослыми. Но болеют и социально благополучные люди, нередко туберкулёз выявляют у пожилых людей. Вакцинация новорожденных вакциной БЦЖ спасает от наиболее тяжёлых форм туберкулёза (туберкулёзного менингита, диссеминированных форм). От инфицирования самой туберкулёзной палочкой она не защищает, но защищает от смертельных и инвалидизирующих форм туберкулёза.

Вакцина БЦЖ существует на протяжении 80 лет и является одной из наиболее широко используемых в мире. ВОЗ рекомендует начинать вакцинацию БЦЖ сразу после рождения ребенка. В странах, где заболеваемость туберкулёзом очень низкая (США, Германия, Швеция, Израиль и другие), прививку БЦЖ проводят только в группах риска (людям, приехавшим из стран, где распространен туберкулёз).

Россия относится к странам с очень высокой заболеваемостью туберкулёзом, в том числе лекарственноустойчивым. В России прививка против туберкулёза жизненно необходима новорожденному.

Вакцина БЦЖ содержит как живые, так и неживые микробные клетки.

В вакцине БЦЖ-М доля живых клеток выше, а доза в 2 раза меньше, что позволяет меньшей дозой получить удовлетворительный результат и снизить частоту нежелательных реакций.

Обе вакцины из субштамма М. bovis (коровий) — БЦЖ (BCG-1 Russia) и оба препарата отвечают требованию ВОЗ.

В календарь данная вакцинация введена в 1953 году.

Вакцинация проводится практически здоровым новорожденным вакциной БЦЖ-М в возрасте 3-7 дней внутрикожно в верхнюю треть плеча. Вакцина БЦЖ используется у новорожденных в субъектах РФ с показателями заболеваемости выше 80 на 100 тыс. населения, а также при наличии в окружении больных туберкулёзом.

Ревакцинация проводится туберкулиноотрицательным детям в возрасте 7лет.

Почему привитые люди тоже болеют туберкулёзом

Согласитесь, что это достаточно хороший уровень защиты. Что касается тяжелых форм туберкулёза, от которых можно умереть (иногда они протекают столь молниеносно, что не успевают даже поставить верный диагноз), то здесь уровень защиты БЦЖ еще выше: 90-92%.

Также советскими исследователями было отмечено, что после внедрения всеобщей вакцинации БЦЖ в 60-х годах прошлого века, течение туберкулёза легких стало менее тяжелым и осложненным — реже стала встречаться вторичная генерализация процесса по разным органам, туберкулёзные плевриты и распад легочной ткани.

Тем не менее, вакцина БЦЖ не идеальна — во-первых, ее защита длится всего несколько лет и, соответственно, не действует на взрослых. Во-вторых, защитный эффект от заболевания не максимальный. Много десятилетий подряд ведутся работы по созданию новых вакцин, однако ни одна из них еще не зарегистрирована, поскольку не удается создать преимущественно лучший вариант, чем БЦЖ. В настоящее время основные вакцины-кандидаты являются бустерными. То есть, предполагается, что они будут усиливать и продлевать эффект БЦЖ, но не заменят ее полностью».

Вакцинация БЦЖ в Казахстане

Для профилактики тяжелых форм туберкулёза все здоровые новорожденные дети, согласно Национальному календарю прививок, получают свою первую вакцину БЦЖ на 2-4 сутки после рождения. Весь список противопоказаний к вакцинации описан в Приказе №214 о профилактике туберкулёза. До вакцинации все матери новорожденных должны пройти флюорографию в роддоме, чтобы исключить туберкулёз. Также пройти флюорографию обязаны все, кто будет проживать в одном доме с новорожденным, если ребенок не получил БЦЖ вакцину по медицинским противопоказаниям или родители подписали отказ от прививки. Только после предоставления необходимых справок маму с ребенком могут выписать из роддома.

Защиты вакцины БЦЖ хватает, в среднем, на 5-6 лет — все зависит от иммунитета каждого ребенка. Именно поэтому казахстанским детям в 6-летнем возрасте ставится вторая прививка БЦЖ. Ревакцинация проводится только после отрицательной пробы Манту и не позднее двух недель после нее. В случае, если проба Манту дала сомнительную реакцию, то она повторяется через 3 месяца. Если реакция Манту положительная, то вероятность инфицирования ребенка проверяется с помощью Диаскинтеста (АТР – прим. V). Если ребенок до 6 лет переболел туберкулёзом, вторая прививка ему уже не ставится. По статистике до ревакцинации доходят менее ⅔ тех, кто получил прививку БЦЖ в роддоме. По данным за 2020 год в роддоме БЦЖ получили 92,8% новорожденных, а охват ревакцинацией среди 6-летних детей в этом же году составил 58,7%.

По итогам исследований, опубликованных в 2018 году, ревакцинация не приводит к какому-либо видимому эффекту, но специалисты в области вакцинопрофилактики не исключают, что, возможно, не все факторы еще до конца изучены. В большинстве стран СНГ, где туберкулёз не сдает своих позиций, дети по-прежнему получают вторую прививку в 6-7 лет. Российским опытом ревакцинации с нами поделилась Ольга Винокурова, а также тем, насколько, по ее мнению, имеет смысл вторая прививка:

«Ревакцинация БЦЖ действительно имеет достаточно слабый защитный эффект. Количество ревакцинированных детей с каждым годом уменьшается и мы планомерно движемся к отмене ревакцинации как малоэффективной меры, как и рекомендует ВОЗ. В моей практике никаких показательных случаев на эту тему не было, и я отношусь к этому вопросу спокойно — я не против ревакцинации, если родители желают дополнительно защитить ребенка, но предсказать, насколько действенна будет эта защита — трудно, поэтому мы честно говорим о том, что не стоит многого от нее ожидать».

В Казахстане вакцинация БЦЖ проводится только в роддомах и государственных поликлиниках. Частные медицинские и прививочные центры вакцину БЦЖ не ставят. Техника вакцинации БЦЖ отличается от других прививок и, по правилам, требуется отдельный прививочный кабинет. В 2021 году в Казахстане используется вакцина индийского производителя Serum Institute of India Pvt.Ltd., прошедшая преквалификацию ВОЗ.

В следующем материале мы разберем вопросы, связанные с поствакцинальными осложнениями после БЦЖ и диагностику туберкулёза у детей с помощью проб Манту и АТР.

Туберкулез | Прививки.уз — Предупредить. Защитить. Привить.

Новые инфо материалы по иммунизации во время пандемии COVID-19

для медицинский работников и родителей

Вакцинация во время пандемии COVID-19

Вопросы и ответы для РОДИТЕЛЕЙ

Вакцинация во время пандемии COVID-19

Вопросы и ответы для МЕДРАБОТНИКОВ

В ВОЗ отмечают 40-летие победы над оспой

и призывают проявить такую же солидарность в борьбе с COVID-19

Может ли БЦЖ вакцина помочь в борьбе с коронавирусом?

Международные исследования анализируют влияние БЦЖ вакцины на коронавирус

Совместное заявление ВОЗ и ЮНИСЕФ

Во время пандемии COVID-19 крайне важно сохранить услуги плановой иммунизации

В условиях пандемии COVID-19 вакцинацию необходимо продолжать, чтобы она сохраняла свою эффективность

Европейская неделя иммунизации — 2020

ГАВИ, ВОЗ, ЮНИСЕФ: успешное сотрудничество и новые планы

22-23 ноября 2019 года в конференц-зале гостиницы Hyatt Regency Tashkent при поддержке ВОЗ Министерство здравоохранения провело ежегодную национальную конференцию по иммунизации

Первый этап вакцинации против ВПЧ прошел успешно и эффективно

Минздрав провел конференцию по итогам первого этапа прививочной кампании против ВПЧ в Узбекистане.

Первые результаты вакцинации от ВПЧ!

Как вы знаете, с 21 октября 2019 года по всей республике проводится вакцинация против ВПЧ.

В Узбекистане дан старт вакцинации против вируса папилломы человека

В столице состоялась пресс-конференция, посвященная началу вакцинации против вируса папилломы человека.

Встреча с блогерами о ВПЧ

«Мероприятие полностью меня поглотило».

Профилактика рака шейки матки и внедрение ВПЧ вакцины в Узбекистане

Все о вакцинации от ВПЧ

Встреча с Ассоциацией частных школ Узбекистана по внедрению ВПЧ вакцины

Научно-практическая конференция по профилактике, раннему выявлению и лечению рака шейки матки.

20 августа 2019 года В Ташкенте под слоганом «Будущее без рака шейки матки» прошла научно-практическая конференция по профилактике, раннему выявлению и лечению рака шейки матки.

Техническая поддержка Узбекистану в оценке температурных рисков в системе холодовой цепи для вакцин

В рамках оказания технической поддержки Узбекистану в достижении лучших стандартов качества и безопасности вакцин, с 13 по 24 августа 2019 года проходит миссия в составе консультантов ВОЗ г-жи Claire Frijs-Madsen и г-жи Erida Nelaj.

Рабочий визит делегации Республики Узбекистан по опыту внедрения внедрения вакцинации против ВПЧ в Молдове

«Это наши мамы, наши сестры, наши дочери, которых мы можем защитить от рака шейки матки уже сегодня благодаря вакцине от ВПЧ и программе скрининга», — неоднократно повторяли представители Молдовы.

Прививки: абсолютно исчерпывающая инструкция для взрослых и детей Даже для тех, кто не верит в вакцинацию

Антипрививочное движение продолжает шириться, а вместе с ним растети частота вспышек инфекций

Совсем недавно в рамках Европейской недели иммунизации состоялась очень необычная и интересная встреча

Медики дали ответ на вопрос о способности БЦЖ защищать от COVID-19

Первоначальная версия о том, что противотуберкулезная вакцина БЦЖ защищает от коронавирусной инфекции, не нашла подтверждения.

Когда распространение COVID-19 в России шло сравнительно низкими темпами, а смертность была значительно ниже, чем в других странах, ученые изучали этот феномен. И выдвигалась версия, что именно тотальная вакцинация населения от туберкулеза сыграла свою роль, ведь многие другие страны давно отказались от этой меры профилактики.

Израильские ученые взялись проверить эту гипотезу на основе научных данных, сравнив показатели заболеваемости коронавирусной инфекцией у БЦЖ-вакцинированных и невакцинированных молодых людей, сообщает Journal of American Medical Association. В Израиле национальная программа иммунизации включала обязательную вакцинацию БЦЖ всех новорожденных в период с 1955 по 1982 годы. С 1982 года вакцина вводилась только иммигрантам из стран с высокой распространенностью туберкулеза. Это изменение позволило сравнить частоту и пропорции инфицирования COVID-19 в двух аналогичных популяциях — у лиц, родившихся в течение трех лет до прекращения действия программы вакцинации БЦЖ, и у лиц, родившихся в течение трех лет после.

Результаты дифференцировались по годам рождения пациентов, 1979 — 1981 год (в возрасте 39-41 года), и 1983 — 1985 год (в возрасте 35-37 лет). Всего было протестировано более 72 000 человек. 3064 из них были вакцинированы, 2869 — невакцинированы.

В каждой группе было зарегистрировано по одному случаю тяжелого заболевания, приведшему к искусственной вентиляции легких или реанимации, летальных исходов не было. Из-за небольшого числа тяжелых случаев невозможно сделать вывод о связи между статусом БЦЖ и тяжестью заболевания. Что же касается среднего количества инфицированных, то в обеих группах их было примерно поровну.

Таким образом, исследование не подтвердило версию о том, что вакцинация БЦЖ в детском возрасте оказывает защитный эффект против COVID-19 во взрослом возрасте. Однако исследование касается только возможности БЦЖ защищать от заражения COVID-19. Оно не оценивает влияние этой прививки на тяжесть течения болезни.

Союз педиатров России

Туберкулёз (в простонародье, Чахотка) – чрезвычайно распространенная и одна из самых смертельно опасных инфекций, которая сопровождает человечество на протяжении многих веков и ежегодно уносит жизни миллионов людей. Возбудителем является бактерия Mycobacterium tuberculosis. Микобактерия туберкулеза очень устойчива в окружающей среде, распространяется воздушно-капельным путём, потому 1 больной способен за год заразить до 10-15 окружающих его людей.

Туберкулез передается воздушно-капельным путем. Даже однократное вдыхание туберкулезных микобактерий может привести к развитию болезни, но чаще к туберкулезу приводит тесный контакт с больным. Источником инфекции является больной туберкулезом человек.

Существует мнение, что туберкулез — это болезнь людей низкого достатка. Однако важно знать, что, в связи с неблагоприятной эпидемиологической ситуацией в нашей стране и в мире, с этой болезнью может встретиться любой человек, независимо от социального уровня. Почти треть населения земного шара уже инфицированы микобактерией туберкулеза, и, в условиях снижения иммунитета (стресс, состояние после перенесенных заболеваний и т.д.), у некоторых людей может приводить к прогрессированию туберкулезной инфекции. Возбудитель туберкулеза чаще всего поражает легкие, но может привести к заболеванию любого органа.

В силу возрастных особенностей дети в гораздо большей степени подвержены заболеванию туберкулезом при первичном инфицировании, чем взрослые. Борьбу с инфекцией затрудняет бессимптомное начало болезни и ежегодно растущая устойчивость микобактерии туберкулеза к антибактериальным препаратам.

Для защиты самых уязвимых членов общества в нашей стране на 3-и сутки жизни младенцам вводят вакцину против туберкулеза БЦЖ-М. Такая мера защищает их от наиболее тяжелых форм туберкулезной инфекции, как туберкулезный менингит (с почти 100% летальностью у детей грудного возраста), а также других трудно излечимых и угрожающих жизни форм у детей более старшего возраста.

К сожалению, до сих пор в мире не создано высокоэффективной вакцины против туберкулеза, полностью защищающей от заражения возбудителем. Поэтому в дальнейшем, чтобы не пропустить вероятность инфицирования, на протяжении всего детства проводится туберкулинодиагностика: до 7 лет — реакция Манту, а с 8 лет – Диаскинтест. Однократная ревакцинация БЦЖ проводится в 7 лет (только при отрицательной пробе Манту).

Туберкулез и коронавирус: разрушаем мифы

Сегодня мы беседуем с Анной Готовцевой, врачом-фтизиатром, кандидатом медицинских наук, заместителем директора по медицинской части НПЦ «Фтизиатрия» и Любовью Федотовой, врачом-фтизиатром отделения для больных сочетанной инфекцией туберкулез + коронавирус. В беседе мы разрушим многочисленные мифы не только о туберкулезе, узнаем, как чувствуют себя больные получившие пугающий диагноз, где каждое из заболеваний может привести к смертельному исходу.

— Анна Ивановна, начнем с самого главного — поговорим о туберкулезе. Расскажите пожалуйста, кого выбирает туберкулез?

— Туберкулез — это болезнь людей с ослабленным иммунитетом, заболеть им может каждый, независимо от статуса в обществе: и чиновник, и ребенок, молодая мама, менеджер, продавец — все они могут стать больными туберкулезом, если иммунитет дал сбой в момент встречи с туберкулезом. Основной путь передачи микобактерий туберкулеза воздушно — капельный, чаще всего туберкулез развивается в лёгких, но также туберкулез может начаться и в любом другом органе (мочеполовой системе, в костях, в почках, коже и т.д.)

— Инфицированный коронавирусом может заразить до пяти человек за один день, а больной туберкулезом, сколько?

— Больной туберкулезом с наличием бактериовыделения за год может заразить до 10-15 человек. Необходимо понимать, что туберкулезу подвержены люди со слабым иммунитетом, и фаза активного выделения микобактерий не длиться вечно, при соблюдении схемы лечения, пациент перестает быть опасным для общества спустя определенное, соответствующее клинической картине, время. То есть, кто-то из больных может перестать быть опасным уже спустя три месяца лечения, а кто-то — спустя полгода или больше. Главные отличия между коронавирусной инфекцией и туберкулезом: covid — 19 может протекать в легкой форме, иногда бессимптомно, а с туберкулезом в свою очередь, такого не бывает. При коронавирусной пневмонии клиническая картина может развиваться молниеносно, жизнь человека начнет угасать в считанные минуты, а в случае с туберкулезом, после заражения проходит довольно таки длительное время, прежде чем больной начнет испытывать симптомы — сухой кашель, высокая температура, потливость, стремительная потеря веса. В среднем время от момента заражения до развития заболевания составляет 12 — 24 недель, все очень индивидуально.

— Сколько лечатся от туберкулеза?

— Легче всего лечение проходит на начальной стадии заболевания, когда еще нет значительного разрушения легочной ткани. Тогда пациент проводит у нас в стационаре минимум три месяца, далее проходит амбулаторное лечение, в среднем, это будет длиться год, не меньше. Многое зависит от состояния здоровья, возраста, наличия других хронических заболеваний, здесь много факторов, не видя перед собой больного, точного ответа на такой вопрос дать нельзя. Туберкулез требует длительного лечения, которое ко всему прочему, требует большого самоконтроля. Если пациент прерывает лечение, то как минимум, срок проведения терапии увеличивается, в худшем — развивается устойчивость к препаратам, и тогда лечение затягивается на несколько лет.

— В интернете активно распространяется мнение, что вакцина БЦЖ защищает от ковида, скажите пожалуйста, правдиво ли оно?

— Наличие БЦЖ совершенно точно не дает иммунитета от нового вируса. Вакцинированные пациенты есть и среди тяжело больных, и в числе погибших от сovid-19. Все объясняется просто: одна вакцина защищает только от одного заболевания, так было всегда. Посудите сами: как прививка от кори может защитить от гепатита, если в основу вакцины заложен возбудитель одной только кори?.. В связи с этим, настоятельно рекомендую не пренебрегать прививкой от новой коронавирусной инфекции, только она в силах обеспечить вам иммунитет.

— Может ли коронавирус спровоцировать рецидив туберкулеза у переболевшего им человека?

— На данный момент таких случаев у нас не зарегистрировано. Для полной оценки требуется время, чтобы выявить явную связь между коронавирусной инфекцией и рецидивом туберкулеза, необходим как минимум год наблюдения.

— Расскажите пожалуйста, как был организован ковидный стационар в НПЦ «Фтизиатрия»?

— С началом пандемии мы совместно с региональным Минздравом приняли решение о перепрофилировании отделения для больных с хроническими формами туберкулеза находящегося за чертой города, под инфекционный стационар для больных сочетанной инфекцией туберкулез+ новая коронавирусная инфекция и провизорное отделение для больных туберкулезом имевших контакт с ковид-положительным пациентом. Отделение располагается в отдельно стоящем здании, и находится далеко за городом — на улице Покрышкина, 114, таким образом риск инфицирования для проживающих в столице был существенно снижен. Больные туберкулезом в момент заболевания коронавирусной инфекцией становятся вдвойне опасны для общества, поэтому открытие инфекционного блока именно в загородной территории стало идеальным решением. В ноябре 2020 года по итогам комиссии, наши действия получили высокую оценку от московских коллег из ФГБУ «Национальный медицинский центр фтизиопульмонологии и инфекционных заболеваний» Минздрава России.

На этом мы завершаем беседу с Анной Готовцевой, и переходим в красную зону — наш разговор продолжается с Любовью Федотовой, врачом — фтизиатром с двадцатилетним стажем работы в отделении длительного наблюдения за больными с хроническими формами туберкулеза — место, в котором пациенты со множественной лекарственной устойчивостью проходят терапию по несколько лет.

— Любовь Петровна, расскажите пожалуйста, сколько пациентов с начала пандемии новой коронавирусной инфекции прошло через инфекционное отделение?

— На 22 января 2021 года их число равняется 47 больным. Большинство из них перенесли заболевание в легкой форме, кроме одного — он поступил к нам в тяжелом состоянии, из стационара другого медицинского учреждения, с большим количеством хронических заболеваний, находился в почтенном возрасте, и к сожалению, мы его потеряли.

— Как была диагностирована сочетанная инфекция?

— Пациент, у которого практически одновременно был диагностирован covid-19 и туберкулез, был всего один, и именно он стал нашим первым пациентом инфекционного блока. Сначала у него был выявлен туберкулез, а через некоторое время, меньше месяца, он поступил к нам по контакту с заболевшим коронавирусной инфекцией. Остальные пациенты уже имели установленный диагноз «туберкулез легких», получали лечение.

— Оба заболевания могут привести к летальному исходу…

— Да, озвучивать положительный результат на covid -19 больному туберкулезом человеку непросто. По сей день каждого из них тут же бросает в дрожь, охватывает паника, женщины начинают плакать. Ситуацию сглаживает то, что многие, 55 % от общего числа всех больных, перенесли коронавирусную инфекцию без ее тяжелого течения. Причиной тому мы считаем препараты, используемые в лечении туберкулеза — некоторые из них в данное время применяются в лечении коронавирусной пневмонии, благодаря тому, что больной туберкулезом принимает их уже определенное время, организм справляется с новой инфекцией быстрее, и без осложнений.

— Похожи ли на рентгеновских снимках туберкулез и коронавирусная пневмония?

— Нет, это совершенно разные заболевания, соответственно и картина на снимках разная. При коронавирусе легочная ткань поражается с обоих сторон, туберкулез в свою очередь, редко поражает оба легких сразу, чаще всего это один сегмент легкого, определенная его часть, либо полностью, но только одно легкое. Конечно, если это не запущенный туберкулез.

— Прогрессирует ли туберкулез при инфицировании коронавирусом?

— Прогрессирование заболевания мы наблюдали всего у шести больных из сорока пяти пролеченных, однако, все они уже имели хроническую форму туберкулеза со множественной лекарственной устойчивостью.

На сегодняшний день, 25 января 2021 года, в инфекционном блоке НПЦ «Фтизиатрия» на лечении находится всего один пациент.

В среднем за год лечение от различных форм туберкулеза в отделениях НПЦ «Фтизиатрия» под контролем 140 врачей проходят 1500-1700 пациентов. Борьба с туберкулезом — дело всенародное, вспомните, когда вы последний раз проходили ФЛГ?.. Настоятельно рекомендуем следить за собственным здоровьем, залог успешного лечения каждой патологии — своевременное обращение к врачу.

Беседовала Алла Клецко

БЦЖ — сто лет. Это единственная вакцина от туберкулеза, но она не способна победить эпидемию. Появится ли что-то лучше? | Громадское телевидение

Вакцина БЦЖ была создана в 1921 году. Хотя она защищает детей от тяжелых форм туберкулеза, но не способна уберечь старших и не способна преодолеть эпидемию этой болезни в мире. Во Всемирный день борьбы против туберкулеза hromadske рассказывает об успехах исследователей в создании новых вакцин против этой болезни.

Самая смертоносная инфекция, не считая ковида

В 2019 году туберкулезом в мире заболели 10 миллионов человек, из них 1,2 миллиона — дети. 1,4 миллиона человек умерли.

Как утверждает ВОЗ, именно туберкулез является главной в мире причиной смерти, обусловленной каким-либо одним возбудителем инфекции. То есть он опережает ВИЧ/СПИД и сезонный грипп, от которого в среднем умирает 290-650 тысяч человек ежегодно.

Правда, от COVID-19, пандемия которого продолжается более года, уже умерли более 2,7 миллиона человек.

Туберкулезом болеют люди в любом возрасте и принадлежащие к любому социальному слою во всех странах. Но две трети всех случаев приходятся на 8 стран: Индию, Индонезию, Китай, Филиппины, Пакистан, Нигерию, Бангладеш и ЮАР.

«Гонка вооружений»

К счастью, в большинстве случаев туберкулез можно полностью вылечить с помощью курса антибиотиков продолжительностью в нескольких месяцев. По подсчетам ВОЗ, с начала текущего века своевременная диагностика и лечение спасли от смерти 60 миллионов больных туберкулезом.

Но часть случаев вызываются устойчивыми к антибиотикам микобактериями. В таком случае говорят о мультирезистентном туберкулезе. Лечить его приходится значительно дольше, и такое лечение может вызывать серьезные побочные эффекты.

В 2019 году в мире было зарегистрировано более 200 тысяч случаев мультирезистентного туберкулеза. В некоторых из них возбудители болезни оказываются устойчивыми к любым доступным препаратам, и больные фактически не имеют вариантов для лечения.

fullscreen

Врач обследует больного туберкулезом в государственной туберкулезной больнице в Аллахабаде, Индия, 24 марта 2014 года

Фото:

AP/Rajesh Kumar Singh

смотрите также

Эффективность вакцины БЦЖ в профилактике туберкулеза: метаанализ опубликованной литературы | JAMA

Цель. —Для количественной оценки эффективности вакцины БЦЖ против туберкулеза (ТБ).

Источники данных. —MEDLINE с индексными терминами вакцина БЦЖ, против туберкулеза и человека . Эксперты из Центров по контролю и профилактике заболеваний и Всемирной организации здравоохранения, среди прочих, предоставили списки всех известных исследований.

Выбор исследования. —Всего 1264 статьи или рефераты были проанализированы для получения подробной информации о вакцинации БЦЖ, одновременно вакцинированных и невакцинированных группах и исходах ТБ; Было проведено детальное изучение 70 статей по методам распределения вакцин, используемых для создания сопоставимых групп, равного наблюдения и последующего наблюдения для реципиентов и параллельных контрольных групп, а также критериев оценки случаев туберкулеза и / или летальных исходов. В анализ были включены четырнадцать проспективных испытаний и 12 исследований случай-контроль.

Извлечение данных. —Мы записали дизайн исследования, возрастной диапазон исследуемой популяции, количество включенных пациентов, эффективность вакцины и элементы, чтобы оценить возможность систематической ошибки в дизайне исследования и диагностике. По крайней мере, два читателя независимо извлекли данные и оценили их достоверность.

Синтез данных. —Относительный риск (ОР) или отношение шансов (ОШ) туберкулеза предоставил оценку эффективности вакцины, которую мы проанализировали. Затем защитный эффект рассчитывали по 1 -RR или 1 -OR.Модель со случайными эффектами оценивала средневзвешенный RR или OR, исходя из данных испытаний или исследований случай-контроль. В испытаниях ОР ТБ составлял 0,49 (95% доверительный интервал [Cl], 0,34–0,70) для реципиентов вакцины по сравнению с нереципиентами (защитный эффект 51%). В исследованиях случай-контроль OR для TB составлял 0,50 (95% ДИ, 0,39–0,64), или 50% защитный эффект. Семь испытаний, в которых сообщалось о смертности от туберкулеза, показали защитный эффект вакцины БЦЖ на уровне 71% (ОР 0,29; 95% Cl, 0,16-0.53), а пять исследований, посвященных менингиту, показали защитный эффект вакцины БЦЖ на 64% (OR 0,36; 95% Cl, 0,18–0,70). Географическая широта места исследования и оценка валидности исследования объясняют 66% неоднородности исследований в модели регрессии со случайными эффектами.

Заключение. —Вакцина БЦЖ в среднем значительно снижает риск туберкулеза на 50%. Защита наблюдается во многих популяциях, дизайнах исследований и формах ТБ. Возраст вакцинации не увеличивал прогностическую эффективность вакцины БЦЖ.Защита от туберкулезной смерти, менингита и диссеминированного заболевания выше, чем для всех случаев ТБ, хотя этот результат может отражать меньшую ошибку в классификации болезни, чем большую эффективность БЦЖ. ( JAMA . 1994; 271: 698-702)

границ | Вакцинация против туберкулеза: модернизация БЦЖ с помощью молекулярной генетики и иммунологии

«Обязательство по продвижению исследований в области фундаментальной науки , исследований в области общественного здравоохранения и разработке инновационных продуктов и подходов , … , , без которых прекращение эпидемии туберкулеза будет невозможно. как можно скорее , новые , безопасные , эффективные , справедливые , доступные , доступные вакцины , … »Резолюция , принятая Генеральной Ассамблеей Организации Объединенных Наций на заседании высокого уровня по борьба с туберкулезом, 2018 (1).

Введение

Единственная вакцина против туберкулеза (ТБ), используемая до сих пор, Bacille Calmette Guérin (BCG), была представлена в 1921 году после интенсивных исследований и разработок (НИОКР) в течение более десяти лет (2). Это не первая попытка иммунизации против туберкулеза. Самая первая попытка была предпринята Робертом Кохом, который использовал композицию субъединица-адъювант (3). Впоследствии было протестировано несколько других подходов, включая вакцины убитых микобактерий и живые нетуберкулезные штаммы микобактерий.Тем не менее, все они потерпели неудачу, и на сегодняшний день единственной вакциной с доказанной безопасностью и эффективностью остается БЦЖ. Фактически, сегодня БЦЖ — наиболее широко используемая вакцина, которую вводили более 4 миллиардов раз. БЦЖ была разработана для защиты новорожденных с высоким риском туберкулеза (2). Эта задача была выполнена, по крайней мере, частично, поскольку было доказано, что БЦЖ защищает от тяжелого внелегочного туберкулеза, но в меньшей степени от легочного туберкулеза у младенцев (4–6). Тем не менее, даже сегодня детский туберкулез вызывает тревогу в эндемичных по туберкулезу странах с высоким уровнем охвата иммунизацией БЦЖ (7–9).Позже БЦЖ также была протестирована в качестве вакцины против легочного туберкулеза у подростков и взрослых, но эта амбициозная цель не была достигнута, и ни одна вакцина так и не смогла надежно защитить от легочного туберкулеза, наиболее распространенной формы болезни, в любой возрастной группе. Срочно необходима вакцина лучшего качества, поскольку Mycobacterium tuberculosis ( Mtb ), вызывающая туберкулез, остается на вершине печально известного списка смертельных инфекционных агентов (10). В 2018 году этим заболеванием заболели 10 млн человек и 1.5 миллионов умерли (11) (рисунок 1). В начале 21 века наблюдается рост усилий в области НИОКР по созданию новых противотуберкулезных вакцин (12–19). К ним относятся составы субъединица-адъювант, содержащие слитые белки Mtb , вакцины с вирусным вектором, экспрессирующие один или несколько антигенов Mtb , убитые микобактериальные вакцины и жизнеспособные аттенуированные микобактериальные вакцины.

Рисунок 1. Эпидемиологические данные по туберкулезу (ТБ).

Иммунопатология туберкулеза

Туберкулез — хроническое инфекционное заболевание, вызываемое внутриклеточным возбудителем Mtb (20).Эти кислотоустойчивые бациллы защищены уникальной богатой липоидами клеточной стенкой, содержащей различные воскоподобные вещества и гликолипиды, которые способствуют сопротивлению иммунной атаке. Mtb обычно передается через аэрозоли, попадая в альвеолы в нижних долях легких. Как только патоген попадает в альвеолярные фагоциты, он попадает в фагосому, где поддерживает нейтральный локальный pH (21). Более того, Mtb способен выходить в цитозоль (22). Эти и другие механизмы способствуют устойчивости Mtb к профессиональным фагоцитам, включая полиморфноядерные нейтрофильные гранулоциты (коротко нейтрофилы) и мононуклеарные фагоциты (тканевые макрофаги и моноциты) (23–27).Макрофаги покоящейся ткани обычно не могут устранить Mtb и служат его отступлением из-за своей долгой продолжительности жизни. Моноциты крови немного более агрессивны, но не могут достичь стерильного выведения Mtb . Нейтрофилы — это очень агрессивные фагоциты, потенциально способные нанести вред Mtb . Из-за их короткого срока службы им, как правило, не удастся полностью уничтожить Mtb , и они не служат гаванью, в которой может сохраняться Mtb .После активации цитокинами, особенно интерфероном-γ (IFN-γ), мононуклеарные фагоциты увеличивают свою антибактериальную способность и представляют более серьезную угрозу для Mtb , хотя они, как правило, не могут полностью его искоренить. Врожденный иммунный ответ, опосредованный профессиональными фагоцитами, служит первым барьером для Mtb . Недавние данные свидетельствуют о том, что эпигенетические изменения, вызванные Mtb в профессиональных фагоцитах, приводят к тренированному иммунитету. Такой тренированный иммунитет может сыграть роль в ранней защите от повторных инфекций Mtb (28, 29).Однако убедительных доказательств в пользу этого предположения пока нет.

Кроме того, подтипы дендритных клеток (ДК) могут охватывать Mtb (30, 31). Вероятно, они перемещают Mtb в паренхиму легких, где начинается формирование гранулемы.

Формирование гранулемы строго регулируется Т-лимфоцитами, первоначально стимулированными в дренирующих лимфатических узлах, к которым перемещаются DC, содержащие Mtb (25, 32). Т-лимфоциты организуют образование твердых гранулем, которые в основном состоят из макрофагов, ДК и Т- и В-лимфоцитов.В этих гранулемах содержится Mtb , и инфицированный человек остается здоровым и у него развивается латентная туберкулезная инфекция (ЛТИ) (24, 33, 34). Было доказано, что Т-клетки CD4 играют центральную роль в приобретении устойчивости к Mtb и сдерживают их (19, 25). По цитокинам эти CD4 Т-клетки секретируют, их можно разделить на клетки Th2, Th3 и Th27. Клетки Th2 предпочтительно стимулируются во время инфицирования Mtb и имеют большое значение для защиты. Они продуцируют цитокины, такие как IFN-γ, интерлейкин-2 (IL-2) и α некроза опухоли (TNF-α).Клетки Th3 индуцируются слабо. Их часто считают вредными при туберкулезе, поскольку они вызывают несоответствующие эффекторные механизмы. Их основные цитокины — это ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10 и ИЛ-13. Однако были представлены доказательства того, что цитокины Th3, по крайней мере частично, могут способствовать заживлению тканей. Клетки Th27 вызывают быстрые провоспалительные реакции, секретируя ИЛ-17. Они стимулируются во время заражения Mtb , и были опубликованы доказательства того, что они участвуют в защите от туберкулеза, особенно на ранних стадиях заражения.Роль Т-лимфоцитов CD8 в защите и сдерживании — хотя и менее значительная — также широко признана. CD8 Т-клетки часто продуцируют цитокины типа Th2 и, кроме того, проявляют цитолитическую активность (19, 25, 26). Был продемонстрирован вклад цитолитических механизмов в уничтожение Mtb (35). Роль других лимфоидных клеток, включая врожденные лимфоидные клетки (iLC), NK T-клетки, иммунные T-клетки слизистой оболочки (MAIT), γδ T-лимфоциты и B-лимфоциты, является предметом постоянных дискуссий (32, 36–45).В-лимфоциты могут участвовать в иммунитете против ТБ посредством двух механизмов: во-первых, как регуляторные В-лимфоциты, а во-вторых, как плазматические клетки, продуцирующие антитела. Доказательств наличия регуляторных В-лимфоцитов в иммунитете против ТБ немного (46, 47). Выявлена роль различных изотипов антител в защите от туберкулеза (36, 42, 45). Возможно, эти антитела модулируют профессиональные фагоциты за счет их связывания с различными рецепторами Fc. Получены убедительные доказательства того, что γδ Т-клетки вносят вклад в раннюю иммунную защиту, секретируя IL-17 (38).ILC можно разделить на iLC-1, iLC-2 и iLC-3 в соответствии с их паттерном секреции цитокинов (40). Цитокины, продуцируемые iLC-1, относятся к типу Th2, цитокины iLC-2 относятся к Th3, а цитокины iLC-3 относятся к типу Th27. ILC-1 и iLC-3, вероятно, способствуют устойчивости к Mtb и iLC-2 к заживлению поражений (37). Во время хронической инфекции канонические Т-лимфоциты CD4 и CD8 развиваются в Т-клетки памяти, которые можно сгруппировать в эффекторные Т-клетки памяти (T _EM), центральные Т-клетки памяти (T _CM) и резидентные Т-клетки памяти (T _RM) (48).Хотя роль различных Т-клеток памяти в защите от Mtb изучена не полностью, были предоставлены доказательства особой роли T _RM и T _CM в защите от Mtb (49, 50). Вероятно, что разные типы Т-клеток памяти участвуют в защитном иммунитете на разных стадиях инфекции.

Во время LTBI Mtb содержится в твердых грануоломах (24, 33, 51). ЛТБИ переходит в активный туберкулез, когда гранулемы становятся некротическими, а затем казеозными.Это происходит примерно у 5% людей с ЛТИ в течение первых 2 лет и еще у 5% в более поздние сроки. Таким образом, только ок. У 10% из 1,7 миллиарда людей с ЛТИ развивается активная форма туберкулеза (52). Развитие болезни в активную фазу происходит из-за ослабления иммунного ответа с помощью нескольких не до конца изученных механизмов. Вероятно, что подавляющие клетки миелоидного происхождения и регуляторные Т-лимфоциты участвуют в ослаблении защитного иммунитета (53, 54). Эти клетки продуцируют ингибирующие цитокины, включая IL-4, IL-10 и трансформирующий фактор роста-β (TGF-β).Более того, вероятно, задействован чрезмерный контроль контрольных точек посредством ингибирующих поверхностных молекул, включая взаимодействия корецепторов PD-1 / PDL-1 и CTLA-4 / B7 (55, 56).

Примечательно, что переход от ЛТИ к активной форме туберкулеза следует рассматривать как непрерывный процесс, а не как отдельный шаг от одной стадии к другой (33, 57, 58). Mtb передается от больного туберкулезом здоровому человеку в метаболически активной и репликативной стадии. Следовательно, хост сначала встречает высокоактивный Mtb (24).Во время LTBI Mtb переходит из метаболически активной и репликативной стадии в стадию покоя, в которой его активность заметно подавляется. После перехода в активный туберкулез Mtb просыпается и снова становится активным.

На ранней стадии инфекции возможно быстрое уничтожение Mtb до того, как разовьется стабильный ЛТИ, но доля лиц, которые становятся временно инфицированными, иногда сопровождающимися короткими эпизодами клинических симптомов, остается неясной (51, 57, 59). ).Недавние данные свидетельствуют о том, что на смену LTBI приходит зарождающийся туберкулез, при котором хозяин остается здоровым, но становится тревожным, а Mtb восстанавливает свою метаболическую и репликативную активность (59–62). Впоследствии развивается субклинический туберкулез, при котором появляются первые признаки патологии, хотя клинически пациент выглядит здоровым. Признаки бдительности хозяина и патологии можно обнаружить по чувствительной экспрессии генов и метаболическому профилированию (26, 60–62). Учитывая, что большинство, если не все, случаи субклинического ТБ прогрессируют до активной формы ТБ, которую можно диагностировать клинически, можно предсказать заболевание с помощью чувствительного профилирования с помощью транскриптомики и метаболомики (60–63).Обратите внимание, что разные стадии не являются дискретными и что у одного пациента области, отражающие ЛТИ (твердые гранулемы, содержащие Mtb в спящем состоянии), зарождающийся ТБ (твердые или некротические гранулемы, в которых Mtb восстанавливают свою метаболическую и репликативную активность), субклинический ТБ ( дальнейшее усиление патологии из-за перехода некоторых твердых гранулем в некротические и, в конечном итоге, первых признаков казеоза) и активный ТБ (присутствуют все три формы гранулем с преобладанием казеоза и кавитации).Соответственно, сосуществуют разные стадии гранулем, от твердой формы до казеации и кавитации (58). Очевидно, что сосуществование различных патологий и различных активностей Mtb делает иммунопатологию ТБ очень сложной.

ВСТАВКА 1. Основные вакцины-кандидаты в клинических испытаниях.

Различные типы противотуберкулезных вакцин поступили в клинические испытания. Это: вирусные векторные антигены белка Mtb , антигены слитого белка Mtb в адъювантах, вакцины на убитых целых микобактериальных клетках и рекомбинантные жизнеспособные микобактериальные вакцины.Вакцины с вирусным вектором и адъювантные белковые вакцины представляют собой субъединичные вакцины, которые, как принято считать, усиливают первичную вакцинацию БЦЖ. Жизнеспособные противотуберкулезные вакцины рассматриваются для замены БЦЖ или для усиления предыдущей первичной вакцинации БЦЖ. Убитые цельноклеточные вакцины иногда рассматриваются для ревакцинации и, чаще, для лечения туберкулеза в дополнение к химиотерапии.

• Вакцины с вирусным вектором включают MVA85A, модифицированную вакцину против осповакцины Анкары (MVA), экспрессирующую антиген Ag85A размером Mtb. Первая фаза IIb испытаний эффективности этой вакцины у новорожденных и взрослых не обеспечила защиты (102, 103). Совсем недавно вакцина была протестирована на безопасность и иммуногенность после нанесения аэрозоля (104, 105). Другие вакцины с вирусным вектором включают аденовирусные векторы с дефицитом репликации, экспрессирующие антиген Ag85A, и вектор вируса гриппа h2N1 с дефицитом репликации, экспрессирующий антиген Ag85A и ESAT-6. Также тестируются новые схемы прайм-буста, включая аденовирусные векторы для прайм и вектор MVA для буст-экспрессии антигена Ag85A.

Основные кандидаты с вирусным вектором, проходящие клинические испытания:

Ad5Ag85A (фаза I), вектор аденовируса (Ad) 5 с дефицитом репликации, экспрессирующий антиген 85A (106, 107).

ChAdOx1.85A + MVA85A (фаза I), режим прайма / бустера, включающий прайм с аденовирусом шимпанзе (ChAd), экспрессирующим антиген 85A (ChAdOx1.85A), с последующей имитацией модифицированным вирусом осповакцины Анкары (MVA), экспрессирующим антиген 85A (108).

TB-FLU-04L (фаза IIa), штамм вируса гриппа h2N1 с дефицитом репликации, экспрессирующий антиген 85A и ESAT-6 (109).

• Составы белковых адъювантов, проходящие клинические испытания, включают:

Гибрид 1 ( h2 , фаза I завершена), содержащий либо IC31 , либо CAF01 в качестве адъюванта и слитый белок Antigen 85B и ESAT-6 в качестве антигена (110, 111).

h5 (завершена фаза II) и H56 (фаза IIb) в составе IC31 в качестве адъюванта и слитых белков Antigen 85B и TB10.4 (h5) или Antigen 85B, ESAT-6 и Rv2660c (H56) ( 73, 112–114).

ID93 (фаза IIa), состоящая из GLA-SE в качестве адъюванта и слитого белка 4 антигенов, а именно Rv2608, Rv3619, Rv3620 и Rv1813 (115, 116).

M72 (завершена фаза IIb), состоящая из AS01 _E в качестве адъюванта и слитого белка 2 антигенов, Rv1196 и Rv0125. M72 завершил исследование фазы IIb, показав его частичную защитную эффективность (подробности см. В тексте) (65, 66, 117).

• Составы адъювантов:

IC31 , катионные пептиды плюс агонист TLR-9;

CAF01 , катионный липосомный носитель плюс иммуномодулирующий гликолипид;

GLA-SE , эмульсия сквалена «масло в воде» плюс агонист TLR-4;

AS01 _E , липосомы с монофосфориллипидом А плюс сапонин QS21.

• Жизнеспособные вакцины, проходящие клинические испытания:

MTBVAC (завершена фаза IIa), генетически аттенуированная вакцина Mtb (118, 119).

VPM1002 (несколько испытаний фазы III), вакцина rBCG (подробности см. В тексте) (84, 85).

• К убитым цельноклеточным вакцинам относятся:

DAR-901 (убит M. obuense ), который уже завершил испытание фазы III под другим названием (120–123) и в настоящее время проходит повторную оценку (испытание фазы I завершено) (124).

MIP (фаза III) на основе убитых организмов M. indicus pranii (125–127).

M. vaccae (фаза III) на основе убитых M. vaccae (128–132).

RUTI (фаза IIa) очищенная убитая вакцина из фрагментов Mtb (133–135).

• Терапевтические вакцины: вышеупомянутые испытания вакцин оценивают результаты профилактической вакцинации. Несколько кандидатов также тестируются в качестве терапевтических вакцин либо для лечения туберкулеза в дополнение к канонической химиотерапии, либо для лечения туберкулеза у больных туберкулезом, которые были излечены от туберкулеза с помощью канонической химиотерапии, но могут иметь рецидив (136).

Терапевтические вакцины, проходящие клинические испытания, включают:

H56: IC31 (фаза I), состав субъединицы белка;

ID93: GLA-SE (фаза I), состав субъединичного белка;

RUTI (фаза IIa), очищенная убитая вакцина из фрагментов Mtb ;

TB-FLU-04L (фаза IIa), вакцина с вирусным вектором;

MIP (фаза III завершена), убитый препарат M. indicus pranii ;

М.vaccae (завершена фаза III), убитый препарат M. vaccae ;

VPM1002 (фаза III), живая вакцина rBCG.

Текущее состояние эпидемиологии туберкулеза и поставок противотуберкулезных вакцин

Согласно последнему отчету Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) о туберкулезе, в 2018 г. 10 миллионов человек заболели активной формой туберкулеза и 1,5 миллиона умерли от туберкулеза (11). Во всем мире 1,7 миллиона человек инфицированы Mtb (ЛТИ, туберкулез в начальной стадии, субклинический туберкулез) (52).Таким образом, цель ВОЗ по ликвидации туберкулеза в ближайшие десятилетия требует гораздо более эффективных мер вмешательства и, в частности, высокоэффективной вакцины (10). БЦЖ не защищает от легочного туберкулеза, который является не только наиболее распространенной формой заболевания, но и основным источником передачи. Это привело к нескольким попыткам разработать новые схемы вакцинации (18). Многочисленные вакцины-кандидаты прошли клинические испытания, и были получены первые многообещающие результаты (см. Ниже). Текущие вакцины-кандидаты, проходящие клинические испытания, представляют собой вакцины с вирусным вектором, экспрессирующие несколько антигенов Mtb , адъювантные субъединичные вакцины, обычно содержащие слитые белки, представляющие от двух до четырех антигенов Mtb , убитые цельноклеточные вакцины и жизнеспособные цельноклеточные вакцины.Более подробную информацию можно найти во вставке 1. Вакцины-кандидаты тестируются в различных клинических ситуациях. Это:

(i) Профилактика инфекции (PoI): эта клиническая конечная точка может применяться для предконтактной вакцинации, то есть вакцинации лиц, которые еще не встречались с Mtb . Самая важная целевая группа для PoI — новорожденные. ВОЗ отдает приоритет вакцине, чтобы снизить риск заражения Mtb (11).

(ii) Профилактика заболеваний (PoD): очевидно, что PoI приведет к PoD.Однако основная целевая группа для PoD — это люди с ЛТИ. Снижение риска заболевания туберкулезом у лиц с ЛТИ также является приоритетом ВОЗ (11).

(iii) Профилактика рецидивов (PoR): В высокоэндемичных районах ок. У 10% больных туберкулезом, вылеченных каноническим медикаментозным лечением, возникают рецидивы либо из-за повторного инфицирования, либо из-за рецидива (64).

(iv) Терапевтическая вакцинация в дополнение к каноническому лекарственному лечению: такая схема вакцинации приобретает все большее значение для пациентов с туберкулезом с множественной или широкой лекарственной устойчивостью (МЛУ / ШЛУ-ТБ) (16).По оценкам, полмиллиона больных активным ТБ страдают от МЛУ-ТБ и от 50 000 до 100 000 человек — от ШЛУ-ТБ (1). Вакцины против PoR также иногда считаются терапевтическими вакцинами.

Этот обзор будет посвящен вакцинам, предотвращающим активный туберкулез посредством PoI, PoD или PoR.

Профилактика заболеваний субъединичной вакциной M72 в клинических испытаниях фазы IIb

Вакцина-кандидат M72, разработанная GlaxoSmithKline, успешно завершила клинические испытания фазы IIb (65, 66).Участниками этого исследования были ВИЧ-^– взрослых с ЛТИ, которые были иммунизированы БЦЖ в младенчестве. Следовательно, исследование представляло собой постконтактную бустерную иммунизацию субъединичной вакциной с PoD в качестве клинической конечной точки. Клиническая конечная точка была определена через 2 года наблюдения как туберкулез легких при отсутствии ВИЧ-инфекции (66). Исследование показало, что ок. 50% защита по сравнению с контролем плацебо. Последующее исследование подтвердило эффективность после третьего года (65). Это первое испытание вакцины, которое предоставило доказательства наличия PoD при туберкулезе у людей.Положительный контроль с БЦЖ не был включен в это исследование. Есть надежда, что глобальное профилирование экспрессии генов и иммунологические данные предоставят информацию о потенциальных механизмах, лежащих в основе PoD, вызванного этой вакциной. Вакцина включает два антигена ТБ, приготовленные в мощном адъюванте, AS _01E (см. Вставку 1). Этот адъювант был разработан как часть серии адъювантных систем (AS) и также используется в вакцинах против опоясывающего лишая, Shingrix, и вакцине против малярии, Mosquirix (67). Доступность AS _01E ограничена, а стоимость производства высока.Необходимо выяснить, повлияют ли эти ограничения на поставку этой вакцины для широкомасштабных программ иммунизации, и каким образом. Достаточное количество вакцин от болезней, связанных с бедностью, включая туберкулез и малярию, во многом зависит от доступной цены (68).

Данные о многообещающей профилактике заболеваний у нечеловеческих приматов (NHP) с помощью вакцины против туберкулеза с вирусным вектором

Вакцины на основе цитомегаловируса (CMV) были изучены при ряде инфекционных заболеваний (69). Примечательно, что на модели обезьяньего вируса иммунодефицита (SIV) макак-резус вакцины с вектором CMV, экспрессирующие антигены SIV, показали глубокую защиту, опосредованную Т-лимфоцитами CD4 и CD8 (69).Эти Т-клетки были охарактеризованы как эффекторные Т-_ЕМ-клетки и переходные эффекторные Т-клетки памяти. На основании этих результатов была разработана кандидатная противотуберкулезная вакцина, основанная на векторе CMV, экспрессирующем 6 или 9 антигенов Mtb (70). Этот вектор был протестирован на PoD на макаках-резус, и было показано, что он вызывает сильную защиту от туберкулеза (70). Важно отметить, что у части животных были получены доказательства стерильной эрадикации Mtb этой вакциной против туберкулеза с вектором CMV.Как и ожидалось, вакцина вызывала выраженные Т-клеточные ответы CD4 и CD8, а также выраженную секрецию IFN-γ и TNF. В противоположность этому, ответы антител не вызывались значительным образом. Популяция защитных Т-клеток CD8 ограничивалась не только MHC I, но также MHC-E или MHC II. БЦЖ, вводимая внутрикожно, также индуцировала защиту, хотя и более слабую. Интересно, что первичная вакцинация БЦЖ и бустерная вакцинация против туберкулеза на основе ЦМВ вернули сильный защитный эффект вакцины против ЦМВ до уровней защиты, индуцированных БЦЖ.Профили экспрессии генов вакцинированных животных показали роль нейтрофилов в защите, индуцированной вакциной против туберкулеза с вектором CMV. В заключение, несмотря на определенные недостатки вакцин с вектором ЦМВ в целом, вакцина против туберкулеза на основе ЦМВ представляет собой многообещающий кандидат, который заслуживает дальнейшего изучения. Очевидно, что аннулирующий эффект прайм-вакцины БЦЖ на защитную эффективность, индуцированную бустер-вакциной против ЦМВ, требует особого внимания. Иммунизация новорожденных БЦЖ обычно проводится в районах с высокой эндемичностью туберкулеза в рамках рекомендованной ВОЗ расширенной программы иммунизации (РПИ).Следовательно, новая вакцина, не обеспечивающая добавленной стоимости для лиц, иммунизированных БЦЖ, столкнется с серьезными проблемами, прежде чем сможет получить дальнейшее развитие. Аналогичным образом недавнее исследование показало, что при NHP-бустинге БЦЖ вакцинами M72 или H56 (см. Вставку 1) не удалось усилить защиту, индуцированную БЦЖ (71).

Последние результаты, полученные с помощью канонической бацилловой вакцины Кальметта-Герина

Два недавних исследования иммунизации БЦЖ выявили заметное влияние схемы вакцинации (72, 73). В первом исследовании NHP иммунизировали БЦЖ внутривенно (72).Более ранние исследования 1970-х годов уже предоставили убедительные доказательства того, что внутривенная иммунизация живой БЦЖ индуцирует лучшую защиту от туберкулеза по сравнению с другими путями введения в NHP с доказательствами стерильной эрадикации Mtb (74, 75). Таким образом, в одном исследовании 3/3 животных были заметно защищены от туберкулеза, что определялось гематогенным распространением, лимфаденопатией и поражением легких (74). С другой стороны, после внутривенного введения живой БЦЖ сообщалось о глубокой спленомегалии.Вероятно, это серьезное нежелательное явление было основной причиной того, что такие исследования не были продолжены. Лишь совсем недавно этот подход был исследован более глубоко. Было показано, что внутривенная иммунизация NHP с помощью БЦЖ индуцировала более глубокую защиту, чем внутрикожная или аэрогенная вакцинация (72). Действительно, у части животных, получавших БЦЖ внутривенно, не удалось извлечь Mtb . Это исследование также включало серию сложных иммунологических и патологических анализов.Было обнаружено, что антигенные ответы CD4 и CD8 Т-лимфоцитов были вызваны в основном внутривенной иммунизацией перед контрольным заражением Mtb , тогда как γ / δ Т-клетки и клетки MAIT были, таким же образом, активированы, как и в группах, получавших другие пути иммунизации. Ответ Т-клеток был в основном типом Th2 с некоторым вкладом типа Th27. С отрицательной стороны, спленомегалия наблюдалась после внутривенной иммунизации ок. увеличение селезенки вдвое по сравнению с контролем. Однако спленомегалия была преходящей, и через 6 месяцев после иммунизации БЦЖ не наблюдалось различий в размере селезенки в разных экспериментальных группах, включая внутривенное введение.Через шесть месяцев после иммунизации животных заражали низкой дозой Mtb . Позитронно-эмиссионная томография — сканирование с помощью компьютерной томографии (ПЭТ / КТ) выявило меньше гранулем у животных, иммунизированных внутривенно, по сравнению с контрольной группой. Эти данные подтверждают концепцию, согласно которой иммунизация БЦЖ может вызывать глубокую, в некоторых случаях бесплодную, защиту при NHP. Необходимо увидеть, насколько наблюдаемая спленомегалия будет недопустимой для клинических исследований на людях.

Второе недавнее исследование проверило результат бустерной вакцинации БЦЖ у взрослых людей, не подвергавшихся воздействию (73).Ревакцинация БЦЖ проводилась ранее, хотя обычно она не одобрялась из-за потенциального риска побочных эффектов. Это предположение было в значительной степени основано на неофициальных отчетах, описывающих случайные побочные эффекты после повторной иммунизации БЦЖ у лиц с ЛТИ и частые тяжелые события у пациентов с ТБ. В принципе, ревакцинация БЦЖ у неинфицированных Mtb индивидуумов не вызывает серьезных побочных эффектов, и в недавнем официальном клиническом исследовании ревакцинация БЦЖ Mtb не подвергавшихся воздействию людей продемонстрировала частичную профилактику стабильной инфекции Mtb (73).Точнее, воздействие определяли косвенно с помощью анализа высвобождения IFN-γ (IGRA), который определяет секрецию IFN-γ каноническими Т-клетками после рестимуляции in vitro специфическими антигенами Mtb (76–78). Этот анализ в основном основан на ответах Т-лимфоцитов CD4 с некоторым участием Т-лимфоцитов CD8. В то время как исходная конверсия IGRA не различалась между иммунизированными БЦЖ и необработанными участниками исследования, устойчивая конверсия IGRA была значительно снижена на прибл. 45% участников исследования, иммунизированных БЦЖ, по сравнению с контрольной группой (73).Эти результаты можно интерпретировать как означающие, что стабильная инфекция Mtb предотвращается ревакцинацией БЦЖ, хотя на самом деле она основана на снижении Т-клеточных ответов, измеренных с помощью IGRA. Остается установить более точно, трансформируется ли предотвращение устойчивого преобразования IGRA напрямую в долгосрочную PoI и, следовательно, PoD. Предыдущие обсервационные исследования оценивали PoD при ревакцинации БЦЖ на основании эпидемиологических данных. Как правило, они не обнаружили значительных различий между контрольной группой и лицами, прошедшими ревакцинацию БЦЖ (79–81).

Эти два исследования предоставляют убедительные доказательства того, что результат вакцинации БЦЖ в значительной степени зависит от типа введения, особенно от способа иммунизации (внутривенная) и типа схемы вакцинации (предэкспозиционная ревакцинация). В заключение, вакцина БЦЖ по-прежнему требует улучшений.

ВПМ1002

Одна из самых современных противотуберкулезных вакцин, VPM1002, была улучшена путем генетической модификации (82). VPM1002 — это рекомбинантная БЦЖ (рБЦЖ), которая экспрессирует листериолизин из Listeria monocytogenes и лишена уреазы C (83).Разработка этой вакцины началась в 1990-х годах с целью улучшить БЦЖ, наделив ее способностью стимулировать более широкий и эффективный Т-клеточный ответ.

VPM1002 успешно завершил клинические испытания фазы I и фазы IIa, доказав его безопасность и иммуногенность у взрослых и новорожденных (84, 85). Завершено клиническое испытание фазы II у новорожденных, подвергшихся воздействию ВИЧ, и новорожденных, не подвергавшихся воздействию ВИЧ, и ожидается его раскрытие (NCT 023). Готовится клиническое испытание фазы III на новорожденных, инфицированных и не подвергавшихся воздействию ВИЧ, и ожидается, что оно начнется в 2020 году.Это исследование было разработано как предварительная замена БЦЖ для младенцев с PoI в качестве клинической конечной точки. В этом клиническом исследовании, получившем название priMe , новорожденные будут иммунизированы VPM1002 или БЦЖ в качестве компаратора в нескольких центрах в Африке к югу от Сахары. В настоящее время в Индии продолжается клиническое испытание фазы III с использованием VPM1002 для оценки PoR (NCT 03152903). Для этого испытания набираются пациенты с туберкулезом, вылеченные с помощью медикаментозного лечения. По оценкам, у 10% этих лиц разовьется активная форма туберкулеза в результате повторного инфицирования или рецидива в течение 1 года после завершения лечения лекарственными препаратами.Таким образом, клиническое испытание покажет, может ли вакцинация VPM1002, проведенная через 3 месяца после завершения лекарственного лечения, предотвратить рецидив. Индийским советом по медицинским исследованиям (ICMR) в июле 2019 г. было начато испытание фазы III домашних контактов, в ходе которого VPM1002 и другая вакцина-кандидат (MIP, см. Вставку 1) будут оцениваться на предмет PoD в домашних контактах с пациентами с активной легочной болезнью. Заболевание туберкулезом. Кроме того, VPM1002 также оценивается как терапевтическое средство против немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря в качестве заменителя БЦЖ (NCT 02371447).Каноническая противотуберкулезная вакцина БЦЖ является предпочтительным иммуномодулирующим средством для лечения рака мочевого пузыря, и текущее клиническое испытание оценивает, является ли VPM1002 более безопасным и, по крайней мере, столь же эффективным, как БЦЖ, против рецидива рака мочевого пузыря. В заключение, спустя столетие после внедрения оригинальной вакцины БЦЖ есть надежда на возрождение усовершенствованной противотуберкулезной вакцины на основе БЦЖ. Рационально обновленная БЦЖ могла бы способствовать разрешению кризиса с туберкулезом.

Чем отличается внутриклеточное поведение между VPM1002, Bacille Calmette-Guérin и

Mtb ?
И БЦЖ, и Mtb находятся в фагосомах, которые блокируются на ранней стадии за счет нейтрализации pH фагосомы для предотвращения его закисления (21).Следовательно, слияние фаголизосом уменьшается. Тем не менее, БЦЖ разрушается в фагосоме, тогда как Mtb выживает в фагоцитах в течение продолжительных периодов времени. Только недавно были выяснены механизмы вирулентности Mtb , отсутствующие в БЦЖ. Хотя существует несколько субштаммов БЦЖ, теперь ясно, что критическим шагом, который произошел во время аттенуации родительского штамма Mycobacterium bovis , была потеря области различия (RD) 1, которая кодирует ряд продуктов гена, опосредованная через системы секреции ESX / типа VII и способны нарушать фагосомную мембрану (86).Нарушение мембраны продуктами гена RD-1 Mtb приводит к активации инфламмасом, апоптозу и аутофагии (рис. 2). Сигнальные каскады включают nod-подобный рецепторный белок 3 (NLRP-3) и отсутствующий в меланоме 2 (AIM-2), ответственный за процессинг IL-1 и IL-18 из соответствующих молекул-предшественников воспалением, а также STING, отвечающий за аутофагия и IFN-зависимые ответы типа I (87). STING распознает циклический гуанозинмонофосфат-аденозинмонофосфат (cGAMP), полученный из двухцепочечной ДНК Mtb через фермент циклическую гуанозинмонофосфат-аденозинмонофосфатсинтазу (cGAS).Все эти последствия вызваны Mtb , но не или в меньшей степени BCG.
Рисунок 2. Основные механизмы, лежащие в основе индукции иммунного ответа хозяина с помощью VPM1002 и M. tuberculosis ( Mtb ) (более подробную информацию см. В тексте). (А) VPM1002. VPM1002 (rBCGΔureC :: Hly) экспрессирует листериолизин и не обладает активностью уреазы C. После фагоцитоза VPM1002 попадает в фагосому. В основном фагосомы становятся кислыми после поглощения частиц, но БЦЖ и Mtb активно поддерживают нейтральный pH фагосомы.Из-за отсутствия уреазы C в VPM1002 происходит подкисление. Это способствует возмущению фагосомной мембраны биологически активным листериолизином. (1) Нарушение мембраны позволяет антигенам выходить в цитозоль для обработки через путь MHC класса I. (2) Возмущение может привести к апоптозу. (3) Двухцепочечная ДНК, высвобожденная в цитозоль, определяется отсутствием в меланоме 2 (AIM2). (4) AIM2 активирует инфламмасому с образованием IL-1β и IL-18. (5) Образуется циклическая GMP-AMP-синтаза (cGAS), которая затем превращается в циклический гуанозинмонофосфат-аденозинмонофосфат (cGAMP).(6) Последняя молекула воспринимается стимулятором генов IFN (STING), который вызывает аутофагию и ответы IFN типа I. (7) Выход антигена в цитозоль позволяет стимулировать Т-клетки CD8 в дополнение к Т-клеткам CD4. (8) Апоптоз способствует перекрестному праймингу. (9) Аутофагия ускоряет выведение VPM1002 и улучшает презентацию антигена и стимуляцию Т-клеток. (10) IL-1β и IL-18 вызывают воспалительную реакцию. Посредством этих механизмов VPM1002 вызывает иммунный ответ с большей глубиной и широтой, чем родительская BCG (B) Mtb .Геном Mtb включает область различия 1 (RD-1), которая кодирует многочисленные факторы вирулентности, отсутствующие в BCG. Примечательно, что гены Esx-зависимых механизмов вызывают возмущение фагосомных мембран, что очень похоже на VPM1002. Для получения дополнительной информации см. (A) . Поскольку продукты гена, кодируемые RD-1, не разрушаются после выхода в цитозоль, преобладают патологические последствия. Более того, генные продукты, кодируемые RD-1, не контролируются pH. Следовательно, встроенные механизмы безопасности VPM1002 отсутствуют в Mtb (см. Также рисунок 3).
Для разработки VPM1002 БЦЖ была снабжена листериолизином из L. monocytogenes , который способствует возмущению фагосомной мембраны, вызывая тем самым более сильные ответы Т-клеток (83). Листериолизин — это перфорин, активируемый тиолами, который проникает сквозь холестеринсодержащие мембраны при кислом pH (88–90). Это ограничение pH обычно предотвращает активность листериолизина во внеклеточной среде с нейтральным pH, например кровь и межклеточное пространство. Однако это достигается при естественном заражении фагоцитов L.monocytogenes , который обеспечивает секрецию биологически активного листериолизина. Поскольку БЦЖ нейтрализует фагосомный компартмент, закисление не достигается. По этой причине ген, кодирующий уреазу C, был удален в VPM1002 (83). Этот фермент отвечает за выработку аммиака и, таким образом, участвует в нейтрализации фагосомы, в которой находится БЦЖ (21). Соответственно, VPM1002, лишенный уреазы C, способствует закислению фагосом и, таким образом, секреции биологически активного листериолизина (рис. 2).Как только листериолизин достигает цитозоля, он быстро разрушается. Это связано с аминокислотной последовательностью пролин-глутамат-серин-треонин (PEST) в аминокислотной последовательности листериолизина, которая способствует его убиквитинированию (рис. 3) (88–90). Это представляет собой встроенный механизм безопасности, который ограничивает активность листериолизина нарушением мембраны фагосомы, где находится VPM1002, и предотвращает дальнейшее потенциально пагубное воздействие на клеточные мембраны. Закодированная машина РД-1 МТБ не оснащена таким предохранительным механизмом.
Рисунок 3. Механизмы безопасности листериолизина делают VPM1002 менее вирулентным, чем исходная БЦЖ. Листериолизин содержит последовательность, подобную PEST, которая способствует его деградации. (1) Только при кислом pH листериолизин является биологически активным и, следовательно, возмущает фагосомную мембрану. (2) В цитозоле агрегаты мономерного листериолизина. (3) Агрегированный листериолизин разлагается убиквитином, что приводит к образованию неактивных пептидов. (4) Мультимерные комплексы листериолизина образуются на плазматической мембране.(5) Эти комплексы перемещаются в аутофагосомы убиквитином. (6) Эти комплексы листериолизина инактивированы в фагосоме. PEST = пролин (P), гуталат (E), серин (S) и треонин (T). Изменено из (88–90).
Подобно аппарату RD-1 в Mtb , листериолизин-опосредованное возмущение фагосомной мембраны с помощью VPM1002 приводит к активации воспаления посредством AIM-2 (91). Следовательно, IL-1 и IL-18 процессируются из их соответствующих предшественников. Эти провоспалительные цитокины создают среду, благоприятную для активации клеток Th2 и Th27.Листериолизин также способствует аутофагии через AIM-2 и STING, способствуя восприятию двухцепочечной микобактериальной ДНК, полученной из VPM1002, через cGAS и cGAMP после ее выхода в цитозоль (91). Кроме того, нарушение мембраны листериолизином вызывает апоптоз, что приводит к перекрестному праймированию Т-клеток (92). Вместе эти механизмы улучшают эффективность вакцины VPM1002 по сравнению с канонической БЦЖ (82, 93). Более того, в доклинических исследованиях было показано, что VPM1002 безопаснее, чем БЦЖ (83). В экспериментальных моделях была продемонстрирована улучшенная стимуляция как CD4, так и CD8 Т-клеток (92), а также более глубокая активация клеток Th27 в дополнение к клеткам Th2 (94).Кроме того, Т-клетки центральной памяти более сильно стимулировались VPM1002 по сравнению с канонической БЦЖ (50). Наконец, было показано, что VPM1002 стимулирует более высокие уровни специфических антител в сыворотке как на животных моделях, так и на людях (50, 84, 85). В заключение, VPM1002 стимулирует иммунный ответ большей глубины и широты и в то же время проявляет более низкую вирулентность по сравнению с БЦЖ (82).
Обучение от людей, устойчивых к стабильной инфекции
Mtb и способных искоренить Mtb после стабильной инфекции
Лица с ЛТИ обычно выявляются с помощью туберкулиновой кожной пробы (ТКП) или IGRA (рис. 4) (76–78).Соответственно, идентификация 1,7 миллиарда людей на этом земном шаре с LTBI основана на измерениях ответов Т-клеток против антигенов Mtb . Эти антигены представляют собой относительно неопределенные смеси белков Mtb (очищенное производное белка, PPD) в случае TST и четко определенных белков и / или пептидов Mtb в случае IGRA.
Рисунок 4. Судьба семейных контактов с заболевшим туберкулезом. Домохозяйства, контактирующие с заболевшим ТБ, либо уже латентно инфицированы ТБ (ЛТИ), либо не демонстрируют доказательств иммунитета против инфекции Mtb .После продолжительного контакта с заболевшим туберкулезом, большинство наивных людей быстро превращается в ЛТИ, потому что у них развивается иммунный ответ против инфекции Mtb . Большинство из этих ранних преобразователей останутся LTBI и, следовательно, станут устойчивыми преобразователями. Небольшая часть ранних преобразователей становится наивной, то есть лишенной измеримого иммунного ответа на инфекцию Mtb . Некоторые наивные люди останутся постоянными неконвертерами, то есть они не изменят свой статус отсутствия иммунитета, указывающий на отсутствие инфекции Mtb .Наконец, некоторые люди с ЛТИ станут наивными, то есть они теряют обнаруживаемый иммунный ответ на Mtb , что указывает на элиминацию Mtb . Механизмы, лежащие в основе этих преобразований / реверсий, остаются неуловимыми. (A) Обозначает ответ в TST / IGRA, а (B) отображает результирующие выводы о преобразовании / реверсии (более подробную информацию см. В тексте).
Несколько линий доказательств предполагают, что определенная популяция людей остается неинфицированной Mtb , несмотря на их тесный и продолжительный контакт с пациентами с активным туберкулезом легких, которые постоянно изгоняют Mtb (95–98).Это мнение основано на выводе о том, что такие люди не конвертируются при тестировании TST или IGRA. Если предположить, что отсутствие канонического иммунного ответа, определяемого TST и / или IGRA, отражает отсутствие инфекции Mtb , возникает следующий сценарий (рис. 3): первоначально домашние контакты пациента с активным легочным туберкулезом делятся на две группы; те, кто уже является ЛТБИ из-за предыдущего контакта и, следовательно, имеют TST ⁺ / IGRA ⁺, и наивные люди, которые имеют TST ^— / IGRA ^—.Из-за интенсивного контакта большинство наивных людей обратятся в TST ⁺ / IGRA ⁺, и большинство из них останутся TST ⁺ / IGRA ⁺ в течение более длительных периодов времени, если не на всю жизнь. Однако небольшая группа может вернуться к TST ^— / IGRA ^—, что указывает на то, что они способны уничтожить Mtb до того, как станут инфицированными навсегда. Недавнее испытание ревакцинации БЦЖ для ЛПИ (73), описанное выше, не выявило значительных различий между группами, иммунизированными БЦЖ, и контрольной группой в раннем переходе на IGRA ⁺.Тем не менее, в группе, иммунизированной БЦЖ, наблюдалось снижение на 45% устойчивого уровня IGRA ⁺ (определенного в более поздние моменты времени) по сравнению с контролем без иммунизации БЦЖ. Более того, обсервационные исследования выявили отдельную группу постоянных неконвертеров (TST ^— / IGRA ^—), как правило, порядка 20% (95–98).
Очевидно, описанные эффекты могут быть также вызваны техническими причинами, и группа TST ^— / IGRA ^— могла быть инфицирована Mtb , но пропущена TST / IGRA, потому что у этих людей развивается защитный иммунный ответ, который не обнаруживается. компании TST и IGRA.Базовые механизмы могут включать антитела, клетки MAIT, γδ Т-клетки, NK-клетки и NKT-клетки (32, 36–45). Кроме того, остается неясным, действительно ли все люди TST ⁺ / IGRA ⁺ инфицированы Mtb или, по крайней мере, подгруппе удалось устранить Mtb , но остается TST ⁺ / IGRA ⁺ из-за сильный ответ Т-клеток памяти, который сохраняется в отсутствие антигенов Mtb . В основном иммунология определяет память как состояние иммунитета при отсутствии номинального антигена (ов).
Другая интересная группа может возникнуть спустя годы после первичного заражения Mtb . В то время как многие люди с ЛТБИ остаются в течение долгого времени TST ⁺ / IGRA ⁺, некоторые люди возвращаются к TST ^— / IGRA ^—. Вероятно, что у этих людей возврат от TST ⁺ / IGRA ⁺ к TST ^— / IGRA ^— отражает бесплодное уничтожение Mtb . Тем не менее, формально нельзя исключить, что эти люди остаются инфицированными Mtb и контролируют инфекцию с помощью неизвестных иммунных механизмов, не обнаруживаемых TST / IGRA, таких как антитела и нетрадиционные Т-клетки.В любом случае, постоянные неконвертеры и поздние ревертеры представляют собой очень интересные исследовательские группы, которые дают возможность получить более глубокое понимание механизмов защиты от Mtb . Вакцины против туберкулеза, которые предотвращают стабильную инфекцию Mtb и тем самым предотвращают ЛТИ и активное заболевание ТБ, были бы весьма желательны. Специфические механизмы, лежащие в основе постоянного непревращения и поздней реверсии, могут быть выяснены путем определения транскриптомных, метаболомных и иммунологических маркеров и сигнатур, которые отличают постоянные неконвертеры и поздние ревертеры от устойчивых и продолжительных ревертеров соответственно (26, 99).
Перспективы и будущее
За последнее десятилетие производство противотуберкулезных вакцин значительно расширилось. Во-первых, ряд вакцин готов для тестирования клинической эффективности на PoI, PoD или PoR (см. Вставку 1). Это означает, что несколько вакцин-кандидатов уже доказали свою безопасность и иммуногенность. Во-вторых, в результате клинических испытаний за последние годы появилось несколько положительных сигналов, включая доказательство концепции о том, что субъединичная вакцина, усиленная сильным адъювантом, может частично защищать от активного ТБ при введении после контакта пациентам с ЛТИ (65, 66).В-третьих, ревакцинация Mtb , не подвергавшаяся воздействию вакцины БЦЖ, предоставила косвенные доказательства частичной профилактики устойчивой инфекции Mtb (73). Очевидно, что еще предстоит решить основные вопросы. К ним относятся: Во-первых, исход ревакцинации БЦЖ определялся с помощью IGRA, который измеряет канонические Т-клеточные иммунные ответы, а не инфекцию Mtb как таковую (см. Выше). Возникает вопрос, действительно ли БЦЖ предотвратила инфекцию Mtb или же инфекция произошла, но контролировалась альтернативными иммунными механизмами, такими как антитела и / или нетрадиционные Т-клетки.Во-вторых, клиническое испытание M72 не включало вакцинацию БЦЖ в качестве положительного контроля. В-третьих, исследования в NHP показали, что различные конструкции субъединичной вакцины, включая M72, H56 и вакцину против туберкулеза с вектором CMV, не смогли повысить защиту при введении в качестве бустера при первичной вакцинации БЦЖ (70, 71). В общем, есть вполне оправданные надежды на вакцины лучшего качества; но по-прежнему трудно предсказать, когда и в какой степени туберкулез можно будет контролировать с помощью улучшенных стратегий вакцинации.
Нассим Николас Талеб наиболее известен тем, что описал концепцию Черного лебедя, которая в основном включает в себя понятия (100): (i) редкие и невероятные события происходят чаще, чем мы предполагаем; (ii) эти экстремальные явления могут иметь огромные последствия; (iii) эксперты обычно предоставляют объяснения постфактум, которые не были правдоподобными заранее.Эта концепция была удачно проиллюстрирована кризисом финансового фондового рынка в 2008 году, когда многочисленные владельцы акций, которые постепенно накапливали финансовую базу, обанкротились в результате единственного события. Наиболее наглядным описанием концепции Черного лебедя является жизнь индейки в День благодарения, о которой очень хорошо заботятся в течение первых 1000 дней путем кормления ее наиболее питательной пищей. Наблюдатель (включая индейку, если он мог) может сделать вывод, что качество жизни этого животного постоянно повышается.Тем не менее, на 1001 день мясник неожиданно убивает животное, готовясь к Дню благодарения. Очевидно, что это экстремальное событие, которое сильно повлияет на животное. Этот сценарий также можно перевернуть в позитивном направлении, то есть неожиданное и невероятное событие превратится во что-то значительно лучшее (событие, которое, возможно, лучше было бы описать термином «Розовый лебедь»). Что касается дизайна противотуберкулезной вакцины, постоянное финансирование НИОКР (от фундаментальных исследований до доклинических и клинических разработок) расширит наши знания об основных механизмах защиты от ТБ и о том, как эту информацию можно использовать для разработки противотуберкулезной вакцины (Рисунок 5).
Рисунок 5. Возможные сценарии разработки противотуберкулезной вакцины при условии адекватного финансового финансирования исследований и разработок (НИОКР). Верхний , одношаговое событие; Нижний , многоступенчатое мероприятие.
В течение долгого времени исследование ползет, но то и дело прыгает. За счет увеличения финансирования можно подготовить плодородную почву для исследований и разработок более совершенных вакцин. Возможно, это приведет к экстремальному событию (одиночный прыжок), в результате чего будет создана новая вакцина, подходящая для всех целей.Скорее всего, произойдет пара небольших, но значимых событий, которые в конечном итоге приведут к созданию противотуберкулезных вакцин для различных целей. Тип вакцины и время, когда она будет готова для клинического лицензирования, остаются неясными, как и ожидалось для Черного / Розового лебедя. Тем не менее, увеличение финансирования НИОКР повысит шансы на успех. Несомненно, это не может быть достигнуто бесплатно; тем не менее, в конечном итоге это сэкономит средства за счет сокращения огромных расходов, вызванных эндемическим туберкулезом. В конце концов, ежегодные затраты на лечение активного туберкулеза во всем мире оцениваются в пределах 2 миллиардов долларов США, а общее бремя ТБ для мировой экономики составляет порядка 100 миллиардов долларов США (101).
В заключение стоит процитировать резолюцию, принятую Генеральной Ассамблеей ООН на заседании высокого уровня по борьбе с туберкулезом в 2018 г. (1):
«Обязуемся мобилизовать достаточное и устойчивое финансирование , с целью увеличения общих глобальных инвестиций до 2 миллиардов долларов , , чтобы закрыть примерно 1,3 миллиарда долларов в ежегодном финансировании исследований по туберкулезу , , обеспечивая, чтобы все страны вносят соответствующий вклад в исследования и разработки….”
Взносы авторов
SK придумал идею и написал рукопись.
Конфликт интересов
SK является соавтором противотуберкулезной вакцины VPM1002 и совладельцем патента, выданного Vakzine Projekt Management GmbH, Ганновер, Германия, и сублицензированного Serum Institute of India Pvt. Ltd., Пуна, Индия. Вакцина в настоящее время проходит клинические испытания.
Благодарности
Автор благодарит Diane Schad за превосходную графику и Souraya Sibaei за отличную помощь в подготовке рукописи.
Ссылки
2. Кальметт А., Герен С., Боке А., Негре Л. «Профилактическая вакцинация против туберкулеза», «БЦЖ». Париж: Masson et Cie (1927).
Google Scholar
3. Кауфманн Ш., Винау Ф. От бактериологии к иммунологии: дуализм специфичности. Nat Immunol. (2005) 6: 1063–66.
Google Scholar
4. Colditz GA, Berkey CS, Mosteller F, Brewer TF, Wilson ME, Burdick E, et al. Эффективность вакцинации против бациллы Кальметта-Герена новорожденных и младенцев в профилактике туберкулеза: метаанализ опубликованной литературы. Педиатрия. (1995) 96 (1 Pt 1): 29–35.
PubMed Аннотация | Google Scholar
5. Колдиц Г.А., Брюер Т.Ф., Берки С., Уилсон М.Э., Бердик Э., Файнберг Х.В. и др. Эффективность вакцины БЦЖ в профилактике туберкулеза. Мета-анализ опубликованной литературы. JAMA. (1994) 271: 698–702. DOI: 10.1001 / jama.271.9.698
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
6. Рой А., Эйзенхут М., Харрис Р.Дж., Родригес Л.К., Шридхар С., Хаберманн С. и др.Эффект вакцинации БЦЖ против инфекции Mycobacterium tuberculosis у детей: систематический обзор и метаанализ. Br Med J. (2014) 349: g4643. DOI: 10.1136 / bmj.g4643
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
7. Чанг СС, Хан Ф.А., Мильштейн М.Б., Толман А.В., Бенедетти А., Старке Дж. Р. и др. Результаты лечения детского туберкулезного менингита: систематический обзор и метаанализ. Lancet Infect Dis. (2014) 14: 947–57.DOI: 10.1016 / S1473-3099 (14) 70852-7
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
8. Hesseling AC, Marais BJ, Gie RP, Schaaf HS, Fine PE, Godfrey-Faussett P, et al. Риск диссеминированной бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) у ВИЧ-инфицированных детей. Вакцина. (2007) 25: 14–8.
PubMed Аннотация | Google Scholar
9. Trunz BB, Fine P, Dye C. Влияние вакцинации БЦЖ на детский туберкулезный менингит и милиарный туберкулез во всем мире: метаанализ и оценка экономической эффективности. Ланцет. (2006) 367: 1173–80.
PubMed Аннотация | Google Scholar
10. Абу-Раддад Л.Дж., Сабателли Л., Ахтерберг Д.Т., Сугимото Д.Д., Лондини И.М. мл., Дай С. и др. Эпидемиологические преимущества более эффективных противотуберкулезных вакцин, лекарств и средств диагностики. Proc Natl Acad Sci USA. (2009) 106: 13980–85. DOI: 10.1073 / pnas.00106
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
11. Всемирная организация здравоохранения. Глобальный отчет ВОЗ по туберкулезу, 2019 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения (2019).
Google Scholar
18. Kaufmann SHE, Dockrell HM, Drager N, Ho MM, McShane H, Neyrolles O, et al. TBVAC2020: продвижение противотуберкулезных вакцин от открытия до клинической разработки. Front Immunol. (2017) 8: 1203. DOI: 10.3389 / fimmu.2017.01203
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
22. van der Wel N, Hava D., Houben D, Fluitsma D, van Zon M, Pierson J, et al. M. tuberculosis и M. leprae перемещаются с фаголизосомы в цитозоль миелоидных клеток. Ячейка. (2007) 129: 1287–98.
PubMed Аннотация | Google Scholar
25. О’Гарра А., Редфорд П.С., Макнаб Ф.В., Блум С.И., Уилкинсон Р.Дж., Берри М.П. Иммунный ответ при туберкулезе. Annu Rev Immunol. (2013) 31: 475–527. DOI: 10.1146 / annurev -munol-032712-095939
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
27.Schorey JS, Schlesinger LS. Врожденные иммунные ответы на туберкулез. Microbiol Spectr. (2016) 4: TBTB2-0010-2016.
Google Scholar
29. Netea MG, Schlitzer A, Placek K, Joosten LAB, Schultze JL. Врожденная и адаптивная иммунная память: эволюционный континуум реакции хозяина на патогены. Клеточный микроб-хозяин. (2019) 25: 13–26. DOI: 10.1016 / j.chom.2018.12.006
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
30.Lozza L, Farinacci M, Fae K, Bechtle M, Staber M, Dorhoi A и др. Перекрестное взаимодействие между субпопуляциями человеческих DC способствует антибактериальной активности и стимуляции CD8 + Т-клеток в ответ на бациллу Кальметта-Герена. Eur J Immunol. (2014) 44: 80–92. DOI: 10.1002 / eji.201343797
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
32. Бехар С.М., Карпентер С.М., Бути М.Г., Барбер Д.Л., Джаяраман П. Организация легочного Т-клеточного иммунитета во время инфекции Mycobacterium tuberculosis : прерывание иммунитета. Semin Immunol. (2014) 26: 559–77. DOI: 10.1016 / j.smim.2014.09.003
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
33. Барри С.Е. III, Бошофф Х.И., Дартуа В., Дик Т., Эхрт С., Флинн Дж. И др. Спектр латентного туберкулеза: переосмысление биологии и стратегии вмешательства. Nat Rev Microbiol. (2009) 7: 845–55. DOI: 10.1038 / nrmicro2236
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
34. Ульрихс Т., Кауфманн Ш.Новое понимание функции гранулем при туберкулезе человека. J Pathol. (2006) 208: 261–9.
PubMed Аннотация | Google Scholar
35. Стенджер С., Хансон Д.А., Тейтельбаум Р., Деван П., Ниази К.Р., Фроелич С.Дж. и др. Антимикробная активность цитолитических Т-клеток, опосредованная гранулизином. Наука. (1998) 282: 121–5.
PubMed Аннотация | Google Scholar
36. Achkar JM, Casadevall A. Антител-опосредованный иммунитет против туберкулеза: значение для разработки вакцины. Клеточный микроб-хозяин. (2013) 13: 250–62. DOI: 10.1016 / j.chom.2013.02.009
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
37. Ардайн А., Доминго-Гонсалес Р., Дас С., Казер С.В., Ховард Н.К., Сингх А. и др. Врожденные лимфоидные клетки 3-й группы обеспечивают ранний защитный иммунитет против туберкулеза. Природа. (2019) 570: 528–32. DOI: 10.1038 / s41586-019-1276-2
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
38. Колтер Ф., Пэрриш А., Мэннинг Д., Кампманн Б., Менди Дж., Гаранд М. и др.Продукция IL-17 из Т-хелпера 17, инварианта Т, ассоциированного со слизистой оболочкой, и γδ клеток при туберкулезной инфекции и заболевании. Front Immunol. (2017) 8: 1252.
Google Scholar
42. Лу Л.Л., Чанг А.В., Роузброк Т.Р., Гебремайкл М., Ю У.Х., Грейс П.С. и др. Функциональная роль антител при туберкулезе. Ячейка. (2016) 167: 433–43.e14. DOI: 10.1016 / j.cell.2016.08.072
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
43. Лу Л.Л., Смит М.Т., Ю К.К.К., Людеманн С., Сускович Т.Дж., Грейс П.С. и др.IFN-гамма-независимые иммунные маркеры воздействия Mycobacterium tuberculosis . Nat Med. (2019) 25: 977–87. DOI: 10.1038 / s41591-019-0441-3
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
44. Рой Чоудхури Р., Валлания Ф., Ян К., Лопес Анхель С.Дж., Дарбо Ф., Пенн-Николсон А. и др. Многокогортное исследование иммунных факторов, связанных с исходами инфекции M. tuberculosis . Природа. (2018) 560: 644–8.
Google Scholar
45.Циммерманн Н., Торманн В., Ху Б., Колер А.Б., Имаи-Мацусима А., Лохт С. и др. Ответы человеческих изотип-зависимых ингибирующих антител против Mycobacterium tuberculosis . EMBO Mol Med. (2016) 8: 1325–39. DOI: 10.15252 / emmm.201606330
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
46. Бенард А., Саква И., Скиерло П., Колом А., Мерсье И., Тайлё Л. и др. В-клетки, продуцирующие IFN типа I, модулируют поляризацию макрофагов при туберкулезе. Am J Respir Crit Care Med. (2018) 197: 801–13. DOI: 10.1164 / rccm.201707-1475OC
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
47. Cerqueira C, Manfroi B, Fillatreau S. Регуляторные B-клетки и плазматические клетки, продуцирующие IL-10: молекулярные механизмы и актуальность болезни. Semin Immunol. (2019) 44: 101323. DOI: 10.1016 / j.smim.2019.101323
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
49. Perdomo C, Zedler U, Kuhl AA, Lozza L, Saikali P, Sander LE и др.Вакцинация БЦЖ слизистой оболочки индуцирует защитные популяции резидентных в легких Т-клеток памяти против туберкулеза. мБио. (2016) 7: e01686-16. DOI: 10.1128 / mBio.01686-16
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
50. Фогельзанг А., Пердомо С., Зедлер Ю., Кульманн С., Гурвиц Р., Генгенбахер М. и др. CD4 + Т-клетки центральной памяти ответственны за превосходную защиту рекомбинантной вакцины Bacillus Calmette-Guerin Δurec :: hly от туберкулеза. J Infect Dis. (2014) 210: 1928–37.
Google Scholar
51. Симмонс Дж. Д., Стейн С. М., Сешадри С., Кампо М., Альтер Дж., Форчун С. и др. Иммунологические механизмы устойчивости человека к персистирующей инфекции Mycobacterium tuberculosis . Nat Rev Immunol. (2018) 18: 575–89. DOI: 10.1038 / s41577-018-0025-3
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
52. Houben RM, Dodd PJ. Глобальное бремя латентной инфекции туберкулеза: переоценка с использованием математического моделирования. PLoS Med. (2016) 13: e1002152. DOI: 10.1371 / journal.pmed.1002152
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
56. Барбер Д.Л., Сакаи С., Кудчадкар Р.Р., Флинг С.П., Дэй Т.А., Вергара Дж.А. и др. Туберкулез после блокады PD-1 для иммунотерапии рака. Sci Transl Med. (2019) 11: eaat2702. DOI: 10.1126 / scitranslmed.aat2702
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
58. Lin PL, Ford CB, Coleman MT, Myers A, Gawande R, Ioerger T. и др.Стерилизация гранулем обычна при активном и латентном туберкулезе, несмотря на вариабельность уничтожения бактерий внутри хозяина. Nat Med. (2014) 20: 75–9. DOI: 10,1038 / нм. 3412
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
59. Drain PK, Bajema KL, Dowdy D, Dheda K, Naidoo K, Schumacher SG, et al. Начальный и субклинический туберкулез: клинический обзор ранних стадий и прогрессирования инфекции. Clin Microbiol Rev. (2018) 31: e00021-18.DOI: 10.1128 / CMR.00021-18
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
60. Сулиман С., Томпсон Э., Сазерленд Дж., Вайнер Роуд Дж., Ота МОС, Шанкар С. и др. Панафриканская кровная сигнатура с четырьмя генами предсказывает прогрессирование туберкулеза. Am J Respir Crit Care Med. (2018) 197: 1198–208. DOI: 10.1371 / journal.pmed.1002781
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
61. Weiner J III, Maertzdorf J, Sutherland JS, Duffy FJ, Thompson E, Suliman S, et al.Изменения метаболитов в крови предсказывают начало туберкулеза. Nat Commun. (2018) 9: 5208. DOI: 10.1038 / s41467-018-07635-7
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
62. Зак Д.Е., Пенн-Николсон А., Скриба Т.Дж., Томпсон Э., Сулиман С., Амон Л.М. и др. Сигнатура РНК крови для риска заболевания туберкулезом: проспективное когортное исследование. Ланцет. (2016) 387: 2312–22. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (15) 01316-1
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
65.Tait DR, Hatherill M, Van Der Meeren O, Ginsberg AM, Van Brakel E, Salaun B и др. Окончательный анализ испытания вакцины M72 / AS01E для профилактики туберкулеза. N Engl J Med. (2019) 381: 2429–39. DOI: 10.1056 / NEJMoa13
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
66. Ван дер Мерен О., Хатерилл М., Ндуба В., Уилкинсон Р., Муйойета М., Ван Бракель Е. и др. Фаза 2b контролируемых испытаний вакцины M72 / AS01E для профилактики туберкулеза. N Engl J Med. (2018) 379: 1621–34.DOI: 10.1056 / NEJMoa1803484
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
67. Del Giudice G, Rappuoli R, Didierlaurent AM. Корреляты адъювантности: обзор адъювантов в лицензированных вакцинах. Semin Immunol. (2018) 39: 14–21. DOI: 10.1016 / j.smim.2018.05.001
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
68. Кауфманн ОНА. Доступные по цене вакцины имеют решающее значение для наших постоянных усилий по снижению детской смертности во всем мире. Hum Vaccin Immunother. (2019) 15: 2660–5. DOI: 10.1080 / 21645515.2019.1605817
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
70. Хансен С.Г., Зак Д.Е., Сюй Дж., Форд Дж. К., Маршалл Е. Е., Малули Д. и др. Профилактика туберкулеза у макак-резусов с помощью вакцины на основе цитомегаловируса. Nat Med. (2018) 24: 130–43. DOI: 10,1038 / нм.4473
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
71. Darrah PA, DiFazio RM, Maiello P, Gideon HP, Myers AJ, Rodgers MA, et al.Повышение уровня БЦЖ белками или rAD5 не усиливает защиту от туберкулеза у макак-резусов. Вакцины NPJ. (2019) 4:21.
Google Scholar
72. Darrah PA, Zeppa JJ, Hackney JA, Wadsworth IIMH, Hughes TK, Pokkali S, et al. Профилактика туберкулеза у макак после внутривенной иммунизации БЦЖ. Природа. (2020) 577: 95–102. DOI: 10.1038 / s41586-019-1817-8
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
73.Nemes E, Geldenhuys H, Rozot V, Rutkowski KT, Ratangee F, Bilek N, et al. Профилактика инфекции M. tuberculosis с помощью вакцины h5: IC31 или ревакцинации БЦЖ. N Engl J Med. (2018) 379: 138–49. DOI: 10.1056 / NEJMoa1714021
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
74. Anacker RL, Brehmer W., Barclay WR, Leif WR, Ribi E, Simmons JH, et al. Превосходство внутривенно вводимых БЦЖ и клеточных стенок БЦЖ в защите макак-резусов ( Macaca Mulatta ) от туберкулеза, передающегося воздушно-капельным путем. Z Immunitatsforsch Exp Klin Immunol. (1972) 143: 363–76.
Google Scholar
75. Барклай В.Р., Анакер Р.Л., Бремер В., Лейф В., Риби Э. Туберкулез, вызванный аэрозолем, у нечеловеческих приматов и течение заболевания после внутривенной вакцинации БЦЖ. Infect Immun. (1970) 2: 574–82.
PubMed Аннотация | Google Scholar
76. Эндрюс Дж. Р., Хатерилл М., Магомед Х., Ханеком В. А., Кампо М., Хоун Т. Р. и др. Динамика конверсии и реверсии золота квантиферон-ТБ в пробирке в группе подростков из Южной Африки. Am J Respir Crit Care Med. (2015) 191: 584–91. DOI: 10.1164 / rccm.201409-1704OC
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
77. Дил Р., Голетти Д., Феррара Дж., Ботамли Дж., Чирилло Д., Кампманн Б. и др. Анализ высвобождения гамма-интерферона для диагностики латентной инфекции Mycobacterium tuberculosis : систематический обзор и метаанализ. Eur Respir J. (2011) 37: 88–99. DOI: 10.1183 / 036.00115110
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
78.Пай М., Цверлинг А., Мензис Д. Систематический обзор: Анализы на основе Т-клеток для диагностики латентной туберкулезной инфекции: обновленная информация. Ann Intern Med. (2008) 149: 177–84.
PubMed Аннотация | Google Scholar
79. Баррето М.Л., Перейра С.М., Пилгер Д., Круз А.А., Кунья С.С., Сант’Анна С. и др. Доказательства влияния ревакцинации БЦЖ на заболеваемость туберкулезом у детей школьного возраста в Бразилии: второй отчет кластерного рандомизированного исследования BCG-revac. Вакцина. (2011) 29: 4875–77. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2011.05.023
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
80. Группа по профилактике заболеваний Каронги. Рандомизированное контролируемое испытание одной вакцины БЦЖ, повторной БЦЖ или комбинированной вакцины БЦЖ убило вакцины против Mycobacterium leprae для профилактики лепры и туберкулеза в Малави. Ланцет. (1996) 348: 17–24. DOI: 10.1016 / s0140-6736 (96) 02166-6
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
81.Rodrigues LC, Pereira SM, Cunha SS, Genser B, Ichihara MY, de Brito SC и др. Влияние ревакцинации БЦЖ на заболеваемость туберкулезом у детей школьного возраста в Бразилии: кластерное рандомизированное исследование BCG-revac. Ланцет. (2005) 366: 1290–5.
PubMed Аннотация | Google Scholar
82. Nieuwenhuizen NE, Kulkarni PS, Shaligram U, Cotton MF, Rentsch CA, Eisele B, et al. Рекомбинантная вакцина Bacille Calmette-Guerin VPM1002: готова для тестирования клинической эффективности. Front Immunol. (2017) 8: 1147. DOI: 10.3389 / fimmu.2017.01147
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
83. Grode L, Seiler P, Baumann S, Hess J, Brinkmann V, Nasser Eddine A, et al. Повышение эффективности вакцины против туберкулеза рекомбинантных мутантов Mycobacterium bovis Bacille Кальметта-Герена, секретирующих листериолизин. J Clin Invest. (2005) 115: 2472–9.
Google Scholar
84. Grode L, Ganoza CA, Brohm C, Weiner IIIJ, Eisele B, Kaufmann SH.Безопасность и иммуногенность рекомбинантной вакцины БЦЖ VPM1002 в открытом рандомизированном клиническом исследовании фазы 1. Вакцина. (2013) 31: 1340–8. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2012.12.053
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
85. Loxton AG, Knaul JK, Grode L, Gutschmidt A, Meller C, Eisele B, et al. Безопасность и иммуногенность рекомбинантной вакцины Mycobacterium bovis BCG VPM1002 у новорожденных, не подвергавшихся воздействию ВИЧ, в Южной Африке. Clin Vaccine Immunol. (2017) 24: e00439-16. DOI: 10.1128 / CVI.00439-16
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
86. Вазири Ф., Брош Р. Системы секреции ESX / типа VII — важный выход для микобактериальных белков. Microbiol Spectr. (2019) 7: PSIB-0029-2019. DOI: 10.1128 / microbiolspec.PSIB-0029-2019
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
87. Вассерманн Р., Гюлен М.Ф., Сала С., Перин С.Г., Лу Й., Рыбникер Дж. И др. Mycobacterium tuberculosis дифференцированно активирует cGAS- и инфламмасомозависимые внутриклеточные иммунные ответы через ESX-1. Клеточный микроб-хозяин. (2015) 17: 799–810. DOI: 10.1016 / j.chom.2015.05.003
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
88. Чен С., Нгуен Б.Н., Митчелл Г., Марголис С.Р., Ма Д., Портной Д.А. Последовательность, подобная листериолизину О, кооптирует AP-2-опосредованный эндоцитоз для предотвращения повреждения плазматической мембраны во время инфицирования листериями. Клеточный микроб-хозяин. (2018) 23: 786–95.e5. DOI: 10.1016 / j.chom.2018.05.006
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
89.Декатур А.Л., Портной ДАА. Последовательность, похожая на вредителя, в листериолизине О, необходимая для патогенности Listeria monocytogenes . Наука. (2000) 290: 992–5.
PubMed Аннотация | Google Scholar
91. Сайга Х., Ньивенхейзен Н., Генгенбахер М., Кёлер А.Б., Шуерер С., Моура-Алвес П. и др. Рекомбинантная вакцина BCG Δurec :: hly нацелена на инфламмасому AIM2, вызывая аутофагию и воспаление. J Infect Dis. (2015) 211: 1831–41. DOI: 10.1093 / infdis / jiu675
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
92.Фариначчи М, Вебер С, Кауфманн Ш. Рекомбинантная противотуберкулезная вакцина rBCG Δurec :: hly (+) индуцирует апоптотические везикулы для улучшения праймирования CD4 (+) и CD8 (+) Т-клеток. Вакцина. (2012) 30: 7608–14.
Google Scholar
93. Винау Ф., Вебер С., Сад С., де Диего Дж., Хупс С.Л., Брейден Б. и др. Апоптотические везикулы перекрестно проникают в Т-клетки CD8 и защищают от туберкулеза. Иммунитет. (2006) 24: 105–17.
PubMed Аннотация | Google Scholar
94.Дезель С., Дорхой А., Бандерманн С., Гроде Л., Эйзеле Б., Кауфманн Ш. Рекомбинантная БЦЖ Δurec hly + индуцирует лучшую защиту по сравнению с исходной БЦЖ, стимулируя сбалансированную комбинацию цитокиновых ответов типа 1 и 17. J Infect Dis. (2011) 204: 1573–84.
Google Scholar
96. Дики HA. Туберкулез у студентов-медсестер и студентов-медиков Висконсинского университета. Ann Intern Med. (1950) 33: 941–59.
Google Scholar
97.Хук В.Н., Бейкер Дж. Х., Соренсен К., Кент, округ Колумбия. Эпидемиология туберкулезной инфекции в закрытой среде. Arch Environ Health. (1968) 16: 26–35.
Google Scholar
98. Кайпилявар В., Салгаме П. Устойчивые к инфекциям: цели новых исследований для выявления естественного защитного иммунитета против Mycobacterium tuberculosis . F1000 Исследования. (2019) 8: F1000 факультет Rev-1698. DOI: 10.12688 / f1000research.19805.1
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
100.Талеб Н.Н. Черный лебедь. Влияние невероятного. 2-е изд. Нью-Йорк, Нью-Йорк: Penguin Random House LLC (2010).
Google Scholar
101. APPG Цена пандемии. Подсчет стоимости МЛУ-ТБ. Лондон: Всепартийная парламентская группа по глобальному туберкулезу (2015).
Google Scholar
102. Ндиайе Б.П., Тиенеманн Ф., Ота М., Ландри Б.С., Камара М., Дайе С. и др. Безопасность, иммуногенность и эффективность кандидатной противотуберкулезной вакцины MVA85a у здоровых взрослых, инфицированных ВИЧ-1: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 2. Ланцет Респир Мед. (2015) 3: 190–200. DOI: 10.1016 / S2213-2600 (15) 00037-5
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
103. Тамерис, доктор медицины, Хатерилл М., Ландри Б.С., Скриба Т.Дж., Сноуден М.А., Локхарт С. и др. Безопасность и эффективность MVA85A, новой противотуберкулезной вакцины, у младенцев, ранее вакцинированных БЦЖ: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 2b. Ланцет. (2013) 381: 1021–8.
PubMed Аннотация | Google Scholar
104.Манджали Томас З.-Р., Сатти И., Маршалл Д. Л., Харрис С. А., Лопес Рамон Р., Хамиди А. и др. Альтернативная аэрозольная и системная иммунизация рекомбинантным вирусным вектором для туберкулеза, MVA85A: рандомизированное контролируемое исследование фазы I. PLoS Med. (2019) 16: e1002790. DOI: 10.1371 / journal.pmed.1002790
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
105. Сатти И., Мейер Дж., Харрис С.А., Манджали Томас З.Р., Гриффитс К., Антробус Р.Д. и др. Безопасность и иммуногенность кандидатной противотуберкулезной вакцины MVA85a, доставляемой в виде аэрозоля здоровым взрослым, вакцинированным БЦЖ: Фаза 1, двойное слепое, рандомизированное контролируемое испытание. Lancet Infect Dis. (2014) 14: 939–46. DOI: 10.1016 / S1473-3099 (14) 70845-X
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
106. Смаилл Ф., Джеанатан М., Смиежа М., Медина М.Ф., Тантридж-Дон Н., Зганиач А. и др. Вакцина против туберкулеза на основе аденовируса 5 типа человека индуцирует устойчивые Т-клеточные ответы у людей, несмотря на существовавший ранее иммунитет против аденовируса. Sci Transl Med. (2013) 5: 205ra134. DOI: 10.1126 / scitranslmed.3006843
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
107.Smaill F, Xing Z. Вакцина против туберкулеза на основе аденовируса человека 5 типа: будущее за респираторным путем? Вакцины Expert Rev. (2014) 13: 927–30. DOI: 10.1586 / 14760584.2014.929947
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
108. Стилиану Э., Гриффитс К.Л., Пойнтц Х.С., Харрингтон-Кандт Р., Дикс М.Д., Стокдейл Л. и др. Повышение защитной эффективности БЦЖ с помощью нового аденовируса шимпанзе и модифицированного вируса коровьей оспы, экспрессирующих Ag85A. Вакцина. (2015) 33: 6800–8. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2015.10.017
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
109. Сергеева М.В., Пулькина А.А., Васильев К.А., Романовская-Романко Е.А., Комиссаров А.А., Кучур О.А. и др. Безопасность и иммуногенность адаптированного к холоду рекомбинантного вектора гриппа, экспрессирующего антигены ESAT-6 и Ag85A M. tuberculosis . Vopr Virusol. (2017) 62: 266–72.
Google Scholar
110. van Dissel JT, Arend SM, Prins C, Bang P, Tingskov PN, Lingnau K, et al.Ag85B-ESAT-6 с адъювантом IC31 способствует сильным и долгоживущим Mycobacterium tuberculosis специфическим Т-клеточным ответам у наивных добровольцев. Вакцина. (2010) 28: 3571–81. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2010.02.094
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
111. van Dissel JT, Joosten SA, Hoff ST, Soonawala D., Prins C., Hokey DA, et al. Новая липосомная адъювантная система CAF01 способствует долгоживущим Mycobacterium tuberculosis -специфическим Т-клеточным ответам у человека. Вакцина. (2014) 32: 7098–107. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2014.10.036
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
112. Гелденхейс Х., Мирнс Х., Майлз Д. Д., Тамерис М., Хоки Д., Ши З. и др. Вакцина против туберкулеза h5: IC31 безопасна и вызывает стойкий полифункциональный Т-клеточный ответ CD4 у взрослых в Южной Африке: рандомизированное контролируемое исследование. Вакцина. (2015) 33: 3592–9. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2015.05.036
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
113.Луабея А.К., Кагина Б.М., Тамерис М.Д., Гелденхейс Х., Хофф С.Т., Ши З. и др. Первое испытание на людях постконтактной вакцины против туберкулеза H56: IC31 на Mycobacterium tuberculosis инфицированных и неинфицированных здоровых взрослых. Вакцина. (2015) 33: 4130–40. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2015.06.051
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
114. Сулиман С., Луабея АКК, Гелденхейс Х., Тамерис М., Хофф С.Т., Ши З. и др. Оптимизация дозы вакцины H56: IC31 для эндемичных по туберкулезу групп населения.двойное слепое плацебо-контролируемое исследование выбора дозы. Am J Respir Crit Care Med. (2019) 199: 220–31. DOI: 10.1164 / rccm.201802-0366OC
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
115. Колер Р.Н., Дэй Т.А., Эллис Р., Пьяцца Ф.М., Бекманн А.М., Вергара Дж. И др. Адъювант агониста TLR-4, GLA-SE, улучшает величину и качество иммунных ответов, вызванных противотуберкулезной вакциной ID93: первое испытание на людях. Вакцины NPJ. (2018) 3:34.DOI: 10.1038 / s41541-018-0057-5
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
116. Пенн-Николсон А., Тамерис М., Смит Э., Дэй Т.А., Мусвосви М., Джаяшанкар Л. и др. Безопасность и иммуногенность новой противотуберкулезной вакцины ID93 + GLA-SE у здоровых взрослых, вакцинированных БЦЖ, в Южной Африке: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 1. Ланцет Респир Мед. (2018) 6: 287–98. DOI: 10.1016 / S2213-2600 (18) 30077-8
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
117.Leroux-Roels I, Forgus S, De Boever F, Clement F, Demoitie MA, Mettens P и др. Улучшение CD4 (+) Т-клеточного ответа на Mycobacterium tuberculosis у PPD-отрицательных взрослых с помощью M72 / AS01 по сравнению с композициями кандидатных вакцин против туберкулеза M72 / AS02 и Mtb72F / AS02: рандомизированное испытание. Вакцина. (2013) 31: 2196–206. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2012.05.035
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
118. Спертини Ф., Одран Р., Чакур Р., Каруи О., Штайнер-Монар В., Тьерри А.С. и др.Безопасность иммунизации человека живой аттенуированной вакциной Mycobacterium tuberculosis : рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование фазы I. Ланцет Респир Мед. (2015) 3: 953–62. DOI: 10.1016 / S2213-2600 (15) 00435-X
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
119. Тамерис М., Мирнс Х., Пенн-Николсон А., Грегг И., Билек Н., Мабве С. и др. Живая аттенуированная вакцина Mycobacterium tuberculosis MTBVAC по сравнению с БЦЖ у взрослых и новорожденных: рандомизированное контролируемое двойное слепое исследование с увеличением дозы. Ланцет Респир Мед. (2019) 7: 757–70. DOI: 10.1016 / S2213-2600 (19) 30251-6
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
120. Джонсон Дж. Л., Камья Р. М., Оквера А., Лафлин А. М., Найол С., Хом Д. Л. и др. Рандомизированное контролируемое исследование иммунотерапии Mycobacterium vaccae у взрослых жителей Уганды, инфицированных вирусом иммунодефицита человека, с впервые диагностированным туберкулезом легких. сотрудничество в области исследований Западного резервного университета Уганды и Кейс. J Infect Dis (2000) 181: 1304–12.
PubMed Аннотация | Google Scholar
121. Лахи Т., Арбейт Р.Д., Бакари М., Хорсбург С.Р., Мати М., Уодделл Р. и др. Иммуногенность защитной цельноклеточной микобактериальной вакцины у ВИЧ-инфицированных взрослых: исследование III фазы в Танзании. Вакцина. (2010) 28: 7652–8. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2010.09.041
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
122. von Reyn CF, Mtei L, Arbeit RD, Waddell R, Cole B, Mackenzie T., et al. Профилактика туберкулеза у ВИЧ-инфицированных взрослых, примированных бациллой Кальметта-Герена, усиленных инактивированной цельноклеточной микобактериальной вакциной. СПИД. (2010) 24: 675–85. DOI: 10.1097 / QAD.0b013e3283350f1b
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
123. Вуола Дж. М., Ристола М. А., Коул Б., Ярвилуома А., Твароха С., Ронкко Т. и др. Иммуногенность инактивированной микобактериальной вакцины для профилактики ВИЧ-ассоциированного туберкулеза: рандомизированное контролируемое исследование. СПИД. (2003) 17: 2351–5.
PubMed Аннотация | Google Scholar
124. von Reyn CF, Lahey T., Arbeit RD, Landry B., Kailani L, Adams LV, et al.Безопасность и иммуногенность бустерной инактивированной цельноклеточной вакцины против туберкулеза у взрослых, примированных БЦЖ: рандомизированное контролируемое испытание DAR-901. PLoS One. (2017) 12: e0175215. DOI: 10.1371 / journal.pone.0175215
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
125. Гупта А., Ахмад Ф. Дж., Ахмад Ф., Гупта Ю. Д., Натараджан М., Каточ В. и др. Эффективность иммунотерапии Mycobacterium indicus pranii в качестве дополнения к химиотерапии туберкулеза и основных иммунных реакций в легких. PLoS One. (2012) 7: e39215. DOI: 10.1371 / journal.pone.0039215
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
126. Майози Б.М., Нцехе М., Бош Дж., Панди С., Юнг Х., Гумедзе Ф. и др. Преднизолон и Mycobacterium indicus pranii при туберкулезном перикардите. N Engl J Med. (2014) 371: 1121–30. DOI: 10.1056 / NEJMoa1407380
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
127. Шарма С.К., Каточ К., Сарин Р., Баламбал Р., Кумар Джайн Н., Патель Н. и др.Эффективность и безопасность Mycobacterium indicus pranii в качестве дополнительной терапии при туберкулезе легких категории II в рандомизированном исследовании. Научный доклад (2017) 7: 3354. DOI: 10.1038 / s41598-017-03514-1
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
128. Бутов Д.А., Ефременко Ю.В., Прихода Н.Д., Зайцева С.И., Юрченко Л.В., Соколенко Н.И. и др. Рандомизированное плацебо-контролируемое испытание фазы II уничтоженных нагреванием Mycobacterium vaccae (серия Immodulon) в форме таблеток для перорального применения (V7). Иммунотерапия. (2013) 5: 1047–54. DOI: 10.2217 / imt.13.110
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
130. Ефременко Ю.В., Бутов Д.А., Прихода Н.Д., Зайцева С.И., Юрченко Л.В., Соколенко Н.И. и др. Рандомизированное плацебо-контролируемое испытание фазы II уничтоженных нагреванием Mycobacterium vaccae (серия Longcom) в форме пероральных таблеток (V7). Hum Vaccin Immunother. (2013) 9: 1852–6. DOI: 10.4161 / hv.25280
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
131.Вен Х, Хуанг Дж-И, Мэн Х-И, Ли С., Чжан Джи-Кью. Дополнительная терапия вакцины Mycobacterium vaccae в лечении туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью: систематический обзор и метаанализ. Biomed Rep. (2016) 4: 595–600. DOI: 10.3892 / br.2016.624
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
132. Ян XY, Chen QF, Li YP, Wu SM. Mycobacterium vaccae в качестве адъювантной терапии против противотуберкулезной химиотерапии у никогда не лечившихся больных туберкулезом: метаанализ. PLoS One. (2011) 6: e23826. DOI: 10.1371 / journal.pone.0023826
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
133. Cardona PJ. RUTI: новый шанс сократить лечение латентной туберкулезной инфекции. Туберкулез (Единб). (2006) 86: 273–89.
PubMed Аннотация | Google Scholar
134. Нелл А.С., Д’Лом Э., Буик П., Сабате М., Боссер Р., Пикас Дж. И др. Безопасность, переносимость и иммуногенность новой противотуберкулезной вакцины ruti: рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое испытание фазы II у пациентов с латентной туберкулезной инфекцией. PLoS One. (2014) 9: e89612. DOI: 10.1371 / journal.pone.0089612
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
135. Вилаплана С., Монтане Е., Пинто С., Барриоканал А.М., Доменек Г., Торрес Ф. и др. Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое испытание фазы I терапевтической противотуберкулезной вакцины RUTI. Вакцина. (2010) 28: 1106–16. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2009.09.134
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
136.Groschel MI, Prabowo SA, Cardona PJ, Stanford JL, van der Werf TS. Лечебные вакцины от туберкулеза — систематический обзор. Вакцина. (2014) 32: 3162–8. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2014.03.047
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Успех и неудача вакцины БЦЖ — последствия для новой противотуберкулезной вакцины
Туберкулез является одной из основных причин смертности от инфекционного заболевания во всем мире, и по текущим оценкам более 2 миллионов человек умирают от этого заболевания ежегодно ¹. Mycobacterium bovis бацилла Кальметта – Герена (БЦЖ) — единственная вакцина против туберкулеза, доступная в настоящее время. БЦЖ представляет собой аттенуированный штамм M. bovis , который был получен из вирулентного штамма в начале прошлого века после более чем 13 лет непрерывного пассажа in vitro . Первые клинические исследования, проведенные с 1921 по 1927 год во Франции и Бельгии, показали, что БЦЖ очень эффективна в защите от туберкулеза у детей ².Во Франции вскоре после этого была введена вакцина для перорального приема с молоком, но дальнейшее распространение вакцины было остановлено в 1930 году из-за катастрофы в Любеке, когда 67 из 249 младенцев, которым была введена вакцина, умерли из-за непреднамеренного заражения вируса. вакцина с вирулентным Mycobacterium tuberculosis ³. На протяжении 1930-х годов скандинавские страны первыми начали использовать БЦЖ для внутрикожного введения и предоставили необходимые доказательства ее безопасности для массовой вакцинации ⁴.После Второй мировой войны вакцина была предложена детям по всей Европе. В начале 1950-х годов ВОЗ рекомендовала расширить кампании вакцинации, чтобы охватить эндемичные по туберкулезу районы за пределами Европы.
Изначально вакцина была предназначена только для детей с отрицательным туберкулином, поскольку не предполагалось, что она будет иметь положительный эффект (и изначально опасались отрицательного эффекта) у лиц, уже инфицированных M. tuberculosis . Поэтому перед вакцинацией была проверена иммунная реактивность к микобактериям путем инъекции стерильного экстракта M.tuberculosis белков (туберкулин) прямо под кожей. Реакция гиперчувствительности замедленного типа (ГЗЗ), определяемая как отек и покраснение в месте инъекции через 24–48 часов, указывает на микобактериальную сенсибилизацию — часто предполагается, что это связано с инфекцией M. tuberculosis , хотя тест не очень эффективен. специфический. Более поздние исследования, координированные ВОЗ, показали, что БЦЖ безопасно давать тем, кто уже прошел кожную пробу. Это открыло двери для массовой вакцинации даже в эндемичных по туберкулезу районах, и во многих последующих кампаниях вакцинации предварительных кожных тестов не проводилось. ⁵, что существенно снизило рабочую нагрузку.Впоследствии охват вакцинами поддерживался за счет иммунизации новорожденных и / или школьников в рамках обычных систем здравоохранения.
Чтобы удовлетворить растущий мировой спрос на вакцину, первоначальный штамм был распространен среди большого числа местных производителей как из исходного источника в Институте Пастера, так и из справочных центров БЦЖ в Европе, таких как Statens Serum Institute в Копенгагене. Поскольку это распространение и местное производство имело место до введения стандартизированных партий семян, были созданы многие местные штаммы БЦЖ с небольшими — или в некоторых случаях резкими — различиями в генетическом и антигенном составе ^6,7.
ВОЗ рекомендует вакцинировать младенцев как можно скорее после рождения однократной внутрикожной дозой БЦЖ во всех странах с высоким риском заражения туберкулезом. Однако существование различных штаммов БЦЖ и различных политик иммунизации, которые были введены в действие за десятилетия до появления глобальных рекомендаций, усложнили задачу оценки эффективности вакцины. Сегодня более 3 миллиардов человек получили вакцину БЦЖ, что делает ее наиболее широко используемой вакциной во всем мире.Однако, несмотря на то, что вакцина хорошо зарекомендовала себя, обсуждение ее преимуществ и недостатков никогда не прекращалось и включает аспекты безопасности, потерю чувствительности к туберкулину как диагностическому реагенту и, в частности, тот факт, что, несмотря на то, что ей приписывают помощь в борьбе с туберкулезом эпидемии в Европе, эффективность этой вакцины в целом неутешительна по результатам испытаний, проведенных в развивающихся странах ⁸.
Несмотря на то, что консенсус в отношении того, что вакцина БЦЖ защищает детей от ранних проявлений ТБ, развивается ^{9,10,11,12,13}, оценки защиты от легочного ТБ у взрослых колеблются от 0 до 80% на основе больших, хорошо контролируемых полевые испытания.Глобальное влияние этой вариации подчеркивается тем фактом, что в целом самые низкие уровни защиты были обнаружены в странах с самой высокой заболеваемостью туберкулезом ¹⁴. Это указывает на то, что в глобальном масштабе БЦЖ предотвращает только ~ 5% всех смертей от туберкулеза, потенциально предотвратимых с помощью вакцинации. ¹. В настоящее время туберкулез поражает не только развивающиеся страны, где коинфекция ВИЧ резко увеличила свою заболеваемость ¹⁵, но заболеваемость также растет в некоторых частях Европы.В некоторых странах (например, в России и других странах бывшего Советского Союза) угроза общественному здоровью и связанные с этим социальные проблемы, связанные с туберкулезом, требуют безотлагательных действий. Таким образом, новая эффективная стратегия вакцинации против легочного туберкулеза у взрослых стала приоритетом международных исследований.
Новые противотуберкулезные вакцины
Ведущие кандидаты противотуберкулезных вакцин делятся на две широкие категории: живые микобактериальные вакцины и субъединичные вакцины (Таблица 1).Живые микобактериальные вакцины разрабатываются либо путем ослабления M. tuberculosis , либо путем генетической модификации БЦЖ. Основным обоснованием разработки генетически усиленной БЦЖ является гипотеза о том, что БЦЖ была ослаблена продолжающимся ослаблением и потерей гена ¹⁶. Добавление удаленных генов обратно к БЦЖ или увеличение экспрессии иммунодоминантных генов может улучшить эффекты вакцинации БЦЖ, как предполагают исследования на животных моделях ^17,18. Рекомбинантный штамм БЦЖ, который сверхэкспрессирует Ag85B из M.tuberculosis — один из примеров этой стратегии, которая в настоящее время проходит клинические испытания.
Таблица 1 Противотуберкулезные вакцины в клинике или на пути к ней
Другой подход заключался в оптимизации экспорта антигена из БЦЖ в надежде на усиление иммунного ответа. Вакцинный штамм rBCG :: Δ ureC-llo ⁺ представляет собой мутант с дефицитом уреазы, который неспособен останавливать созревание фагосом и экспрессирует ген лизериолизина O из Listeria monocytogenes , который, как полагают, повреждает мембрану фагосом, потенциально увеличивая количество антигена бактериального происхождения, доступного для презентации CD8 Т-клеткам через цитозольные пути скавенджеров ^19,20.Предварительно ожидается, что вакцина rBCG :: Δ ureC-llo ⁺ будет проходить клинические испытания в 2005/2006 г. (S.H.E. Kaufmann, личное сообщение).
При разработке субъединичных вакцин огромную пользу принесло секвенирование генома M. tuberculosis ²¹, а ускоренная идентификация новых антигенов привела к идентификации определенных антигенов, которые обладают защитным действием на животных моделях. Помимо выбранных антигенов, любая субъединичная вакцина зависит от дополнительных факторов, стимулирующих клеточно-опосредованный иммунный (CMI) ответ.Многие живые векторы, такие как рекомбинантные векторы вируса осповакцины или аденовируса, сами генерируют сильные ответы CMI и, следовательно, не нуждаются в адъюванте. Вакцины на основе обоих этих вирусов индуцировали краткосрочную защиту на животных моделях, сравнимую с таковой, полученной с помощью БЦЖ ^22,23, а вакцина на основе осповакцины уже прошла испытания на людях ²⁴ (Таблица 1). Два ведущих рекомбинантных вакцинных антигена схожи по своей философии конструирования и представляют собой слитые молекулы, состоящие из выбранных иммунодоминантных антигенов с доказанной вакцинной эффективностью.Вакцина Mtb72f представляет собой гибридную молекулу, состоящую из двух белков, причем член семейства PPE Rv1196 вставлен в середину предполагаемой сериновой протеазы Rv0125 (ссылка 25). Вторая вакцина также представляет собой гибридную молекулу, состоящую из двух иммунодоминантных секретируемых белков из M. tuberculosis (ESAT-6 и Ag85B). Оба препарата доказали свою безопасность и эффективность на различных животных моделях, включая нечеловеческих приматов ^26,27,28.
Успех этих субъединичных вакцин основан на достижениях в разработке адъювантов.До недавнего времени единственные адъюванты, подходящие для использования в противотуберкулезной вакцине, были либо неэффективны для стимуляции реакций CMI, либо слишком токсичны для использования человеком. Эта ситуация сейчас исправляется появлением новых адъювантов, таких как адъювант IC31 от Intercell и адъювант AS2, разработанный GlaxoSmithKline, оба с доказанной эффективностью и безопасностью на животных моделях ^25,29 (Таблица 1). Другие адъюванты, сочетающие липосомы и иммуностимуляторы, находятся в стадии разработки ^30,31.
BCG: заменить или отремонтировать?
Основное бремя ТБ с точки зрения заболеваемости и смертности связано с легочными заболеваниями у взрослых, которые также являются основным источником новых инфекций. Как упоминалось выше, вакцинация новорожденных БЦЖ, по-видимому, неизменно обеспечивает защиту от самых тяжелых детских проявлений болезни, таких как туберкулезный менингит, независимо от условий. Однако, как и в случае с большинством других вакцин, защита, обеспечиваемая вакцинацией БЦЖ, не сохраняется на всю жизнь.Хотя все еще является предметом обсуждения ³², в большинстве исследований сообщается, что БЦЖ защищает только 10–20 лет ^9,33,34. Временные рамки ослабления защиты, вызванной вакциной БЦЖ, в детстве и молодом возрасте совпадают с постепенным увеличением заболеваемости ТБ, которая в некоторых высокоэндемичных по ТБ регионах, таких как Африка к югу от Сахары, достигает пика, составляющего> 500 случаев на 100 000 человек в возрастной группе 25–35 лет ¹. В гиперэндемичных регионах, таких как многолюдные трущобы и городские трущобы, заболеваемость в этой возрастной группе может как минимум вдвое превышать средний показатель по стране.Таким образом, может показаться, что основная причина неэффективности вакцины БЦЖ против туберкулеза легких у взрослых заключается в том, что вакцинация в детстве обеспечивает защиту только на ограниченный период времени. Таким образом, наиболее эффективная глобальная борьба с туберкулезом может быть достигнута не за счет разработки более совершенной вакцины, заменяющей БЦЖ, для вакцинации новорожденных (рис. 1а), а за счет разработки бустерной вакцины для «восстановления» недостаточного иммунитета, индуцированного БЦЖ, и предотвращения его. от падения ниже точки, в которой он эффективен (рис.1b) или комбинацию двух стратегий.
Рис. 1: BCG: заменить или отремонтировать?
Гипотетическая кривая, показывающая ослабление иммунных ответов, вызванных Mycobacterium bovis бацилл Кальметта-Герена (БЦЖ) (сплошная зеленая линия), и предполагаемое действие улучшенного прайминга ( a ) и бустинга ( b ) вакцин (красная пунктирная линия) линия). Когда иммунитет падает ниже произвольного порога иммунологической защиты от туберкулеза (ТБ) (черная линия), иммунный надзор не сможет защитить от повторного появления ТБ.Улучшенные первичные вакцины направлены на то, чтобы дольше удерживать иммунный ответ выше этого порога, тогда как предполагается, что вмешательство в виде бустерной вакцины восстановит иммунитет до уровней, превышающих пороговое значение.
Поскольку БЦЖ обеспечивает надежную защиту от диссеминированного заболевания в детстве, тестирование и внедрение вакцины, не включающей БЦЖ, может считаться неэтичным. Стратегия бустерной вакцинации БЦЖ в последнее время привлекла большой интерес исследователей ^35,36,37,38, а первая бустерная вакцина на основе MVA-Ag85A (таблица 1) недавно доказала высокую иммуногенность (усиление иммунных ответов по сравнению с реакциями, полученными с БЦЖ. только) и относительно хорошо переносился в клинических испытаниях фазы 1 ²⁴.Важно отметить, что если целью является повышение иммунитета у взрослых или подростков, вакцинированных БЦЖ, мы должны понимать, почему большинство кампаний вакцинации БЦЖ в тропических регионах потерпели неудачу в этой возрастной группе.
Экологические микобактерии
В отличие от различной эффективности в испытаниях на людях, БЦЖ постоянно обеспечивает эффективную защиту в моделях туберкулеза на животных ³⁹. Фактически, многие из экспериментальных противотуберкулезных вакцин, разработанных и испытанных в последние годы, не смогли превзойти эффективность БЦЖ на животных моделях ^26,40,41,42.Причина неудач БЦЖ в некоторых клинических испытаниях на людях является предметом дискуссий с 1950-х годов, и, хотя было предложено много разных объяснений ^13,43,44, сегодня две преобладающие гипотезы основаны на тесном родстве видов. в пределах рода Mycobacterium . Микобактерии, к которым относятся M. bovis и M. tuberculosis , включают множество близкородственных видов, большинство из которых являются непатогенными почвенными сапрофитами.Хотя микобактерии окружающей среды представляют собой заметно отличающийся микробный образ жизни от внутриклеточных патогенов M. tuberculosis и M. bovis , у них есть несколько общих черт, таких как богатая липидами внешняя клеточная стенка, геномы с высоким содержанием GC и многие подобные генные семейства ^21,45,46. На уровне антигенов многие виды микобактерий также обладают перекрестной реактивностью ^47,48,49,50, при этом некоторые из основных иммунодоминантных антигенов (например, комплекс Ag85) являются высококонсервативными.Это причина того, что БЦЖ, хотя и получена из M. bovis , а не M. tuberculosis , обеспечивает эффективную защиту от последнего на животных моделях, а также в некоторых испытаниях на людях. Такое же «семейное сходство» также лежит в основе эффективной защиты, обеспечиваемой Mycobacterium microti (так называемая палочка полевок) как в клинических испытаниях на людях, так и на моделях на животных ⁵¹. Однако для вакцинации БЦЖ тесная связь между многими видами микобактерий оказалась палкой о двух концах.
В почве и воде встречается широкий спектр видов микобактерий (часто называемых экологическими микобактериями) ^52,53. Большинство из них являются непатогенными, хотя и малоинвазивными штаммами, такими как Mycobacterium avium и Mycobacterium kansasii , которые могут вызывать заболевание у лиц с ослабленным иммунитетом. Известно, что повторное воздействие этих микобактерий окружающей среды может сенсибилизировать людей и стимулировать ответы CMI, которые можно измерить как in vitro ^54,55, так и в кожном тесте ^56,57,58.Высокие уровни чувствительности к антигенам, происходящим от этих видов, которые наблюдаются у многих людей из тропических регионов, указывают на то, что они имели высокий уровень предшествующего воздействия этих микобактерий ^54,56,57, хотя неясно, является ли это следствием более высокое воздействие (например, через неочищенную воду) или отражает ли это различие в микробной фауне этих регионов. Какой бы ни была причина, чувствительность к антигенам непатогенных микобактерий обычно ниже у популяций из развитых стран в более высоких широтах.
То, что предшествующая сенсибилизация к микобактериям окружающей среды влияет на эффективность вакцинации человека БЦЖ в некоторых областях, подтверждается несколькими классическими эпидемиологическими наблюдениями. Во-первых, БЦЖ эффективна в исследованиях, из которых были исключены доноры с положительным туберкулиновым кожным тестом (и, следовательно, сенсибилизированные) ³³. В качестве предостережения: пороговое значение, используемое в исследовании в Великобритании (5 мм) для идентификации отрицательных реципиентов, полностью отличается от критериев, обычно используемых в тропиках, где из-за более высокого уровня общей сенсибилизации населения сокращение -отклон 10–15 мм используется для исключения доноров с активным заболеванием до вакцинации ⁸.Это различие затрудняет прямое сравнение испытаний, проведенных в этих двух регионах. Во-вторых, вакцинация новорожденных БЦЖ до того, как произошла значительная сенсибилизация от микобактерий окружающей среды, показывает устойчивый успех против детских форм ТБ ^33,59,60. Важность этого наблюдения невозможно переоценить. Если сравнить эффективность вакцины в испытаниях БЦЖ, нацеленных на разные группы населения, БЦЖ стабильно показывает хорошие результаты у новорожденных, тогда как «неудачи» вакцины обнаруживаются в исследованиях, нацеленных на взрослых из тропических регионов с многолетним потенциальным воздействием микобактерий из окружающей среды ⁶¹.Еще один фактор, важный для микобактериальной сенсибилизации взрослого населения в районах с высокой заболеваемостью, заключается в том, что из-за хронического характера туберкулеза заболеваемость активным туберкулезом является лишь верхушкой айсберга и покрывает большой резервуар латентного субклинического туберкулеза в численность населения. Этот пул латентного туберкулеза также является значительным источником микобактериальной сенсибилизации и может в некоторых наиболее пострадавших районах быть даже более крупным источником сенсибилизации, чем микобактерии окружающей среды.
сбой БЦЖ — гипотезы
Гипотеза о том, что предшествующая сенсибилизация к микобактериям может иметь пагубный эффект на эффективность вакцинации БЦЖ, привела к двум различным интерпретациям возможной роли ранее существовавшего ответа CMI на микобактериальные антигены и его взаимодействия с БЦЖ.
Гипотеза маскировки. Гипотеза маскировки предполагает, что воздействие микобактерий окружающей среды обеспечивает определенный уровень защитного иммунитета против ТБ и что любой дополнительный защитный эффект последующей вакцины БЦЖ, накладываемый на этот исходный антимикобактериальный иммунный ответ, ограничен. Эта гипотеза была предложена Палмером и его коллегами на основе крупномасштабных экспериментов на морских свинках, в которых иммунизация микобактериями окружающей среды индуцировала заметный уровень защитного иммунитета к M.tuberculosis и эффекты последующей вакцины БЦЖ были заметно снижены ⁶². В одном из таких исследований иммунизация штаммами M. avium , выделенными из почвы или людей из района Чинглепут в Индии, дала от 24% до 91% максимальной защиты, обеспечиваемой BCG ⁵³, тем самым оставляя ограниченный — и высокая вариабельность — окно для улучшения иммунного ответа при добавлении БЦЖ (рис. 2). Учитывая тесную связь между многими микобактериями, эти результаты кажутся логичными.Если вакцинация БЦЖ (в оптимальных условиях) может защитить от инфекций, вызванных родственным микобактериальным патогеном M. tuberculosis и даже отдаленно родственным патогеном Mycobacterium leprae ^63,64, то необходимо учитывать возможность того, что другие микобактерии могут генерировать некоторый уровень перекрестной защиты. Между прочим, эти данные объясняют, почему БЦЖ неизменно эффективна в моделях на животных, поскольку используемые животные обычно защищены от воздействия других микобактерий и иммунологически наивны, как новорожденные люди.Одна из сбивающих с толку интерпретаций этой гипотезы заключается в том, что она интуитивно предполагает, что в областях с высоким уровнем микобактериальной сенсибилизации должна быть более низкая заболеваемость туберкулезом. Очевидно, что это не так (о чем свидетельствует высокая заболеваемость во многих тропических регионах). Однако, хотя и невозможно исследовать, разрушительные последствия занесения туберкулеза в население северных инуитов столетие назад ⁶⁵ могут указывать на то, что население тропиков было бы еще хуже без естественной иммунизации из окружающей среды.
Рис. 2: Схематическое изображение гипотез блокирования и маскировки и их значение для разработки вакцины.
Пунктирная линия показывает уровень иммунитета к туберкулезу (ТБ), создаваемый микобактериями Mycobacterium bovis бациллы Кальметта – Герена (БЦЖ). Согласно гипотезе блокирования, уровень защиты, обеспечиваемый микобактериями окружающей среды, не обязательно должен быть высоким — вмешиваясь в репликацию БЦЖ, он снижает эффективность БЦЖ у сенсибилизированных людей. Следовательно, чтобы продемонстрировать эффективность, новая вакцина должна быть не хуже БЦЖ, чтобы иметь измеримый эффект — при условии, что она также не блокируется пресенсибилизацией (например, вакцина на основе немикобактериального вектора, такого как вирус , рекомбинантный белок или голая ДНК).Напротив, гипотеза маскировки утверждает, что защитный эффект сенсибилизирующих микобактерий почти такой же хороший, как и у БЦЖ, поэтому улучшение за счет добавления БЦЖ минимально. В этом случае новая вакцина должна быть значительно лучше, чем БЦЖ, чтобы иметь какой-либо измеримый эффект.
Гипотеза блокировки. Гипотеза блокирования предполагает, что ранее существовавшие иммунные ответы на антигены, общие для микобактерий, блокируют репликацию БЦЖ и, следовательно, «принимают» вакцину.Эту гипотезу высказал П.А. и его коллеги, основанные на исследованиях репликации вакцины БЦЖ и защиты от туберкулеза на модели сенсибилизации окружающей среды ⁶⁶. На мышиной модели аэрозольной инфекции M. tuberculosis было показано, что предшествующее воздействие атипичных видов микобактерий (особенно M. avium ) приводит к иммунному ответу, который быстро вызывается после вакцинации БЦЖ и контролирует репликацию вакцинного штамма, тем самым отменяя вакцинацию и индуцируя иммунитет к последующим M.tuberculosis инфекция. В качестве живой вакцины репликация БЦЖ у реципиентов вакцины является предварительным условием для индукции и поддержания защитного иммунитета ^67,68. Согласно гипотезе блокирования, предшествующая сенсибилизация к нетуберкулезным микобактериям блокирует распространение БЦЖ, вызывая иммунный ответ на антигены, которые перекрестно реагируют с антигенами БЦЖ ⁶⁹. Другие недавние исследования также продемонстрировали пагубное влияние предшествующей сенсибилизации на активность БЦЖ ^70,71,72.В соответствии с результатами, полученными на мышиной модели, крупный рогатый скот с предшествующей реактивностью PPD (очищенное производное белка) к сенситинам атипичных микобактерий не показал защиты, индуцированной БЦЖ, и в этом исследовании сенсибилизация к M. avium была получена в результате воздействия окружающей среды. , таким образом, отражая предложенную ситуацию у людей ⁷⁰.
Важным аспектом гипотезы блокирования является понимание того, что частичный иммунитет, индуцированный микобактериями окружающей среды, имеет лишь минимальное влияние на более вирулентные M.tuberculosis ⁶⁶ (рис.2). Эти результаты отличаются от гипотезы маскировки, согласно которой сенсибилизация также должна обеспечивать значительный уровень защиты от вирулентного заражения. В этом отношении актуальным является наблюдение, что экспериментальный вакцинный штамм на основе M. bovis , ослабленный мутагенезом, но все еще более вирулентный, чем БЦЖ, обеспечивает некоторую защиту у сенсибилизированных животных ⁷⁰. Аналогичным образом, Демангел и его коллеги недавно показали на животных моделях, что рекомбинантная вакцина БЦЖ, экспрессирующая антигены RD1 (более вирулентные, чем БЦЖ), преобладает над иммунитетом, приобретенным в результате предшествующего контакта с микобактериями окружающей среды ⁷².Это говорит о том, что гетерологичный иммунитет, индуцированный атипичными микобактериями, достаточен для подавления роста ослабленных БЦЖ, но не более вирулентных штаммов. Это может объяснить, почему сенсибилизация может снизить эффективность вакцинации БЦЖ, но не инфицирование более вирулентным M. tuberculosis , и почему вакцинация БЦЖ может защитить от менее вирулентного патогена M. leprae , даже в тех областях, где она влияет на M. tuberculosis не имеет значения ⁶³.
Данные клинических испытаний на людях
Стабильная эффективность БЦЖ у новорожденных и несенсибилизированных лиц четко указывает на взаимодействие между сенсибилизацией и эффективностью БЦЖ, но не делает различий между двумя гипотезами, представленными выше, поскольку и маскировка, и блокирование дадут одинаковый конечный результат, а именно отсутствие обнаруживаемой эффективности БЦЖ у сенсибилизированных лиц. Эти две гипотезы не исключают друг друга, и в действительности оба механизма, вероятно, должны сыграть свою роль.Однако есть несколько доказательств из клинических испытаний на людях, которые, по-видимому, подтверждают, что блокирование является основным механизмом, ответственным за неэффективность БЦЖ.
Первым из них является наблюдение более низкого уровня конверсии кожной пробы и меньшей средней реакции ГЗТ после вакцинации БЦЖ (в данном контексте интерпретируемой как уменьшение приема вакцины БЦЖ) в районах с высоким уровнем сенсибилизации к атипичным микобактериям или микобактериям окружающей среды по сравнению с с территориями, где есть минимальные свидетельства воздействия окружающей среды ^73,74,75,76.Однако важно отметить, что это отражает разницу не столько в максимальном размере DTH в тропических и умеренных регионах, сколько в ускоренном ослаблении ответов DTH после вакцинации БЦЖ в тропических регионах. В недавно опубликованном крупном исследовании из Малави пик БЦЖ-индуцированной ГЗТ достигал 2–3 месяцев после вакцинации, в этот момент времени у большинства вакцинированных лиц наблюдалась значительная реакция на ГЗЗ, которая существенно не отличалась от конверсии кожных проб в таких регионах, как Великобритания. или Дания ⁵⁷.Однако ответная реакция на ГЗТ у малавийцев быстро пошла на убыль и через 2,5 года приблизилась к уровням до вакцинации, тогда как у большинства людей в регионах с умеренным климатом гиперчувствительность к туберкулину сохраняется в течение нескольких лет, не снижаясь. ^57,58,77. Это ускоренное снижение было также обнаружено в ходе крупного испытания вакцины БЦЖ на юге Индии ⁷⁴. Простая интерпретация различной кинетики появления и убывания реакции кожного теста в умеренных и тропических регионах состоит в том, что индуцированные БЦЖ ответы в тропиках являются временными вторичными реакциями; то есть ответы, вызванные предыдущей вакцинацией БЦЖ, сенсибилизацией к микобактериям окружающей среды или латентным M.tuberculosis инфекция. Это соответствует временным Т-клеточным ответам, индуцированным БЦЖ у животных, сенсибилизированных микобактериями окружающей среды ⁶⁶. Следовательно, аналогично наблюдениям на моделях животных, у этих вакцинированных БЦЖ лиц наблюдается ограниченное чистое повышение иммунного ответа и отсутствие улучшенного иммунитета к ТБ. В соответствии с этой гипотезой, другая недавняя публикация группы Karonga Prevention Study убедительно продемонстрировала нарушение ответа на интерферон-γ через год после БЦЖ у сенсибилизированных малавийцев по сравнению с несенсибилизированными детьми из Великобритании ⁵⁵.
Значение новой противотуберкулезной вакцины
Поскольку новая противотуберкулезная вакцина предназначена для введения новорожденным в качестве замены БЦЖ, теоретически она должна избегать любых негативных эффектов из-за ранее существовавшего иммунитета к микобактериям окружающей среды. В частности, живые микобактериальные вакцины, такие как генетически модифицированные вакцины БЦЖ, описанные выше, могут заряжать иммунную систему более эффективно, чем БЦЖ, тем самым создавая улучшенный и более устойчивый иммунитет против ТБ (рис.1а). Напротив, вакцина для усиления индуцированного БЦЖ иммунитета у взрослых в тропических регионах будет вводиться людям, которые неоднократно сталкивались с микобактериальными антигенами в течение предыдущих 10-20 лет, и поэтому уместно обсудить последствия этих двух гипотез для разработка и перспективы новой стратегии бустерной вакцинации БЦЖ.
Гипотеза маскировки оставляет ограниченное пространство для оптимизма, поскольку она предусматривает, что, поскольку сенсибилизация окружающей среды почти так же эффективна, как БЦЖ в профилактике туберкулеза, для любой бустерной вакцины, чтобы иметь эффект у сенсибилизированных людей, она должна иметь более высокую абсолютную эффективность, чем у БЦЖ. .Только такая гипотетическая «гиперэффективная» вакцина позволит выявить улучшение по сравнению с защитой, обеспечиваемой обычной БЦЖ, у сенсибилизированных лиц (рис. 2). Возможно, что высокая скорость передачи во многих высокоэндемичных по ТБ регионах может быть достаточной для подавления уровней иммунитета, которых было бы достаточно в регионах с более низкой скоростью передачи ⁷⁸. Конечно, такой эффект можно смоделировать на животных ⁷⁹. Это означало бы, что нам нужна радикально иная стратегия вакцинации в этих регионах, поскольку даже самые эффективные из новых протестированных вакцин ^26,80 не имеют такого заметного превосходства по сравнению с БЦЖ.В этой связи следует отметить, что даже полностью излеченная предшествующая туберкулезная инфекция, по-видимому, не дает полной защиты от повторного инфицирования ⁸¹, и поэтому было бы нереалистично ожидать, что какая-либо вакцина сделает это.
Гипотеза блокирования, с другой стороны, гласит, что наиболее важной характеристикой бустерной вакцины является ее способность действовать у человека с ранее существовавшим иммунным ответом против микобактериальных антигенов, и что у этих людей есть возможности для повышения иммунитета. (Инжир.2). Важным следствием является то, что живые штаммы микобактерий, будь то рекомбинантная БЦЖ или аттенуированный M. tuberculosis , вероятно, страдают тем же дефектом, что и БЦЖ, — они будут подавлены у сенсибилизированных взрослых. С другой стороны, субъединичные вакцины на основе вирусных или адъювантных систем доставки могут иметь потенциал в качестве бустерных вакцин, даже если их эффективность у несенсибилизированных лиц может быть не лучше, чем у БЦЖ. По иронии судьбы, системы доставки вирусов, которые оказались столь полезными для стратегий первичной вакцинации, могут в этом контексте страдать от ограничения, заключающегося в том, что у значительной части мирового населения могут быть уже существующие антитела (например, от кампании вакцинации против оспы), которые могут заблокировать их активность.
Выводы и перспективы на будущее
Повышение иммунитета к БЦЖ у взрослых — одно из наиболее важных концептуальных достижений в области противотуберкулезных вакцин. Однако любой подход к ревакцинации необходимо тщательно рассмотреть в свете проблем, связанных с глобальной эпидемией туберкулеза. Способность M. tuberculosis инфицировать человека и оставаться в латентном состоянии в течение многих лет, возможно, пока этот человек живет, является ключевым признаком болезни ^82,83.Текущие оценки показывают, что до трети населения мира может быть латентно инфицировано M. tuberculosis с вероятностью 5% развития болезни в более позднем возрасте ¹. Эта цифра является приблизительной и включает как относительно низкую частоту латентно инфицированных лиц в развитых странах, так и, как ускользнуло от вышеизложенного, большой резервуар скрытой инфекции в эндемичных по ТБ регионах. В дополнение к тому факту, что этот пул латентного ТБ представляет собой значительный источник микобактериальной сенсибилизации, он создает две теоретические проблемы для любой стратегии ревакцинации.Во-первых, разработать бустерную вакцину, которая не только эффективна против первичной инфекции (для профилактического использования), но также эффективна для латентно инфицированных лиц, которые, как ожидается, будут присутствовать среди взрослого населения в эндемичных по ТБ регионах. Можно ожидать, что только такая вакцина будет широко эффективна для населения в целом и, в частности, затронет латентно инфицированных лиц, которые, по-видимому, подвергаются высокому риску более позднего заболевания. Во-вторых, любая вакцина, которую вводят латентно инфицированным людям, должна быть разработана таким образом, чтобы свести к минимуму иммунопатологию.Недавний прогресс в системах доставки вакцин, таких как разработка новых адъювантов ^29,31,84,85 и вирусных векторов ⁸⁶, позволяет эффективно воздействовать на иммунный ответ и должен позволять адаптировать будущие вакцины для достижения баланса между индукция сильных защитных Th2-ответов и усиление заболевания — как, к сожалению, так ясно было показано с первой попыткой терапевтической вакцины в начале двадцатого века (так называемый феномен Коха) ⁸⁷.
Новые вакцины, эффективные против первичной инфекции, уже вступили в раннюю фазу клинической оценки ^{24,84,88,89,90}, и некоторые из них также будут оцениваться как бустеры для взрослых. Поэтому актуальными вопросами для текущих исследований противотуберкулезных вакцин стали следующие: могут ли эти вакцины повысить индуцированный БЦЖ иммунитет до более высоких уровней в районах с высокой сенсибилизацией из-за воздействия окружающей среды; и являются ли такие вакцины безопасными и эффективными для латентно инфицированных людей? Ответы на эти вопросы определят ход разработки противотуберкулезной вакцины в будущем.
Уловка, которая может вдохнуть новую жизнь в старую противотуберкулезную вакцину
Лейкоцит (красный), поглощающий бактерии Mycobacterium bovis (синий), использованные при вакцинации БЦЖ от туберкулеза Фото: SPL
Туберкулез — основная причина смерти во всем мире и самая большая причина смерти среди людей с ВИЧ. Несмотря на широкие усилия по усилению вакцинации и лечения, ежегодно от этой болезни заболевают около 10 миллионов человек, а в 2018 году около 1.По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), погибло 5 миллионов человек. Удивительно, но единственная лицензированная противотуберкулезная вакцина — БЦЖ (Bacillus Calmette – Guérin), изготовленная из ослабленного штамма туберкулезной бактерии — используется уже почти столетие. Хотя БЦЖ надежно защищает младенцев от системных инфекций, она хуже справляется с легочными заболеваниями, вызываемыми туберкулезом у подростков и взрослых.
Разработаны новые противотуберкулезные лекарства, и еще больше лекарств и вакцин проходят клинические испытания.Тем не менее, два самых сильных лекарства, которые используются в настоящее время, не эффективны против штаммов болезнетворной бактерии Mycobacterium tuberculosis с множественной лекарственной устойчивостью.
Новое исследование на нечеловеческих приматах (P. A. Darrah et al. Nature 577 , 95–102; 2020) могло вдохнуть новую жизнь в вакцину БЦЖ. Ключевым достижением, о котором он сообщает, является то, что введение вакцины внутривенно — непосредственно в кровоток, а не в кожу или мышцы, повысило защиту от туберкулеза, особенно в легких.До внедрения этих результатов в клиническую практику еще далеко, но отдача может быть огромной.
В ходе исследования исследователи из США сравнили результаты, когда БЦЖ вводилась тремя разными способами для отдельных групп макак ( Macaca mulatta ): внутривенно; путем инъекции в кожу; или через аэрозольный баллончик. Команда обнаружила, что внутривенное введение дает больше Т-клеток — типа иммунных клеток, — которые реагируют на M.tuberculosis , чем любой другой путь. Более того, эти Т-клетки были обнаружены в легких животных.
Шесть месяцев спустя некоторые макаки были заражены M. tuberculosis . Из тех, кто получил вакцину внутривенно, девять из десяти животных были хорошо защищены от болезней, а у шести не было обнаруженных признаков инфекции. Напротив, у большинства макак, вакцинированных другими способами, наблюдались признаки инфекции.
Результаты оказались неожиданными: считалось, что внутривенная доставка вакцины может ограничить тяжесть заболевания, но не предотвратить инфекцию в целом.Вместо этого внутривенная доставка БЦЖ, по-видимому, запускает создание популяции Т-клеток в легких, которые могут быстро нейтрализовать M. tuberculosis .
Если эти результаты подтвердятся в последующих исследованиях, это будет многообещающим для борьбы с туберкулезом. Дешевая и уже широко используемая вакцина может повысить устойчивость к болезням при относительно небольшом изменении способа ее введения. Но предстоит преодолеть ряд препятствий.
Первое — это безопасность. Как и большинство вакцин, БЦЖ содержит ослабленные живые бактерии, которые не могут заразить людей с устойчивой иммунной системой. Но необходимо лучше понимать риски, связанные с введением живой бактерии непосредственно в кровоток, в отличие от инъекции ее в кожу. Если по какой-либо причине вакцина была заражена другими бактериями или содержала M. tuberculosis , способных вызывать заболевание, инфекция могла быстро стать опасной для жизни.Исследователи должны пройти тщательные и исчерпывающие испытания на безопасность, прежде чем переносить методику в клинические испытания на людях.
Дополнительные препятствия
Если новый подход окажется безопасным, тестирование внутривенного введения вакцины и последующее введение вакцины людям, вероятно, создадут дополнительные препятствия. Ввести вакцину внутривенно сложнее, чем быстро уколоть кожу или мышцы, и это потребует дополнительных средств для обучения медицинского персонала в странах, где недостаточно финансируемые системы общественного здравоохранения уже испытывают трудности с обеспечением адекватной первичной медико-санитарной помощи.
Отсутствие финансирования и тот факт, что туберкулез в основном поражает людей в более бедных странах, является одной из причин, по которой фармацевтические компании не разработали новые методы лечения. Однако новые игроки — особенно некоммерческие исследовательские группы — меняют открытие новых лекарств. Один из ведущих кандидатов на вакцину, M72 / AS01 _E, разработанный в результате сотрудничества между некоммерческой организацией и фармацевтической компанией, защищал взрослых с латентной инфекцией M. tuberculosis от M. tuberculosis от развития активного туберкулеза в течение как минимум трех лет ( Д.R. Tait et. al. N. Engl. J. Med. 381 , 2429–2439; 2019). А прошлым летом Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило препарат, также разработанный в результате некоммерческих исследований, как часть комбинации для лечения крайней формы туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью. В целом, по данным ВОЗ, в клинических испытаниях проходят 23 препарата, несколько комбинированных методов лечения и 14 вакцин-кандидатов.
Внутривенные вакцины разрабатываются и в других областях.Одна вакцина против малярии под названием PfSPZ должна пройти крупномасштабное клиническое испытание на 2100 человек в этом году в Биоко, Экваториальная Гвинея.
Существующие методы лечения туберкулеза спасли от 53 до 64 миллионов жизней в период с 2000 по 2018 год. Но недопустимо, чтобы так много людей все еще заболевали этой болезнью. В соответствии с Целями устойчивого развития Организации Объединенных Наций смертность от туберкулеза должна быть снижена на 90% к 2030 году, и вакцинация БЦЖ будет важнейшей частью этих усилий. Универсальная вакцинация младенцев рекомендована более чем в 150 странах, в том числе во многих странах Африки и Юго-Восточной Азии, которые особенно сильно пострадали от этой болезни.Потенциальное средство повышения эффективности вакцины требует внимания всего мира.
Исследование
помогает объяснить, почему противотуберкулезные вакцины неэффективны — Медицинская школа Вашингтонского университета в Сент-Луисе
Посетите новостной центр
Разработка эффективной противотуберкулезной вакцины может потребовать изменения стратегии
Хавьер Рангель-Морено
Многие люди, инфицированные бактериями, вызывающими туберкулез, — включая людей, которые были вакцинированы — не могут уничтожить бактерии и вместо этого превращают их в защитные шары в легких , показанный выше зеленым цветом.Новое исследование предполагает, что противотуберкулезные вакцины обладают лишь частичной защитой, потому что они вызывают слишком медленный иммунный ответ, что позволяет предположить, что успешная вакцина должна вызывать более быстрый иммунный ответ.
На протяжении десятилетий ученые усердно работали над разработкой более эффективной вакцины против туберкулеза, но их усилия были лишь частично успешными — и новое исследование объясняет, почему.
Туберкулез — основная причина смерти от инфекционных заболеваний во всем мире.Около 2 миллиардов человек инфицированы бактериями, вызывающими туберкулез (ТБ), и чуть менее 2 миллионов умирают от него ежегодно. Вакцина от туберкулеза существует, но ей уже почти сто лет, и, хотя она обеспечивает хорошую защиту от более тяжелых форм болезни у детей, она менее эффективна для молодых людей. Тем не менее, он широко используется, потому что не существует лучших вариантов.
Новое исследование, опубликованное 22 декабря в журнале Nature Communications, помогает объяснить, почему разработка более совершенной вакцины зашла в тупик.Полученные данные свидетельствуют о том, что текущая противотуберкулезная вакцина и экспериментальные вакцины-кандидаты вызывают иммунные ответы, которые не могут контролировать инфекцию, не потому, что ответы слишком слабые, а потому, что они слишком медленные. У людей, вакцинированных против туберкулеза и позже инфицированных бактериями, активация иммунных клеток задерживается, что позволяет бактериям размножаться.
Khader
«Дело не в величине иммунного ответа, а в сроках», — сказал Шабаана Абдул Хадер, доктор философии, доцент кафедры молекулярной микробиологии Медицинской школы Вашингтонского университета в Санкт-Петербурге.Луи и старший автор исследования. «Многие люди, занимающиеся разработкой противотуберкулезной вакцины, работают над повышением силы иммунного ответа, и мы могли бы продолжать это делать, но если время будет таким же, как и для любой другой вакцины, это не повлияет на результат. . »
Вакцина против туберкулеза, используемая во всем мире, известная как Bacillus Calmette – Guérin (BCG), снижает вероятность заражения на 20 процентов. Действительно эффективная вакцина, такая как вакцина от кори, снижает инфекцию на 95 процентов и более.
«Первая современная противотуберкулезная вакцина недавно была протестирована на людях, и ее эффективность в профилактике заболеваний не лучше, чем у БЦЖ», — сказал Хадер. «Мы знаем, что это вызывает сильный иммунный ответ, но почему-то это не привело к защите».
Идея вакцинации заключается в том, что предоставление иммунной системе предварительного просмотра инфекционного микроба позволяет ей быстро начать действовать, когда она позже встречает тот же микроб. В идеале вакцинированные люди могут вызвать иммунный ответ в течение нескольких дней и предотвратить инфекцию еще до того, как она заставит их заболеть.
«У нас в разработке находится около дюжины вакцин-кандидатов, но проблема в том, что они недостаточно значительно снижают бактериальную нагрузку на животных моделях, даже несмотря на то, что они вызывают сильный иммунный ответ в лаборатории», — сказал Хадер. «Поэтому мы спросили себя:« Если все вакцины, которые мы разрабатываем, не работают очень эффективно, почему они не работают? »»
Предыдущие исследователи отмечали, что вакцинация — будь то вакцина БЦЖ или экспериментальная вакцина-кандидат — не сильно ускоряет иммунный ответ против туберкулеза.Даже у вакцинированных мышей активированные Т-клетки — своего рода иммунные клетки, имеющие решающее значение для борьбы с инфекцией — не начинают прибывать в очаг инфекции в течение примерно двух недель, давая бактериям время для размножения до высоких уровней.
Чтобы выяснить, может ли ускорение иммунного ответа сделать неэффективную вакцину эффективной, Хадер, доктор философии Кристин Гриффитс и ее коллеги попробовали новый подход. Они вакцинировали мышей БЦЖ, через месяц сделали повторную вакцинацию, а через месяц после этого провоцировали мышей заражением Mycobacterium tuberculosis, бактериями, вызывающими туберкулез, а также дали мышам иммунные клетки, специально подготовленные для активации Т-клеток.
С этими дополнительными иммунными клетками, запускающими иммунный ответ, Т-клетки прибыли, активированные и готовые к борьбе, через семь-восемь дней после заражения, а не через 12-14 дней. Количество бактерий в легких мышей вместо того, чтобы упасть в 10 или 100 раз, упало до почти неопределяемого уровня.
Исследователи повторили эксперимент с другой противотуберкулезной вакциной. Результаты были такими же: иммунный ответ начался раньше, и бактерии практически исчезли.
Это исследование является подтверждением концепции, которая показывает, что эффективность вакцины против туберкулеза зависит от времени, а не от силы иммунного ответа. Проблема в том, что метод, который Хадер и его коллеги использовали для ускорения реакции — введение дополнительных иммунных клеток во время заражения туберкулезом — нельзя воспроизвести в реальной жизни, потому что нет способа узнать, когда люди будут подвержены воздействию бактерий.
«В каком-то смысле это действительно разочаровывает», — сказал Кадер.«Мы начинаем думать, что, возможно, ни одна из имеющихся у нас вакцин против туберкулеза не подействует. Но затем мы возвращаемся к столу и говорим: «Давайте отложим в сторону наше разочарование и выясним, что мы действительно можем сделать отсюда». Возможно, нам придется разработать вакцину совершенно другого типа, если мы хотим вызвать иммунный ответ, который искореняет инфекционное заболевание. Или, может быть, искоренение инфекции — нереальная цель, но мы все же можем создать вакцину, которая предотвращает заболевание или задерживает реактивацию туберкулеза. Сейчас мы смотрим на вакцины от туберкулеза с другой точки зрения, и это очень интересно.”
Гриффитс К.Л., Ахмед М., Дас С., Гопал Р., Хорн В., Коннелл Т.Д., Мойнихан К.Д., Коллс Дж.К., Ирвин Д.Д., Артемов М.Н., Рангель-Морено Дж., Хадер С.А. Нацеливание на дендритные клетки для ускорения активации Т-клеток позволяет преодолеть узкое место в эффективности противотуберкулезной вакцины. Nature Communications. 22 декабря 2016 г.
Эта работа была поддержана Национальными институтами здравоохранения (NIH), номера грантов HL105427, AI127172 и U19 AI; Институт Рэгона при Массачусетской больнице общего профиля, Массачусетский технологический институт и Гарвард, а также Исследовательский офис армии США через Институт солдатских нанотехнологий, номер контракта W911NF-13-D-643 0001; Американская ассоциация легких, номер стипендии RT-30592; Товарищество Александра и Гертруды Берг; Медицинский факультет Университета Рочестера; и Медицинский институт Говарда Хьюза.
Медицинский факультет Вашингтонского университета насчитывает 2100 штатных и добровольных врачей-преподавателей, которые также входят в медицинский персонал детских больниц Барнс-Еврей и Сент-Луис. Медицинский факультет — одно из ведущих медицинских исследовательских, учебных и лечебных учреждений в стране, которое в настоящее время занимает шестое место в стране по версии U.S. News & World Report. Медицинская школа связана с больницей Barnes-Jewish и детскими больницами Сент-Луиса и связана с BJC HealthCare.
Предлагает ли вакцина Bacillus Calmette – Guérin (BCG) защиту от туберкулеза (TB)?
Автор
Томас Э. Херклайн, доктор медицины Профессор медицины, Государственный университет Райта, Медицинская школа Буншофт; Медицинский консультант, Общественное здравоохранение, Туберкулезная клиника округа Дейтон и Монтгомери (Огайо)
Томас Э. Херклайн, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Alpha Omega Alpha, Американского общества инфекционных болезней, Общества инфекционных болезней Огайо
Раскрытие информации: Нечего раскрывать.
Соавтор (ы)
Джудит К. Амороса, доктор медицины, FACR Клинический профессор радиологии и заместитель председателя по развитию профессорско-преподавательского состава и медицинского образования, Медицинская школа Рутгерса Роберта Вуда Джонсона
Джудит К. Амороса, доктор медицины, FACR является членом следующих медицинских обществ: Американский колледж радиологии, Американское общество рентгеновских лучей, Ассоциация университетских радиологов, Радиологическое общество Северной Америки, Общество торакальной радиологии
Раскрытие: Ничего не разглашать.
Главный редактор
Майкл Стюарт Бронз, доктор медицины Дэвид Росс Бойд Профессор и председатель медицинского факультета, кафедра внутренней медицины, кафедра медицины, Научный центр здравоохранения Университета Оклахомы; Магистр Американского колледжа врачей; Научный сотрудник Американского общества инфекционных болезней; Член Королевского колледжа врачей, Лондон
Майкл Стюарт Бронз, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Alpha Omega Alpha, Американский колледж врачей, Американская медицинская ассоциация, Ассоциация профессоров медицины, Общество инфекционных болезней Америки, Государственная медицинская ассоциация Оклахомы, Южное общество клинических исследований
Раскрытие информации: Ничего не говорится.
Благодарности
Эрика Банг Медицинский центр Государственного университета Нью-Йорка Медицинский центр Колледж
Раскрытие: Ничего не нужно раскрывать.
Дайана Брейнард, MD Консультант, Отделение инфекционных заболеваний, Массачусетская больница общего профиля
Раскрытие: Ничего не нужно раскрывать.
Памела С. Чавис, доктор медицины Профессор, кафедра офтальмологии и неврологии, Медицинский университет Южной Каролины, медицинский колледж
Памела С. Чавис, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американской академии неврологии, Американской академии офтальмологии и Североамериканского общества нейроофтальмологов
Раскрытие: Ничего не нужно раскрывать.
Дирк М. Элстон, доктор медицины Директор, Академия дерматопатологии Акермана, Нью-Йорк
Дирк М. Элстон, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американская академия дерматологии
Раскрытие: Ничего не нужно раскрывать.
Теодор Дж. Гаэта, DO, MPH, FACEP Доцент кафедры неотложной медицины, Медицинский колледж Вейл Корнелл; Заместитель председателя и программный директор резидентуры по неотложной медицине, Департамент неотложной медицины, Методистская больница Нью-Йорка; Научный руководитель, адъюнкт-профессор кафедры неотложной медицины, медицинский факультет Университета Святого Георгия
Теодор Дж. Гаэта, DO, MPH, FACEP является членом следующих медицинских обществ: Альянса клинического образования, Американского колледжа врачей неотложной помощи, руководителей отделов неотложной медицины, Совета директоров резидентур по неотложной медицине, Нью-Йоркской медицинской академии и Общество академической неотложной медицины
Раскрытие: Ничего не нужно раскрывать.
Аарон Глатт, доктор медицины Профессор клинической медицины Нью-Йоркского медицинского колледжа; Президент и генеральный директор, бывший главный врач отделения медицины и инфекционных заболеваний больницы Святого Иосифа (ранее — больница Нью-Айленд)
Аарон Глатт, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американского колледжа грудных врачей, Американского колледжа врачей, Американского колледжа врачей, Американского колледжа врачей-Американского общества внутренней медицины, Американской медицинской ассоциации, Американского общества микробиологов. , Американское торакальное общество, Американская ассоциация венерических заболеваний, Американское общество инфекционных заболеваний, Международное общество по СПИДу и Общество здравоохранения и эпидемиологии Америки
Раскрытие: Ничего не нужно раскрывать.
Саймон К. Лоу, доктор медицинских наук, фармацевт Клинический профессор медицинских наук, кафедра офтальмологии, Глазной институт Жюля Стейна, Калифорнийский университет, Лос-Анджелес, медицинская школа Дэвида Геффена
Саймон К. Ло, доктор медицинских наук, фармацевт является членом следующих медицинских обществ: Американской академии офтальмологии, Американского общества глаукомы и Ассоциации исследований в области зрения и офтальмологии
Раскрытие: Ничего не нужно раскрывать.
Джон М. Лидом, доктор медицины Почетный профессор медицины Медицинской школы им. Кека Университета Южной Калифорнии
Джон М. Лидом, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Alpha Omega Alpha, Американский колледж врачей — Американское общество внутренней медицины, Американское общество микробиологии, Американское общество инфекционных болезней, Международное общество по СПИДу и Phi Beta Kappa
.
Раскрытие: Ничего не нужно раскрывать.
Джеймс Ли, доктор медицины Бывший доцент отделения неотложной медицины Гарвардской медицинской школы; Совет директоров Remote Medicine
Раскрытие: Ничего не нужно раскрывать.
Джеффри Мефферт, доктор медицины Ассистент клинического профессора дерматологии, Школа медицины Техасского университета в Сан-Антонио
Джеффри Мефферт, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американской академии дерматологии, Американской медицинской ассоциации, Ассоциации военных дерматологов и Техасского дерматологического общества
.
Раскрытие: Ничего не нужно раскрывать.
Монте С. Мельцер, доктор медицины , начальник дерматологической службы, госпиталь Юнион Мемориал
Монте С. Мельцер, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Alpha Omega Alpha и Американской академии дерматологии
Раскрытие: Ничего не нужно раскрывать.
Susannah K Mistr, MD Врач-резидент, отделение офтальмологии, Медицинский центр Университета Мэриленда
Сюзанна К. Мистр, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американской академии офтальмологии, Американского колледжа хирургов, Американской медицинской ассоциации, Американской ассоциации студентов-медиков / фонда, Американского общества катарактальной и рефракционной хирургии и Медицинской ассоциации Южной Каролины
.
Раскрытие: Ничего не нужно раскрывать.
Кэрол Э. Нейси, доктор философии Адъюнкт-профессор, факультет биологии, Католический университет Америки; Адъюнкт-профессор кафедры тропической медицины и микробиологии, Университет Джорджа Вашингтона
Кэрол Нейси, доктор философии, является членом следующих медицинских обществ: Американской академии микробиологии и Американского общества микробиологии
Раскрытие информации: Sequella, Inc. Доля собственности Занятость; Sequella, Inc. Инвестор, дающий право собственности
Джей Джеймс Роузи, доктор медицины Бывший директор службы роговицы, Институт катаракты и лазера Св. Луки
Джей Джеймс Роуси, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американской академии офтальмологии, Американской ассоциации развития науки, Американской медицинской ассоциации, Ассоциации исследований в области зрения и офтальмологии, Флоридской медицинской ассоциации, Панамериканской ассоциации офтальмологов. , Sigma Xi и Южная медицинская ассоциация
Раскрытие: Ничего не нужно раскрывать.
Hampton Roy Sr, MD Доцент кафедры офтальмологии Медицинского университета Арканзаса
Хэмптон Рой-старший, доктор медицинских наук, является членом следующих медицинских обществ: Американской академии офтальмологии, Американского колледжа хирургов и Панамериканской ассоциации офтальмологов
Раскрытие: Ничего не нужно раскрывать.
Джон Д. Шеппард-младший, доктор медицинских наук, MMSc Профессор офтальмологии, микробиологии и молекулярной биологии, клинический директор Центра глазной фармакологии Томаса Р. Ли, директор исследовательской программы ординатуры офтальмологии Медицинской школы Восточной Вирджинии; Президент, Virginia Eye Consultants
Джон Д. Шеппард-младший, доктор медицины, MMSc является членом следующих медицинских обществ: Американской академии офтальмологии, Американского общества микробиологов, Американского общества катарактальной и рефракционной хирургии, Американского общества увеитов и Ассоциации исследований в области зрения и офтальмологии
Раскрытие: Ничего не нужно раскрывать.
Ричард Х. Синерт, DO Профессор неотложной медицинской помощи, клинический доцент медицины, директор по исследованиям Медицинского колледжа Государственного университета Нью-Йорка; Консультанты, отделение неотложной медицины, госпиталь округа Кингс
Ричард Х. Синерт, доктор медицинских наук, является членом следующих медицинских обществ: Американского колледжа врачей и Общества академической неотложной медицины
Раскрытие: Ничего не нужно раскрывать.
Франсиско Талавера, фармацевт, доктор философии Адъюнкт-профессор, Фармацевтический колледж Медицинского центра Университета Небраски; Главный редактор Medscape Drug Reference
Раскрытие информации: Medscape Salary Employment
Кейт Цанг, врач-резидент , клинический ассистент инструктора, отделение неотложной медицины, Государственный университет Нью-Йорка, нижний штат Нью-Йорк, больница округа Кингс
Кейт Цанг, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американского колледжа врачей скорой помощи, Ассоциации резидентов скорой медицинской помощи и Общества академической неотложной медицины
Раскрытие: Ничего не нужно раскрывать.
Шьям Верма, MBBS, DVD, FAAD Доцент кафедры дерматологии Университета Вирджинии; Адъюнкт-профессор кафедры дерматологии Государственного университета Нью-Йорка в Стоунибруке, адъюнкт-профессор кафедры дерматологии Пенсильванского университета
Шьям Верма, MBBS, DVD, FAAD является членом следующих медицинских обществ: Американская академия дерматологии
Раскрытие: Ничего не нужно раскрывать.
Ричард П. Винсон, доктор медицины Ассистент клинического профессора, кафедра дерматологии, Центр медицинских наук Техасского технического университета, Медицинская школа Пола Л. Фостера; Консультант, Дерматология Маунтин-Вью, PA
Ричард П. Винсон, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американской академии дерматологии, Ассоциации военных дерматологов, Техасского дерматологического общества и Техасской медицинской ассоциации
.
Раскрытие: Ничего не нужно раскрывать.
Эрик Л. Вайс, доктор медицины, DTM и H Медицинский директор, Управление непрерывности обслуживания и планирования действий в случае бедствий, директор по стипендии, Стипендия по медицине катастроф Медицинского центра Стэнфордского университета, председатель SUMC и LPCH Целевая группа по биотерроризму и готовности к чрезвычайным ситуациям, младший клинический исследователь, Департамент Хирургия (неотложная медицина), Медицинский центр Стэнфордского университета
Eric L Weiss, MD, DTM & H является членом следующих медицинских обществ: Американский колледж врачей скорой помощи, Американский колледж медицины труда и окружающей среды, Американская медицинская ассоциация, Американское общество тропической медицины и гигиены, Врачи за социальную ответственность, Southeastern Surgical Конгресс, Южная ассоциация онкологии, Южное клиническое неврологическое общество и Общество дикой медицины
Раскрытие: Ничего не нужно раскрывать.
Может ли вакцина против туберкулеза БЦЖ, которой уже 100 лет, защитить от коронавируса?
На этой неделе Фонд Билла и Мелинды Гейтс объявил, что пожертвует 10 миллионов австралийских долларов, чтобы помочь в финансировании австралийских пробных испытаний, можно ли использовать очень старую вакцину БЦЖ против новой угрозы COVID-19.
Так что же такое вакцина БЦЖ и какое место она может занять в борьбе с коронавирусом?
Азбука BCG
Вакцина БЦЖ использовалась почти столетие для защиты от туберкулеза, бактериального заболевания, поражающего легкие.Туберкулез вызывается бактерией Mycobacterium tuberculosis .
BCG — это сокращение от Bacillus Calmette-Guérin, поскольку оно было создано Леоном Шарлем Альбертом Кальметтом и Жан-Мари Камиль Герен в начале 1900-х годов.
Для создания вакцины они использовали Mycobacterium bovis , бактерию, обнаруженную у коров и тесно связанную с Mycobacterium tuberculosis . Они выращивали его на желе, богатом питательными веществами, в лаборатории почти 13 лет. Бактерия адаптировалась к такому комфортному образу жизни, потеряв в своей ДНК элементы, в которых она больше не нуждалась, в том числе элементы, вызывающие болезни.
Этот процесс называется аттенуацией и приводит к появлению живого, но ослабленного микроба, который можно вводить людям в качестве вакцины.
Подробнее: Коронавирус: можно ли контролировать пандемию с помощью существующих вакцин, таких как MMR или BCG?
БЦЖ предлагается младенцам в некоторых частях мира, где все еще высока заболеваемость туберкулезом. Он защищает в 86% случаев от некоторых более редких форм туберкулеза, которые чаще встречаются у детей.
Но он защищает только 50% времени у взрослых.
Ученые и клиницисты в целом считают, что нам нужна более совершенная вакцина от туберкулеза. Однако эпидемиологи заметили, что у детей, получавших БЦЖ, было значительно лучше общее состояние здоровья, с меньшим количеством респираторных инфекций и меньшим количеством смертей.
Иммунологи подозревают, что это вызвано типом иммунного ответа, который называется «тренированный иммунитет».
Тренированный иммунитет отличается от того, как мы традиционно думаем об иммунитете или «иммунной памяти», потому что он задействует разные типы иммунных клеток.
Иммунная память против тренированного иммунитета
В нашей иммунной системе есть два основных типа клеток: врожденные клетки, которые быстро реагируют на микробы, вызывающие болезнь, и адаптивные клетки, которые изначально реагируют довольно медленно.
Адаптивные клетки включают В-клетки, которые вырабатывают антитела, блокирующие инфекцию, и Т-клетки, которые могут убивать инфицированные клетки. Важно отметить, что адаптивные клетки могут запоминать определенные микробы годами или даже десятилетиями после того, как мы впервые с ними столкнемся.
Это явление называется «иммунной памятью».
Когда адаптивные иммунные клетки сталкиваются с одним и тем же микробом второй или последующий раз, они реагируют намного быстрее, и иммунная система может эффективно избавиться от инфекции до того, как она вызовет болезнь. Благодаря иммунной памяти мы часто не заражаемся конкретным микробом, например ветряной оспой, более одного раза.
Большинство наших современных вакцин используют иммунную память, чтобы защитить нас от инфекции.
Подробнее: Где мы находимся с разработкой вакцины от коронавируса?
На протяжении десятилетий ученые полагали, что врожденным клеткам не хватало способности запоминать предыдущие встречи с микробами.Однако недавно мы узнали, что некоторые врожденные клетки, такие как моноциты, можно «тренировать» во время встречи с микробом. Обучение может запрограммировать врожденные клетки на более быструю активацию при следующей встрече с микробом — любым микробом.
Некоторые живые аттенуированные вакцины, такие как БЦЖ, могут вызывать выработанный иммунитет, что может усилить контроль над другими инфекциями на раннем этапе. Это поднимает заманчивую возможность того, что БЦЖ может обучать врожденные клетки для улучшения раннего контроля над вирусом SARS-CoV-2, снижения заболеваемости COVID-19 или даже предотвращения инфекции.
И в качестве бонуса БЦЖ потенциально может защитить нас и от других патогенов.
Вакцина БЦЖ нацелена на тренированный иммунитет, тогда как большинство других вакцин нацелены на иммунную память. Кайли Куинн, автор предоставил
Может ли БЦЖ защитить от COVID-19?
Мы пока не знаем, снизит ли БЦЖ тяжесть COVID-19, но у вакцины есть некоторые интересные особенности.
Во-первых, БЦЖ — мощный стимулятор иммунной системы.В настоящее время его используют наряду с другими методами лечения рака мочевого пузыря и меланомы, поскольку он может стимулировать иммунные клетки к атаке опухоли.
БЦЖ, по-видимому, также улучшает иммунитет легких. Как мы уже упоминали, дети, которым была сделана вакцина, реже болеют респираторными инфекциями.
В Мельбурне проводится исследование, посвященное тому, может ли БЦЖ уменьшить симптомы астмы у детей.
И, наконец, было показано, что БЦЖ ограничивает вирусную инфекцию. В одном исследовании добровольцам давали БЦЖ или плацебо за месяц до заражения вирусом.У добровольцев, получавших БЦЖ, количество вируса, продуцируемого во время инфекции, было незначительным по сравнению с теми, кто получал плацебо.
Подробнее: Объяснитель: что такое туберкулез и рискую ли я заразиться им в Австралии?
Однако БЦЖ может вызывать побочные эффекты, о которых следует помнить. Обычно это вызывает образование небольшого вздутия на коже в месте вакцинации и может вызвать болезненный отек в окружающих лимфатических узлах.
Важно отметить, что поскольку это живая бактерия, она может распространяться из места вакцинации и вызывать заболевание, называемое диссеминированной БЦЖ, у людей с иммунодефицитом, таких как люди с ВИЧ. Это означает, что БЦЖ нельзя давать всем.
Текущие клинические испытания
Окончательный тест на вакцину БЦЖ в качестве меры профилактики COVID-19 — это проведение рандомизированных клинических испытаний, которые сейчас продолжаются.
Исследователи из Австралии и Нидерландов готовятся назначить БЦЖ людям, у которых, возможно, самый высокий риск заражения COVID-19: медицинским работникам на переднем крае.
В ходе этих испытаний III фазы будут собраны данные о том, имеют ли работники, вакцинированные БЦЖ, меньше или менее тяжелых инфекций COVID-19.
Если BCG окажется эффективным, мы столкнемся с другими проблемами. Например, поставки вакцины в настоящее время ограничены. Кроме того, существует множество различных штаммов БЦЖ, и не все они могут обеспечивать одинаковую защиту от COVID-19.
Защита скорее всего начнет ослабевать относительно быстро. Когда тренированный иммунитет отслеживался у людей после вакцинации БЦЖ, он начал снижаться через 3–12 месяцев после вакцинации.
Защита также не будет такой сильной, как у многих традиционных вакцин, таких как вакцина MMR, которая защищает от кори в 94,1% случаев.
Подробнее: Вот почему ВОЗ утверждает, что до вакцины от коронавируса осталось 18 месяцев
Таким образом, БЦЖ будет наиболее полезной для людей с высоким риском заражения, но не заменит традиционную вакцину, основанную на иммунной памяти.
Эти исследования важны для того, чтобы дать нам возможность выбора.Нам нужен полный набор инструментов для борьбы с COVID-19, состоящий из противовирусных и противовоспалительных препаратов и вакцин. Но до эффективной вакцины против COVID-19, скорее всего, еще много месяцев, а то и лет.
Перепрофилировав старую хорошо охарактеризованную вакцину, мы могли бы восполнить этот пробел и обеспечить некоторую защиту нашим медицинским работникам, когда они борются с COVID-19.
.

Бцж защищает ли от туберкулеза: This page cannot be found

Вакцинация против туберкулеза | Министерство здравоохранения Чувашской Республики

Почему привитые люди тоже болеют туберкулёзом

Вакцинация БЦЖ в Казахстане

Туберкулез | Прививки.уз — Предупредить. Защитить. Привить.

Медики дали ответ на вопрос о способности БЦЖ защищать от COVID-19

Союз педиатров России

Туберкулез и коронавирус: разрушаем мифы

БЦЖ — сто лет. Это единственная вакцина от туберкулеза, но она не способна победить эпидемию. Появится ли что-то лучше? | Громадское телевидение

читайте также

читайте также

смотрите также

Эффективность вакцины БЦЖ в профилактике туберкулеза: метаанализ опубликованной литературы | JAMA

границ | Вакцинация против туберкулеза: модернизация БЦЖ с помощью молекулярной генетики и иммунологии

Введение

Иммунопатология туберкулеза

Текущее состояние эпидемиологии туберкулеза и поставок противотуберкулезных вакцин

Профилактика заболеваний субъединичной вакциной M72 в клинических испытаниях фазы IIb

Данные о многообещающей профилактике заболеваний у нечеловеческих приматов (NHP) с помощью вакцины против туберкулеза с вирусным вектором

Последние результаты, полученные с помощью канонической бацилловой вакцины Кальметта-Герина

ВПМ1002

Чем отличается внутриклеточное поведение между VPM1002, Bacille Calmette-Guérin и

Обучение от людей, устойчивых к стабильной инфекции

Перспективы и будущее

Взносы авторов

Конфликт интересов

Благодарности

Ссылки

Успех и неудача вакцины БЦЖ — последствия для новой противотуберкулезной вакцины

Уловка, которая может вдохнуть новую жизнь в старую противотуберкулезную вакцину

Дополнительные препятствия

помогает объяснить, почему противотуберкулезные вакцины неэффективны — Медицинская школа Вашингтонского университета в Сент-Луисе

Предлагает ли вакцина Bacillus Calmette – Guérin (BCG) защиту от туберкулеза (TB)?

Может ли вакцина против туберкулеза БЦЖ, которой уже 100 лет, защитить от коронавируса?

Азбука BCG

Иммунная память против тренированного иммунитета

Может ли БЦЖ защитить от COVID-19?

Текущие клинические испытания

Добавить комментарий Отменить ответ