Адс м анатоксин: Анатоксин дифтерийно-столбнячный очищенный адсорбированный с уменьшенным содержанием антигенов жидкий

Общий уровень веры в здоровье женщин репродуктивного возраста в Александрии в отношении TTV и MNT, 2018

Что касается сигналов к действию, почти все женщины (98,1%) согласились с тем, что мнению врача они доверяют больше всего, а затем мнению матери (50,1%). ) (Рис.5).

Признаки действий женщин репродуктивного возраста в Александрии в отношении TTV, 2018 г.

Более половины опрошенных женщин (59,0%) не получали никаких доз TTV, и большинство из тех, кто получил вакцину, приняли только одна или две дозы (13.3% и 18,3% соответственно). Менее одной трети опрошенных женщин (27,7%) были невосприимчивы к (TT2 +) (Таблица 4).

В таблицах 5 и 6 показан логистический регрессионный анализ иммунного статуса и некоторые независимые переменные. Были использованы две модели; первая модель включала промежуточные баллы и общий балл знаний, а вторая включала общие баллы как независимые переменные.

После корректировки Для образования и профессии матери и отца, места последних родов и предполагаемой степени тяжести было обнаружено, что значимыми предикторами иммунитета были следующие: место дородовой помощи, уровень знаний и воспринимаемые препятствия ( p = 0.008, 0,032 и 0,011 соответственно). В то время как дородовое наблюдение в центрах охраны здоровья матери и ребенка было значимым предиктором положительного иммунного статуса, ДРП в государственном секторе привела к снижению вероятности иммунитета на 17,1% (OR = 0,171, 95% ДИ 0,047–0,623, p = 0,007) и что ДРП в частном секторе снизила вероятность иммунитета на 25% (OR = 0,250, 95% ДИ 0,099–0,634, p = 0,003). Плохие знания привели к снижению вероятности иммунитета на 43,5% (OR = 0.435, 95% ДИ 0,213–0,886, p = 0,022). Умеренное и низкое восприятие барьеров привело к увеличению вероятности иммунитета на 18,5% и 26,9% соответственно (OR = 2,692, 95% ДИ 1,387–5,224, p = 0,003 и OR = 1,854, 95% ДИ 1,109–3,098, p = 0,018 соответственно) (таблица 4).

Во второй модели (таблица 5) место родов, место дородовой помощи, общие знания, общие оценки здоровья и социально-экономические показатели были введены в качестве переменных-предикторов.Место дородовой помощи ( p = 0,003) и социально-экономический уровень ( p = 0,001) стали значимыми предикторами иммунного статуса, в то время как уровень знаний ( p = 0,07) и общее мнение о здоровье ( p ). = 0,06) не было. Однако общая вера в здоровье приблизилась к значимости, когда низкая вера в здоровье привела к снижению вероятности иммунитета на 50,2% (OR = 0,502, 95% ДИ 0,253–0,996, p = 0,049).

Журнал неврологии, нейрохирургии и психиатрии

Общее описание

Столбняк был впервые описан в Египте более 3000 лет назад и был распространен во всем древнем мире.Несмотря на доступность пассивной иммунизации с 1893 года и эффективной активной вакцинации с 1923 года, столбняк остается серьезной проблемой для здоровья в развивающихся странах и все еще встречается в развитых странах. Ежегодно от столбняка умирает от 800 000 до 1 миллиона человек, из которых около 400 000 происходят от столбняка новорожденных1. Восемьдесят процентов этих смертей приходится на Африку и Юго-Восточную Азию, и это заболевание остается эндемическим в 90 странах мира. 2 Неполное развертывание вакцины среди населения, подверженного риску, является основным фактором, но качество столбнячного анатоксина и то, как он хранится, также важны.Пятнадцать партий, используемых восемью производителями в семи странах, имели значения активности ниже требований Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ).

В этом десятилетии ежегодно регистрируется 12–15 случаев в Великобритании3 и от 40–60 в США4. 5 Смертность зависит от возраста пациентов. В Соединенных Штатах смертность среди взрослых моложе 30 лет может достигать нуля. Однако среди лиц старше 60 лет, на которых приходится 75% смертей от столбняка, смертность превышает 50% .4-6 В Португалии между 1986 и 1990 годами смертность всех возрастов колебалась от 32% до 59%.7 В неонатальных случаях смертность без вентиляции составила 82% в 1960 г. и 63-79% в 1991 г. 8 9 При вентиляции это может быть уменьшено до 11% .10

Средства, доступные для лечения столбняка в тяжелой форме, оказывают большое влияние на варианты лечения и смертность. В Соединенном Королевстве интенсивная терапия стоит 1500–2500 долларов на пациента в день; такие затраты явно нереалистичны в большинстве стран мира, где столбняк является серьезной проблемой.11 Без возможности искусственной вентиляции пациентов основными факторами, способствующими этому, являются обструкция дыхательных путей, дыхательная недостаточность и почечная недостаточность.Наличие искусственной вентиляции легких должно предотвратить большинство смертей, непосредственно вызванных острой дыхательной недостаточностью, даже в очень тяжелых случаях. Однако тогда вегетативные расстройства становятся серьезной проблемой. Внезапная сердечная смерть и осложнения длительного критического заболевания (внутрибольничные инфекции, особенно пневмония, связанная с ИВЛ, генерализованный сепсис, тромбоэмболия и желудочно-кишечное кровотечение) становятся основными причинами смерти. Клиническое течение столбняка часто непредсказуемо, и пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на протяжении всей болезни.

Возбудитель:

Род клостридий представляет собой разнообразную группу анаэробных спор, образующих грамположительные палочки. Они широко распространены в окружающей среде и содержатся в кишечной флоре домашних животных, лошадей, кур и человека. Образуются эндоспоры, которые шире бациллы, что дает характерную форму голени (рис. 1). Наиболее примечательными токсин-опосредованными заболеваниями, связанными с инфекцией этого рода, являются столбняк ( C tetani ) и ботулизм ( C botulinum ). C tetani — грамположительная облигатная анаэробная палочка, более старые организмы теряют свои жгутики после развития споры.12 Споры чрезвычайно стабильны, и хотя кипячение в течение 15 минут убивает больше всего, некоторые из них выживут, если не автоклавировать при 120 ° C. 1,5 бар, в течение 15 минут, что обеспечивает стерильность.

Акридиново-оранжевое пятно характерного C tetani с эндоспорами, более широкими, чем характерная форма голени.

В повседневной практике делается мало попыток культивирования C tetani ; его трудно культивировать, положительный результат не указывает, содержит ли организм плазмиду, продуцирующую токсин, и C tetani может присутствовать без заболевания у пациентов с защитным иммунитетом.В последнее время имеется очень мало информации о чувствительности к противомикробным препаратам C tetani . Точно так же было очень мало попыток количественно оценить токсиновую нагрузку и оценить ее прогностическую значимость. Если вырабатываются большие количества, токсин может переноситься кровью и лимфатическими сосудами, а также путем прямого попадания в нервные волокна, что приводит к более быстрому и более широкому распространению воздействия токсина. Считается, что при типичной инфекции присутствует небольшое количество токсина. Рети и Рети оценили смертельную дозу для человека примерно в 500 пг / кг, то есть 25 нг / 70 кг для взрослого человека.13

Столбнячный токсин и патогенез

Ген токсина кодируется на плазмиде размером 75 т.п.н. и синтезируется как единый полипептид с молекулярной массой 150 000. Полная аминокислотная последовательность токсина известна из клонирования гена. 14-16 Полипептид подвергается посттрансляционному расщеплению на два дисульфидных связанных фрагмента, легкую (L) и тяжелую (H) цепи (рис. 2). Карбоксильная концевая часть Н-цепи, обозначенная как H _C , опосредует прикрепление к ганглиозидам (GD _1b и GT _1b ) на периферических нервах, и впоследствии токсин интернализуется.17 Затем он перемещается из периферической в ​​центральную нервную систему посредством ретроградного аксонального транспорта и транссинаптического распространения. Вся молекула токсина интернализуется в пресинаптические клетки, и в процессе, требующем фрагмента H _N , L-цепь высвобождается из эндосомы. L-цепь представляет собой цинк-металлопротеиназу, которая расщепляет синаптобревин.18 Мутация одной пары оснований в легкой цепи отменяет эту протеолитическую активность.19 Синаптобревин является неотъемлемым мембранным компонентом синаптических везикул и необходим для слияния синаптических везикул с пресинаптической мембраной. .Расщепление L-цепью столбнячного токсина предотвращает высвобождение их содержимого, ингибирующего нейромедиатора γ-аминомасляной кислоты (ГАМК), в синаптическую щель. Таким образом, α-мотонейроны не находятся под тормозящим контролем и подвергаются длительному возбуждающему разряду, вызывающему характерные двигательные спазмы столбняка. Токсин воздействует на спинной мозг, ствол головного мозга, периферические нервы, нервно-мышечные соединения и непосредственно на мышцы. В какой степени вовлечены корковые и подкорковые структуры, остается неизвестным.Несомненно, токсин вызывает сильные судороги при введении в кору головного мозга экспериментальных животных.

Линейное представление столбнячного токсина, показывающее функции цепей L, H _N и H _C . Каждая цепь 50 кДа.

Столбнячный токсин в высокой степени гомологичен по аминокислотной последовательности семейству нейротоксинов ботулина, которые, как и столбнячный токсин, ингибируют высвобождение нейромедиаторов путем расщепления белков, участвующих в слиянии везикул.20 Четкое различие клинических симптомов между ботулизмом и столбняком обусловлено локализацией токсинного действия.Ботулинический токсин не переносится в ЦНС и остается на периферии, где ингибирует высвобождение ацетихолина. Это приводит к острому вялому параличу.

x Кристаллографические исследования с использованием лучей показали трехмерную структуру цепи столбнячного токсина H _C , ответственной за связывание ганглиозидов.21 Фрагмент H _C , который может подвергаться ретроградному транспорту в отсутствие остатка молекулы токсина , состоит из двух разнородных структурных доменов (рис. 3).Эти домены, которые в других системах участвуют в распознавании сахаридов и белков соответственно, проявляют структурную гомологию с лектинами бобовых и белками, такими как интерлейкин (IL) -1α и IL-1β, и могут отражать способность фрагмента H _C связываться с рецепторами. Отражая высокую гомологию последовательностей, общая трехмерная структура столбнячного токсина H _C очень похожа на H _C ботулотоксина A.22 Таким образом, связывающая и транспортная активности этих двух семейств токсинов, которые приводят к различным клиническим симптомам, может быть связано с небольшими различиями в последовательности в цепях H _C , которые приводят к связыванию с разными рецепторами.Сайт-направленный мутагенез домена Hc поможет выяснить роль отдельных остатков в связывании и транспорте. Помимо ганглиозидного рецептора, был выдвинут белковый рецептор столбнячного токсина, но ни один из них еще не идентифицирован.

Трехмерная кристаллическая структура цепи Hc, показывающая два структурных домена. Зеленые и красные ленты соответствуют β-листовой и α-спиральной областям соответственно.

Клинические особенности и лечение

Столбняк обычно возникает после глубоких проникающих ран, в которых облегчается рост анаэробных бактерий.Наиболее частыми порталами инфекции являются раны нижних конечностей, послеродовые или послеабортные инфекции матки, нестерильные внутримышечные инъекции и сложные переломы. Однако даже незначительная травма может привести к заболеванию, и у 30% пациентов входной портал не виден.23 Столбняк был зарегистрирован после множества травм, включая внутривенные и внутримышечные инъекции, иглоукалывание, прокалывание ушей и даже зубочистки. Это может быть следствием хронических инфекций, таких как средний отит, 24 25 и сообщалось о пролежневой язве.26 Столбняк, приобретенный после внутримышечной инъекции хинина, связан с более высокой смертностью, чем другие способы заражения27.

Инкубационный период (время от инокуляции до появления первых симптомов) может составлять от 24 часов до нескольких месяцев после инокуляции C tetani . Этот интервал отражает расстояние, которое токсин должен пройти в нервной системе, и может быть связан с количеством выделяемого токсина. Период появления — это время между первым симптомом и началом спазмов.Эти периоды важны с точки зрения прогноза: чем короче инкубационный период или период начала, тем тяжелее заболевание. Тризм (тризм) — неспособность полностью открыть рот из-за жесткости жевательных мышц — часто является первым симптомом. Столбняк может быть локализован в месте травмы, вызывая локальную ригидность и боль. Эта форма обычно имеет низкую смертность. Однако, когда местный столбняк возникает в результате травм головы и лица, может развиться головной столбняк, который является местным вариантом, но имеет более высокую смертность.Генерализованный столбняк является наиболее распространенной формой заболевания и проявляется болью, головной болью, ригидностью, ригидностью, описттонусом и спазмами, которые могут привести к обструкции гортани. Они могут быть вызваны незначительными раздражителями, такими как шум, прикосновение, или простыми медицинскими процедурами и процедурами ухода, такими как внутривенные и внутримышечные инъекции, отсасывание или катетеризация. Спазмы мучительно болезненны и могут быть неконтролируемыми, что приводит к остановке дыхания и смерти. Спазмы наиболее выражены в первые 2 недели, вегетативные нарушения обычно начинаются через несколько дней после спазмов и достигают пика во вторую неделю болезни.Ригидность может длиться дольше, чем спазмы и вегетативные нарушения. Сильная ригидность и мышечный спазм требуют длительного паралича при тяжелой форме столбняка.

Некоторые группы пытались разработать систему баллов для оценки прогноза; оценка Филлипса и оценка Дакара (таблицы 1 и 2) являются двумя примерами28. 29 Обе эти системы оценки представляют собой относительно простые схемы, которые учитывают инкубационный период и период начала, а также неврологические и сердечные проявления.Оценка Филлипса также влияет на состояние иммунной защиты. Также полезна более клиническая система оценки, разработанная Udwadia.30

Прогностические балльные системы при столбняке: оценка «Дакар»

Прогностические балльные системы при столбняке: оценка Филлипса

Диагноз является клиническим, его относительно легко поставить в регионах, где столбняк встречается часто, но часто откладывается в развитых странах, где случаи заболевания наблюдаются нечасто.31 Дифференциальный диагноз включает тетанию, отравление стрихнином, лекарственные дистонические реакции, бешенство и орофациальная инфекция.У новорожденных дифференциальный диагноз также будет включать гипокальциемию, гипогликемию, менингит, менингоэнцефалит и судороги.

Пенициллин остается стандартной терапией против столбняка в большинстве частей мира, хотя антибиотики против Clostridium tetani , вероятно, играют относительно небольшую роль в специфическом лечении этого заболевания. Доза составляет 100 000–200 000 МЕ / кг / сут внутримышечно или внутривенно в течение 7–10 дней. Джонсон и Уокер были первыми, кто сообщил, что внутривенное введение пенициллина может вызвать судороги, а затем продемонстрировали на животных моделях, что пенициллин вызывает миоклонические судороги при нанесении непосредственно на кору.32 Пенициллин стал стандартной моделью для индукции экспериментальной фокальной эпилепсии. Структура пенициллина, удаленного от β-лактамного кольца, аналогична γ-аминомасляной кислоте (ГАМК), главному тормозящему нейромедиатор в ЦНС. Таким образом, пенициллин действует как конкурентный антагонист ГАМК. Пенициллин нелегко проникает через гематоэнцефалический барьер, но в высоких кумулятивных дозах может вызвать повышенную возбудимость ЦНС. При столбняке этот побочный эффект пенициллина может взаимодействовать с действием токсина, блокируя высвобождение медиатора в нейронах ГАМК.

Метронидазол — безопасная альтернатива, и теперь его можно рассматривать как терапию первой линии. После ректального введения метронидазол быстро становится биодоступным и вызывает меньше спазмов, чем повторные внутривенные или внутримышечные инъекции. Ахмадсиа и Салим были первыми, кто сравнил пенициллин и метронидазол, и показали снижение смертности в группе метронидазола (7% по сравнению с 24%) .33 В гораздо более крупном исследовании Йен и др. набрали более 1000 пациентов и показали, что есть не было существенной разницы в смертности между группами пенициллина и метронидазола.34 Однако 533 пациентам, рандомизированным для приема метронидазола, потребовалось меньше миорелаксантов и седативных средств по сравнению с 572 пациентами, рандомизированными для приема пенициллина. Это может быть объяснено действием пенициллина на ГАМКергические синапсы и, следовательно, может относиться к цефалоспоринам третьего поколения. Структура этих препаратов аналогична структуре пенициллина, а цефтазидим, как было показано, вызывает приступы абсанса с резкими и волновыми разрядами.35 Если метронидазол доступен и применим, его следует рассматривать как препарат выбора при лечении столбняка.Доза составляет 400 мг ректально каждые 6 часов или 500 мг каждые 6 часов внутривенно в течение 7–10 дней. Эритромицин, тетрациклин, ванкомицин, клиндамицин, доксициклин и хлорамфеникол были бы альтернативами пенициллину и метронидазолу, если бы они были недоступны или непригодны для использования у отдельных пациентов36. 37 Показаний к применению других антибиотиков при лечении столбняка практически нет. Существует потребность в современной оценке паттернов антимикробной чувствительности клинических изолятов C tetani .

Пиридоксин (витамин B6) представляет собой кофермент с глутаматдекарбоксилазой в производстве ГАМК из глутаминовой кислоты и увеличивает концентрацию ГАМК в моделях на животных. В открытом исследовании без слепого наблюдения 20 новорожденных со столбняком получали пиридоксин (100 мг / день) и сравнивали с ретроспективными записями. Смертность в группе, получавшей пиридоксин, снизилась.38 Роль пиридоксина в лечении столбняка новорожденных должна быть пересмотрена в слепом рандомизированном исследовании.

Доказательства роли стероидов неубедительны.Сообщается, что они полезны при столбняке; однако, как это часто бывает в исследованиях этого заболевания, в исследованиях не набиралось достаточное количество пациентов, чтобы их можно было убедить, или они не контролировались должным образом. В двух исследованиях было показано, что бетаметазон снижает смертность, но изучалось только несколько пациентов. 39-41 Стероиды не следует рекомендовать для лечения столбняка, если дальнейшие слепые контролируемые исследования не будут проведены в достаточно большом количестве, чтобы показать значительные различия.

Дыхательная недостаточность — наиболее частая прямая причина смерти от столбняка в развивающихся странах, особенно когда искусственная вентиляция легких доступна не для всех случаев.Там, где это возможно, следует попытаться предвидеть и выявлять пациентов с риском гипоксии и обструкции дыхательных путей, аспирационной гиповентиляции, пневмонии и остановки дыхания. Часто требуется ранняя защита дыхательных путей и респираторная поддержка. Эффекты различных режимов вспомогательной вентиляции легких при столбняке не оценивались. Используемые режимы часто ограничиваются сложностью аппаратов ИВЛ, имеющихся в отделении интенсивной терапии. Те районы, где много больных, скорее всего, будут с рудиментарным оборудованием.На ранних стадиях заболевания, когда выражены ригидность и спазм, необходим мышечный паралич и контролируемая принудительная вентиляция легких. Плохую комплаентность и оксигенацию из-за мышечной ригидности или легочных осложнений можно преодолеть с помощью комбинации вентиляции с контролируемым давлением и положительного давления в конце выдоха (ПДКВ). На более поздних стадиях заболевания режимы вентиляции, которые позволяют спонтанную вентиляцию (синхронизированная прерывистая принудительная, непрерывная вентиляция с положительным давлением в дыхательных путях и двухфазная вентиляция с положительным давлением в дыхательных путях), как правило, предпочтительны и могут оптимизировать дыхательный паттерн, снизить требования к седации, минимизировать мышечную потерю и уменьшить вероятность приобретенного критического заболевания — нейропатии или миопатии.Тем не менее, существует небольшая доказательная база при столбняке для этих продвинутых способов поддержки.

Чрескожная трахеостомия в настоящее время является рутинной техникой во многих отделениях интенсивной терапии. Он особенно подходит для больных столбняком. Избегают перевода пациентов в операционную и обратно (влекущего за собой ненужную стимуляцию). Другие потенциальные преимущества перед традиционными открытыми хирургическими методами включают снижение кровопотери, снижение операционной заболеваемости и уменьшение долгосрочных последствий. 43 Одношаговый метод дилатации щипцами является быстрым и может использоваться для экстренной обработки проходимости дыхательных путей, а метод серийной дилатации полезен для интубированных пациентов, которым требуется трахеостомия.44-46

Традиционно при мышечном параличе применялся панкуроний длительного действия. Панкуроний является ингибитором обратного захвата катехоламинов и, как таковой, может усугубить вегетативную нестабильность у серьезно пораженных пациентов. Были отдельные сообщения об ухудшении артериальной гипертензии и тахикардии, связанных с его использованием при столбняке.47 Альтернативы включают более старые препараты d -тубокурарин и алкуроний, которые, как сообщалось, снижают гемодинамическую нестабильность, но также могут быть причиной гипотензии за счет высвобождения гистамина. .Векуроний был предложен, поскольку он «чист для сердечно-сосудистой системы», но имеет относительно короткое действие.48 Препараты более длительного действия предпочтительны, поскольку они поддаются введению в виде периодических болюсов, а не требуют инфузии. Из более новых агентов пиперкуроний и рокуроний обладают длительным действием и «чисты», но стоят дороже по сравнению со старыми препаратами. Отдельные препараты не сравнивались в рандомизированных исследованиях. О миорелаксанте прямого действия дантролен сообщалось в одном случае, когда было трудно контролировать спазмы.После приема дантролена в параличе не было необходимости, спазмы уменьшились, а состояние пациента улучшилось.49 Седативный агент пропофол также может обладать полезными миорелаксирующими свойствами. Седация пропофолом позволила контролировать спазмы и ригидность без дополнительных релаксантов. Исследование ЭМГ и нервно-мышечной функции во время болюсов пропофола показало снижение активности ЭМГ на 80% без изменения нервно-мышечной функции. Однако концентрации препарата были ближе к анестезирующим, чем к седативным, и требовалась механическая вентиляция легких.50 51

Вегетативные нарушения с устойчивой лабильной гипертензией, тахикардией, сужением сосудов и потоотделением часто встречаются в тяжелых случаях. Могут возникнуть глубокая брадикардия и гипотензия, которые могут быть рецидивирующими или предтерминальными явлениями. Вовлечение симпатической нервной системы было признано в 1968 году52. Седация, полезная для контроля спазмов и ригидности, также является первым шагом в уменьшении вегетативной нестабильности. Бензодиазепины усиливают агонизм ГАМК, ингибируя эндогенный ингибитор рецептора ГАМК _А .Адекватная седация необходима при столбняке, но это палка о двух концах. Бензодиазепины — наиболее часто используемые седативные средства. Диазепам имеет большой запас прочности, быстрое начало действия, его можно вводить перорально, ректально или внутривенно, он является седативным, противосудорожным и миорелаксантным средством. Это также дешево и доступно в большинстве частей мира. Однако он имеет длительный совокупный период полувыведения (72 часа) и содержит активные метаболиты, в частности оксазепам и деметилдиазепам. Неизменно в дозах, необходимых для достижения адекватного контроля спазмов (часто до 3–8 мг / кг / день у взрослых), часто встречаются угнетение дыхания, кома и угнетение мозгового вещества.Установить правильное терапевтическое окно чрезвычайно сложно, особенно у пациентов, которым требуется длительная поддержка. Альтернативой является мидазолам, но он обычно недоступен или недоступен по цене в регионах, где часто встречается столбняк53. 54

Фенотиазины, особенно хлорпромазин, являются полезными седативными средствами с альфа-адренергическим и холинолитическим действием. Фенобарбитал широко используется с 1960-х годов.55 Морфин особенно эффективен, так как седативный эффект и стабильность сердечно-сосудистой системы могут быть достигнуты без ущерба для сердечной деятельности.Важные действия по снижению сердечно-сосудистой нестабильности включают замену истощенных эндогенных опиоидов и высвобождение гистамина. 56-59 Для всех этих лекарств могут потребоваться огромные дозы.

Базальные концентрации катехоламинов повышаются, но норадреналин (норадреналин) повышается более заметно, чем адреналин (адреналин). Концентрация норадреналина может возрасти в 10 раз, спонтанно или в ответ на стимуляцию, что приведет к «симпатическому шторму» 60. 61 Эти возвышения похожи на те, что обнаруживаются при феохромоцитоме.Гиперактивность симпатических нейронов обычно более выражена, чем гиперактивность мозгового вещества надпочечников, а гипертензия сопровождается повышением системного сосудистого сопротивления без значительных изменений сердечного индекса (62). 63 Гистологические изменения сердца пациентов, умирающих от столбняка, поразительно схожи с изменениями у пациентов с феохромоцитомой, и вероятная причина обоих — постоянно повышенные концентрации катехоламинов.

Ранние попытки контролировать вегетативные нарушения включали блокаторы β- и α-адренорецепторов и комбинированную блокировку пропанололом и бетанидином или лабетололом.65 66 Смертность не была заметно снижена этим лечением, и возникла обеспокоенность по поводу β-блокады и внезапной смерти.67 Внезапное падение концентраций катехоламинов после «симпатических штормов», вызванного катехоламином сердечного поражения, отрицательного инотропизма, сужения сосудов, вызванного β-блокаторами, и беспрепятственного парасимпатического поражения сердца. деятельность — все вероятные механизмы. Эсмолол, β-блокатор ультракороткого действия, может иметь преимущества по сравнению с другими β-блокаторами, и сообщалось об его успешном применении.69 Однако он дорог (450 долларов в день), а концентрации катехоламинов остаются повышенными.68

Другие известные методы лечения вегетативных нарушений при столбняке включают атропин, клонидин и спинальный бупиваккаин. К сожалению, большинство отчетов представляют собой либо отчеты о случаях, либо небольшие серии, и существует несколько испытаний, которые предназначены для сравнения лечения или адекватного изучения показателей результатов. Имеются сообщения об успешном лечении вегетативных нарушений с помощью внутривенного введения атропина.69 У четырех пациентов использовались дозы до 100 мг / ч. Авторы утверждали, что столбняк — это болезнь избытка ацетилхолина, и использовали эти высокие дозы для достижения мускариновой и никотиновой блокады, обеспечивающей вегетативную блокаду, нервно-мышечную блокаду и центральную седацию.Сообщалось, что блокада парасимпатической нервной системы заметно снижает секрецию и потоотделение. Клонидин перорально или парентерально применялся с переменным успехом. В одном отчете о 27 пациентах, получавших лечение в течение 12 лет, группа, рандомизированная для приема клонидина, имела значительно более низкую смертность. 71 Эпидуральная анестезия или спинальный бупивакаин также улучшает гемодинамическую нестабильность.72-74 К сожалению, большинство сообщений представляют собой отчеты о клинических случаях или небольшие серии исследований, и существует несколько адекватных испытаний, в которых сравнивались методы лечения или изучались важные данные об исходах.

Интратекальный баклофен (агонист GABA _B ) был зарегистрирован в нескольких небольших сериях с переменным успехом.75 Дозы варьировались от 500 до 2000 мг / день и вводились в виде болюсов или инфузий. Более высокие дозы и болюсы связаны с большим количеством побочных эффектов.76 Во всех отчетах у значительного числа пациентов развилась кома и угнетение дыхания, что потребовало вентиляции. В некоторых случаях побочные эффекты были обратимы с флумазенилом, антагонистом GABA _A , но это ненадежно.Этот метод является инвазивным, дорогостоящим, и оборудование для вентиляции должно быть доступно немедленно. Пациенты со столбняком подвержены риску сепсиса и могут нуждаться в антикоагуляции, что делает повторные или непрерывные методы лечения позвоночника значительным риском.

Сульфат магния применялся как у пациентов, находящихся на ИВЛ, для уменьшения вегетативных нарушений, так и у пациентов без ИВЛ для контроля спазмов. 77 78 Магний является пресинаптическим нервно-мышечным блокатором, блокирует высвобождение катехоламинов из нервов и мозгового вещества надпочечников, снижает чувствительность рецепторов к высвобожденным катехоламинам, а также является противосудорожным и сосудорасширяющим средством.Он противодействует кальцию в миокарде и нервно-мышечном соединении и подавляет высвобождение паратироидного гормона, снижая тем самым уровень кальция в сыворотке. При передозировке он вызывает паралич и, вероятно, седативный эффект или анестезию, хотя это противоречиво.79-81 В статье Джеймса и Мэнсона были изучены пациенты с очень тяжелым столбняком, и было обнаружено, что магния недостаточно в качестве успокаивающего релаксанта, но в качестве эффективного вспомогательного средства. в контроле вегетативных нарушений.56 Концентрации в сыворотке трудно предсказать, и требовалось регулярное наблюдение за концентрациями магния и кальция в сыворотке.Мышечная слабость была очевидной, и во всех случаях требовалась вентиляция легких. Аттаджайл и Родриго изучали пациентов на более ранней стадии заболевания, но все случаи, вероятно, были тяжелыми.78 Они использовали аналогичные дозы магния, чтобы попытаться избежать седативных препаратов и вентиляции с положительным давлением, и сообщили об успешном контроле спазмов и контроле ригидности. Концентрация магния была предсказуемой и легко поддерживалась в терапевтическом диапазоне с использованием клинических признаков наличия рефлекса на сухожилие надколенника.В обоих исследованиях отсутствие гипотензии и брадикардии контрастировало с результатами с β-блокадой. Обе группы согласились с тем, что дыхательный объем и кашель могут быть нарушены, а секреция увеличена: трахеостомия обязательна, а вентиляция должна быть доступна.56 80 Необходима дополнительная работа для определения роли магния как в отношении физиологического эффекта, который он оказывает на нервно-мышечную функцию при столбняке, так и, во-вторых, для установления его роли, если таковая имеется, в рутинном ведении тяжелого столбняка.

У пациентов с глубокими ранами тщательная обработка раны и туалет имеют решающее значение для снижения анаэробных условий, в которых размножаются бактерии.

Распространенные осложнения столбняка, такие как внутрибольничная инфекция, пролежни, стеноз трахеи и желудочно-кишечное кровотечение, часто связаны с длительными периодами неподвижности, критическим заболеванием и интенсивной терапией. Стеноз трахеи может быть проблемой у детей, хотя у взрослых о нем, вероятно, не сообщается. Вторичные инфекции — частое осложнение, чаще всего связанное с нижними дыхательными путями, катетеризацией мочи и раневым сепсисом.Необходимо предпринять попытки предотвратить вторичную инфекцию, и многое достигается вниманием к деталям при оказании базовой помощи. Поддержание адекватного расстояния между кроватями и общие стандарты чистоты, такие как регулярное мытье рук персоналом и посетителями, являются простыми и эффективными мерами. 82 Очистка места трахеостомии, строгая стерильная техника во время аспирации трахеи, а также базовый уход за периферическими или центральными местами доступа к венам и мочевым катетером — это все, что нужно. все необходимое для хорошего лечения. Респираторные осложнения от аспирации и гиповентиляции являются обычными и могут быть уменьшены путем ранней трахеостомии, избегания назогастрального зонда, где это возможно, и ухода за пациентами в сидячем положении 15-30 °.Распространены грамотрицательные микроорганизмы, особенно Klebsiella и Pseudomonas , также часто встречаются стафилококковые инфекции.

Тщательный уход за полостью рта, физиотерапия грудной клетки и регулярное отсасывание трахеи необходимы для предотвращения ателектаза, коллапса долей и пневмонии, особенно потому, что слюноотделение и бронхиальный секрет значительно увеличиваются при тяжелой форме столбняка. Адекватная седация является обязательной перед таким вмешательством у пациентов с риском неконтролируемых спазмов или вегетативных нарушений, и может быть трудно достичь баланса между физиотерапией и седацией.

Энергетические потребности при столбняке могут быть очень высокими из-за мышечных сокращений, чрезмерного потоотделения и сепсиса. Похудение — универсальная находка, и питание имеет большое значение. Энтеральное питание следует установить как можно раньше. Энтеральное питание имеет преимущества перед парентеральным питанием, поскольку оно поддерживает целостность желудочно-кишечного тракта и снижает респираторные и генерализованные септические осложнения.83 Если позволяют условия, может быть проведена чрескожная эндоскопическая гастростомия, чтобы избежать стимуляции и рефлюкса, связанных с назогастральным зондом.У тех пациентов, которые не переносят энтеральное питание, цитопротекция лучше всего достигается с помощью сукралфата или ранитидина. 85 Меры по предотвращению серьезных тромбоэмболических осложнений включают компрессионные чулки, подкожное введение гепарина и физиотерапию конечностей.

Очень мало информации о наблюдении за пациентами после столбняка, особенно в отношении когнитивных функций. В одном из немногих исследований, посвященных этому вопросу, Anlar и др. обнаружили, что энурез, умственная отсталость и задержка роста являются частыми последствиями столбняка новорожденных.86 Это область клинических исследований столбняка, заслуживающая дальнейшего внимания.

Клинические особенности, баллы тяжести госпитализации и исходы у 500 последовательных пациентов, поступивших в отделение столбняка Центра тропических болезней в Хошимине, представлены в таблице 3.

Пятьсот последовательных больных столбняком: Центр тропических болезней, Хошимин

Вакцинация

Пассивная иммунизация противостолбнячным иммуноглобулином человека или лошади сокращает курс лечения и может снизить тяжесть столбняка.Человеческая антисыворотка выделяется из пула плазмы, полученной от здоровых доноров против столбняка, и имеет период полураспада 24,5–31,5 дней. Конская (или бычья) форма, широко доступная во всем развивающемся мире, имеет более высокую частоту анафилактических реакций и период полураспада всего 2 дня, но ее производство намного дешевле. Если есть возможность, следует ввести человеческую антисыворотку, но в большинстве стран мира стандартным является конский антитоксин.

В установленных случаях пациенты должны получать 500–1000 МЕ / кг конского антитоксина внутривенно или внутримышечно.Анафилактические реакции возникают в 20% случаев, в 1% они достаточно серьезны, чтобы требовать адреналина, антигистаминных препаратов, стероидов и внутривенных жидкостей. При наличии 5000–8000 МЕ человеческого противостолбнячного иммуноглобулина следует вводить внутримышечно; это имеет меньшую частоту побочных эффектов. Токсин против столбняка был впервые использован в 1893 году, и после его введения в первый мир произошло резкое снижение заболеваемости среди солдат. Хотя антисыворотка будет влиять только на циркулирующий и несвязанный токсин (продемонстрировано в образцах сыворотки только в 10% случаев при поступлении и в 4% образцов спинномозговой жидкости, ее следует вводить всем пациентам со столбняком.87 Неясно, следует ли проникать и локально через портал въезда, и его следует изучить проспективно. Для профилактики следует ввести 1500–3000 МЕ лошадиного или 250–500 МЕ иммуноглобулина человека против столбняка.

Пассивную иммунизацию следует проводить как можно скорее после травмы, поскольку после связывания и интернализации токсина явно не будет никакого эффекта. Концентрация в крови пассивного антитоксина для защиты человека от столбняка составляет примерно 0,1 МЕ / мл. При внутримышечном введении 3000 МЕ максимальные концентрации достигаются через 24–48 часов, а адекватные концентрации поддерживаются в течение 10–15 дней.Определить оптимальную дозу антисыворотки для профилактики непросто. Экстраполяция исследований на животных позволяет предположить, что эти дозы слишком низкие и 50 000 МЕ могут обеспечить большую защиту; однако при таких дозах частота побочных эффектов выше. Побочные эффекты могут быть как анафилактическими реакциями, так и отсроченной сывороточной болезнью. Частоту немедленных реакций можно уменьшить путем одновременной инъекции (или за 15 минут до использования) антигистаминного препарата (прометазина). Использование метода быстрой десенсибилизации «Бесредка» не обязательно предотвращает анафилактические реакции.Использование иммуноглобулина против столбняка человека очень редко связано с анафилактическими реакциями, создает более длительный защитный иммунитет, и можно использовать более низкие дозы (500–1000 МЕ). Это предпочтительная пассивная иммунизация; к сожалению, это по-прежнему недоступно во многих частях мира.

Полный человеческий иммуноглобулин теперь может быть сконструирован in vitro и разработан для конкретных антигенов.88 Это увеличивает возможность получения человеческих антител, специфичных к столбнячному токсину, свободных от риска инфицирования, простых в хранении и потенциально доступных по доступной цене. Развивающийся мир.Из-за его меньшего размера возможно, что антигенсвязывающий домен иммуноглобулина, фрагмент Fab, может получить лучший доступ к токсину и, таким образом, усилить нейтрализацию. Fab-фрагменты могут быть получены от доноров, но инженерный подход к производству антител облегчил бы это.

Интратекальная терапия противостолбнячной сывороткой прошла клинические испытания. Мета-анализ пришел к выводу, что в настоящее время нет доказательств положительного эффекта у новорожденных или взрослых, использующих иммуноглобулин против столбняка лошади или человека, и что безопасность их интратекального применения остается недоказанной.89

В дополнение к пассивной иммунизации всем пациентам необходимо провести активную вакцинацию, так называемую активно-пассивную иммунизацию. Это добавляет к краткосрочному иммунитету (пассивный) и к долгосрочному гуморальному и клеточному иммунитету (активному). По мере того, как первая уменьшается, появляется вторая, что позволяет избежать окна незащищенности. Из экспериментальных исследований на животных ясно, что токсоид начинает действовать через несколько часов после инъекции и до того, как будет обнаружен гуморальный ответ. Предположительно анатоксин насыщает рецепторы ганглиозидов и предотвращает связывание токсина дикого типа.Анатоксин и противостолбнячный иммуноглобулин человека (или лошади) следует вводить в разные участки тела, чтобы предотвратить взаимодействие в месте инъекции. Если оба препарата вводятся вместе, следует вводить не более 1000 МЕ человеческого или 5000 МЕ иммуноглобулина лошади против столбняка, более высокие дозы могут нейтрализовать иммуногенность анатоксина.

Столбнячный анатоксин для вакцинации получают обработкой токсина формальдегидом, и его иммуногенность повышается за счет абсорбции гидроксидом алюминия.Абсорбированный квасцами столбнячный анатоксин очень эффективен в профилактике столбняка с частотой неудач у 4 из 100 миллионов иммунокомпетентных людей. В Соединенном Королевстве и Соединенных Штатах его вводят детям в возрасте от 2 до 6 месяцев (три дозы с интервалом в 4 недели) с бустерами через 15 месяцев в Соединенных Штатах и ​​через 4 года (Великобритания и США). Дальнейшая доза рекомендуется как в Соединенных Штатах, так и в Великобритании в течение 5–10 лет (таблица 2). Концентрация антитоксина в сыворотке выше 0,01 Ед / мл считается защитной, хотя сообщалось о пациентах с защитной концентрацией антител в сыворотке.90-92 Защитная концентрация антител достигается после второй дозы, но третья доза обеспечивает более длительный иммунитет. Для поддержания адекватной концентрации защиты каждые 10 лет следует вводить дополнительные бустерные дозы.

Реакция на столбнячный анатоксин оценивается в 1 из 50 000 инъекций, хотя большинство из них не являются тяжелыми; Чаще всего встречаются местная болезненность, отек, гриппоподобное заболевание и субфебрильная температура. Тяжелые реакции, такие как синдром Гийана-Барре и острая рецидивирующая полинейропатия, встречаются редко.93 94

В последние годы из Австралии и США поступали сообщения о столбняке у пациентов старше 50 лет. 96 По данным исследования, проведенного в США, 59% женщин и 27% мужчин из городского гериатрического центра не имели адекватных титров антител к столбняку.97 На каждого ребенка в Соединенных Штатах, который умирает от болезни, которую можно предотвратить с помощью вакцинации, умирает около 400 взрослых. такой болезни.98 Есть веские аргументы в пользу введения стратегии вакцинации для иммунизации всех взрослых в возрасте 50 лет.

Столбняк новорожденных можно предотвратить путем иммунизации женщин во время беременности. Две или три дозы абсорбированного токсина следует ввести с последней дозой по крайней мере за 1 месяц до родов. Иммунитет передается плоду пассивно, и защитные антитела сохраняются достаточно долго, чтобы защитить ребенка. Нет данных о врожденных аномалиях, связанных с введением столбнячного токсина во время беременности.99

Влияние ВИЧ-инфекции на трансплацентарный перенос специфичных для столбняка материнских IgG имеет решающее значение.Поликлональная гипериммуноглобулинемия часто встречается при ВИЧ и может ограничивать передачу защитных материнских антител, как и сама ВИЧ-инфекция. Концентрации противостолбнячных антител были ниже у детей, рожденных от 46 ВИЧ-инфицированных женщин, чем в контрольной ВИЧ-отрицательной группе, хотя все еще выше 0,01 МЕ / мл100. Около 10% детей, рожденных от матерей с плацентой, сильно инфицированной Plasmodium falciparum млн. не могут получить защитные концентрации антител против столбняка, несмотря на адекватные материнские концентрации.101 Антительный ответ на вакцинацию против столбняка снижен у ВИЧ-инфицированных взрослых людей с числом лимфоцитов CD4 ⁺ ≤300 × 10 ⁶ / л. 102 Люди, инфицированные ВИЧ, завершившие курс вакцинации до заражения ВИЧ, должны поддерживать адекватную защиту против столбняка.

Исследования противостолбнячных вакцин были сосредоточены на однократной дозе вакцины с использованием такой технологии, как микрокапсулирование.103 Это было бы наиболее полезно в тех странах, где трехдозовый режим приводит к трудностям в управлении.Стратегии, включающие экспрессию иммунодоминантного домена H _C в аттенуированных штаммах Salmonella с последующей пероральной иммунизацией животных, оказались успешными и могут лечь в основу будущих поливалентных пероральных вакцин.104

вакцин и риск рассеянного склероза и других демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы | Демиелинизирующие заболевания | JAMA Neurology

Важность Поскольку вакцинация является обычным явлением, даже небольшой повышенный риск рассеянного склероза (РС) или других приобретенных демиелинизирующих синдромов центральной нервной системы (ЦНС ADS) может иметь значительное влияние на общественное здоровье.

Объектив Чтобы определить, повышают ли вакцины, особенно вакцины против гепатита B (HepB) и вируса папилломы человека (HPV), риск рассеянного склероза или других заболеваний ЦНС.

Дизайн, обстановка и участники Вложенное исследование случай-контроль было проведено с использованием данных, полученных из полных электронных медицинских карт членов Kaiser Permanente Southern California (KPSC). Случаи были выявлены с помощью когорты KPSC CNS ADS в период с 2008 по 2011 год, которая включала обширный анализ медицинских записей специалистом по рассеянному склерозу.Пять контрольных образцов для каждого случая были сопоставлены по возрасту, полу и почтовому индексу.

Открытия Вакцинация любого типа (особенно HepB и HPV), выявленная с помощью электронной системы учета вакцинации.

Основные результаты и мероприятия Все формы ADS ЦНС были проанализированы с использованием условной логистической регрессии, скорректированной с учетом расы / этнической принадлежности, обращения за медицинской помощью, сопутствующих заболеваний и инфекционных заболеваний до появления симптомов.

Результаты Мы выявили 780 случаев заболевания CNS ADS и 3885 контрольных случаев; 92 случая и 459 контрольных женщин были в возрасте от 9 до 26 лет, что является указанным возрастным диапазоном для вакцинации против ВПЧ.Не было никакой связи между вакцинацией против гепатита В (отношение шансов [ОШ], 1,12; 95% ДИ, 0,72–1,73), вакцинацией против ВПЧ (ОШ, 1,05; 95% ДИ, 0,62–1,78) или какой-либо вакцинацией (ОШ, 1,03; 95). % ДИ 0,86–1,22) и риск АДС ЦНС до 3 лет спустя. Вакцинация любого типа была связана с повышенным риском развития АДС ЦНС в течение первых 30 дней после вакцинации только у более молодых (<50 лет) лиц (OR, 2,32; 95% ДИ, 1,18–4,57).

Выводы и актуальность Мы не обнаружили более длительной связи вакцин с РС или любыми другими заболеваниями ЦНС, что противоречит причинной связи.Кратковременное повышение риска предполагает, что вакцины могут ускорить переход от субклинического к явному аутоиммунитету у пациентов с существующим заболеванием. Наши результаты подтверждают клинические анекдоты о появлении симптомов ADS в ЦНС вскоре после вакцинации, но не предполагают необходимости изменения политики вакцинации.

Обеспокоенность тем, что вакцинация может вызвать небольшое повышение риска рассеянного склероза (РС) и других приобретенных демиелинизирующих синдромов центральной нервной системы (ЦНС ADS), остается спорной.

Большинство исследований было сосредоточено на риске развития рассеянного склероза после вакцинации против гепатита В (HepB) из-за потенциальной молекулярной мимикрии этой вакцины с основным белком миелина, ¹ , ключевым иммунодоминантным эпитопом в моделях рассеянного склероза на животных. Результаты этих исследований неоднозначны; большинство из них не проявляют никакого эффекта, ^{2 -5} , но одно исследование показало небольшой повышенный риск развития MS ⁶ у взрослых, а другое — педиатрического MS ⁷ , проявляющегося через 3 или более лет после вакцинации HepB.Несколько опубликованных исследований ^{3 , 8 -10} других вакцин и РС не обнаружили никакой связи. Однако исследования ограничены небольшим количеством вакцинированных случаев ^{2 -4,6 -9} ; неполные методы выявления случаев ^{2 -6,8 -10} ; неточные оценки или неизвестное время появления симптомов ^{2 -6,8 -10} ; включение только лиц, разработавших MS ^{2 , 4 , 6 , 8 , 9} ; неконтролируемые смешивающие факторы, такие как использование здравоохранения ^{2 -10} ; и / или неопределенная задержка между вакцинацией и появлением симптомов. ^{2 , 3,10}

Сообщалось о нескольких случаях молниеносного развития АДС ЦНС у молодых женщин через 2–4 недели после введения вакцины против вируса папилломы человека (ВПЧ). ^{11 -15} У некоторых пациентов были симптомы во время вакцинации, ^{11 , 15} , что позволяет предположить, что эта вакцина может ускорить переход от субклинического заболевания к клиническому.

Целью этого исследования было более детальное изучение связи между первым проявлением ADS ЦНС и вакцинами.Особое внимание в исследовании уделялось наиболее часто наблюдаемому клиническому феномену короткой задержки между вакцинацией и появлением симптомов.

Институциональный наблюдательный совет Kaiser Permanente Southern California (KPSC) одобрил это исследование. Информированное согласие было отклонено, поскольку это было исследование с обзором медицинских записей без прямого контакта с пациентом. KPSC — это крупная организация по обслуживанию здоровья с предоплатой, насчитывающая более трех человек.5 миллионов участников. Он обеспечивает комплексное медицинское обслуживание примерно 20% населения обслуживаемого географического региона. ¹⁶ Членство в KPSC является репрезентативным для населения южной Калифорнии в целом по расе / этнической принадлежности, возрасту, полу и социально-экономическому статусу, за исключением недопредставленных низших и высших слоев социально-экономического спектра. ¹⁶ Стоимость консультаций специалиста, госпитализации, магнитно-резонансной томографии, других диагностических тестов и лекарств полностью покрывается KPSC.Данные, касающиеся демографии, услуг и диагнозов, отслеживаются в электронных медицинских картах KPSC из амбулаторных учреждений, отделений неотложной помощи и больниц. Данные об уходе от поставщиков, не входящих в KPSC, скорее всего, будут занесены в базы данных KPSC, поскольку для возмещения таких услуг требуется документация. Вакцинации, независимо от того, проводятся они в рамках KPSC или за ее пределами, отслеживаются в Системе отслеживания иммунизации Kaiser (KITS). Записи о вакцинации снова вводятся в KITS, когда человек становится членом KPSC.

Чтобы идентифицировать пациентов с РС или любыми другими ADS ЦНС, мы использовали те же методы, которые подробно описаны в другом месте. ^{17 , 18} Вкратце, мы провели поиск в электронных медицинских записях на предмет первого упоминания Международной классификации болезней, девятой редакции ( ICD-9 ), диагностических кодов (340, 341.0, 341.22, 341.8, 341.9, 377.30, 377.32, 377.39 и 336.39) для MS и других ADS CNS с 1 января 2008 г. по 31 декабря 2011 г. для лиц любого возраста.Были включены все стационарные и амбулаторные обращения с момента регистрации в плане медицинского страхования (N = 3556). Диагнозы были подтверждены, дата появления симптомов и дополнительные клинические данные были извлечены путем полного извлечения медицинских записей, включая все стационарные и амбулаторные записи, магнитно-резонансную томографию и результаты диагностических тестов, специалистом по РС (AL-G.) В соответствии с пересмотренными критериями Макдональда. для MS, ¹⁹ согласованные определения острого диссеминированного энцефаломиелита у детей (ADEM), ²⁰ и предлагаемые согласованные определения идиопатического поперечного миелита (TM). ^{21 , 22} Все пациенты с невритом зрительного нерва (ON) были обследованы офтальмологами, которые подтвердили диагноз. Пациенты с появлением симптомов до 1 января 2000 г .; отсутствует / неточная дата появления симптомов; или без 6 месяцев непрерывного членства в KPSC до появления симптомов были исключены.

Для каждого случая инцидента максимум 5 контрольных лиц, отобранных без замены из популяции KPSC, были сопоставлены со случаем по дате рождения (в течение 1 года), полу и почтовому индексу (суррогатная мера социально-экономического статуса) в то время. даты появления симптомов у пациента.Контрольным участникам была назначена та же индексная дата, что и соответствующему случаю (дата появления симптомов), а также требовалось, чтобы они имели 6 месяцев непрерывного членства в KPSC до даты индекса для включения в исследование. При использовании этого алгоритма 99% пациентов имели 5 согласованных контрольных групп, а 90% соответствующих пар случай-контроль имели даты рождения в пределах 34 дней друг от друга.

Записи о вакцинации в течение 3 лет после даты индексации были получены от KITS.Любая вакцинация считалась воздействием. Одноантигенная вакцина против гепатита В — это Engerix B (GlaxoSmithKline Biologics) или Recombivax HB (Merck Sharp & Dohme Corp). Любая вакцина, содержащая HepB, включает вакцины с одним антигеном HepB, Pediarix (GlaxoSmithKline) и вакцины, содержащие HepB, если иное не указано. Гардасил (Merck Sharp & Dohme Corp) был единственной вакциной против ВПЧ в исследовании. Все вакцины включали любую историю вакцинации, которая была записана в НАБОРЫ. Среди других вакцин, о которых чаще всего сообщали взрослые, были вакцины против гриппа; столбняк, коклюш и дифтерия; и ветряная оспа.Наиболее распространенными другими вакцинами у детей были корь, эпидемический паротит, краснуха, полиомиелит и ветряная оспа. Мы не смогли различить ревакцинацию и начальную вакцинацию из-за ограниченной мощности.

Данные, извлеченные из электронных медицинских карт KPSC, включали расу / этническую принадлежность (белые испаноязычные, белые неиспаноязычные, черные, выходцы из Азии / Тихоокеанского региона, коренные американцы / жители Аляски и множественные / другие / неизвестные), сопутствующие хронические заболевания, история инфекционных заболеваний , и использование здравоохранения.Коморбидные хронические заболевания и инфекционные заболевания в анамнезе ( коды МКБ-9, 001-139) были определены как 1 или несколько кодов МКБ-9 для состояния в течение 6 месяцев до даты индекса. Коды ICD-9 , используемые для хронических заболеваний, включали сахарный диабет (250), сердце (411-414 и 428), легкие (491 и 492), почки (403, 581-583 и 585-588) и печень. (571-573) болезнь. Использование медицинской помощи определялось как количество госпитализаций, амбулаторных посещений (только с врачами или практикующими медсестрами) или посещений отделений неотложной помощи в течение 6 месяцев до даты индексации.

Условная логистическая регрессия использовалась для оценки совпадающего отношения шансов (OR) и соответствующего 95% доверительного интервала для связи между ADS ЦНС и вакцинацией. Когда было идентифицировано 10 или более облученных лиц, модели были скорректированы с учетом расы / этнической принадлежности, госпитализаций (0 или ≥1), амбулаторных посещений (0 или ≥1), посещений отделения неотложной помощи (0 или ≥1), сопутствующих хронических заболеваний (0 или ≥1), и инфекции (0 или ≥1) в течение 6 месяцев до появления симптома / даты индекса.Чтобы изучить как непосредственное, так и долгосрочное влияние вакцинации на ADS ЦНС, воздействие (вакцинация) было ограничено следующими различными временными рамками до даты индекса: 14 дней, 30 дней, 42 дня, 90 дней, 180 дней, 1 год и 3 года. Чтобы оценить, различалась ли ассоциация тяжестью заболевания или подтипом демиелинизирующего заболевания, отдельно исследовали ассоциацию вакцин с РС, клинически изолированным синдромом (CIS) (ON, TM, монофокальный или мультифокальный CIS) и ADEM. Сначала все вакцины были исследованы как комбинированное воздействие.Чтобы определить, был ли младший возраст связан с какими-либо связанными с вакцинами ADS ЦНС, исследуемая популяция была разделена на категории в соответствии с возрастом (<50 лет и ≥50 лет) на дату индексации, поскольку впервые возникший рассеянный склероз редко встречается у лиц старше 50 лет. Чтобы понять, была ли конкретная вакцина связана с более высоким риском исхода, анализы были дополнительно стратифицированы по типу вакцины для инфицированных случаев и подвергшихся контрольной группе, когда было выявлено повышенное OR. Возрастные ограничения и окна воздействия были выбраны так, чтобы результаты можно было сравнить с результатами других эпидемиологических исследований безопасности вакцин и рассеянного склероза.

Чтобы оценить связь между вакциной против ВПЧ и результатами, анализ был ограничен женщинами в возрасте от 9 до 26 лет на момент появления симптомов и после 1 марта 2007 года, поскольку это была группа, которая изначально была нацелена на вакцинацию против ВПЧ. Предварительно запланированные анализы на воздействие только одноантигенной вакцины HepB или любых комбинированных вакцин, содержащих HepB, были проведены во всей исследуемой популяции. Средние значения (SD) нормально распределенных переменных сравнивались с использованием двухвыборочных тестов t ; для двоичных или категориальных переменных использовался анализ χ ² с точным критерием Фишера.Все анализы проводились с использованием SAS, версия 9.2 (SAS Institute Inc).

Всего в исследование были включены 780 пациентов с впервые диагностированным РС, CIS или ADEM после исключения 51 человека (5,1%), поскольку их симптомы начались до 1 января 2000 г. или не могли быть точно определены (10 [1,0%) ]) и 166 (16,6%), потому что у них было менее 6 месяцев членства в KPSC до появления симптомов. Наиболее частой формой инцидента АДС ЦНС в период исследования был МС (427 пациентов [54.7%]), затем идут ON (177 [22,7%]), TM (122 [15,6%]), другие формы CIS (33 [4,2%]) и ADEM (21 [2,7%]). Большинство случаев ADS ЦНС были диагностированы в течение 300 дней с момента появления симптомов (в среднем 83,5 дня; 25% к 13,0 дням и 75% к 299,5 дням). Соответственно, в большинстве случаев (718 [92,1%]) симптомы проявились в период с 2007 по 2011 год.

Исходные демографические и клинические характеристики пациентов и контрольной группы представлены в таблице. Пациенты с большей вероятностью были госпитализированы, наблюдались в отделении неотложной помощи и пользовались амбулаторными услугами в течение 6 месяцев до появления симптомов / даты индекса, чем контрольная группа (таблица).Кроме того, у пациентов с большей вероятностью было посещение по поводу инфекционного заболевания в течение 6 месяцев до появления симптомов, чем в контрольной группе.

Вакцинация против гепатита B была редкостью в нашей исследуемой популяции: только 3,3% контрольных и 4,0% случаев получали какую-либо вакцину, содержащую HepB, в течение 3 лет до даты индекса или появления симптомов, соответственно (рис. 1A). Случаев развития ADS или ADEM в течение 42 дней или 1 года после вакцинации, содержащей гепВ, не было, соответственно.Мы не обнаружили ассоциации вновь возникшего рассеянного склероза или CIS в течение 1-3 лет после вакцинации ни с одним антигеном, ни с любым типом HepB-содержащей вакцины ни в скорректированных (рис. 1A), ни в нескорректированных (eTable в приложении) моделях. .

За 3 года до появления симптомов (или даты индекса) вакцинация против ВПЧ была распространена среди женщин в возрасте от 9 до 26 лет (контрольная группа, 38,1%; и случаи, 39,1%) (Рисунок 1B), но количество случаев в эта подгруппа была небольшой (n = 92). Основываясь на этих нескольких случаях и 459 соответствующих контрольных группах, мы наблюдали статистически незначимую тенденцию к увеличению риска РС, но не CIS или ADEM в течение первых 3 месяцев после вакцинации против ВПЧ (рис. 1B).Число вакцинированных лиц за 30 дней до появления симптомов или до даты индексации для контрольной группы было слишком низким, чтобы делать какие-либо выводы (рис. 1B). Хотя облучению подверглись более 10 человек, скорректированная модель появления симптомов ADEM в течение 3 лет после вакцинации против ВПЧ не могла быть рассчитана, потому что все случаи ADEM были облучены за последние 3 года, что привело к нулевому количеству клеток для необлученных случаев.

Вакцинация любого типа за 3 года до появления симптомов была обычным явлением в нашей исследуемой популяции (контроль, 49.6%; и случаи 53,8%). Не было никакой связи между ADS ЦНС и какой-либо вакцинацией 3 года назад в общей популяции исследования (скорректированный OR, 1,03; 95% ДИ, 0,86–1,22). Риск ADS ЦНС повышался через 30 дней после вакцинации любого типа у лиц моложе 50 лет (рис. 2A и таблица eTable в приложении). Эта тенденция к повышенному риску только вскоре после вакцинации любого типа у более молодых людей была сходной для MS и CIS, хотя она не достигла статистической значимости (рис. 2A).Не было никакой связи между вакцинацией и ADS ЦНС у пожилых людей в течение любого временного интервала (рис. 2B). Хотя облучению подверглись более 10 человек, скорректированная модель появления симптомов ADEM в течение 90 дней после вакцинации не могла быть рассчитана, потому что все пациенты были госпитализированы, в то время как ни один из контрольных пациентов не был.

Из 24 молодых людей, у которых появились первые симптомы ADS ЦНС в течение 30 дней после вакцинации, у 11 был рассеянный склероз.Среди этих 11 пациентов у 1 женщины были 3 других фактора риска РС: ранее диагностированный радиологически изолированный синдром, семейный анамнез РС и коморбидный язвенный колит. У девяти человек развился НА (включая 1 женщину, которая была через 2 недели после родов), у 3 развился ТМ и у 1 ребенка развился ADEM. Все пациенты с впервые возникшим РС полностью выздоровели после первого приступа, как и 8 пациентов с ON, 2 с TM и ребенок с ADEM. Из 12 пациентов с ОН и ТМ у 9 не было никаких бессимптомных поражений, выявленных на магнитно-резонансной томографии головного мозга, что указывает на очень низкий долгосрочный риск перехода в РС. ²³ Наиболее распространенными типами вакцины, полученными этими 24 случаями и 74 соответствующими контрольными группами, были грипп (14 случаев и 36 контрольных), а также столбняк, коклюш и дифтерия (8 случаев и 14 контролей).

В этом вложенном исследовании случай-контроль мы не обнаружили долговременной связи между вакцинами и рассеянным склерозом или другими заболеваниями ЦНС. Мы обнаружили, что у более молодых пациентов был повышенный риск развития первых симптомов АДС ЦНС в течение 30 дней после вакцинации любого типа.Однако эта ассоциация исчезла через 30 дней, что позволяет предположить, что, самое большее, вакцины являются избыточными усилителями ранее существовавшего аутоиммунитета. Наши данные не подтверждают причинно-следственную связь между существующими вакцинами и риском РС или других заболеваний ЦНС.

Инфекции верхних дыхательных путей и другие инфекции являются хорошо известными факторами риска рецидивов рассеянного склероза. ²⁴ Вакцины теоретически могут увеличить риск АДС ЦНС за счет механизмов, аналогичных тем, которые вызываются инфекцией. Известно, что инфекции вызывают или усиливают аутоиммунитет за счет размножения аутореактивных клонов Т-клеток посредством молекулярной мимикрии, более поздней стимуляции аутореактивных клонов Т-клеток или усиления презентации антигена за счет активации стороннего наблюдателя, распространения эпитопа, адъювантного эффекта и усиленной презентации антигена. ²⁵ Однако даже в моделях на животных ²⁵ эти отношения сложны и зависят от времени воздействия, типа антигена, генетического фона и совместного введения адъювантов. При определенных обстоятельствах инфекции и вакцины с такой же вероятностью могут привести к повышению толерантности и снижению риска аутоиммунитета. ^{26 , 27} Это главный аргумент в пользу гигиенической гипотезы: снижение подверженности инфекциям увеличивает риск аутоиммунитета. ^{25 , 28}

Известно, что инфекции ускоряют начало явного АДС ЦНС у детей. ²⁹ Мы обнаружили, что вакцины могут иметь аналогичный эффект, поскольку мы обнаружили повышенный риск симптомов ADS вскоре после вакцинации у более молодых людей. Этот эффект не был специфичным для вакцины, был сходным для MS и CIS, был редким (4% более молодых случаев) и почти в половине случаев приводил к монофазному, самоограничивающемуся заболеванию. Напротив, не было повышенного риска ADS ЦНС через 30 дней после вакцинации. Это свидетельствует против причинно-следственной связи, поскольку риск в вакцинированной группе должен оставаться повышенным независимо от того, определен ли временной интервал между воздействием и клиническим проявлением заболевания как 15 дней или 3 года.Однако наши результаты согласуются с вакцинами, действующими как провоспалительный кофактор у лиц с субклиническим аутоиммунитетом, поскольку ожидается, что этот механизм ускорит появление симптомов, но не изменит долгосрочный риск развития РС или CIS.

Мы не обнаружили повышенного риска (и тенденции к повышенному риску) с вакциной HepB и риска MS или других ADS ЦНС через 3 года после вакцинации, что согласуется с результатами большинства предыдущих исследований риска вакцины HepB и MS. ^{2 -5} Наши результаты отличаются от результатов 2 исследований ^{6 , 7} , которые показали потенциальный повышенный риск через 3 года после вакцинации. Одно исследование ⁶ обнаружило повышенный риск РС среди взрослых через 3 года после введения рекомбинантной вакцины против гепатита В (ОШ 3,1; 95% ДИ 1,5-6,3), но опиралось на небольшое количество вакцинированных случаев РС (n = 11) и не учитывали различия в использовании медицинских услуг. Другое исследование ⁷ сообщило о связи между педиатрическим РС и вакциной Engerix B только через 3 года после вакцинации (OR, 2.8; 95% ДИ 1,2–6,4), но не смог учесть различия в использовании медицинских услуг. Эти результаты трудно интерпретировать, потому что в исследовании ⁷ не удалось найти ассоциаций с другими брендами вакцин против HepB или с предшественниками РС (CIS и ADEM). Трудно примирить, как вакцина может увеличивать риск только рассеянного склероза, а не его потенциальных предшественников, предполагая, что открытие рассеянного склероза может быть случайным.

Сообщения о случаях ^{11 -15} молодых женщин с молниеносным началом ADEM или MS через 2–4 недели после введения вакцины против ВПЧ трудно интерпретировать, поскольку молодые женщины являются самой высокой группой риска MS.У некоторых из этих женщин были легкие симптомы ADS ЦНС во время вакцинации, ^{11 -15} , а у некоторых возникли после второй или третьей дозы. ^{11 , 12,15} Предыдущее исследование ¹⁰ вакцины против ВПЧ и MS, ADEM и ON не обнаружило связи, но было выявлено только 11 случаев, что затрудняет выводы. Наше исследование с использованием более всеобъемлющих и точных методов выявления случаев выявило 92 женщины с инцидентным АДС ЦНС. Мы обнаружили небольшое, незначительное увеличение риска РС, но не его потенциальных предшественников (CIS или ADEM), что предполагает ложное открытие.Чтобы полностью исключить эффект, необходимы более масштабные исследования.

Наше исследование преодолевает многие методологические ограничения предыдущих исследований безопасности вакцин против РС за счет большего размера выборки, строгих методов выявления случаев, включения предшественников РС, предполагаемых дат появления симптомов и полных записей о вакцинации. Однако наше исследование остается недостаточным, особенно для выявления ассоциаций с редкими формами ADS ЦНС (детский ADS и ADEM), необычным воздействием (одноантигенная вакцина HepB) и небольшими избранными подгруппами (появление симптомов в течение 180 дней после вакцинации против ВПЧ у молодых женщин. ).У нас также было недостаточно возможностей для изучения риска ADS ЦНС после вакцинации HepB в раннем детстве, потому что это не рекомендовалось в Соединенных Штатах до 1991 года, и большинство пациентов с заболеванием MS были старше 20 лет. Кроме того, количество пожилых людей было относительно небольшим. Другие ограничения включают неспособность исследовать подгруппы высокого риска, такие как группы с семейным анамнезом РС или носители аллелей риска РС, а также невозможность изучить потенциальное влияние консервантов вакцины.

Результаты настоящего исследования не показывают долговременной связи вакцин с повышенным риском рассеянного склероза и других заболеваний ЦНС. У более молодых пациентов мы наблюдали кратковременное повышение риска после вакцинации любого типа, что позволяет предположить, что вакцины (например, инфекции) могут ускорить переход от субклинического к явному аутоиммунитету у пациентов с существующим заболеванием. Мы не обнаружили связи между вакцинацией против гепатита В и повышенным риском рассеянного склероза или другой демиелинизации ЦНС в течение 3 лет после вакцинации, что обнадеживает.Наши результаты по вакцине против ВПЧ неубедительны, учитывая небольшое количество случаев и недостаточное количество предыдущих исследований по этой теме. Наши результаты согласовывают анекдотические клинические отчеты о начале ADS в ЦНС вскоре после вакцинации с большей частью эпидемиологической литературы, не показывающей долгосрочного повышенного риска MS или других форм ADS в ЦНС после вакцинации. Наши результаты не требуют каких-либо изменений в политике в отношении вакцин.

Принята к публикации: 25 июля 2014 г.

Автор для корреспонденции: Аннетт Лангер-Гоулд, доктор медицины, доктор философии, Департамент исследований и оценки, Кайзер Перманенте, Южная Калифорния, 100 S Los Robles, Second Floor, Pasadena, CA 91101 (annette.m.langer-gould@kp .org).

Опубликовано в Интернете: 20 октября 2014 г. doi: 10.1001 / jamaneurol.2014.2633.

Вклад авторов: Доктор Лангер-Гулд имел полный доступ ко всем данным в исследовании и берет на себя ответственность за целостность данных и точность анализа данных.

Концепция и дизайн исследования: Langer-Gould, Tseng.

Сбор, анализ или интерпретация данных: Все авторы.

Составление рукописи: Лангер-Гулд, Ценг.

Критический пересмотр рукописи на предмет важного интеллектуального содержания: Все авторы.

Статистический анализ: Langer-Gould, Qian.

Получено финансирование: Langer-Gould, Tseng.

Административная, техническая или материальная поддержка: Langer-Gould, Tartof, Jacobsen.

Научный руководитель: Лангер-Гулд, Ценг.

Раскрытие информации о конфликте интересов: Д-р Лангер-Гоулд является главным исследователем на месте проведения 2 спонсируемых промышленностью клинических испытаний фазы 3 (Biogen Idec и Hoffman-LaRoche) и 1 обсервационного исследования диагностических тестов (Biogen Idec). Она также является главным исследователем исследования восприимчивости к РС, финансируемого Национальными институтами здравоохранения и грантом Национального общества РС. Доктор Чао получил финансирование на проведение исследований, связанных с вакциной против ВПЧ.Доктора Тартоф и Ценг получили финансирование от Novartis для исследований, не связанных с этим исследованием. О других раскрытиях информации не сообщается.

Финансирование / поддержка: Это исследование было поддержано Фондом прямых социальных пособий Kaiser Permanente и Национальным институтом неврологических расстройств и инсульта (грант 1R01NS075308; главный исследователь, д-р Лангер-Гулд).

Роль спонсора / спонсора: Спонсоры не играли никакой роли в разработке и проведении исследования; сбор, управление, анализ и интерпретация данных; подготовка, рецензирование или утверждение рукописи; и решение представить рукопись для публикации.

Столбняк | Австралийский справочник по иммунизации

Плановая вакцинация детей и взрослых

Infanrix

В информации о продукте Infanrix указано, что эта вакцина предназначена для:

• первичная иммунизация младенцев в возрасте от 2 до 12 месяцев
• бустерная доза для детей в возрасте от 15 месяцев до 6 лет, ранее вакцинированных против дифтерии, столбняка и коклюша

Австралийская техническая консультативная группа по иммунизации ( ATAGI ) рекомендует, чтобы Инфанрикс также можно было использовать для наверстывания основного графика или в качестве ревакцинации у детей младше 10 лет. ATAGI также рекомендует начинать основной график в возрасте 6 недель.

Инфанрикс Гекса

В информации о продукте Infanrix hexa указано, что эта вакцина предназначена для:

• первичная иммунизация младенцев в возрасте от 6 недель
• Бустерная доза для детей в возрасте 18 месяцев, если им необходима бустерная доза для всех антигенов

ATAGI рекомендует использовать Infanrix hexa для наверстывания основного графика или в качестве ревакцинации у детей младше 10 лет.

Инфанрикс ИПВ

В информации о продукте Infanrix IPV указано, что эта вакцина предназначена для:

• использование в схеме первичной иммунизации с 3 дозами для иммунизации младенцев в возрасте от 6 недель
• однократная бустерная доза для детей в возрасте до 6 лет, ранее вакцинированных против дифтерии, столбняка, коклюша и полиомиелита

ATAGI рекомендует использовать Infanrix IPV для наверстывания основного расписания или в качестве ревакцинации у детей младше 10 лет.

Quadracel

В информации о продукте Quadracel указано, что эта вакцина предназначена для:

• применение по схеме первичного приема 3 доз в возрасте от 2 месяцев до 12 месяцев
• бустерная доза для детей в возрасте от 15 месяцев до 6 лет, ранее вакцинированных против дифтерии, столбняка, коклюша и полиомиелита

ATAGI рекомендует использовать Quadracel для наверстывания основного расписания или в качестве ревакцинации у детей в возрасте <10 лет. ATAGI также рекомендует начинать основной график в возрасте 6 недель.

Tripacel

В информации о продукте Tripacel указано, что эта вакцина предназначена для:

• применение по схеме первичного приема 3 доз в возрасте от 2 месяцев до 12 месяцев
• бустерная доза для детей в возрасте от 15 месяцев до 8 лет, ранее вакцинированных против дифтерии, столбняка и коклюша

ATAGI рекомендует использовать Tripacel для наверстывания основного графика или в качестве ревакцинации у детей в возрасте <10 лет. ATAGI также рекомендует начинать основной график в возрасте 6 недель.

Adacel и Boostrix

В информации о продукте Adacel (пониженное содержание антигена dTpa ) указано, что эта вакцина предназначена для людей в возрасте ≥10 лет только для бустерных доз.

В информации о продукте Boostrix (пониженное содержание антигена dTpa ) указано, что эта вакцина предназначена для людей в возрасте ≥4 лет только для бустерных доз.

ATAGI рекомендует, когда подросток или взрослый получает 3-х дозный курс первичной дифтерии / столбнячного анатоксина:

• dTpa должна заменить первую дозу dT
• 2-я и 3-я дозы должны быть dT

Если dT недоступен, dTpa можно использовать для всех трех первичных доз.

В информации о продуктах Adacel и Boostrix указано, что нет рекомендаций относительно частоты вакцинации против коклюша у взрослых. ATAGI рекомендует, чтобы взрослые, контактирующие с младенцами и / или из группы повышенного риска коклюша, получили вакцину в течение последних 10 лет.

Бустер ADT

В информации о продукте ADT Booster указано, что эта вакцина предназначена для использования в качестве бустерной дозы только в:

• детей в возрасте ≥5 лет
• взрослых, которые ранее получили не менее 3 доз вакцины против дифтерии и столбняка

ATAGI рекомендует, чтобы там, где требуется вакцина dT , ADT Booster можно было использовать для любой дозы.Сюда входит первичная иммунизация против дифтерии и столбняка любого человека в возрасте ≥10 лет.

Adacel Polio, Boostrix и Boostrix-IPV

В информации о продуктах Adacel Polio, Boostrix и Boostrix- IPV указано, что вакцина предназначена для использования у людей в возрасте ≥4 лет только для бустерных доз.

ATAGI рекомендует, чтобы Adacel Polio, Boostrix и Boostrix- IPV не использовались людьми в возрасте <10 лет, за исключением определенных обстоятельств.

Вакцинация при беременности

В информации о продукте Adacel указано, что вакцинация беременных женщин не рекомендуется, если нет определенного риска заражения коклюшем.

В информации о продукте Boostrix указано, что вакцинация может рассматриваться в течение 3-го триместра беременности, когда возможные преимущества перевешивают возможные риски для плода.

В информации о продуктах Adacel и Boostrix указано, что нет рекомендаций по вакцинации против коклюша при последующих беременностях.

ATAGI рекомендует беременным женщинам получать дозу коклюшной вакцины при каждой беременности, в идеале в начале 3-го триместра.

Вакцинация против столбнячных вакцин

В информации о продуктах Adacel, Boostrix и Boostrix- IPV указано, что люди не должны получать вакцину, содержащую dTpa , в течение 5 лет после вакцины против столбняка.

ATAGI рекомендует, чтобы, если человеку нужна защита от коклюша, он мог получить вакцину, содержащую dTpa , в любое время после вакцины, содержащей dT .

Противопоказания

В информации о продукте для всех вакцин, кроме ADT Booster, указано, что эти вакцины противопоказаны детям с:

• энцефалопатия неизвестной этиологии, возникающая в течение 7 дней после введения дозы вакцины, или
• неврологических осложнений, возникших в течение 7 дней после введения дозы вакцины

ATAGI рекомендует использовать только следующие противопоказания:

• анафилаксия после предыдущей дозы любой вакцины, содержащей столбняк
• Анафилаксия после любого компонента противостолбнячной вакцины

В информации о продукте Adacel Polio указано, что люди не должны получать эту вакцину после ран, предрасположенных к столбняку.