Прямой билирубин у новорожденных норма: Когда у малыша пройдет младенческая желтуха?

Содержание

Норма билирубина у детей по возрасту в таблице значений

Таблица нормы билирубина у новорожденных по дням — информация, которая может быть полезной молодым мамам. Это неслучайно: у половины детей в первые дни жизни бывает так называемая желтушка. Почему это происходит, какие показатели считаются опасными, а какие — нет, и что с этим делать?

Что такое билирубин: общая информация

Сразу после рождения организм малыша начинает освобождаться от остатков кровяных клеток, которые питали его в животе у мамы. Зачастую продукты распада образуются быстрее, чем печень новорожденного способна их выводить.

Билирубин — желтый желчный пигмент, который образуется при распаде эритроцитов. Он есть у всех новорожденных, в первые дни жизни уровень его повышается, а к концу первого месяца приходит в норму.

Обычно уровень билирубина в крови измеряют в мкмоль/л. Билирубин бывает:

  1. Прямой (связанный). Эта водорастворимая фракция легко выводится из организма с калом и мочой.
  2. Непрямой (несвязанный). Это нерастворимый в воде билирубин, он токсичен, способен проникать в клетки и нарушать их нормальную жизнедеятельность.
  3. Общий — сумма связанного и несвязанного билирубина. В норме несвязанный билирубин составляет около 25% от общего.

Причиной развития желтухи является несвязанный билирубин. Он придаёт коже, слизистым, белкам глаз малыша желтоватый цвет.

Норма билирубина у детей по возрасту в таблице:

Boзpacт мaлышa Показатель билирубина, мкмоль/л
12-24 чaca дo 85
З6 чacoв дo 150
48 чacoв дo 180
З – 5 днeй дo 225
6 – 7 днeй дo 145
8 – 9 днeй дo 110
10 – 11 днeй дo 80
12 – 1З днeй дo 45
oт 14 днeй и бoлee дo 20. 5

Норма билирубина, указанная в таблице, означает общий (связанный + несвязанный) показатель.

Причины повышенного билирубина могут быть разные:

  • преждевременные роды;
  • недоношенность;
  • резус-конфликт;
  • болезни мамы во время беременности;
  • стимулированные роды;
  • инфекционные болезни печени;
  • внутриутробные патологии;
  • нарушения в работе кишечника малыша;
  • невозможность кормления грудью сразу после родов и т.д.

Физиологическая и патологическая желтуха

Физиологической желтуха проявляется с уровня билирубина 120 мкмоль/л и выше у доношенных малышей и с 85 мкмоль/л у родившихся раньше срока. Как правило, такая пигментация через неделю-две проходит сама, медикаментозного лечения не требует.

Существует верхний предел уровня билирубина, при котором физиологический процесс становится патологией. Обычно медики настаивают на стационарном лечении, когда показатели превышают 200 мкмоль/л. Когда показатели билирубина превышены значительно, ситуация не просто тяжёлая, а опасная.

Показатели, по которым диагностируется физиологическая или патологическая желтушка у новорожденных — норма билирубина в таблице:

Критические показатели для детей, родившихся в срок для недоношенных детей
Показатели проявления физиологической желтухи 120 мкмоль/л 85 мкмоль/л
Верхняя граница билирубина при физиологической желтухе 256 мкмоль/л 171 мкмоль/л
Критические показатели билирубина при патологической желтухе 300 мкмоль/л и больше 150 мкмоль/л и больше

Патологическая желтуха — процесс гораздо более коварный и непредсказуемый. Её основные отличия:

  • физиологическая желтуха начинается с 2 по 5 день; патологическая может начаться сразу, а может сидеть в засаде неделями;
  • физиологическая желтуха длится 2-3 недели, уже с 4 дня билирубин снижается, а патологическая и длится дольше, и протекает неровно, скачками;
  • пожелтение кожи при патологической желтухе начинается с нижней части тела, а при физиологической с лица;
  • при патологической желтухе кал светлый, а моча тёмная.

Лечение желтухи у новорожденных

Наиболее эффективным и безопасным способом лечения желтухи является фототерапия. Малыша укладывают под специальные сине-фиолетовые лампы, свет которых преобразует несвязанный билирубин в другое вещество — люмирубин, которое легко и быстро выводится с калом и мочой.

Ребёнок лежит в 30 сантиметрах от лампы, его глаза и половые органы должны быть закрыты светонепроницаемой тканью. Процедуру проводят с перерывами на кормление, длительность лечения определяет врач. Фототерапия не имеет серьёзных побочных эффектов, но у малыша может шелушиться кожа и немного подняться температура.

При патологической желтухе, в зависимости от того, какая проблема выявлена, и насколько она тяжела, применяют различные виды терапии. Норма и предел билирубина — не единственные показатели, которые учитываются при назначении лечения. Большое значение имеют цифры АЛТ и АСТ в биохимическом анализе крови и результаты УЗИ.

Профилактика желтухи

Самое главное, незаменимое средство для малыша от всех болезней, от желтушки в том числе — мамино молоко. Чем раньше после рождения приложить ребёнка к груди, тем лучше.

Билирубин выводится из организма с калом и мочой, поэтому важно, чтобы хорошо работал кишечник. А для этого также нужно грудное кормление. Прикладывайте малыша к груди как можно чаще, даже если его для этого нужно разбудить, и его животик будет работать правильно.

Маме, которая вынашивает малыша и потом кормит грудью, необходимо следить за своим питанием: никаких газированных и сладких напитков, жирного, острого и солёного.

Подводим итоги

Рост билирубина сразу после рождения — нормальный физиологический процесс. К концу первого месяца жизни он должен снизится до постоянных значений. Таблица нормы билирубина у новорожденных по месяцам не нужна — всё происходит в первые недели. Главное, чтобы процесс оставался в пределах нормы. Чтобы быть в этом уверенными, не пренебрегайте анализами, которые назначают педиатры-неонатологи, и следуйте их рекомендациям.

Берегите себя и вашего малыша!

0

0

45100

Facebook

Twitter

Мой мир

Вконтакте

Одноклассники

Как понизить уровень билирубина у новорожденных дома

Если желтуха у новорожденного появилась к концу вторых суток, не переходит ниже пупочной линии, при этом ребенок активен, у него нормальная температура тела, он хорошо кушает, активно сосет грудь, у него  светлая моча, окрашенный кал, то с вашим ребенком все в порядке.

От вас требуется обеспечить уход за ним, адекватное  грудное вскармливание(т.е. достаточное, не менее 12 раз в сутки в т.ч и ночью) и продолжать наблюдать за развитием желтушки.


Есть повод для беспокойства(

Если же желтуха появилась к концу вторых суток и распространилась при этом ниже пупочной линии, до коленок и до локтей и при этом ребенок вялый, сонливый, плохо сосет - необходимо обследование и определение уровня билирубина крови. 

Так же следует поступить, если желтуха приобрела затяжной характер или появилась впервые после 7-го дня жизни ребенка.

Помним, что при физиологической  желтухе  уровень билирубина сыворотки крови не превышает 200 мкмль/л.

ВАЖНО! Грудное вскармливание и уровень билирубина.

Доказано, что отсроченное начало грудного вскармливания и неадекватное грудное вскармливание являются причиной недостаточного получения ребенком необходимого количества еды.

Это приводит к повышению уровня билирубина в крови.

Увеличение частоты кормлений как минимум до 12 раз в сутки достоверно снижает уровень билирубина в сыворотке крови, тогда, как употребление ребенком жидкости(воды или раствора глюкозы) не предотвращает развития желтухи и не влияет на уровень билирубина.

Поэтому важно не ограничивать грудное кормление.

Одним из основных и наиболее эффективных методов снижения уровня билирубина в крови у ребенка  есть влияние светом на кожу - это называется - фототерапия.

Фототерапия - почитать подробнее...

Для тех, кто интересуется еще более детально вопросами лечения желтушки новорожденных, мы нашли и выложили клинические протоколы по лечению неонатальной желтухи. Так что можете почитать.

В домашних условиях можно использовать специальные лампы в установках, которые крепятся на кроватки, или на штатив. Они удобны в эксплуатации и от установок, которые используются в медучреждениях отличаются только размером и видом самих установок, а лампы стоят везде одинаковые. Для эффективного сеанса достаточно двух ламп. 

 

В роддомах есть установки с плафонами на 2-4 лампы, но для эффективной фототерапии достаточно и 2-х. Одной - не достаточно.

Возможно также использовать облучатели со светодиодами, где источник света может находиться как над ребенком, так и под ним.

В холодное время года необходим и медицинский матрасик с подогревом для новорожденных, где температура регулируется по градусам (30-37), т. к. малыш должен лежать раздетым (прикрыта паховая зона).

Необходимы будут и весы для новорожденных, т.к. нужен ежедневный контроль веса.

У нас в прокате вы можете взять лампы для лечения желтушки бытовые для домашнего использования по цене 95 грн в сутки.


ДОБРО ПОЖАЛОВАТЬ НА НАШ САЙТ ДЛЯ ПУТЕШЕСТВИЙ С ДЕТЬМИ 🙂


Билирубин у новорожденных — норма — Beautytime.

ru

Билирубин у новорожденных – это одна из самых частых проблем, с которой сталкивается большое количество молодых родителей. Почти у половины малышей в первую неделю жизни появляются признаки желтухи. У младенцев слизистая и кожа приобретают желтый цвет. В своем большинстве такие изменения физиологически нормальны. Но оставлять их без внимания никак нельзя, так как такое естественное повышение у новорожденного билирубина может приобрести патологическую форму.

Что представляет собой билирубин?

Это жёлчный пигмент желто-зеленого цвета, являющийся результатом распада эритроцитов крови, который происходит после отработанного ими своего положенного срока. Билирубин имеет две формы – прямую и непрямую.

Прямая форма (фракция) полностью нейтрализуется печенью, растворяется в воде и легко удаляется из организма, как правило, с желчью. Непрямая фракция в воде не растворяется, кровотоком доставляется в печень, легко проникает в клетки и производит на организм токсичное воздействие.

Билирубин у новорожденных: норма

После рождения в крови у младенцев наблюдается избыток эритроцитов, отсюда большое количество этого пигмента от их распада. Это следствие того, что во время внутриутробного формирования эритроциты крови содержат плодный гемоглобин, который существенно отличается от гемоглобина взрослого человека. После родов организму новорожденного плодный гемоглобин не нужен и происходит интенсивный процесс его распада, который провоцирует резкий рост билирубина у младенцев. Если ребенок рождается в срок, то норма билирубина у новорожденного на четвертый день после рождения составляет 256 мкмоль/л, у родившихся ранее срока – 171 мкмоль/л.

Со временем скорость распада эритроцитов входит в норму и уже после первого месяца жизни уровень жёлчного пигмента у ребенка соответствует уровню взрослого человека. Для определения этого уровня берется кровь из вены. Такая процедура совершенно безопасна. Повышенный билирубин у новорожденных является поводом для диагностирования патологической желтухи.

Физиологическая желтуха и ее признаки

У многих новорожденных отмечается нехватка белка, способствующего транспортированию билирубина в печень. В этом случае можно вести речь о физиологической  патологии. Она имеет следующие симптомы:
• проявляется в первые 36 часов после рождения;
• показатели билирубина у новорожденных не превышают 256 мкмоль/л;
• желтизна наблюдается только на груди, шее, лице;
• малыш активен, его общее состояние в пределах нормы;
• с 7-10 дня уровень билирубина снижается, ко 2-3 неделе жизни достигает нормы, у недоношенных к 3-4 неделе.

Новорожденные, у которых проявляется физиологическая желтуха, должны постоянно наблюдаться врачом. Очень важно вовремя определить момент, когда она из физиологической может стать патологической.

Патологическая желтуха и ее признаки

Грань между патологической и физиологической формой, по ряду причин, нарушается очень быстро. К тяжелой форме заболевания приводит сильный рост уровня билирубина (свыше 85 мкмоль/л за сутки) и большой его уровень у новорожденных (свыше 256 мкмоль/л). Помимо этого патологическая форма имеет следующие характерные ей симптомы:

  • желтизна распространяется ниже пупка;
  • окрашиваются ладони, стопы;
  • младенец угнетен или крайне перевозбужден;
  • кал белого цвета, темная моча;
  • болезнь имеет волнообразный затяжной характер.

Существует много причин для появления этого заболевания. Сюда относят:

  • гемолитическую болезнь младенца;
  • болезнь желчных протоков;
  • заболевания эндокринной системы.

Определить форму желтухи и выявить причины ее появления должен специалист. После чего назначается эффективное лечение болезни.

Факторы, влияющие на уровень билирубина у новорожденных

Согласно проведенным исследованиям уровень жёлчного пигмента возрастает на фоне:
• внутриутробных задержках развития плода;
• после приема высокотоксичных препаратов во время беременности;
• отсутствия грудного вскармливания;
• сильной потери веса новорожденного;
• обширных кровоизлияний.

Если наблюдаются симптомы патологической желтухи, то у новорожденного измеряют уровень билирубина, показатели эритроцитов. При необходимости назначается дополнительное обследование. Особое наблюдение необходимо ребенку, если у его мамы резус-отрицательный фактор. Его должны обследовать в первые же часы жизни. У такого малыша наибольшая вероятность развития заболевания.

Грудное молоко — причина патологии

Повышенный билирубин в крови у новорожденных может спровоцировать материнское молоко. Содержание в нем некоторых жирных кислот и уровень гормонов препятствует переходу билирубина из непрямой фракции в прямую. Чтобы подтвердить связь этой патологии с материнским молоком существует простой тест – ребенок переводится на искусственное кормление. Понижение уровня билирубина станет подтверждением того, что желтуху спровоцировало молоко матери.

Можно протестировать еще одним способом. Младенца кормят заранее сцеженным молоком, которое сначала нагревают до 60 градусов и остужают до 36-37 градусов. В результате тепловой обработки активность жирных кислот и эстрогенов сильно снижается, что способствует переходу билирубина в прямую фракцию.
Из изложенного следует, что пока его уровень у малыша в норме или его показатели не превышают верхние границы, то можно не тревожится по ее поводу. Некоторые незначительные отклонения можно отнести к естественным физиологическим процессам.

Повышенный билирубин у новорожденных: лечение

Одним из самых популярных методов лечения повышенного билирубина у новорожденного это фототерапия. Для этого малыша кладут в специальную камеру на определенное время. В среднем один курс (разбивается на несколько сеансов) рассчитан на 96 часов светового облучения.

Благодаря свету происходит преобразование токсичного билирубина в нетоксичный люмирубин, выводимый из организма уже через 12 часов. В это время ребенок может быть очень сонливым, плохо кушать. Также замечается жидкий стул и шелушение кожи.

Назначается такая терапия при следующем уровне билирубина у новорожденных:

  • при массе новорожденного до 1,5 кг и уровне жёлчного пигмента от 85 до 140 мкмоль/л;
  • от 1,5 кг до 2,0 кг – при 140 – 200 мкмоль/л;
  • 2,0 — 2,5 кг – при 240 – 290 мкмоль/л;
  • Более 2,5 кг– 255-285 мкмоль/л.

При подтверждении патологической желтухи назначается прием лекарственных препаратов (желчегонные, фенобарбитал), глюкозы и аскорбиновой кислоты.

Профилактика

Для предотвращения повышенного билирубина у новорожденных необходимо сразу же после родов наладить необходимый режим кормления. Токсический билирубин выходит вместе с калом и мочой, поэтому чем больше малыш будет сосать грудное молоко, тем быстрее он избавится.

Видео по теме:

 

Специально для http://beautytime.ru

Желтухи у новорожденных | #10/06

Желтуха, или визуальное проявление гипербилирубинемии, включает синдромы различного происхождения, общей чертой которых является желтушное прокрашивание кожи и слизистых оболочек. Всего насчитывается около 50 заболеваний, которые сопровождаются появлением желтушности кожных покровов. У взрослых прокрашивание кожи происходит при повышении уровня билирубина более 34 мкмоль/л, у новорожденных — при уровне билирубина от 70 до 120 мкмоль/л.

Желтухи периода новорожденности, обусловленные накоплением в крови избыточного количества билирубина, встречаются часто и иногда требуют проведения неотложных лечебных мероприятий. Непрямой билирубин является нейротоксическим ядом и при определенных условиях (недоношенность, гипоксия, гипогликемия, длительная экспозиция и т. д.) вызывает специфическое поражение подкорковых ядер и коры головного мозга — так называемую билирубиновую энцефалопатию. По различным данным, на первой неделе жизни желтуха встречается у 25–50% доношенных и у 70–90% недоношенных новорожденных.

Билирубин является конечным продуктом катаболизма гема и образуется преимущественно вследствие распада гемоглобина (около 75%) с участием гемоксигеназы, биливердинредуктазы, а также неферментных восстанавливающих веществ в клетках ретикулоэндотелиальной системы (РЭС). Другими источниками билирубина являются миоглобин и гемсодержащие ферменты печени (около 25%).

Естественный изомер билирубина — непрямой свободный билирубин — хорошо растворим в липидах, но плохо растворим в воде. В крови он легко вступает в химическую связь с альбумином, образуя билирубин-альбуминовый комплекс, благодаря чему в ткани поступает только менее 1% образующегося билирубина. Теоретически одна молекула альбумина может связать две молекулы билирубина. В комплексе с альбумином билирубин попадает в печень, где он путем активного транспорта проникает в цитоплазму, связывается с Y- и Z-протеинами и транспортируется в эндоплазматический ретикулум. Там под влиянием уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФГТ) происходит соединение молекул билирубина с глюкуроновой кислотой и образуется моноглюкуронидбилирубин (МГБ). При транспортировке МГБ через цитоплазматическую мембрану в желчные капилляры происходит присоединение второй молекулы билирубина и образуется диглюкуронидбилирубин (ДГБ). Конъюгированный билирубин является водорастворимым, нетоксичным и выводится из организма с желчью и мочой. Далее билирубин в виде ДГБ экскретируется в желчные капилляры и выводится вместе с желчью в просвет кишечника. В кишечнике под влиянием кишечной микрофлоры происходит дальнейшая трансформация молекул билирубина, в результате которой образуется стеркобилин, выводящийся с калом.

Практически все этапы билирубинового обмена у новорожденных характеризуются рядом особенностей: относительно большее количество гемоглобина на единицу массы тела, умеренный гемолиз эритроцитов даже в нормальных условиях, даже у здорового доношенного новорожденного ребенка содержание Y- и Z-протеинов, а также активность УДФГТ резко снижены в первые сутки жизни и составляют 5% от активности таковых систем у взрослых. Повышение концентрации билирубина приводит к повышению активности ферментных систем печени в течение 3–4 дней жизни. Полное становление ферментных систем печени происходит к 1,5–3,5 мес жизни. Морфофункциональная незрелость, эндокринные расстройства (гипотиреоз, повышение в женском молоке прогестерона), нарушения углеводного обмена (гипогликемия), наличие сопутствующей инфекционной патологии существенно удлиняют сроки становления ферментных систем печени. Процессы выведения билирубина из организма также несовершенны, с чем связана повышенная кишечная реабсорбция билирубина. Заселение кишечника новорожденного нормальной кишечной микрофлорой резко сокращает количество билирубина, всасываемого из кишечника, и способствует нормализации процессов его выведения из организма.

Все желтухи принято делить по уровню блока билирубинового обмена:

  • на надпеченочные (гемолитические), связанные с повышенным распадом эритроцитов, когда клетки печени не способны утилизировать лавинообразно образующиеся большие количества билирубина;
  • печеночные (паренхиматозные), связанные с наличием воспалительного процесса, нарушающего функции клеток печени;
  • подпеченочные (механические), связанные с нарушением оттока желчи.

В практике неонатолога используется патогенетическая классификация желтух новорожденных (по Н. П. Шабалову, 1996), согласно которой выделяют:

  • Желтухи, обусловленные повышенной продукцией билирубина (гемолитические): гемолитическая болезнь новорожденных, полицитемический синдром, синдром заглоченной крови, кровоизлияния, лекарственный гемолиз (передозировка витамина К, окситоцина, применение сульфаниламидов и др.), наследственные формы эритроцитарных мембрано- и ферментопатий, гемоглобинопатии.
  • Желтухи, обусловленные пониженным клиренсом билирубина гепатоцитами (конъюгационные): наследственно обусловленные синдромы Жильбера, Криглера–Найяра I и II типов, Ариаса, нарушения обмена веществ (галактоземия, фруктоземия, тирозиноз, гиперметионинемия и др.), нарушение конъюгации билирубина при пилоростенозе, высокой кишечной непроходимости, применении некоторых лекарственных средств.
  • Желтухи, обусловленные нарушением эвакуации конъюгированного билирубина с желчью по желчным путям и кишечнику (механические): аномалии развития желчевыводящих путей в сочетании с другими пороками развития (синдром Эдвардса, Аладжилля), семейные холестазы Байлера, Мак-Элфреша, синдромы Ротора и Дубина–Джонсона, муковисцидоз, α-1-антитрипсиновая недостаточность, синдром сгущения желчи, сдавление желчевыводящих путей опухолью, инфильтратами и др.
  • Смешанного генеза: сепсис, внутриутробные инфекции.

На патологический характер желтухи всегда указывают следующие признаки: появление желтухи в первые сутки жизни, уровень билирубина более 220 мкмоль/л, почасовой прирост билирубина более 5 мкмоль/л в час (более 85 мкмоль/л в сутки), длительность ее более 14 дней, волнообразное течение заболевания, появление желтухи после 14-го дня жизни.

Наиболее частой причиной конъюгационных гипербилирубинемий у новорожденных является несоответствие между нормальной продукцией билирубина и несовершенной системой его выведения из организма вследствие незрелости ферментных систем печени. Для конъюгационной желтухи характерно появление ее на 3-и сутки жизни, отсутствие увеличения печени и селезенки, изменений в окраске стула и мочи, анемического симптомокомплекса.

Для транзиторной гипербилирубинемии новорожденных характерно появление желтухи в возрасте более 36 ч жизни. Почасовой прирост билирубина не должен превышать 3,4 мкмоль/л ч (85,5 мкмоль в сутки). Наибольшая интенсивность желтушного прокрашивания кожи приходится на 3–4-е сутки, при этом максимальный уровень билирубина не поднимается выше 204 мкмоль/л. Для транзиторной гипербилирубинемии характерно прогрессирующее снижение уровня билирубина и интенсивности желтухи после 4 сут и угасание ее к 8–10-м суткам. Общее состояние ребенка при этом не нарушается. Лечение не требуется.

Для желтухи недоношенных новорожденных характерно более раннее начало (1–2-е сутки жизни), что создает трудности при дифференциации ее с гемолитической болезнью новорожденных. Однако данные анамнеза (группа крови матери и ребенка, отсутствие сенсибилизации) и лабораторных исследований (нормальный уровень гемоглобина, эритроцитов, отсутствие ретикулоцитоза) помогают поставить правильный диагноз. Длительность конъюгационной желтухи у недоношенных — до 3 нед.

В 1963 г. И. М. Ариасом была описана «желтуха от материнского молока» (прегнановая желтуха) у детей, находящихся на грудном вскармливании. Патогенез этого вида желтухи до конца не выяснен. Однако считается, что ее причиной является низкая конъюгация билирубина, являющаяся следствием тормозящего влияния прегнандиола, который содержится в избыточном количестве в крови некоторых женщин в послеродовом периоде, а также пониженная экскреция билирубина. Длительность желтухи составляет от 3 до 6 нед. Диагностическим тестом является отмена грудного вскармливания на 2–3-и сутки, на фоне чего желтуха начинает быстро разрешаться. При возобновлении вскармливания грудью уровень билирубина снова начинает расти.

Синдром Жильбера (конституциональная печеночная дисфункция) — наследственное заболевание, наследуемое по аутосомно-доминантному типу. Частота в популяции составляет 2–6%. Причиной является наследственное нарушение конъюгации непрямого билирубина вследствие нарушения захвата последнего печеночной клеткой. У новорожденных заболевание имеет сходство с транзиторной желтухой. Случаев ядерной желтухи не описано. Прогноз благоприятный. Диагноз ставится на основании семейного анамнеза, длительно сохраняющейся гипербилирубинемии при отсутствии других патологических изменений. Назначение фенобарбитала приводит к резкому уменьшению желтушности, что также свидетельствует о наличии данного заболевания.

Наследуемое нарушение пигментного обмена при синдроме Криглера–Найяра обусловлено отсутствием (I тип) или очень низкой активностью (II тип) глюкуронилтрансферазы в клетках печени.

При синдроме Криглера–Найяра I типа заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Характерна интенсивная желтуха с первых дней жизни с повышением уровня непрямого билирубина сыворотки крови в 15–50 раз выше нормы, полным отсутствием прямой фракции билирубина. При естественном течении заболевания в большинстве случаев происходит прокрашивание ядер мозга, может отмечаться летальный исход. Назначение фенобарбитала неэффективно. Единственным способом лечения являются проведение фототерапии и трансплантация печени.

При II типе заболевания, которое наследуется по аутосомно-доминантному типу, наряду с менее интенсивной желтухой и уровнем непрямого билирубина в 15–20 раз больше нормы, в крови определяется прямая фракция билирубина. Отличительной чертой является положительный ответ на назначение фенобарбитала. Прогностически синдром Криглера–Найяра II типа более благоприятный. Развитие билирубиновой энцефалопатии наблюдается крайне редко.

Первым симптомом наследственно обусловленных нарушений обмена веществ, таких, как галактоземия, фруктоземия, тирозинемия и др., также может быть желтуха, имеющая конъюгационный характер. В первую очередь врача должно насторожить сочетание затяжной желтухи с такими симптомами, как рвота, диарея, гепатомегалия, прогрессирующая гипотрофия, тяжелая неврологическая симптоматика в виде судорог, мышечной гипотонии, парезов, параличей, атаксии, развитие катаракты, задержки нервно-психического развития. Диагноз подтверждается наличием галактозы в моче, позитивными пробами на сахар и другими специальными методами выявления нарушения обмена веществ в каждом отдельном случае.

Желтуха при гипотиреозе отмечается у новорожденных в зависимости от степени недостаточности функции щитовидной железы и сочетается с другими симптомами заболевания, такими, как крупный вес при рождении, выраженный отечный синдром, низкий тембр голоса новорожденного, ранние и упорные запоры и др. В биохимическом анализе крови наряду с непрямой гипербилирубинемией отмечается повышение холестерина. Скрининг-тест на гипотиреоз положительный, в крови повышен уровень тиреотропного гормона при снижении Т4. Длительная (от 3 до 12 нед) желтуха при гипотиреозе обусловлена замедлением всех метаболических процессов, в том числе и созревания глюкуронилтрансферазных систем печени. Своевременная постановка диагноза (в течение первого месяца жизни) и назначение заместительной терапии тиреоидином или L-тироксином приводят к нормализации билирубинового обмена.

Желтуха при полицитемии (диабетической фетопатии) обусловлена задержкой созревания ферментных систем печени на фоне гипогликемии при повышенном гемолизе. Контроль и коррекция гипогликемии, назначение индукторов микросомальных ферментов печени способствуют нормализации обмена билирубина.

Желтуха при пилоростенозе и высокой кишечной непроходимости обусловлена как нарушением конъюгирующих систем печени вследствие обезвоживания и гипогликемии, так и повышенным обратным всасыванием билирубина из кишечника. В данной ситуации лишь устранение пилоростеноза и обструкции кишечника приводят к нормализации пигментного обмена.

Применение лекарственных средств (глюкокортикоиды, некоторые виды антибиотиков и др.) может приводить к резкому нарушению процессов конъюгации в печени вследствие конкурентного вида метаболизма вышеуказанных препаратов. В каждом конкретном случае необходим анализ терапевтических мероприятий, а также знание метаболических особенностей препаратов, назначаемых новорожденному.

Для всех гемолитических желтух характерно наличие симптомокомплекса, включающего желтуху на бледном фоне (лимонная желтуха), увеличение печени и селезенки, повышение в сыворотке крови уровня непрямого билирубина, разной степени тяжести нормохромную анемию с ретикулоцитозом. Тяжесть состояния ребенка всегда обусловлена не только билирубиновой интоксикацией, но и выраженностью анемии.

Гемолитическая болезнь новорожденных возникает в результате несовместимости крови матери и ребенка по резус-фактору, его подтипам или группам крови. Заболевание протекает в виде отечной, желтушной и анемической форм. Отечная форма наиболее тяжелая и проявляется врожденной анасаркой, выраженной анемией, гепатоспленомегалией. Как правило, такие дети нежизнеспособны. Желтушная и анемическая формы заболевания более благоприятны, но также могут представлять угрозу здоровью ребенка. При легком течении уровень гемоглобина в пуповинной крови составляет более 140 г/л, уровень непрямого билирубина в сыворотке крови менее 60 мкмоль/л. В этом случае достаточно проведения консервативной терапии. При гемолитической болезни новорожденных средней степени тяжести и тяжелом течении может потребоваться проведение операции заменного переливания крови. В клинической картине желтуха либо врожденная, либо появляется в течение первых суток жизни, имеет бледно-желтый (лимонный) оттенок, неуклонно прогрессирует, на фоне чего может появляться неврологическая симптоматика билирубиновой интоксикации. Всегда отмечается гепатоспленомегалия. Изменения цвета кала и мочи нехарактерно.

Поражение структур центральной нервной системы (ЦНС) происходит при повышении уровня непрямого билирубина в сыворотке крови у доношенных новорожденных выше 342 мкмоль/л.

Для недоношенных детей этот уровень колеблется от 220 до 270 мкмоль/л, для глубоконедоношенных — от 170 до 205 мкмоль/л. Однако необходимо помнить, что глубина поражения ЦНС зависит не только от уровня непрямого билирубина, но и от времени его экспозиции в тканях головного мозга и сопутствующей патологии, усугубляющей тяжелое состояние ребенка.

Профилактические мероприятия для предупреждения развития гемолитической болезни новорожденных, которые должны проводиться уже в женской консультации, заключаются в постановке на учет всех женщин с резус-отрицательной и с 0(I) группой крови, выяснении данных анамнеза в плане наличия фактора сенсибилизации, определении уровня резус-антител и при необходимости проведении досрочного родоразрешения. Всем женщинам с резус-отрицательной кровью в первый день после родов показано введение анти-D-глобулина.

При развитии гемолитической болезни новорожденному проводится заменное переливание крови, в дооперационном периоде применяют фото- и инфузионную терапию.

Наследственные гемолитические анемии отличаются большим разнообразием. Самая распространенная из них — микросфероцитарная гемолитическая анемия Минковского–Шоффара. Дефектный ген локализован в 8-й паре хромосом. Результатом мутации является продукция аномальных эритроцитов, имеющих сферическую форму и меньшие (менее 7 нм) размеры, подвергающихся избыточному разрушению в криптах селезенки. Для анамнеза характерно наличие в семье родственников с аналогичным заболеванием. Диагноз подтверждается обнаружением микросфероцитарных эритроцитов, сдвигом кривой Прайс–Джонса влево, снижением осмотической стойкости эритроцитов, изменением индекса сферичности и средней концентрации гемоглобина в эритроцитах. Заболевание протекает волнообразно, гемолитические кризы сопровождаются повышением температуры тела, снижением аппетита и рвотами. Кризы провоцируются, как правило, острыми вирусными заболеваниями, переохлаждением, назначением сульфаниламидов и т. д. Основным методом лечения считается спленэктомия.

В период новорожденности может выявляться еще один вид наследственной гемолитической анемии, характеризующийся изменением формы эритроцитов — так называемый инфантильный пикноцитоз. Первые признаки заболевания появляются на первой неделе жизни и чаще у недоношенных детей. Эритроциты в окрашенном мазке крови имеют шиповидные отростки. Помимо анемии выявляются также отеки и тромбоцитоз. Назначение витамина Е в дозе 10 мг/кг в сутки приводит в большинстве случаев к клинико-лабораторной ремиссии.

При исследовании мазка крови у новорожденных могут быть выявлены и мишеневидные эритроциты, что характерно для гемоглобинопатий (талассемия, серповидно-клеточная анемия). Серповидно-клеточная анемия встречается чаще у жителей Средней Азии, Азербайджана и Армении и проявляется в неонатальном периоде только у гомозиготных носителей s-гемоглобина.

Диагноз наследственных энзимопенических анемий (дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, пируваткиназы, гексогеназы, 2,3-дифосфоглицеромутазы, фосфогексоизомеразы) новорожденным ставится крайне редко, так как требует проведения высокодифференцированных исследований. В клинической картине у новорожденных с этой патологией выявляются гемолитическая анемия с ретикулоцитозом, увеличение печени и селезенки. Характерен семейный анамнез.

Большие гематомы в периоде новорожденности также могут стать причиной выраженной непрямой гипербилирубинемии и анемии. Наличие у ребенка больших размеров кефалогематом, внутрижелудочковых кровоизлияний, субкапсулярных гематом паренхиматозных органов, массивных кровоизлияний в мягкие ткани сопровождается характерной клинической картиной.

Механические желтухи характеризуются накоплением в крови прямого (связанного) билирубина, что сопровождается желтухой, имеющей зеленоватый оттенок, увеличением размеров печени, изменением окраски стула (обесцвечивание) и мочи (нарастание интенсивности окраски).

Синдром сгущения желчи у новорожденных развивается как осложнение гемолитической болезни новорожденных, имеющих обширные кефалогематомы, а также перенесших асфиксию в родах. При этом нарастание интенсивности желтухи отмечается с конца первой недели жизни, сопровождается увеличением размеров печени, иногда значительным, и частичным обесцвечиванием стула. Лечение заключается в применении холеретиков и холекинетиков.

Кроме того, синдром сгущения желчи может являться одним из наиболее ранних клинических проявлений муковисцидоза, особенно если он сочетается с мекониальным илеусом или поражением бронхолегочной системы. Постановке правильного диагноза в данном случае способствуют определение содержания альбумина в меконии, ультразвуковое исследование (УЗИ) поджелудочной железы, проведение потовой пробы.

Причиной механической желтухи в периоде новорожденности могут быть пороки развития желчевыводящих путей: внутри- и внепеченочная атрезия желчных ходов, поликистоз, перекруты и перегибы желчного пузыря, артериопеченочная дисплазия, синдром Аладжилля, синдромальное уменьшение количества междольковых желчных протоков.

При атрезии желчевыводящих путей первым признаком порока развития служит желтуха, которая носит упорно нарастающий характер, сопровождается зудом кожных покровов, из-за чего дети бывают очень беспокойны и раздражительны. Постепенно нарастают размеры и плотность печени, изменяется характер стула: он становится частично или полностью обесцвеченным. Явления холестаза приводят к мальабсорбции жиров и жирорастворимых витаминов, нарастают гипотрофия и гиповитаминоз. В возрасте 4–6 мес появляются признаки портальной гипертензии, геморрагического синдрома. Без оперативного вмешательства такие пациенты погибают в возрасте до 1–2 лет жизни. Биохимический анализ крови выявляет наличие гипопротеинемии, гипоальбуминемии, повышение прямого билирубина, щелочной фосфатазы.

При синдроме канальцевой гипоплазии желчных путей (синдром Аладжилля), наследуемом по аутосомно-рецессивному типу, определяются и другие пороки развития: гипоплазия или стеноз легочной артерии, аномалии позвоночных дуг, почек. Характерны стигмы дизэмбриогенеза: гипертелоризм, выступающий лоб, глубоко посаженные глаза, микрогнатия.

Известны семейные формы холестаза, проявляющиеся в периоде новорожденности. При синдроме Мак-Элфреша отмечается наличие обесцвеченного стула в течение длительного периода времени, вплоть до нескольких месяцев. В дальнейшем отклонений в состоянии ребенка не отмечается. При синдроме Байлера, напротив, после эпизода холестаза в первые месяцы жизни развивается билиарный цирроз печени.

Механические желтухи могут быть обусловлены сдавлением желчных протоков извне опухолью, инфильтратами и другими образованиями брюшной полости. Нередко отмечается обтурация общего желчного протока при врожденной желчнокаменной болезни.

Выделяют группу наследственно обусловленных дефектов экскреции связанного билирубина. К ним относятся синдром Дубина–Джонсона, обусловленный «поломкой» каналикулярной транспортной системы. Синдром наследуется по аутосомно-рецессивному типу, сопровождается умеренным повышением уровня прямого билирубина, небольшим увеличением размеров печени, массивным выделением с мочой копропорфиринов. В биоптатах в клетках печени наблюдается отложение коричнево-черного пигмента, напоминающего меланин. Синдром Ротора также наследуется по аутосомно-рецессивному типу, но в основе этого синдрома лежит дефект захвата и накопления клетками печени органических анионов. Клиническая картина аналогична таковой при синдроме Дубина–Джонсона. Отложения пигмента в клетках печени нет.

Постановке правильного диагноза при синдроме холестаза в период новорожденности помогают УЗИ печени, радиоизотопное сканирование, чрескожная биопсия печени, холангиография и т. д.

Паренхиматозные желтухи обусловлены поражением паренхимы печени воспалительного характера. Причиной поражения могут являться вирусы, бактерии и простейшие: вирус гепатита В и С, цитомегаловирус, Коксаки, краснухи, Эпстайна–Барр, вирус простого герпеса, бледная трепонема, токсоплазма и др. Септический процесс у новорожденного может сопровождаться прямым бактериальным поражением печени.

Клиническая картина паренхиматозной желтухи включает в себя ряд общих и строго специфических признаков: дети часто рождаются недоношенными или незрелыми, с задержкой внутриутробного развития, маловесными к сроку гестации, имеют признаки поражения нескольких органов и систем, вследствие чего состояние их при рождении расценивается как крайне тяжелое. Желтуха имеется уже при рождении и носит сероватый, «грязный» оттенок, на фоне выраженных нарушений микроциркуляции, часто с проявлениями кожного геморрагического синдрома. Характерна гепатоспленомегалия. При исследовании биохимического анализа сыворотки крови выявляются как прямая, так и непрямая фракции билирубина, повышенная активность (в 10-100 раз) трансаминаз печени, увеличение щелочной фосфатазы, глутаматдегидрогеназы. Метод Эберлейна свидетельствует о серьезных нарушениях в конъюгационных механизмах печеночной клетки — подавляющее количество прямого билирубина представлено фракцией моноглюкуронидбилирубина. Общий анализ крови нередко выявляет анемию, ретикулоцитоз, тромбоцитопению, лейкоцитоз или лейкопению. В коагулограмме — дефицит плазменного звена гемостаза, фибриногена. Для установления возбудителя инфекционного процесса проводятся его идентификация путем полимеразной цепной реакции (ПЦР), определение титров специфических иммуноглобулина М и иммуноглобулина G. Лечение заключается в назначении специфической антибактериальной, противовирусной и иммунокорригирующей терапии.

Обобщая вышесказанное, отметим, что диагностические мероприятия при неонатальных желтухах должны учитывать ряд положений.

  • При сборе анамнеза необходимо обратить внимание на возможный семейный характер заболевания: имеют значение случаи затяжной желтухи, анемии, спленэктомии у родителей или родственников.
  • Анамнез со стороны матери должен обязательно содержать сведения о группе крови и резус-факторе у нее и отца ребенка, наличии предыдущих беременностей и родов, операций, травм, переливаний крови без учета резус-фактора. У женщины во время беременности могут быть выявлены нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет, инфекционный процесс. Необходимо также выяснить, не принимала ли женщина препараты, оказывающие влияние на билирубиновый обмен.
  • Анамнез новорожденного включает определение срока гестации, масса-ростовых показателей, оценки по шкале Апгар при рождении, выяснение характера вскармливания (искусственного или естественного), времени появления желтушного прокрашивания кожи.
  • Физикальное обследование помогает определить оттенок желтухи, установить ориентировочный уровень билирубина при помощи иктерометра. Определяется наличие кефалогематом или обширных экхимозов, геморрагических проявлений, отечного синдрома, гепатоспленомегалии. Следует обращать внимание на характер окраски мочи и стула. Важным диагностическим моментом является правильная трактовка неврологического статуса ребенка.
  • Лабораторные методы включают клинический анализ крови с определением гематокрита, мазок периферической крови (необходимы для диагностики нарушений формы и размеров эритроцитов), определение группы крови и резус-фактора у матери и ребенка (позволяет установить причину гемолитической болезни новорожденных).

Кроме того, проведение прямой и непрямой пробы Кумбса позволит предположить, имеет ли место несовместимость крови матери и ребенка по редким факторам.

Биохимический анализ крови (определение общего билирубина и его фракций, уровня трансаминаз печени, щелочной фосфатазы, концентрации общего белка, альбумина, глюкозы, мочевины и креатинина, холестерина и триглицеридов, С-реактивного белка, тимоловой пробы и т. д.) позволяет не только диагностировать вид желтухи, но и собрать данные о состоянии других органов и систем, имеющие большое значение при назначении радикальных способов лечения (например, об изначальной функции почек очень важно иметь представление до проведения заменного переливания крови, так как одним из осложнений этой операции является острая почечная недостаточность).

Метод Эберлейна (определение фракций прямого билирубина — моно- и диглюкуронидбилирубина) имеет значение при дифференциальной диагностике механических и паренхиматозных желтух.

Необходимо также проведение тестов на выявление инфекционного агента в крови, стадии заболевания (ПЦР, иммуноферментный анализ, определение количества и вида иммуноглобулинов, определение авидности и аффинности антител, реакция Вассермана и др.).

Определение профиля гормонов щитовидной железы проводится при подозрении на гипотиреоз.

Осмотическая резистентность эритроцитов, электрофорез гемоглобина, скрининг-тесты на определение глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы проводятся с целью уточнения причины наследственных гемолитических анемий.

Потовая проба при подозрении на муковисцидоз проводится у детей старше 1 мес жизни; в раннем неонатальном периоде можно практиковать определение содержания альбумина в меконии.

Анализы включают также определение содержания a-1-антитрипсина в сыворотке крови, УЗИ головного мозга, внутренних органов брюшной полости.

Рентгенологический метод, компьютерная томография проводятся при подозрении на кишечную непроходимость, внутричерепные кровоизлияния, фиброэзофагогастродуоденоскопия — при подозрении на пилоростеноз. Чрескожная биопсия печени проводится в спорных случаях с целью верификации диагноза.

До начала проведения лечебных мероприятий необходимо определить способ кормления новорожденного: грудное вскармливание не допускается при гемолитической болезни новорожденных, галактоземии, тирозинемии.

Лечение гипербилирубинемий

Рассмотрим сновные методы лечения гипербилирубинемий.

  • Фототерапия на современном этапе — самый эффективный метод лечения непрямой гипербилирубинемии. Суть действия фототерапии заключается в фотоизомеризации непрямого билирубина, т. е. превращении его в водорастворимую форму. В настоящее время существует несколько разновидностей ламп синего света, с длиной волны 410–460 нм, позволяющих выбрать необходимую схему лечения (непрерывную, прерывистую). Современные оптико-волоконные аппараты Biliblanket лишены практически всех побочных эффектов, компактны, не нарушают обычного режима ребенка и общения его с матерью. Фототерапию начинают проводить, когда есть угроза роста билирубина до токсического значения. Лампы располагают на расстоянии 20–40 см от уровня кожи ребенка, мощность излучения должна составлять не менее 5–9 нВТ/см2/нм. Фототерапия проводится непрерывно, прерывать ее можно только на время кормления и визитов матери. Глаза и наружные половые органы ребенка закрываются светонепроницаемой тканью. Если фототерапию применяют у новорожденного с прямой гипербилирубинемией, можно наблюдать изменение цвета кожных покровов — синдром «бронзового ребенка». К осложнениям фототерапии относятся ожоги кожи, непереносимость лактозы, гемолиз, дегидратация, гипертермия и загар. При проведении фототерапии обязательны мероприятия по поддержанию постоянного водного баланса новорожденного.
  • Инфузионная терапия применяется для предотвращения нарушений водного баланса при проведении фототерапии с использованием ламп с недифференцированным светом; при этом физиологическая потребность в жидкости увеличивается на 0,5–1,0 мл/кг/ч. Основой инфузионной терапии являются растворы глюкозы, к которым добавляются мембраностабилизаторы (с целью уменьшения процессов перекисного окисления), электролиты, сода (при необходимости их коррекции), кардиотрофики и препараты, улучшающие микроциркуляцию. Для ускорения выведения билирубина из организма иногда применяют методику форсированного диуреза. Возможно введение в схему инфузионной терапии растворов альбумина в дозе 1 г/кг в сутки.
  • Целесообразность применения индукторов микросомальных ферментов печени (фенобарбитал, зиксорин, бензонал) объясняется способностью последних повышать содержание лигандина в клетках печени и активность глюкуронилтрансферазы. Данные индукторы используются при нарушении процессов конъюгации. Фенобарбитал применяется в дозе 5 мг/кг в сутки, курс лечения не должен превышать 4–6 дней. Возможна схема применения фенобарбитала, при которой используются высокие нагрузочные дозы — 20–30 мг/кг в первые сутки, затем 5 мг/кг в последующие, однако высокие дозы фенобарбитала оказывают сильное седативное действие и могут вызвать нарушение дыхания, апноэ у новорожденного.
  • Энтеросорбенты (смекта, полифепан, энтеросгель, холестирамин, агар-агар и др.) включаются в терапию с целью прервать печеночно-кишечную циркуляцию билирубина. Однако они не оказывают существенного влияния на уровень сывороточного билирубина. Тем не менее, учитывая отсутствие токсического влияния этих препаратов, их можно применять при лечении гипербилирубинемий, но только как вспомогательный метод.
  • Синтетические металлопорфирины ранее широко использовались при лечении непрямых гипербилирубинемий. Механизм их действия основан на конкурентном ингибировании гемоксигеназы, приводящем к снижению продукции билирубина. В настоящее время эти препараты в лечении неонатальных желтух не используются, так как был отмечен фототоксический эффект олово-протопорфирина IX.
  • Заменное переливание крови проводится при неэффективности консервативных методов терапии, прогрессирующем нарастании уровня билирубина, при наличии абсолютных показаний, т. е. когда есть угроза развития ядерной желтухи. Заменное переливание крови выполняется в объеме двух объемов циркулирующей крови, что позволяет заменить до 85% циркулирующих эритроцитов и снизить уровень билирубина в 2 раза. Показаниями к проведению данной процедуры в настоящее время являются: отечно-анемическая форма гемолитической болезни новорожденных, когда переливание проводится в первые 2 ч жизни; уровень непрямого билирубина пуповинной крови выше 60 мкмоль/л; уровень гемоглобина пуповинной крови ниже 140 г/л; почасовой прирост билирубина выше 6 мкмоль/л; почасовой прирост билирубина выше 8,5 мкмоль/л при падении гемоглобина ниже 130 г/л; наличие прогрессирующей анемии; превышение билирубина в последующие сутки выше 340 мкмоль/л.
  • Из холеретиков и холекинетиков — при явлениях холестаза (за исключением атрезии внепеченочных желчных протоков и нарушения синтеза желчных кислот вследствие ферментопатии) могут использоваться магния сульфат, аллохол, однако в настоящее время предпочтение отдается препарату урсодезоксихолевой кислоты — урсофальк, который выпускается в виде суспензии, отличается легкостью дозирования для новорожденных, характеризуется быстрым и отчетливым терапевтическим эффектом. Начальная лечебная доза составляет 15–20 мг/кг в сутки. При недостаточной эффективности доза может быть увеличена до 30–40 мг/кг в сутки. При проведении длительного лечения используют поддерживающую дозу 10 мг/кг в сутки.
  • Коррекция жирорастворимых витаминов проводится при гипоплазиях и атрезиях желчевыводящих путей и длительно существующих явлениях холестаза в дооперационном периоде. Витамин Д3 — 30 000 МЕ внутримышечно 1 раз в месяц или по 5000-8000 МЕ внутрь ежедневно. Витамин А — 25 000–50 000 МЕ внутримышечно 1 раз в месяц или 5000-20000 МЕ внутрь 1 раз в сутки. Витамин Е — 10 мг/кг внутримышечно; 25 МЕ/кг в сутки внутрь 1 раз в 2 нед. Витамин К — 1 мг/кг 1 раз в 1–2 нед.
  • Коррекция микроэлементов: кальций — 50 мг/кг в сутки внутрь, фосфор — 25 мг/кг в сутки внутрь, цинка сульфат — 1 мг/кг внутрь в сутки.
  • Увеличение белковой и калорийной нагрузки у таких детей необходимо для обеспечения нормального роста и развития, кроме того в питании должны присутствовать среднецепочечные триглицериды. Потребность у таких новорожденных в белках — 2,5–3 г/кг, жирах — 8 г/кг, углеводах — 15–20 г/кг, калориях — 150 ккал/кг (60% — углеводы, 40% — жиры).
  • При синдроме Аладжилля, несиндромальной форме гипоплазии внутрипеченочных желчных протоков, перинатальном склерозирующем холангите методы этиопатогенетического лечения отсутствуют. Формирование цирроза печени при этих процессах служит показанием к трансплантации печени.
  • Внепеченочные причины развития синдрома холестаза являются показанием к удалению причины холестаза или проведению операции по Касаи, с последующей профилактикой развития инфекционных процессов и склеротических изменений желчных протоков. Противовоспалительная терапия включает назначение высоких доз преднизолона внутривенно в течение первой недели после операции (10 > 2 мг/кг в сут), затем 2 мг/кг/сут внутрь в течение 1–3 мес.
  • При гипербилирубинемии, вызванной метаболическими нарушениями, чаще всего прибегают к консервативным методам лечения. При галактоземии применяется диета, не содержащая галактозу и лактозу. На первом году жизни используются лечебные смеси: NAN безлактозный, Нутрамиген, Прегистимил и другие смеси, не содержащие лактозу. При тирозинемии назначается диета, не содержащая тирозин, метионин и фенилаланил (лофенолак, ХР Аналог, ХР Аналог LCP, Афенилак, Фенил-Фри, Тетрафен 40 и др.). в последние годы также используется ингибитор фермента 4-гидроксифенилпируват-диоксигеназы — нитисинон, который назначают из расчета 1 мг/кг/сут, перорально. При фруктоземии необходимо исключить из питания продукты, содержащие фруктозу, сукрозу и мальтозу. Назначаются препараты, компенсирующие недостаток желчных кислот — холевой и дезоксихолевой из расчета 10 мг/кг/сут.
  • При заместительной энзимотерапии чаще всего используется креон 10 000, доза препарата подбирается соответственно недостаточности функции поджелудочной железы, панкреатин — по 1000 ЕД липазы/кг/сут.
Литература
  1. Абрамченко В. В., Шабалов Н. П. Клиническая перинатология. Петрозаводск: ООО «Издательство Интел Тех», 2004. 424 с.
  2. Болезни плода и новорожденного, врожденные нарушения обмена веществ/под ред. Р. Е. Бермана, В. К. Вогана. М.: Медицина, 1991. 527 с.
  3. Дегтярев Д. Н., Иванова А. В., Сигова Ю. А. Синдром Криглера-Найяра//Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1998. № 4. С. 44–48.
  4. Комаров Ф. И., Коровкин Б. Ф., Меньшиков В. В. Биохимические исследования в клинике. М.: АПП «Джангар», 2001.
  5. Неонатология/под ред. Т. Л. Гомеллы, М. Д. Каннигам. М.: Медицина, 1998. 640 с.
  6. Папаян А. В., Жукова Л. Ю. Анемии у детей. СПб.: Питер, 2001.
  7. Руководство по фармакотерапии в педиатрии и детской хирургии. Неонатология/под ред. А. Д. Царегородцева, В. А. Таболина. М.: Медпрактика-М, 2003.
  8. Таболин В. А. Билирубиновый обмен у новорожденных. М.: Медицина, 1967.
  9. Шабалов Н. П. Неонатология: пособие для врачей. СПб., 1996. Т. 1, 2.
  10. Шерлок Ш., Дули Д. Заболевания печени и желчных путей: практическое руководство/под ред. З. Г. Апросиной, Н. А. Мухина: пер. с англ. М.: ГЭОТАР Медицина, 1999. 864 с.
  11. Подымова С. Д. Болезни печени. М., Медицина. 1993.
  12. Balistreri W. F. Nontransplant options for the treatment of metabolic liver disease: saving livers while saving lives//Hepatology. 1994; 9: 782–787.
  13. Bernard O. Early diagnosis of neonatal cholestatic jaundice//Arch. Pediatr. 1998; 5: 1031–1035.
  14. Nedim Hadzie, Giorgina Mieli-Vergani. Chronic liver disease in childhood. Int. Semin. Paediatr. Gastroenterol. Nutr. 1998; 7: 1–9.

Л. А. Анастасевич, кандидат медицинских наук
Л. В. Симонова, кандидат медицинских наук
РГМУ, Москва

Билирубин — что это, норма и повышенные значения билирубина в крови женщин, мужчин и новорожденных

Главная / ЧАстые ВОпросы

14 января 2021

  1. Билирубин (прямой и непрямой)
  2. Норма у мужчин и причины повышения
  3. Норма у женщин
  4. Норма билирубина у новорожденных
  5. О чем способен рассказать его дисбаланс

Здравствуйте, уважаемые читатели блога KtoNaNovenkogo.ru. Желтуха довольно распространенное заболевание. Многие знакомы с ней понаслышке, иные, сталкивались с болезнью «вплотную».

Но навряд ли, кто знает, что характерные ей симптомы – желтизна кожи и склер глаз, потемнение урины и обесцвечивание кала, проявляются благодаря билирубину – особому биологическому пигменту.

Его нормальный процесс метаболизма (что это?) определяет состояние печени и естественных систем детоксикации организма.

Билирубин (прямой и непрямой): что это такое

Дословный перевод билирубина с латинского – красная желчь. Этот пигмент на самом деле имеет красно-коричневый окрас, который присутствует в крови, но утилизируется из организма с помощью желчного секрета, поэтому и называется – пигмент желчный.

Его образование обусловлено распадом белковых компонентов крови (в частности — миоглобина и гемоглобина), которые в изобилии содержатся в красных клетках крови (эритроцитах).

При утилизации, отживших свой век эритроцитов (данный процесс происходит, как правило, в органах кроветворения — печени, селезенке, костном мозге) и разрушении в крови красных кровяных телец высвобождается свободная фракция билирубина, как ее еще называют – непрямого.

Связываясь в плазме с сывороткой альбуминов (протеины – растворимые белки), он транспортируется в печень и под действием ферментативных реакций присоединяется к глюкуроновой кислоте, образуя связанную фракцию пигмента – фракцию прямого билирубина.

Ежедневно в организме разрушается до 1% эритроцитарных клеток и создается примерно 300 мг пигмента билирубин, 240 из них, именно из утилизированных эритроцитов. А на полное их обновление уходит всего три месяца.

Связанный билирубин и незначительная часть свободного пигмента (в тандеме (что это?) называются общим билирубином) выводятся с желчью в ЖКТ, где и подлежат утилизации.

Под действием кишечной флоры и последующей трансформации, пигменты в виде новых химических соединений выводятся из организма с каловым химусом и уриной.

Важная особенность непрямого билирубина – сильная токсичность, а его свойство нерастворимости в жидкостях не позволяет его вывод посредством желчи и урины. Наибольшему влиянию токсичности подвержены клетки тканевой структуры мозга и ЦНС.

Прямой билирубин не уступает по токсичности своему «собрату», но его способность хорошего растворения позволяет легко утилизировать его из организма, что делает пигмент безопасным для человека.

Определение концентрации пигмента в биохимии крови, является ценным диагностическим фактором, так как по избыточному его накоплению в крови (гипербилируинемии) либо наличии билирубина в моче (билирубинурии) врач может сделать оценку состояния организма пациента и выявить патологии, спровоцировавшие изменения, безопасных для организма норм пигмента.

Норма билирубина у мужчин и причины его повышения

Количественная концентрация билирубина в человеческом организме выявляется методом биохимического анализа венозной крови. Для более точного определения кровь берется натощак.

При этом длительный период (до 8 ч.) отсутствия пищи в желудке обеспечивает более точное его выявление в определенных единицах – микромолях на литр плазмы.

Самая высокая допустимая норма пигмента у пациентов мужского пола.

Фракции билирубинаК-во — норма
общийот 8,4 до 19,8
связанный (прямой)от 1,0 до 8,1 в процентном соотношении – 20-22%
свободный (непрямой)до 20, в процентном соотношении 78-80%

Для мужчин характерно проявление пигментного гепатоза (Жильбера синдром) с умеренным повышением свободного пигмента. Наследуется генетически почти у 5% людей, и по данным статистики – львиная доля приходится на сильный пол.

Характеризуется хроническим, но доброкачественным характером. Характерная клиника болезни проявляется, лишь к 20 годам, поэтому мужчины часто даже не подозревают о своей болезни.

Желтуха может обнаружиться случайно во время осмотров, либо в лабораторных анализах по поводу выявления совершенно иной патологии.

Норма билирубина у женщин

Концентрация пигмента в плазме женщин не многим, но все же, отличается от мужской нормы, что обусловлено меньшей секрецией эритроцитов, а соответственно красящего вещества крови (гемоглобина), процесс распада которого, образует пигмент.

Фракции билирубинаК-во — норма
общийот 8,2 до 17,1
связанный (прямой)от 0,9 до 4,2
свободный (непрямой)до 17,2

Такие же значения характерны и для беременных женщин. Если она здорова и беременность протекает без патологий, уровень пигмента не отклоняется от референсных показателей.

Дисбаланс билирубина в сторону повышения возможен, лишь в конце беременности, что может быть обусловлено развитием внутрипеченочного холестаза (нарушение желчного оттока). После родов концентрация быстро приходит в норму.

Норма билирубина у новорожденных

Диапазон концентрации билирубина в детском возрасте подобен взрослым нормам. Немного иной показатель характерен для новорожденных.

Они подвержены проявлениям физиологической желтухи в первые же дни своей жизни, что обусловлено несовершенством печеночных функций и адаптацией младенца к новым жизненным условиям.

Желтая окраска кожного покрова и слизистых тканей, наиболее выражена в первые три дня. Лишь когда ферментная система начинает функционировать в полном объеме, примерно спустя неделю после родов, пигментация исчезает.

  1. В возрасте 2-х, 3-х дней – норма пигмента достигает 61 мкмоль/л.
  2. Для последующей недели нормальным считается достаточно повышенный уровень – в 250 мкмоль/л. У недоношенных младенцев референсным считается – 170 мкмоль.
  3. С 10-го дня, билирубин начинает снижается и должен соответствовать 21 мкмолю.

Повышение концентрации билирубина выше референсных норм у новорожденных – опасный симптом, для которого характерно проявление при развитии гемолитической болезни усиленного распада эритроцитарных клеток и высвобождения большого количества пигмента желчи, что обусловлено несовместимостью крови младенца с кровью матери по схожести групповых антигенов, либо резус-фактору (что это?).

Увеличение общего уровня пигмента у ребенка могут способствовать:

  1. нарушение в организме процесса захвата, тропика, либо обезвреживания (коньюгации) билирубина в паренхиматозных клетках печени (гепацитах) – врожденный синдром Жильбера;
  2. дефицит витамина В9, который, при ускоренной утилизации эритроцитов и его выводе, провоцирует гиповитаминоз фолиевой кислоты;
  3. наличие различных видов гепатитов;
  4. застойная гепатопатия (застой секрета в желчных путях).

У любого контингента пациентов, увеличение концентрации билирубина свыше нормы, означает развитие желтухи.

  1. Начальный процесс развития болезни диагностируют при превышении пигмента 26 микромоль.
  2. Стадия легкой клиники развивается при варьировании показателей до 87 микромоль.
  3. В стадии среднего течения билирубин достигает высоких концентраций- до 160 единиц.
  4. Свыше 160 микромоль – диагностируется этап тяжелого течения.

О чем способен рассказать дисбаланс желчного пигмента

Снижение уровня пигмента в плазме крови диагностической ценности не имеет, может быть спровоцировано крепким кофе или чаем, стрессами или депрессиями.

А вот повышение билирубина связано с наличием различных патологий в организме, и может рассказать врачу о многом:

  1. При повышенной концентрации непрямой фракции диагностируют надпочечные желтухи, которые могут спровоцировать анемии различной этиологии, либо обширные гемморагии в организме.
  2. При повышенных значениях прямой и непрямой пигментных фракций развивается паренхиматозная желтуха, как следствие повреждения клеток печени процессами печеночной дистрофии, злокачественным процессом, циррозным, либо токсическим поражением тканевой структуры печени.
  3. Если их повышение связано с механическими повреждениями (закупорка желчных протоков) – механическая, обтурационная, подпеченочная желтуха, которые развиваются вследствие опухолевых новообразований в поджелудочной железе или калькулезного холецистита, вызывающих закупорку желчных протоков.

Повышению референсных значений билирубина, кроме усиленного гемолиза (разрушения эритроцитов) способствует большое содержание жиров в плазме, бесконтрольный прием холестатических препаратов, врожденная дистрофия печени (заболевание Вильсона-Коновалова), неконъюгированная наследственная гипербилирубинемия (синдром Киглера-Нийара), наличие редкого пигментного гепатоза (синдрома Дубина-Джонсона и Ротора).

При этом, кроме основной симптоматики желтухи, при увеличении концентрации билирубина в крови пациентов, они будут ощущать изнуряющие признаки рвотного рефлекса, горький привкус в полости рта и тяжесть в зоне правого подреберья.

Уровень билирубина в плазме или моче пациента, является важным маркером, который дает обширную информацию о состоянии здоровья пациента. Предопределяет дальнейший диагностический поиск в выявлении основной причины заболевания и назначения дальнейшей адекватной терапии.

Автор статьи: детский врач-хирург Ситченко Виктория Михайловна

Удачи вам! До скорых встреч на страницах блога KtoNaNovenkogo.ru

Использую для заработка

Билирубин у новорожденных | Уроки для мам

Многим мамочкам в роддоме приходится услышать фразу «у вашего ребенка повышен билирубин».

Чтобы не бояться этих слов, необходимо разобраться, какую роль играет билирубин у новорожденных и какое количество этого вещества является безопасным для малыша.

Что представляет собой билирубин?

Билирубин – это пигмент, высокая концентрация которого в организме может стать ядом для нервной системы. Это вещество – результат распада эритроцитов.

Из отживших свой век красных кровяных телец высвобождается гемоглобин, который тут же становится токсичным. Иммунитет начинает «атаковать врага» и разрушает гемоглобин, высвобождая гемы – соединения, содержащие железо. Под воздействием ферментов гемы трансформируются в билирубин.

Нужно различать прямой и непрямой билирубин. Прямой выводится с калом и мочой, а непрямой сначала образует соединение с альбумином и транспортируется в печень, где ферментируется и становится прямым билирубином, который с легкостью покидает организм.

Билирубин в крови новорожденного всегда повышен. Дело в том, что кислород в организме еще не родившегося ребенка переносят эритроциты, насыщенные фетальным гемоглобином. После родов он теряет свои функции и разрушается, отставляя после себя продукт распада – билирубин.

В роддоме у ребенка несколько раз берут анализ крови, чтобы выяснить уровень этого пигмента. Повышенный билирубин у новорожденных свидетельствует о возникновении желтухи, и таким образом врачи контролируют ее протекание.

Желтуха с высоким билирубином опасна как сама по себе, так и может свидетельствовать о развитии у крохи какого-либо патологического состояния.

Какие анализы необходимо сдать?

  • Сразу после первого крика малыша врачи измеряют уровень пигмента в пуповинной крови. Спустя двое суток доношенному ребенку анализ проводят вновь.
  • Недоношенным малышам проверяют количество пигмента в крови спустя сутки после появления на свет, и контролируют его каждые 24 часа.
  • У деток из группы риска (сложная беременность, сложные роды, выраженная желтизна склер и кожных покровов) берут кровь из венки на головке. 

Эта процедура безболезненна и безопасна для ребенка, хотя и очень пугает мамочек. Забор проводится специальной тоненькой иглой руками опытной медсестры, этот анализ помогает вовремя диагностировать развитие опасных осложнений, поэтому не стоит отказываться от него в роддоме.

  • Деткам, у которых отсутствуют яркие признаки желтухи, делают бескровный тест – билитест.

Прибор для анализа представляет собой фотоэлемент, который фиксирует цвет кожи на лобике ребенка и определяет таким образом количество желтого пигмента. Результат можно увидеть мгновенно. Недостаток такого теста – он не показывает прямой и непрямой билирубин, а эти цифры очень важны для диагностики.

При желтухе малышам делают контрольные анализы на протяжении всего времени лечения, пока уровень пигмента не снизится до нормального.

Еще раз анализ на билирубин у новорожденных делают уже в поликлинике, при прохождении диспансеризации в месячном возрасте. Кровь при этом берут из венки на голове или на ручке, в разных медицинских учреждениях по-разному.

Нормы билирубина у деток

Так как процесс обновления крови происходит постоянно, то и безопасное количество пигмента присутствует в организме всегда. Норма билирубина у месячного ребенка попадает в промежуток от 8,5 до 20,5 мкмоль/литр. Но у только что родившегося малыша и в последующие несколько недель эти цифры значительно выше. Такая ситуация складывается по причине распада большого количества фетального гемоглобина.

  1. Нормальным считается содержание пигмента в крови из пуповины:
  • 51–60 мкмоль/литр у детей, родившихся в срок;
  • 71,8–106 мкмоль/литр у недоношенных малышей.

Речь идет об уровне общего билирубина, который является суммой количества билирубина непрямого и прямого. При этом непрямой билирубин не должен составлять более четверти от общего уровня, а прямого, соответственно, быть меньше 75%.

  1. Спустя 24 часа после родов нормальный уровень пигмента у деток, рожденных в срок, не превышает 85 мкмоль/л.
  2. Спустя 36 часов от рождения эта цифра возрастает до 150 мкмоль/л.
  3. Через 48 часов – до 180 мкмоль/л.
  4. Через 3-5 суток после родов билирубин может достигать своего максимума: 256 мкмоль/л. Если эта граница превышена, то врачи говорят о развитии желтухи у ребенка.

Затем уровень билирубина снижается.

  1. На 6–7 день жизни ребенка он составляет до 145 мкмоль/л.
  2. На 8–9 день – до 110 мкмоль/л.
  3. На 10–11 день – до 80 мкмоль/л,
  4. На 12–13 день – до 45 мкмоль/л, и т. д.
  5. К четвертой неделе жизни крохи билирубин достигает своего нормального значения – до 20,5 мкмоль/л.

Таблица норм билирубина (непрямого и прямого)

Возраст

ребенка

Билирубин,

мкмоль/л

12–24 ч. до 85
36 часов до 150
48 часов до 180
3–5 дней до 225
6–7 дней до 145
8–9 дней до 110
10–11 дн. до 80
12–13 дн. до 45
14 дней

и далее

до 20,5

 

Норма билирубина у новорожденного по дням различна у доношенных и недоношенных детей. Через 24 часа после появления на свет средний уровень билирубина у «раннего» малыша – 97,4–148,8 мкмоль/л. Своего максимального значения показатель достигает на 5–6 день после родов. При уровне пигмента выше 172 мкмоль/л у малыша диагностируют желтуху.

Почему у ребенка высокий билирубин и в чем опасность такого состояния

Когда билирубин выше нормального уровня (256 мкмоль/л у детей, рожденных в срок и 172 мкмоль /л у «поторопившихся» малышей), врачи говорят о развитии желтухи. Она бывает двух типов. Физиологическая желтуха чаще всего заканчивается сама к 4 неделе жизни ребенка и не несет никаких последствий для его организма.

Однако детки с таким диагнозом нуждаются в постоянном наблюдении, так как заболевание может перетечь и в более тяжелую форму. Патологическая желтуха требует лечения, а в случае его отсутствия приносит значительный вред здоровью ребенка.

Если повышен билирубин в крови у новорожденного, причины могут быть следующие:

  • тяжелая беременность;
  • сахарный диабет у матери;
  • осложненные роды;
  • недоношенная беременность;
  • недостаток кислорода у ребенка во время беременности или в родах – например, при обвитии пуповины.

При патологической желтухе билирубин в крови деток зашкаливает. Причинами такого повышения могут быть те же проблемы, что ведут к физиологической желтухе. Также экстремально высокий уровень пигмента может свидетельствовать о:

  1. проблемах с печенью у малыша;
  2. гормональных нарушениях;
  3. резус-конфликте между матерью и ребенком;
  4. непроходимости кишечника;
  5. генетическом заболевании, ведущем к разрушению эритроцитарных оболочек;
  6. непроходимости желчных путей.

Также патологическую желтуху могут спровоцировать препараты, которые получала мать во время беременности и родов.

При обнаружении у ребенка этого состояния врачи лечат не только непосредственно симптомы, но и устраняют причину заболевания.

Состояния, которые могут являться причиной патологической желтухи, сами по себе очень опасны и иногда смертельны. Но и высокий билирубин у новорожденных игнорировать нельзя. Этот пигмент – яд для нервной системы младенца. При его высоком уровне в крови развивается билирубиновая энцефалопатия. Признаками этого состояния являются:

  • увеличение печени и селезенки;
  • снижение давления;
  • судорожный синдром;
  • малыш очень много спит либо, наоборот, постоянно находится в движении;
  • ребенок практически не берет бутылочку и грудь.

Несвоевременное получение лечения (или полное отсутствие помощи) при билирубиновой энцефалопатии может иметь следующие последствия:

  1. снижение слуха;
  2. отставание в развитии;
  3. двигательный паралич.

Иногда билирубина у крохи повышается из-за молока матери: развивается так называемая «желтуха грудного вскармливания». В молочке присутствуют жирные кислоты, которые не дают печени перевести непрямой билирубин в прямой, и токсин скапливается в организме. В этом случае деток переводят на два дня на питание смесью.

Если билирубин снижается, тогда ребенка оставляют на искусственном вскармливании. Либо возможно кормить кроху материнским молоком. Для этого надо сцедить его в бутылочку и прогреть до температуры 70°, затем остудить и дать ребенку. Подробнее о том, как правильно сцеживать грудное молоко>>>

При нагревании жирные кислоты разрушаются, и молочко не причинит малышу вреда.

Читайте более подробно о желтухе, ее симптомах, методах лечения, последствиях для новорожденных>>>

Врачебная помощь при повышенном билирубине

Как снизить билирубин у новорожденного? Если диагностирована физиологическая желтуха, не нужны никакие особые мероприятия, кроме наблюдения. Обычно болезнь отступает спустя несколько недель.

Быстрее снизить билирубин у новорожденного помогут солнечные ванны. Если у вас «весенний» или «летний» ребенок, то во время прогулок можете отодвигать капюшон коляски, подставляя солнышку личико и ручки малыша. Зимнее и осеннее солнце поймать сложнее. Но если выдался ясный денек, выйдите с крохой на балкон, пусть лучи посветят на лицо грудничка.

Малышу нельзя быть на солнце дольше 10 минут. При этом необходимо следить, чтобы солнце не попадало в открытые глазки. Поздней весной и летом не держите ребенка под прямыми лучами с 11 утра до 17 вечера.

Фототерапия – самый действенный способ лечения патологической желтухи. Она может быть проведена в роддоме, если он имеет необходимое оснащение. В противном случае маму и малыша переводят в детскую больницу. Младенца помещают под специальную синюю лампу.

С помощью света билирубин переходит в люмирубин, который быстро выходит из организма. Пролежать под лампой нужно в сумме 96 часов, с перерывами на кормления.

На глазки малышам надевают специальную повязку или натягивают шапочку, так как свет ламп вреден для зрения. Процедура безболезненна и эффективна, но может иметь и неприятные побочные эффекты: высыхание и шелушение кожи, разжиженный стул, которые пройдут после завершения терапии.

В особо тяжелых случаях деткам ставят капельницы и даже делают переливание крови. Отличной профилактикой желтухи является кормление маминым молоком. Очень важно приложить ребенка к груди как можно быстрее. Как это сделать читайте в статье: Кормление грудью: рекомендации ВОЗ.

Кормление по требованию также способствует снижению количества вредного пигмента. Молозиво провоцирует выведение мекония из организма новорожденного, вместе с которым выходит и большое количество билирубина. Подробнее о кормлении по требованию>>>

Один из вредных советов, который может услышать мамочка – допаивать малыша с желтухой. Ни сладкая водичка, ни отвар шиповника не снизят уровень билирубина. Лучше почаще прикладывайте кроху к груди и следуйте рекомендациям своего врача.

Содержание билирубина – это важный показатель состояния здоровья новорожденного. Ни в коем случае не следует отказываться от его определения и от лечения желтухи. Последствия такого отказа могут быть гораздо плачевнее некоторых неудобств при терапии.

Читайте также:

Автор: Людмила Шарова

Повышен билирубин: причины, последствия, лечение

Билирубин — это желчный пигмент желтого цвета. Он образуется при распаде гемоглобина отживших свой срок эритроцитов. В норме билирубин обезвреживается клетками печени и выделяется с желчью в кишечник, после чего его метаболиты выводятся с калом и — в меньшей степени — мочой. Если по каким-то причинам распадается слишком много эритроцитов, нарушается процесс биотрансформации гемоглобина в печени или возникает препятствие для нормального оттока желчи, то уровень билирубина в крови может повышаться. Такое состояние называют гипербилирубинемией. Оно может быть спровоцировано множеством факторов.

Нормы билирубина4:

Нормальные показатели общего билирубина сыворотки крови составляют 3,4–20,4 мкмоль/л, непрямого биллирубина - до 6,5 мкмоль/л1, прямого - до 5,1 мкмоль/л.
Желтуху может наблюдаться при значениях билирубина на уровне 40–70 мкмоль/л.

Классификация

В организме взрослого человека идет постоянное обновление эритроцитов. «Состарившиеся» клетки разрушаются, главным образом, в селезенке и костном мозге, а также в лимфоузлах и печени. Гемоглобин красных кровяных клеток распадается на железосодержащую часть (гем) и белковую часть (глобин). После ряда биохимических реакций от гема отщепляется железо, а оставшаяся часть превращается в билирубин, который соединяется с транспортным белком для переноски в печень.

Это так называемый свободный (непрямой, неконъюгированный) билирубин плазмы крови1. Он плохо растворяется в воде, зато хорошо в жирах и довольно токсичен. За счет жирорастворимости и малого размера молекулы при повышении концентрации свободного билирубина он может попадать в центральную нервную систему и оказывать неблагоприятное влияние на ее работу. Поэтому организм в норме транспортирует вещество в печень, где связывает его с глюкуроновой кислотой. Так образуется прямой (связанный, конъюгированный) билирубин, относительно малотоксичный1.

Затем связанный билирубин выделяется в составе желчи в желчные протоки и после в кишечник, откуда его метаболиты выводятся из организма со стулом и — в меньшей степени — мочой, претерпевая ряд трансформаций и после повторного всасывания.

Основным проявлением гипербилирубинемии является желтуха. Желтушный синдром классифицируют в зависимости от того, на каком этапе утилизации билирубина произошла «поломка» в его метаболизме:


Надпеченочная желтуха — нарушение произошло на надпеченочном уровне и связано с усиленным разрушением эритроцитов. Проявляется повышенным уровнем непрямого билирубина;

Печеночная желтуха — повреждение на уровне печени, а именно на этапах захвата, связывания или выведения билирубина в желчные протоки. При этом могут быть повышен уровень обеих его фракций;

Подпеченочная желтуха — изменения на подпеченочном уровне, обусловленное нарушением желчеотделения. Характеризуется повышением уровня прежде всего прямого билирубина.


Причины повышенного билирубина

Процесс синтеза и выведения билирубина из организма включает в себя множество этапов, нарушение на любом из них может проявиться повышением концентрации вещества в крови.

Прямой билирубин

Уровень прямого билирубина может повышаться при нарушении оттока желчи и при повреждении или гибели печеночных клеток, сопровождающихся нарушением выведения билирубина в желчные канальцы и попаданием его в общий кровоток. Это бывает при острых и хронических заболеваниях печени, таких как гепатиты различного происхождения, а также патологии желчевыводящих путей, сопровождающейся обструкцией их камнем, опухолью или паразитами. Также поражение печени, влекущее за собой повышение уровня билирубина, может развиться при некоторых инфекционных болезнях, например герпетической и цитомегаловирусной инфекции, лептоспирозе.

Непрямой билирубин

Наиболее частая причина повышения уровня непрямого билирубина — чрезмерно активное разрушение эритроцитов, превышающее способность печени утилизировать образовавшийся билирубин. В норме такое состояние бывает у новорожденных, когда так называемый фетальный гемоглобин плода заменяется на нормальный, а ферментные системы печени еще недостаточно зрелые2. Физиологическая желтуха новорожденных, как правило, нормальное состояние для детей в первые дни жизни и обычно не требует вмешательства.

В остальных случаях усиленный распад эритроцитов носит патологический характер и может быть обусловлен рядом врожденных или приобретенных причин. К примеру, гемолитическая анемия может возникать при некоторых отравлениях (солями тяжелых металлов, уксусной кислотой и др.), сепсисе, обширных ожогах, протезировании клапанов сердца, малярии, аутоиммунных реакциях при различных заболеваниях (неспецифический язвенный колит, инфекционный мононуклеоз и др.)3.

Кроме того, содержание непрямого билирубина в крови может повышаться при доброкачественных гипербилирубинемиях — наследственно обусловленных состояниях, при которых нарушена активность печеночных ферментов, превращающих свободный билирубин в связанный (например, при синдроме Жильбера).

Повышение непрямого билирубина может сопровождать также и заболевания печени, если нарушены захват и связывание непрямой его фракции.

Симптомы

Основное проявление повышенного уровня билирубина в крови — желтуха, или желтое окрашивание слизистых оболочек и кожи. При относительно невысокой гипербилирубинемии первым делом, как правило, возникает желтушность склер (белой оболочки глаза), при высоком уровне билирубина кожа приобретает характерную желтушную окраску, оттенок которой может варьироваться от желто-оранжевого до оливкового.

Остальные симптомы зависят от причины основного заболевания, вызвавшего синдром. Например, желтуха при поражении печени может быть сопряжена со слабостью, изменением режима сна и бодрствования, тяжестью в правом подреберье, тошнотой, рвотой, отвращением к пище. В тяжелых случаях, при развитии цирроза печени, к этим симптомам присоединяются и другие признаки, например покраснение ладоней, варикозное расширение вен передней брюшной стенки, отеки, асцит (скопление жидкости в брюшной полости), склонность к кровотечениям.

Проблемы с печенью

Одно из самых распространенных заболеваний печени, сопровождающихся повышением уровня билирубина в крови с развитием желтухи — вирусный гепатит4. Чаще всего это вирусный гепатит А, который передается фекально-оральным путем (с загрязненной водой или пищей) и протекает остро.

Но нередко причиной появления гипербилирубинемии становятся и гепатиты В или С. Вирусы гепатита В и С передаются с кровью и другими биологическими жидкостями, что возможно, например, при недостаточной дезинфекции медицинских инструментов, инструментов для маникюра и нанесения татуировок, а также при незащищенном половом контакте.

Другая нередкая причина повышения уровня билирубина — лекарственный гепатит, представляющий собой токсическое поражение печени, вызванное приемом тех или иных медикаментов. Лекарственные поражения печени отмечаются примерно у 10–20 человек на 100 тысяч, принимающих медикаменты5. Такие нежелательные явления могут быть связаны с приемом противоопухолевых, антиретровирусных препаратов, противосудорожных и нестероидных противовоспалительных средств (в особенности парацетамола).

Довольно часто встречается и алкогольное поражение печени, развивающееся у 60–100 % лиц, злоупотребляющих алкоголем. Если на первой фазе болезни, при алкогольном стеатозе, симптомов может и не быть, то по мере прогрессирования заболевания часто наблюдается яркая клиническая картина, сопровождающаяся повышением уровня билирубина и развитием классического поражения печени.

Лечебная тактика при повышенном уровне билирубина

Поскольку повышение уровня билирубина в плазме крови не самостоятельная болезнь, а лабораторная находка, наблюдаемая при различных патологических состояниях и заболеваниях, прежде всего необходимо обратиться к врачу и пройти комплексную диагностику для выявления причины гипербилирубинемии. Дальнейшие подходы к лечению будут зависеть от выявленной проблемы и основного заболевания. В некоторых случаях потребуется лишь симптоматическая терапия, в других будут назначены противовирусные средства, препараты, нормализующие отток желчи, и другие лекарства5, 6.

В случае если повышенный уровень билирубина наблюдается на фоне патологий печени, в терапии последних могут быть использованы и гепатопротекторы, например на основе эссенциальных фосфолипидов. Они помогают восстанавливать целостность печеночных клеток, способствуют их регенерации и могут внести дополнительный вклад в ограничение формирования соединительной ткани в печени7.

Дата публикации материала: 22 апреля 2021 года

MAT-RU-2003445-1.00-11/2020

Другие статьи

Симптомы ожирения печени бывает непросто распознать. Признаки этого состояния часто неспецифичны и могут наблюдаться и при других патологических состояниях.

Жировая дистрофия печени характеризуется избыточным накоплением жира в печеночных клетках (гепатоцитах) и является самой распространённой хронической патологией печени.

Ожирение – избыточное накопление жира в организме. Одним из органов, который прежде всего страдает от повышенной массы тела, является печень...

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) – болезнь печени с патологическим накоплением жировых капель в клетках печени. Что вызывает и как распознать болезнь?

Читать все статьи

Пройдите тест

Жировой гепатоз важно диагностировать как можно раньше, чтобы он не повлиял на работу других органов. Наш тест позволит Вам больше узнать о факторах риска этого заболевания.

  1. Биохимия. Учебник для ВУЗов под редакцией проф. Е.С.Северина, 2-е издание, Москва, ГЭОТАР-МЕД, 2004, 784с.
  2. Gundermann KJ et al. Activity of essential phospholipids (EPL) from soybean in liver diseases. Pharmacological reports, 2011 (63), 643-659
  3. Baldwin C, Olarewaju O. Hemolytic Anemia. [Updated 2020 Aug 10]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK558904/
  4. Чернобровкина Т.Я. и др. Некоторые аспекты дифференциальной диагностики заболеваний с желтушным синдромом в практике инфекциониста. Архивъ внутренней медицины • № 1 • 2017, с. 15—22.
  5. Ивашкин В.Т. и др. Лекарственные поражения печени (клинические рекомендации для врачей). Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 2019; 29(1) . С. 101—131.
  6. Gundermann KJ et al. Activity of essential phospholipids (EPL) from soybean in liver diseases. Pharmacological reports, 2011 (63), 643-659
  7. Инструкция по медицинскому применению Эссенциале® форте Н
  8. MAT-RU-2101680-1.0-04/2021

Определение уровней конъюгированного билирубина у новорожденных

J Pediatr. Авторская рукопись; доступно в PMC 2012 1 апреля.

Опубликован в окончательной редакции как:

PMCID: PMC3058149

NIHMSID: NIHMS244822

, MD, * , MD, ψ , MD, и, MD, MPH ψ §

Adam Rahn Davis

* Департамент педиатрии, Калифорнийский Тихоокеанский медицинский центр, Сан-Франциско, Калифорния

Филип Розенталь

ψ Департамент педиатрии, Университет of California, San Francisco

Отделение хирургии Калифорнийского университета, Сан-Франциско

Gabriel J Escobar

Отдел исследований, Северная Калифорния Kaiser Permanente

Thomas B. Newman

ψ Отделение Педиатрия, Калифорнийский университет, Сан-Франциско

Отдел исследований, Северная Калифорния Kaiser Permanente

§ Департамент эпидемиологии и биостатистики, Калифорнийский университет, Сан-Франциско

* Департамент педиатрии, Калифорнийский Тихоокеанский медицинский центр, Сан-Франциско, Калифорния

ψ Департамент педиатрии, Калифорнийский университет, Сан-Франциско

Отделение хирургии Калифорнийского университета, Сан-Франциско

Отдел исследований, Северная Калифорния Kaiser Permanente

§ Отдел эпидемиологии и биостатистики Калифорнийского университета, Сан-Франциско

Автор для корреспонденции: Адам Ран Дэвис , Адрес: 3801 Sacramento Street, 4 th Floor, Suite 404, San Francisco, CA 94118, телефон: 415-600-0758, факс: 415-600-2266, moc.liamg @ dnhara

Перепечатки: Переписка и запрос на перепечатку следует направлять доктору Дэвису

. Окончательная отредактированная версия этой статьи издателем доступна в J Pediatr. См. другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Abstract

Цель

Изучить клиническое значение повышенных уровней конъюгированного билирубина (CB) у новорожденных.

Дизайн исследования

В этом ретроспективном исследовании оценивалась когорта новорожденных из 271 186 доношенных новорожденных, родившихся в сети больниц Северной Калифорнии в 1995–2004 годах.Все уровни CB и прямого билирубина (DB) были доступны в базе данных и коррелировались с диагнозами стационарных и амбулаторных пациентов по МКБ-9.

Результаты

Перцентиль 99 для CB составляет 0,5 мг / дл, а перцентиль 99 для DB составляет 2,1 мг / дл. Уровни CB от 0,5 до 1,9 мг / дл могут быть связаны с инфекцией, но чаще всего остаются необъясненными. Заболевания печени и желчевыводящих путей становятся все более вероятными по мере увеличения уровня CB, при CB ≥5 мг / дл 47% имеют заболевание желчевыводящих путей и 43% имеют заболевание печени.

Выводы

Уровни CB и DB не взаимозаменяемы. У новорожденных с уровнем CB ≥0,5 мг / дл и <2 мг / дл необходимо исключить инфекцию и следить за новорожденным. У новорожденных с уровнем ≥2 мг / дл показана более глубокая оценка гепатобилиарной системы.

Ключевые слова: конъюгированный билирубин, эпидемиология, новорожденный, холестаз, диагностический тест

Неонатальная желтуха встречается примерно у двух третей всех новорожденных. (1) Подавляющее большинство новорожденных с желтухой имеют повышенный уровень неконъюгированного билирубина, чаще всего из-за гемолитического причины.У небольшого меньшинства есть холестаз, причины которого включают в себя врожденные аномалии и инфекционные, метаболические, ятрогенные и идиопатические нарушения. (2) Выявление холестаза новорожденных среди массы новорожденных с желтухой может быть трудным, но важно для ранней диагностики и лечения. По этой причине часто измеряются уровни конъюгированного (CB) и билирубина прямого действия (DB).

Однако CB и DB принципиально разные. Неконъюгированный билирубин - продукт распада гема.В печени он превращается в CB при конъюгации глюкуроновой кислоты. Небольшая часть, называемая дельта-билирубином, ковалентно связана с альбумином. Прямые измерения билирубина (DB) позволяют оценить общую концентрацию конъюгированного и дельта-билирубина. Метод, используемый сегодня в большинстве лабораторий, использует преимущество неконъюгированного билирубина, который является плохим реагентом с диазореагентом без ускорителя. (3) С другой стороны, CB будет реагировать «напрямую» с реагентом без ускорителя. Однако в высоких концентрациях некоторая часть неконъюгированного билирубина будет реагировать с диазореагентом без добавления ускорителя, что приведет к завышению концентрации CB при измерениях DB.Измерения CB обычно производятся с использованием метода слайдов BuBc, первоначально разработанного Kodak. (4, 5) В этом методе неконъюгированные и CB одновременно измеряются с помощью прямой спектрофотометрии. (6)

В этом исследовании мы оценивали уровни CB и DB у новорожденных. с тремя целями: 1) сравнить их распределение в первые две недели после рождения, 2) оценить частоту холестатической болезни и 3) описать взаимосвязь ХБ с различными заболеваниями.

МЕТОДЫ

Программа медицинского обслуживания Kaiser Permanente Северной Калифорнии (NC-KPMCP) - это организация управляемого медицинского обслуживания по групповой модели, охватывающая ~ 3 человека.3 миллиона членов, 30% застрахованного населения в северной Калифорнии. Когорта, из которой были идентифицированы субъекты, включала всех новорожденных, родившихся живыми в 12 больницах NC-KPMCP с 1 января 1995 г. по 31 декабря 2004 г., чей вес при рождении был ≥ 2000 г, а гестационный возраст ≥ 37 недель (N = 271 186 ), у которых был измерен хотя бы один CB или DB в течение первых двух недель после рождения (N = 66 431). Мы получили лабораторные тесты, диагностические коды ICD-9 во время стационарных и амбулаторных посещений, а также основные демографические данные по всей когорте из электронных баз данных NC-KPMCP, как описано ранее.(7, 8) Этот проект был одобрен Институциональным наблюдательным советом NC-KPMCP по защите человеческих субъектов и Комитетом Калифорнийского университета Сан-Франциско по исследованиям на людях.

Одиннадцать из 12 больниц Kaiser Permanente Северной Калифорнии обычно тестируют конъюгированный и неконъюгированный билирубин (а не прямой и непрямой билирубин) на инструментах Vitros с использованием метода слайдов BuBc. Одна больница обычно использовала автоматический химический анализатор DuPont, который измеряет прямой и непрямой билирубин.Это важно для данного исследования, потому что при использовании метода слайдов BuBc как конъюгированный, так и неконъюгированный билирубин измеряется и регистрируется независимо от того, есть ли у поставщика подозрение на холестаз, тогда как в БД NC-KPMCP уровни необходимо заказывать отдельно.

Статистический анализ

Мы описали распределительные процентили для максимальных CB и DB в первые 2 недели после рождения. Мы сгруппировали коды МКБ-9 по следующим категориям: бактериальные инфекции, заболевания желчевыводящих путей, хромосомные аномалии, дистресс плода, нарушения жидкости и электролитов, желудочно-кишечные аномалии, заболевания печени, метаболические нарушения, тяжелые бактериальные инфекции, инфекции мочевыводящих путей, вирусные гепатиты и вирусные инфекции. инфекции.Например, категория расстройства желчевыводящих путей включала 8 различных групп кодов МКБ-9 (; доступно на сайте www.jpeds.com). Была оценена заболеваемость каждой категорией заболевания и рассчитана частота холестаза для данной категории заболевания. Мы включили только диагнозы, для которых доля с максимальным CB ≥ 2 мг / дл или DB ≥ 5 мг / дл составляла не менее 1%. Была исследована взаимосвязь между максимальным уровнем CB и вероятностью диагностической категории. Используя различные пороговые значения для CB и DB, мы рассчитали отношения вероятности гепатобилиарной болезни.Мы определили гепатобилиарную болезнь как заболевание печени или желчевыводящих путей. Мы использовали STATA 9.2 (Statacorp, College Station, TX) для всех анализов.

ТАБЛИЦА 1

Коды МКБ-9 включены в категорию расстройств желчевыводящих путей

0

Результаты обследования желчных путей 271 186 человек, родившихся в этой когорте, 75 661 (27,9%) имели хотя бы один уровень общего билирубина в сыворотке, 64 095 (23,6%) имели CB и 3245 (1,2%) имели DB, измеренный в первые 14 дней после рождения.Из 22 272 пациентов, родившихся в больнице, которая обычно использовала диазометод, у 11 323 был измерен хотя бы один общий уровень билирубина, из которых у 707 (6,2%) был измерен DB, а у 2177 (19,2%) был измерен CB. Из 248 914 субъектов, родившихся в других 11 учреждениях, у 64 338 был измерен хотя бы один общий уровень билирубина, из которых у 2538 (3,9%) был измерен DB, а у 61 918 (96%) был измерен CB. Из тех, у кого CB был измерен в первые 14 дней после рождения, у 43 240 (67,5%) он был измерен хотя бы один раз в первые 3 дня и 40 761 (63.6%) измеряли его хотя бы один раз между 3-м и 14-м днями. Демографические данные всей когорты и субъектов, у которых был измерен уровень CB или DB, показаны в. Существуют значительные различия между группой, которая была протестирована, и группой, которая, вероятно, не была такой, отражает, какие пациенты имеют более высокий риск неконъюгированной гипербилирубинемии. Испытуемые были меньше, гестационно моложе и с большей вероятностью были азиатами и мужчинами, чем те, кто не проходил тестирование.

ТАБЛИЦА 2

Демография субъектов исследования

277,4 Нарушения экскреции билирубина
571,6 Билиарный цирроз печени
574.xx желчный пузырь
576.xx Заболевания желчных путей
751,6x Аномалии желчного пузыря, желчных протоков и печени
751,61 Атрезия желчевыводящих путей
779,3 Неспецифические отклонения от нормы

0

) 38 (13,9)
Характеристики субъектов Измерения CB или DB в первые 2 недели после рождения
P-value
Нет (N = 204,755) Да (N = 66 431)
Женский (50.4) (45,0) <0,001
Этническая принадлежность <0,001
Белый (53,5) (48,4)
(23,8)
Черный (8,8) (6,6)
Латиноамериканец (3,9) (3,9)
(17.9) (17,2)
Срок беременности (в неделях) <0,001
37 (5,2) (10,5)
(18,7)
39 (28,1) (29,0)
40 ≥ 34,8 (18.0) (13,2)
Масса при рождении (граммы) 3510 ± 475 3447 ± 506 <0,001

демонстрирует распределение максимальных измеренных CB и DB в первые две недели после рождения. Неопределяемое количество ХБ является нормой, а все, что превышает 0,3 мг / дл, на 2 стандартных отклонения выше среднего. Из-за различий в том, как выполняются эти два измерения, уровни DB были значительно выше, чем уровни CB, но даже с уровнями DB 98.6% измерений составили 2 мг / дл или меньше.

ТАБЛИЦА 3

Распределение максимальных CB и DB в первые 2 недели после рождения

(N = 64,095)
Концентрация сыворотки (мг / дл) Процентиль
Конъюгированный
(N = 2,898)
≤0 73,8% 0,03%
≤0,1 81.2% 0,16%
≤0,3 94,4% 56,0%
≤1 98,6% 96,0%
≤2 99,7% 98,6% 98,6%

У пациентов (n = 19 906), у которых уровни CB были измерены как до 3 дней, так и между 3 и 14 днями после рождения, наблюдалось небольшое, но значительное увеличение среднего CB с 0,10 мг / дл до 0,15 мг / л. дл (р <0,001).

Атрезия желчных путей произошла у 27 (1 из 10 000) наших пациентов, что согласуется с ранее опубликованными сообщениями.(9–12) Другие диагнозы встречались чаще, но реже ассоциировались с холестазом (). Заболевания печени и желчевыводящих путей были единственными состояниями, которые обычно сопровождались холестазом. Уровни CB от 0,5 до 1,9 мг / дл обычно остаются необъяснимыми и больше связаны с тяжелыми инфекциями, чем с гепатобилиарным заболеванием (). Частота диагнозов желудочно-кишечного тракта и печени увеличивалась при CB более 2 мг / дл, но не преобладала до тех пор, пока CB не составлял> 5 мг / дл. Важно отметить, что многие субъекты имели диагнозы по МКБ-9 более чем в одной категории заболеваний.Рассчитанные отношения правдоподобия представлены в.

ТАБЛИЦА 4

Кумулятивная частота заболеваний, связанных с холестазом> 1% в младенчестве

9019 Нарушения со стороны желчевыводящих путей

9044 1 из 812
Диагноз N на 10 000 1 дюйм «x» холестатический
81 3,0 1 из 3348 63,0%

Атрезия желчных путей 27 1.0 1 дюйм 10040 100,0%

Болезни печени 142 5,2 1 дюйм 1910 35,2%
1 из 10428 30,8%
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта 706 26,0 1 из 384 5,1%

кишечник.3 1 из 1896 4,9%
Болезнь Гиршпрунга 76 2,8 1 дюйм 3568 1,3%

3,6%
Синдром Дауна 259 9,6 1 из 1047 3,5%
Тяжелые бактериальные инфекции 2152 79.4 1 из 126 1,3%

ТАБЛИЦА 5

Связь между максимальным уровнем конъюгированного билирубина в первые 14 дней после рождения и диагностическими категориями МКБ-9 *

.3%
Конъюгированный билирубин (мг / дл) 0,5–1,9 (N = 4535) Конъюгированный билирубин (мг / дл) 2–4,9 (N = 167) Конъюгированный билирубин (мг / дл) ≥ 5 (N = 73)
Диагностические категории Процент Категории диагностики Процент Категории диагностики Процент



Нет dx13 ассоциированный с холестазом 69% Расстройство желчевыводящих путей 47%
Тяжелая бактериальная инфекция 2% Заболевание печени 11% Заболевание печени 42%
Нарушение желудочно-кишечного тракта 1% Нарушение желчевыводящих путей 10% Нарушение желудочно-кишечного тракта 27% Нарушение желудочно-кишечного тракта 10% Нет dx, связанного с холестазом 27%
Нарушение желчевыводящих путей 0,2% Тяжелая бактериальная инфекция 10% Инфекция 18%
Вирусный гепатит 0,04% Вирусный гепатит 2% Вирусный гепатит 6%

Losik заболевание по максимальным уровням CB / DB в первые 2 недели после рождения

Уровень CB (мг / дл) LR 95% ДИ Уровень DB (мг / дл) LR 95% ДИ
0 0.36 (0,26–0,50) 0 - -
0,1 - 0,5 1,07 (0,72–1,60) 0,1 - 0,5 0,19 (0,05–0,70)
0,5 - 1,9 2,77 (1,85–4,15) 0,5 - 1,9 1,14 (0,50–2,62)
2–4,9 80,6 (49,9–137 ) 2 - 4,9 17,6 (6,15–50.3)
≥ 5 495 (267–919) ≥ 5 223 (72,5–685)

ОБСУЖДЕНИЕ

В этом исследовании мы смогли изучить распределение уровней прямого и CB в сыворотке в большой популяции здравоохранения. Мы смогли выяснить, какие диагнозы были связаны с повышенным уровнем.

Наше исследование действительно имело некоторые важные ограничения. Нам не удалось выделить парентеральное питание через наши базы данных.Поэтому неясно, сколько из наших субъектов имели холестаз, связанный с полным родительским питанием (ПП), и были помещены в категорию «Диагноз, связанный с холестазом не был». Мы исключили недоношенных новорожденных, чтобы свести к минимуму эту проблему, но, безусловно, есть некоторые доношенные новорожденные, которые получают TPN. Многие из них имеют другие аномалии, такие как атрезии кишечника, которые мы могли бы выявить с помощью кодов МКБ-9, но у некоторых могли быть сердечные или легочные заболевания, которые сами по себе не связаны с холестазом.

Наше исследование также было ограничено тем, что оно было обзором базы данных, а не обзором диаграмм. Коды МКБ-9 могут использоваться непоследовательно или неточно, что может сделать наши выводы менее точными.

Из этого исследования ясно, что измерения CB и DB нельзя интерпретировать взаимозаменяемо, особенно когда <2 мг дл. Также очевидно, что даже слегка повышенные уровни CB являются ненормальными. Таким образом, по мере того, как все больше учреждений переходят на метод слайдов BuBc и все больше поставщиков получают уровни CB, мы предлагаем рассматривать инфекцию у любого пациента с уровнями ≥0.5 мг / дл и <2 мг / дл, поскольку тяжелая инфекция встречается у 2% этих пациентов. Мы также рекомендуем внимательно следить за этими пациентами с течением времени и повторно проверять уровень CB, чтобы убедиться, что он вернулся к норме. Кроме того, наше исследование предполагает, что уровни ≥2 мг / дл указывают на необходимость более глубокой оценки гепатобилиарной системы.

Экономическая эффективность универсального скрининга ХБ у новорожденных или рутинного использования метода слайдов BuBc - это не то, что это исследование может в достаточной степени рассмотреть.Дополнительные затраты на получение уровня CB с уровнем неконъюгированного билирубина с помощью метода слайдов BuBc равны нулю. Однако неясно, какова будет стоимость дальнейшего обследования пациентов с ложноположительными результатами. Ложные срабатывания менее вероятны при использовании CB, чем DB, потому что CB более специфичен. Только 0,3% новорожденных имеют умеренно повышенный CB (≥2–4,9 мг / дл), а> 30% из них имеют сопутствующее заболевание. По этой причине использование слайдов BuBc для уменьшения количества ложных срабатываний и прямых дальнейших оценок может быть целесообразным.

Благодарности

Финансируется Национальными институтами здравоохранения (гранты T32 DK 007762, RO1 HD047557, RO1 NS39683).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

CB
Конъюгированный билирубин
DB
Прямой билирубин
ICD-9
Международная классификация болезней, 9-я редакция
Калифорнийская программа медицинского обслуживания KPMCPI
Желудочно-кишечный тракт
TPN
Полное питание родителей

Сноски

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Заявление издателя: Это PDF-файл неотредактированной рукописи, принятой к публикации. В качестве услуги для наших клиентов мы предоставляем эту раннюю версию рукописи. Рукопись будет подвергнута копирайтингу, верстке и проверке полученного доказательства, прежде чем она будет опубликована в окончательной форме для цитирования. Обратите внимание, что во время производственного процесса могут быть обнаружены ошибки, которые могут повлиять на содержание, и все юридические оговорки, относящиеся к журналу, имеют отношение.

Список литературы

1. Maisels MJ. Что в имени? Физиологическая и патологическая желтуха: загадка определения нормального уровня билирубина у новорожденного. Педиатрия. 2006 август; 118: 805–7. [PubMed] [Google Scholar] 2. Мойер В., Фриз Д. К., Уитингтон П. Ф., Олсон А. Д., Брюер Ф., Коллетти Р. Б. и др. Руководство по оценке холестатической желтухи у младенцев: рекомендации Североамериканского общества детской гастроэнтерологии, гепатологии и питания. Журнал детской гастроэнтерологии и питания.2004 август; 39: 115–28. [PubMed] [Google Scholar] 3. Jendrassik J, Gróf P. Vereinfachte photometrische Methoden zur Beetimmung des Blutbilirubin. Biochemische Zeitschrift. 1938; 297: 81–9. [Google Scholar] 4. Wu TW, Dappen GM, Powers DM, Lo DH, Rand RN, Spayd RW. Слайд для клинической химии Kodak Ektachem для измерения билирубина у новорожденных: принципы и эффективность. Клиническая химия. 1982 декабрь; 28: 2366–72. [PubMed] [Google Scholar] 5. Wu TW, Dappen GM, Spayd RW, Sundberg MW, Powers DM. Слайд клинической химии Ektachem для одновременного определения неконъюгированного и конъюгированного с сахаром билирубина.Клиническая химия. 1984 август; 30: 1304–1309. [PubMed] [Google Scholar] 6. Lo SF, Jendrzejczak B, Doumas BT. Лабораторная работа при тестировании неонатального билирубина с использованием коммутируемых образцов: отчет о ходе исследования Колледжа американских патологов. Архивы патологии и лабораторной медицины. 2008 ноя; 132: 1781–5. [PubMed] [Google Scholar] 7. Селби СП. Связывание автоматизированных баз данных для исследований в условиях управляемого медицинского обслуживания. Анналы внутренней медицины. 1997, 15 октября; 127: 719–24. [PubMed] [Google Scholar] 8.Ньюман ТБ, Эскобар Г.Дж., Гонсалес В.М., Армстронг М.А., Гарднер М.Н., Фолк Б.Ф. Частота тестирования неонатального билирубина и гипербилирубинемии в крупной организации здравоохранения. Педиатрия. 1999 ноя; 104: 1198–203. [PubMed] [Google Scholar] 9. Юн П.В., Брези Дж.С., Олни Р.С., Джеймс Л.М., Хури М.Дж. Эпидемиология атрезии желчных путей: популяционное исследование. Педиатрия. 1997 г., 99: 376–82. [PubMed] [Google Scholar] 10. Chardot C, Carton M, Spire-Bendelac N, Le Pommelet C, Golmard JL, Auvert B. Эпидемиология билиарной атрезии во Франции: национальное исследование 1986–96.Журнал гепатологии. 1999 декабрь; 31: 1006–13. [PubMed] [Google Scholar] 11. Шим В.К., Касаи М., Спенс М.А. Расовое влияние на частоту атрезии желчных путей. Прогресс детской хирургии. 1974; 6: 53–62. [PubMed] [Google Scholar] 12. Стрикленд А.Д., Шеннон К. Исследования этиологии внепеченочной билиарной атрезии: пространственно-временная кластеризация. Журнал педиатрии. 1982 Май; 100: 749–53. [PubMed] [Google Scholar]

Интерпретация уровней конъюгированного билирубина у новорожденных

J Pediatr. Авторская рукопись; доступно в PMC 2012 1 апреля.

Опубликован в окончательной редакции как:

PMCID: PMC3058149

NIHMSID: NIHMS244822

, MD, * , MD, ψ , MD, и, MD, MPH и MD, MPH §

Адам Ран Дэвис

* Департамент педиатрии, Калифорнийский Тихоокеанский медицинский центр, Сан-Франциско, Калифорния

Филип Розенталь

ψ Департамент педиатрии Калифорнийского университета, Сан-Франциско

Отделение хирургии Калифорнийского университета, Сан-Франциско

Габриэль Дж. Эскобар

Отдел исследований, Северная Калифорния Kaiser Permanente

Томас Б. Ньюман

ψ Отделение педиатрии Калифорнийского университета, Сан Франциско

Отдел исследований, Северная Калифорния Kaiser Permanente

§ Департамент Эпидемиология и биостатистика, Калифорнийский университет, Сан-Франциско

* Департамент педиатрии, Калифорнийский Тихоокеанский медицинский центр, Сан-Франциско, Калифорния

ψ Департамент педиатрии, Калифорнийский университет, Сан-Франциско

Департамент Хирургия, Калифорнийский университет, Сан-Франциско

Отдел исследований, Северная Калифорния Kaiser Permanente

§ Департамент эпидемиологии и биостатистики, Калифорнийский университет, Сан-Франциско

Автор для корреспонденции: Адам Ран Дэвис, адрес: 3801 Sacramento Street, 4 th Floor, Suite 404, San Francisco, CA 94118, телефон: 415-600-0758, факс: 415-600-2266, moc.liamg @ dnhara

Перепечатки: Переписка и запрос на перепечатку следует направлять доктору Дэвису

. Окончательная отредактированная версия этой статьи издателем доступна в J Pediatr. См. другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Abstract

Цель

Изучить клиническое значение повышенных уровней конъюгированного билирубина (CB) у новорожденных.

Дизайн исследования

В этом ретроспективном исследовании оценивалась когорта новорожденных из 271 186 доношенных новорожденных, родившихся в сети больниц Северной Калифорнии в 1995–2004 годах.Все уровни CB и прямого билирубина (DB) были доступны в базе данных и коррелировались с диагнозами стационарных и амбулаторных пациентов по МКБ-9.

Результаты

Перцентиль 99 для CB составляет 0,5 мг / дл, а перцентиль 99 для DB составляет 2,1 мг / дл. Уровни CB от 0,5 до 1,9 мг / дл могут быть связаны с инфекцией, но чаще всего остаются необъясненными. Заболевания печени и желчевыводящих путей становятся все более вероятными по мере увеличения уровня CB, при CB ≥5 мг / дл 47% имеют заболевание желчевыводящих путей и 43% имеют заболевание печени.

Выводы

Уровни CB и DB не взаимозаменяемы. У новорожденных с уровнем CB ≥0,5 мг / дл и <2 мг / дл необходимо исключить инфекцию и следить за новорожденным. У новорожденных с уровнем ≥2 мг / дл показана более глубокая оценка гепатобилиарной системы.

Ключевые слова: конъюгированный билирубин, эпидемиология, новорожденный, холестаз, диагностический тест

Неонатальная желтуха встречается примерно у двух третей всех новорожденных. (1) Подавляющее большинство новорожденных с желтухой имеют повышенный уровень неконъюгированного билирубина, чаще всего из-за гемолитического причины.У небольшого меньшинства есть холестаз, причины которого включают в себя врожденные аномалии и инфекционные, метаболические, ятрогенные и идиопатические нарушения. (2) Выявление холестаза новорожденных среди массы новорожденных с желтухой может быть трудным, но важно для ранней диагностики и лечения. По этой причине часто измеряются уровни конъюгированного (CB) и билирубина прямого действия (DB).

Однако CB и DB принципиально разные. Неконъюгированный билирубин - продукт распада гема.В печени он превращается в CB при конъюгации глюкуроновой кислоты. Небольшая часть, называемая дельта-билирубином, ковалентно связана с альбумином. Прямые измерения билирубина (DB) позволяют оценить общую концентрацию конъюгированного и дельта-билирубина. Метод, используемый сегодня в большинстве лабораторий, использует преимущество неконъюгированного билирубина, который является плохим реагентом с диазореагентом без ускорителя. (3) С другой стороны, CB будет реагировать «напрямую» с реагентом без ускорителя. Однако в высоких концентрациях некоторая часть неконъюгированного билирубина будет реагировать с диазореагентом без добавления ускорителя, что приведет к завышению концентрации CB при измерениях DB.Измерения CB обычно производятся с использованием метода слайдов BuBc, первоначально разработанного Kodak. (4, 5) В этом методе неконъюгированные и CB одновременно измеряются с помощью прямой спектрофотометрии. (6)

В этом исследовании мы оценивали уровни CB и DB у новорожденных. с тремя целями: 1) сравнить их распределение в первые две недели после рождения, 2) оценить частоту холестатической болезни и 3) описать взаимосвязь ХБ с различными заболеваниями.

МЕТОДЫ

Программа медицинского обслуживания Kaiser Permanente Северной Калифорнии (NC-KPMCP) - это организация управляемого медицинского обслуживания по групповой модели, охватывающая ~ 3 человека.3 миллиона членов, 30% застрахованного населения в северной Калифорнии. Когорта, из которой были идентифицированы субъекты, включала всех новорожденных, родившихся живыми в 12 больницах NC-KPMCP с 1 января 1995 г. по 31 декабря 2004 г., чей вес при рождении был ≥ 2000 г, а гестационный возраст ≥ 37 недель (N = 271 186 ), у которых был измерен хотя бы один CB или DB в течение первых двух недель после рождения (N = 66 431). Мы получили лабораторные тесты, диагностические коды ICD-9 во время стационарных и амбулаторных посещений, а также основные демографические данные по всей когорте из электронных баз данных NC-KPMCP, как описано ранее.(7, 8) Этот проект был одобрен Институциональным наблюдательным советом NC-KPMCP по защите человеческих субъектов и Комитетом Калифорнийского университета Сан-Франциско по исследованиям на людях.

Одиннадцать из 12 больниц Kaiser Permanente Северной Калифорнии обычно тестируют конъюгированный и неконъюгированный билирубин (а не прямой и непрямой билирубин) на инструментах Vitros с использованием метода слайдов BuBc. Одна больница обычно использовала автоматический химический анализатор DuPont, который измеряет прямой и непрямой билирубин.Это важно для данного исследования, потому что при использовании метода слайдов BuBc как конъюгированный, так и неконъюгированный билирубин измеряется и регистрируется независимо от того, есть ли у поставщика подозрение на холестаз, тогда как в БД NC-KPMCP уровни необходимо заказывать отдельно.

Статистический анализ

Мы описали распределительные процентили для максимальных CB и DB в первые 2 недели после рождения. Мы сгруппировали коды МКБ-9 по следующим категориям: бактериальные инфекции, заболевания желчевыводящих путей, хромосомные аномалии, дистресс плода, нарушения жидкости и электролитов, желудочно-кишечные аномалии, заболевания печени, метаболические нарушения, тяжелые бактериальные инфекции, инфекции мочевыводящих путей, вирусные гепатиты и вирусные инфекции. инфекции.Например, категория расстройства желчевыводящих путей включала 8 различных групп кодов МКБ-9 (; доступно на сайте www.jpeds.com). Была оценена заболеваемость каждой категорией заболевания и рассчитана частота холестаза для данной категории заболевания. Мы включили только диагнозы, для которых доля с максимальным CB ≥ 2 мг / дл или DB ≥ 5 мг / дл составляла не менее 1%. Была исследована взаимосвязь между максимальным уровнем CB и вероятностью диагностической категории. Используя различные пороговые значения для CB и DB, мы рассчитали отношения вероятности гепатобилиарной болезни.Мы определили гепатобилиарную болезнь как заболевание печени или желчевыводящих путей. Мы использовали STATA 9.2 (Statacorp, College Station, TX) для всех анализов.

ТАБЛИЦА 1

Коды МКБ-9 включены в категорию расстройств желчевыводящих путей

0

Результаты обследования желчных путей 271 186 человек, родившихся в этой когорте, 75 661 (27,9%) имели хотя бы один уровень общего билирубина в сыворотке, 64 095 (23,6%) имели CB и 3245 (1,2%) имели DB, измеренный в первые 14 дней после рождения.Из 22 272 пациентов, родившихся в больнице, которая обычно использовала диазометод, у 11 323 был измерен хотя бы один общий уровень билирубина, из которых у 707 (6,2%) был измерен DB, а у 2177 (19,2%) был измерен CB. Из 248 914 субъектов, родившихся в других 11 учреждениях, у 64 338 был измерен хотя бы один общий уровень билирубина, из которых у 2538 (3,9%) был измерен DB, а у 61 918 (96%) был измерен CB. Из тех, у кого CB был измерен в первые 14 дней после рождения, у 43 240 (67,5%) он был измерен хотя бы один раз в первые 3 дня и 40 761 (63.6%) измеряли его хотя бы один раз между 3-м и 14-м днями. Демографические данные всей когорты и субъектов, у которых был измерен уровень CB или DB, показаны в. Существуют значительные различия между группой, которая была протестирована, и группой, которая, вероятно, не была такой, отражает, какие пациенты имеют более высокий риск неконъюгированной гипербилирубинемии. Испытуемые были меньше, гестационно моложе и с большей вероятностью были азиатами и мужчинами, чем те, кто не проходил тестирование.

ТАБЛИЦА 2

Демография субъектов исследования

277,4 Нарушения экскреции билирубина
571,6 Билиарный цирроз печени
574.xx желчный пузырь
576.xx Заболевания желчных путей
751,6x Аномалии желчного пузыря, желчных протоков и печени
751,61 Атрезия желчевыводящих путей
779,3 Неспецифические отклонения от нормы

0

) 38 (13,9)
Характеристики субъектов Измерения CB или DB в первые 2 недели после рождения
P-value
Нет (N = 204,755) Да (N = 66 431)
Женский (50.4) (45,0) <0,001
Этническая принадлежность <0,001
Белый (53,5) (48,4)
(23,8)
Черный (8,8) (6,6)
Латиноамериканец (3,9) (3,9)
(17.9) (17,2)
Срок беременности (в неделях) <0,001
37 (5,2) (10,5)
(18,7)
39 (28,1) (29,0)
40 ≥ 34,8 (18.0) (13,2)
Масса при рождении (граммы) 3510 ± 475 3447 ± 506 <0,001

демонстрирует распределение максимальных измеренных CB и DB в первые две недели после рождения. Неопределяемое количество ХБ является нормой, а все, что превышает 0,3 мг / дл, на 2 стандартных отклонения выше среднего. Из-за различий в том, как выполняются эти два измерения, уровни DB были значительно выше, чем уровни CB, но даже с уровнями DB 98.6% измерений составили 2 мг / дл или меньше.

ТАБЛИЦА 3

Распределение максимальных CB и DB в первые 2 недели после рождения

(N = 64,095)
Концентрация сыворотки (мг / дл) Процентиль
Конъюгированный
(N = 2,898)
≤0 73,8% 0,03%
≤0,1 81.2% 0,16%
≤0,3 94,4% 56,0%
≤1 98,6% 96,0%
≤2 99,7% 98,6% 98,6%

У пациентов (n = 19 906), у которых уровни CB были измерены как до 3 дней, так и между 3 и 14 днями после рождения, наблюдалось небольшое, но значительное увеличение среднего CB с 0,10 мг / дл до 0,15 мг / л. дл (р <0,001).

Атрезия желчных путей произошла у 27 (1 из 10 000) наших пациентов, что согласуется с ранее опубликованными сообщениями.(9–12) Другие диагнозы встречались чаще, но реже ассоциировались с холестазом (). Заболевания печени и желчевыводящих путей были единственными состояниями, которые обычно сопровождались холестазом. Уровни CB от 0,5 до 1,9 мг / дл обычно остаются необъяснимыми и больше связаны с тяжелыми инфекциями, чем с гепатобилиарным заболеванием (). Частота диагнозов желудочно-кишечного тракта и печени увеличивалась при CB более 2 мг / дл, но не преобладала до тех пор, пока CB не составлял> 5 мг / дл. Важно отметить, что многие субъекты имели диагнозы по МКБ-9 более чем в одной категории заболеваний.Рассчитанные отношения правдоподобия представлены в.

ТАБЛИЦА 4

Кумулятивная частота заболеваний, связанных с холестазом> 1% в младенчестве

9019 Нарушения со стороны желчевыводящих путей

9044 1 из 812
Диагноз N на 10 000 1 дюйм «x» холестатический
81 3,0 1 из 3348 63,0%

Атрезия желчных путей 27 1.0 1 дюйм 10040 100,0%

Болезни печени 142 5,2 1 дюйм 1910 35,2%
1 из 10428 30,8%
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта 706 26,0 1 из 384 5,1%

кишечник.3 1 из 1896 4,9%
Болезнь Гиршпрунга 76 2,8 1 дюйм 3568 1,3%

3,6%
Синдром Дауна 259 9,6 1 из 1047 3,5%
Тяжелые бактериальные инфекции 2152 79.4 1 из 126 1,3%

ТАБЛИЦА 5

Связь между максимальным уровнем конъюгированного билирубина в первые 14 дней после рождения и диагностическими категориями МКБ-9 *

.3%
Конъюгированный билирубин (мг / дл) 0,5–1,9 (N = 4535) Конъюгированный билирубин (мг / дл) 2–4,9 (N = 167) Конъюгированный билирубин (мг / дл) ≥ 5 (N = 73)
Диагностические категории Процент Категории диагностики Процент Категории диагностики Процент



Нет dx13 ассоциированный с холестазом 69% Расстройство желчевыводящих путей 47%
Тяжелая бактериальная инфекция 2% Заболевание печени 11% Заболевание печени 42%
Нарушение желудочно-кишечного тракта 1% Нарушение желчевыводящих путей 10% Нарушение желудочно-кишечного тракта 27% Нарушение желудочно-кишечного тракта 10% Нет dx, связанного с холестазом 27%
Нарушение желчевыводящих путей 0,2% Тяжелая бактериальная инфекция 10% Инфекция 18%
Вирусный гепатит 0,04% Вирусный гепатит 2% Вирусный гепатит 6%

Losik заболевание по максимальным уровням CB / DB в первые 2 недели после рождения

Уровень CB (мг / дл) LR 95% ДИ Уровень DB (мг / дл) LR 95% ДИ
0 0.36 (0,26–0,50) 0 - -
0,1 - 0,5 1,07 (0,72–1,60) 0,1 - 0,5 0,19 (0,05–0,70)
0,5 - 1,9 2,77 (1,85–4,15) 0,5 - 1,9 1,14 (0,50–2,62)
2–4,9 80,6 (49,9–137 ) 2 - 4,9 17,6 (6,15–50.3)
≥ 5 495 (267–919) ≥ 5 223 (72,5–685)

ОБСУЖДЕНИЕ

В этом исследовании мы смогли изучить распределение уровней прямого и CB в сыворотке в большой популяции здравоохранения. Мы смогли выяснить, какие диагнозы были связаны с повышенным уровнем.

Наше исследование действительно имело некоторые важные ограничения. Нам не удалось выделить парентеральное питание через наши базы данных.Поэтому неясно, сколько из наших субъектов имели холестаз, связанный с полным родительским питанием (ПП), и были помещены в категорию «Диагноз, связанный с холестазом не был». Мы исключили недоношенных новорожденных, чтобы свести к минимуму эту проблему, но, безусловно, есть некоторые доношенные новорожденные, которые получают TPN. Многие из них имеют другие аномалии, такие как атрезии кишечника, которые мы могли бы выявить с помощью кодов МКБ-9, но у некоторых могли быть сердечные или легочные заболевания, которые сами по себе не связаны с холестазом.

Наше исследование также было ограничено тем, что оно было обзором базы данных, а не обзором диаграмм. Коды МКБ-9 могут использоваться непоследовательно или неточно, что может сделать наши выводы менее точными.

Из этого исследования ясно, что измерения CB и DB нельзя интерпретировать взаимозаменяемо, особенно когда <2 мг дл. Также очевидно, что даже слегка повышенные уровни CB являются ненормальными. Таким образом, по мере того, как все больше учреждений переходят на метод слайдов BuBc и все больше поставщиков получают уровни CB, мы предлагаем рассматривать инфекцию у любого пациента с уровнями ≥0.5 мг / дл и <2 мг / дл, поскольку тяжелая инфекция встречается у 2% этих пациентов. Мы также рекомендуем внимательно следить за этими пациентами с течением времени и повторно проверять уровень CB, чтобы убедиться, что он вернулся к норме. Кроме того, наше исследование предполагает, что уровни ≥2 мг / дл указывают на необходимость более глубокой оценки гепатобилиарной системы.

Экономическая эффективность универсального скрининга ХБ у новорожденных или рутинного использования метода слайдов BuBc - это не то, что это исследование может в достаточной степени рассмотреть.Дополнительные затраты на получение уровня CB с уровнем неконъюгированного билирубина с помощью метода слайдов BuBc равны нулю. Однако неясно, какова будет стоимость дальнейшего обследования пациентов с ложноположительными результатами. Ложные срабатывания менее вероятны при использовании CB, чем DB, потому что CB более специфичен. Только 0,3% новорожденных имеют умеренно повышенный CB (≥2–4,9 мг / дл), а> 30% из них имеют сопутствующее заболевание. По этой причине использование слайдов BuBc для уменьшения количества ложных срабатываний и прямых дальнейших оценок может быть целесообразным.

Благодарности

Финансируется Национальными институтами здравоохранения (гранты T32 DK 007762, RO1 HD047557, RO1 NS39683).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

CB
Конъюгированный билирубин
DB
Прямой билирубин
ICD-9
Международная классификация болезней, 9-я редакция
Калифорнийская программа медицинского обслуживания KPMCPI
Желудочно-кишечный тракт
TPN
Полное питание родителей

Сноски

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Заявление издателя: Это PDF-файл неотредактированной рукописи, принятой к публикации. В качестве услуги для наших клиентов мы предоставляем эту раннюю версию рукописи. Рукопись будет подвергнута копирайтингу, верстке и проверке полученного доказательства, прежде чем она будет опубликована в окончательной форме для цитирования. Обратите внимание, что во время производственного процесса могут быть обнаружены ошибки, которые могут повлиять на содержание, и все юридические оговорки, относящиеся к журналу, имеют отношение.

Список литературы

1. Maisels MJ. Что в имени? Физиологическая и патологическая желтуха: загадка определения нормального уровня билирубина у новорожденного. Педиатрия. 2006 август; 118: 805–7. [PubMed] [Google Scholar] 2. Мойер В., Фриз Д. К., Уитингтон П. Ф., Олсон А. Д., Брюер Ф., Коллетти Р. Б. и др. Руководство по оценке холестатической желтухи у младенцев: рекомендации Североамериканского общества детской гастроэнтерологии, гепатологии и питания. Журнал детской гастроэнтерологии и питания.2004 август; 39: 115–28. [PubMed] [Google Scholar] 3. Jendrassik J, Gróf P. Vereinfachte photometrische Methoden zur Beetimmung des Blutbilirubin. Biochemische Zeitschrift. 1938; 297: 81–9. [Google Scholar] 4. Wu TW, Dappen GM, Powers DM, Lo DH, Rand RN, Spayd RW. Слайд для клинической химии Kodak Ektachem для измерения билирубина у новорожденных: принципы и эффективность. Клиническая химия. 1982 декабрь; 28: 2366–72. [PubMed] [Google Scholar] 5. Wu TW, Dappen GM, Spayd RW, Sundberg MW, Powers DM. Слайд клинической химии Ektachem для одновременного определения неконъюгированного и конъюгированного с сахаром билирубина.Клиническая химия. 1984 август; 30: 1304–1309. [PubMed] [Google Scholar] 6. Lo SF, Jendrzejczak B, Doumas BT. Лабораторная работа при тестировании неонатального билирубина с использованием коммутируемых образцов: отчет о ходе исследования Колледжа американских патологов. Архивы патологии и лабораторной медицины. 2008 ноя; 132: 1781–5. [PubMed] [Google Scholar] 7. Селби СП. Связывание автоматизированных баз данных для исследований в условиях управляемого медицинского обслуживания. Анналы внутренней медицины. 1997, 15 октября; 127: 719–24. [PubMed] [Google Scholar] 8.Ньюман ТБ, Эскобар Г.Дж., Гонсалес В.М., Армстронг М.А., Гарднер М.Н., Фолк Б.Ф. Частота тестирования неонатального билирубина и гипербилирубинемии в крупной организации здравоохранения. Педиатрия. 1999 ноя; 104: 1198–203. [PubMed] [Google Scholar] 9. Юн П.В., Брези Дж.С., Олни Р.С., Джеймс Л.М., Хури М.Дж. Эпидемиология атрезии желчных путей: популяционное исследование. Педиатрия. 1997 г., 99: 376–82. [PubMed] [Google Scholar] 10. Chardot C, Carton M, Spire-Bendelac N, Le Pommelet C, Golmard JL, Auvert B. Эпидемиология билиарной атрезии во Франции: национальное исследование 1986–96.Журнал гепатологии. 1999 декабрь; 31: 1006–13. [PubMed] [Google Scholar] 11. Шим В.К., Касаи М., Спенс М.А. Расовое влияние на частоту атрезии желчных путей. Прогресс детской хирургии. 1974; 6: 53–62. [PubMed] [Google Scholar] 12. Стрикленд А.Д., Шеннон К. Исследования этиологии внепеченочной билиарной атрезии: пространственно-временная кластеризация. Журнал педиатрии. 1982 Май; 100: 749–53. [PubMed] [Google Scholar]

Интерпретация уровней конъюгированного билирубина у новорожденных

J Pediatr. Авторская рукопись; доступно в PMC 2012 1 апреля.

Опубликован в окончательной редакции как:

PMCID: PMC3058149

NIHMSID: NIHMS244822

, MD, * , MD, ψ , MD, и, MD, MPH и MD, MPH §

Адам Ран Дэвис

* Департамент педиатрии, Калифорнийский Тихоокеанский медицинский центр, Сан-Франциско, Калифорния

Филип Розенталь

ψ Департамент педиатрии Калифорнийского университета, Сан-Франциско

Отделение хирургии Калифорнийского университета, Сан-Франциско

Габриэль Дж. Эскобар

Отдел исследований, Северная Калифорния Kaiser Permanente

Томас Б. Ньюман

ψ Отделение педиатрии Калифорнийского университета, Сан Франциско

Отдел исследований, Северная Калифорния Kaiser Permanente

§ Департамент Эпидемиология и биостатистика, Калифорнийский университет, Сан-Франциско

* Департамент педиатрии, Калифорнийский Тихоокеанский медицинский центр, Сан-Франциско, Калифорния

ψ Департамент педиатрии, Калифорнийский университет, Сан-Франциско

Департамент Хирургия, Калифорнийский университет, Сан-Франциско

Отдел исследований, Северная Калифорния Kaiser Permanente

§ Департамент эпидемиологии и биостатистики, Калифорнийский университет, Сан-Франциско

Автор для корреспонденции: Адам Ран Дэвис, адрес: 3801 Sacramento Street, 4 th Floor, Suite 404, San Francisco, CA 94118, телефон: 415-600-0758, факс: 415-600-2266, moc.liamg @ dnhara

Перепечатки: Переписка и запрос на перепечатку следует направлять доктору Дэвису

. Окончательная отредактированная версия этой статьи издателем доступна в J Pediatr. См. другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Abstract

Цель

Изучить клиническое значение повышенных уровней конъюгированного билирубина (CB) у новорожденных.

Дизайн исследования

В этом ретроспективном исследовании оценивалась когорта новорожденных из 271 186 доношенных новорожденных, родившихся в сети больниц Северной Калифорнии в 1995–2004 годах.Все уровни CB и прямого билирубина (DB) были доступны в базе данных и коррелировались с диагнозами стационарных и амбулаторных пациентов по МКБ-9.

Результаты

Перцентиль 99 для CB составляет 0,5 мг / дл, а перцентиль 99 для DB составляет 2,1 мг / дл. Уровни CB от 0,5 до 1,9 мг / дл могут быть связаны с инфекцией, но чаще всего остаются необъясненными. Заболевания печени и желчевыводящих путей становятся все более вероятными по мере увеличения уровня CB, при CB ≥5 мг / дл 47% имеют заболевание желчевыводящих путей и 43% имеют заболевание печени.

Выводы

Уровни CB и DB не взаимозаменяемы. У новорожденных с уровнем CB ≥0,5 мг / дл и <2 мг / дл необходимо исключить инфекцию и следить за новорожденным. У новорожденных с уровнем ≥2 мг / дл показана более глубокая оценка гепатобилиарной системы.

Ключевые слова: конъюгированный билирубин, эпидемиология, новорожденный, холестаз, диагностический тест

Неонатальная желтуха встречается примерно у двух третей всех новорожденных. (1) Подавляющее большинство новорожденных с желтухой имеют повышенный уровень неконъюгированного билирубина, чаще всего из-за гемолитического причины.У небольшого меньшинства есть холестаз, причины которого включают в себя врожденные аномалии и инфекционные, метаболические, ятрогенные и идиопатические нарушения. (2) Выявление холестаза новорожденных среди массы новорожденных с желтухой может быть трудным, но важно для ранней диагностики и лечения. По этой причине часто измеряются уровни конъюгированного (CB) и билирубина прямого действия (DB).

Однако CB и DB принципиально разные. Неконъюгированный билирубин - продукт распада гема.В печени он превращается в CB при конъюгации глюкуроновой кислоты. Небольшая часть, называемая дельта-билирубином, ковалентно связана с альбумином. Прямые измерения билирубина (DB) позволяют оценить общую концентрацию конъюгированного и дельта-билирубина. Метод, используемый сегодня в большинстве лабораторий, использует преимущество неконъюгированного билирубина, который является плохим реагентом с диазореагентом без ускорителя. (3) С другой стороны, CB будет реагировать «напрямую» с реагентом без ускорителя. Однако в высоких концентрациях некоторая часть неконъюгированного билирубина будет реагировать с диазореагентом без добавления ускорителя, что приведет к завышению концентрации CB при измерениях DB.Измерения CB обычно производятся с использованием метода слайдов BuBc, первоначально разработанного Kodak. (4, 5) В этом методе неконъюгированные и CB одновременно измеряются с помощью прямой спектрофотометрии. (6)

В этом исследовании мы оценивали уровни CB и DB у новорожденных. с тремя целями: 1) сравнить их распределение в первые две недели после рождения, 2) оценить частоту холестатической болезни и 3) описать взаимосвязь ХБ с различными заболеваниями.

МЕТОДЫ

Программа медицинского обслуживания Kaiser Permanente Северной Калифорнии (NC-KPMCP) - это организация управляемого медицинского обслуживания по групповой модели, охватывающая ~ 3 человека.3 миллиона членов, 30% застрахованного населения в северной Калифорнии. Когорта, из которой были идентифицированы субъекты, включала всех новорожденных, родившихся живыми в 12 больницах NC-KPMCP с 1 января 1995 г. по 31 декабря 2004 г., чей вес при рождении был ≥ 2000 г, а гестационный возраст ≥ 37 недель (N = 271 186 ), у которых был измерен хотя бы один CB или DB в течение первых двух недель после рождения (N = 66 431). Мы получили лабораторные тесты, диагностические коды ICD-9 во время стационарных и амбулаторных посещений, а также основные демографические данные по всей когорте из электронных баз данных NC-KPMCP, как описано ранее.(7, 8) Этот проект был одобрен Институциональным наблюдательным советом NC-KPMCP по защите человеческих субъектов и Комитетом Калифорнийского университета Сан-Франциско по исследованиям на людях.

Одиннадцать из 12 больниц Kaiser Permanente Северной Калифорнии обычно тестируют конъюгированный и неконъюгированный билирубин (а не прямой и непрямой билирубин) на инструментах Vitros с использованием метода слайдов BuBc. Одна больница обычно использовала автоматический химический анализатор DuPont, который измеряет прямой и непрямой билирубин.Это важно для данного исследования, потому что при использовании метода слайдов BuBc как конъюгированный, так и неконъюгированный билирубин измеряется и регистрируется независимо от того, есть ли у поставщика подозрение на холестаз, тогда как в БД NC-KPMCP уровни необходимо заказывать отдельно.

Статистический анализ

Мы описали распределительные процентили для максимальных CB и DB в первые 2 недели после рождения. Мы сгруппировали коды МКБ-9 по следующим категориям: бактериальные инфекции, заболевания желчевыводящих путей, хромосомные аномалии, дистресс плода, нарушения жидкости и электролитов, желудочно-кишечные аномалии, заболевания печени, метаболические нарушения, тяжелые бактериальные инфекции, инфекции мочевыводящих путей, вирусные гепатиты и вирусные инфекции. инфекции.Например, категория расстройства желчевыводящих путей включала 8 различных групп кодов МКБ-9 (; доступно на сайте www.jpeds.com). Была оценена заболеваемость каждой категорией заболевания и рассчитана частота холестаза для данной категории заболевания. Мы включили только диагнозы, для которых доля с максимальным CB ≥ 2 мг / дл или DB ≥ 5 мг / дл составляла не менее 1%. Была исследована взаимосвязь между максимальным уровнем CB и вероятностью диагностической категории. Используя различные пороговые значения для CB и DB, мы рассчитали отношения вероятности гепатобилиарной болезни.Мы определили гепатобилиарную болезнь как заболевание печени или желчевыводящих путей. Мы использовали STATA 9.2 (Statacorp, College Station, TX) для всех анализов.

ТАБЛИЦА 1

Коды МКБ-9 включены в категорию расстройств желчевыводящих путей

0

Результаты обследования желчных путей 271 186 человек, родившихся в этой когорте, 75 661 (27,9%) имели хотя бы один уровень общего билирубина в сыворотке, 64 095 (23,6%) имели CB и 3245 (1,2%) имели DB, измеренный в первые 14 дней после рождения.Из 22 272 пациентов, родившихся в больнице, которая обычно использовала диазометод, у 11 323 был измерен хотя бы один общий уровень билирубина, из которых у 707 (6,2%) был измерен DB, а у 2177 (19,2%) был измерен CB. Из 248 914 субъектов, родившихся в других 11 учреждениях, у 64 338 был измерен хотя бы один общий уровень билирубина, из которых у 2538 (3,9%) был измерен DB, а у 61 918 (96%) был измерен CB. Из тех, у кого CB был измерен в первые 14 дней после рождения, у 43 240 (67,5%) он был измерен хотя бы один раз в первые 3 дня и 40 761 (63.6%) измеряли его хотя бы один раз между 3-м и 14-м днями. Демографические данные всей когорты и субъектов, у которых был измерен уровень CB или DB, показаны в. Существуют значительные различия между группой, которая была протестирована, и группой, которая, вероятно, не была такой, отражает, какие пациенты имеют более высокий риск неконъюгированной гипербилирубинемии. Испытуемые были меньше, гестационно моложе и с большей вероятностью были азиатами и мужчинами, чем те, кто не проходил тестирование.

ТАБЛИЦА 2

Демография субъектов исследования

277,4 Нарушения экскреции билирубина
571,6 Билиарный цирроз печени
574.xx желчный пузырь
576.xx Заболевания желчных путей
751,6x Аномалии желчного пузыря, желчных протоков и печени
751,61 Атрезия желчевыводящих путей
779,3 Неспецифические отклонения от нормы

0

) 38 (13,9)
Характеристики субъектов Измерения CB или DB в первые 2 недели после рождения
P-value
Нет (N = 204,755) Да (N = 66 431)
Женский (50.4) (45,0) <0,001
Этническая принадлежность <0,001
Белый (53,5) (48,4)
(23,8)
Черный (8,8) (6,6)
Латиноамериканец (3,9) (3,9)
(17.9) (17,2)
Срок беременности (в неделях) <0,001
37 (5,2) (10,5)
(18,7)
39 (28,1) (29,0)
40 ≥ 34,8 (18.0) (13,2)
Масса при рождении (граммы) 3510 ± 475 3447 ± 506 <0,001

демонстрирует распределение максимальных измеренных CB и DB в первые две недели после рождения. Неопределяемое количество ХБ является нормой, а все, что превышает 0,3 мг / дл, на 2 стандартных отклонения выше среднего. Из-за различий в том, как выполняются эти два измерения, уровни DB были значительно выше, чем уровни CB, но даже с уровнями DB 98.6% измерений составили 2 мг / дл или меньше.

ТАБЛИЦА 3

Распределение максимальных CB и DB в первые 2 недели после рождения

(N = 64,095)
Концентрация сыворотки (мг / дл) Процентиль
Конъюгированный
(N = 2,898)
≤0 73,8% 0,03%
≤0,1 81.2% 0,16%
≤0,3 94,4% 56,0%
≤1 98,6% 96,0%
≤2 99,7% 98,6% 98,6%

У пациентов (n = 19 906), у которых уровни CB были измерены как до 3 дней, так и между 3 и 14 днями после рождения, наблюдалось небольшое, но значительное увеличение среднего CB с 0,10 мг / дл до 0,15 мг / л. дл (р <0,001).

Атрезия желчных путей произошла у 27 (1 из 10 000) наших пациентов, что согласуется с ранее опубликованными сообщениями.(9–12) Другие диагнозы встречались чаще, но реже ассоциировались с холестазом (). Заболевания печени и желчевыводящих путей были единственными состояниями, которые обычно сопровождались холестазом. Уровни CB от 0,5 до 1,9 мг / дл обычно остаются необъяснимыми и больше связаны с тяжелыми инфекциями, чем с гепатобилиарным заболеванием (). Частота диагнозов желудочно-кишечного тракта и печени увеличивалась при CB более 2 мг / дл, но не преобладала до тех пор, пока CB не составлял> 5 мг / дл. Важно отметить, что многие субъекты имели диагнозы по МКБ-9 более чем в одной категории заболеваний.Рассчитанные отношения правдоподобия представлены в.

ТАБЛИЦА 4

Кумулятивная частота заболеваний, связанных с холестазом> 1% в младенчестве

9019 Нарушения со стороны желчевыводящих путей

9044 1 из 812
Диагноз N на 10 000 1 дюйм «x» холестатический
81 3,0 1 из 3348 63,0%

Атрезия желчных путей 27 1.0 1 дюйм 10040 100,0%

Болезни печени 142 5,2 1 дюйм 1910 35,2%
1 из 10428 30,8%
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта 706 26,0 1 из 384 5,1%

кишечник.3 1 из 1896 4,9%
Болезнь Гиршпрунга 76 2,8 1 дюйм 3568 1,3%

3,6%
Синдром Дауна 259 9,6 1 из 1047 3,5%
Тяжелые бактериальные инфекции 2152 79.4 1 из 126 1,3%

ТАБЛИЦА 5

Связь между максимальным уровнем конъюгированного билирубина в первые 14 дней после рождения и диагностическими категориями МКБ-9 *

.3%
Конъюгированный билирубин (мг / дл) 0,5–1,9 (N = 4535) Конъюгированный билирубин (мг / дл) 2–4,9 (N = 167) Конъюгированный билирубин (мг / дл) ≥ 5 (N = 73)
Диагностические категории Процент Категории диагностики Процент Категории диагностики Процент



Нет dx13 ассоциированный с холестазом 69% Расстройство желчевыводящих путей 47%
Тяжелая бактериальная инфекция 2% Заболевание печени 11% Заболевание печени 42%
Нарушение желудочно-кишечного тракта 1% Нарушение желчевыводящих путей 10% Нарушение желудочно-кишечного тракта 27% Нарушение желудочно-кишечного тракта 10% Нет dx, связанного с холестазом 27%
Нарушение желчевыводящих путей 0,2% Тяжелая бактериальная инфекция 10% Инфекция 18%
Вирусный гепатит 0,04% Вирусный гепатит 2% Вирусный гепатит 6%

Losik заболевание по максимальным уровням CB / DB в первые 2 недели после рождения

Уровень CB (мг / дл) LR 95% ДИ Уровень DB (мг / дл) LR 95% ДИ
0 0.36 (0,26–0,50) 0 - -
0,1 - 0,5 1,07 (0,72–1,60) 0,1 - 0,5 0,19 (0,05–0,70)
0,5 - 1,9 2,77 (1,85–4,15) 0,5 - 1,9 1,14 (0,50–2,62)
2–4,9 80,6 (49,9–137 ) 2 - 4,9 17,6 (6,15–50.3)
≥ 5 495 (267–919) ≥ 5 223 (72,5–685)

ОБСУЖДЕНИЕ

В этом исследовании мы смогли изучить распределение уровней прямого и CB в сыворотке в большой популяции здравоохранения. Мы смогли выяснить, какие диагнозы были связаны с повышенным уровнем.

Наше исследование действительно имело некоторые важные ограничения. Нам не удалось выделить парентеральное питание через наши базы данных.Поэтому неясно, сколько из наших субъектов имели холестаз, связанный с полным родительским питанием (ПП), и были помещены в категорию «Диагноз, связанный с холестазом не был». Мы исключили недоношенных новорожденных, чтобы свести к минимуму эту проблему, но, безусловно, есть некоторые доношенные новорожденные, которые получают TPN. Многие из них имеют другие аномалии, такие как атрезии кишечника, которые мы могли бы выявить с помощью кодов МКБ-9, но у некоторых могли быть сердечные или легочные заболевания, которые сами по себе не связаны с холестазом.

Наше исследование также было ограничено тем, что оно было обзором базы данных, а не обзором диаграмм. Коды МКБ-9 могут использоваться непоследовательно или неточно, что может сделать наши выводы менее точными.

Из этого исследования ясно, что измерения CB и DB нельзя интерпретировать взаимозаменяемо, особенно когда <2 мг дл. Также очевидно, что даже слегка повышенные уровни CB являются ненормальными. Таким образом, по мере того, как все больше учреждений переходят на метод слайдов BuBc и все больше поставщиков получают уровни CB, мы предлагаем рассматривать инфекцию у любого пациента с уровнями ≥0.5 мг / дл и <2 мг / дл, поскольку тяжелая инфекция встречается у 2% этих пациентов. Мы также рекомендуем внимательно следить за этими пациентами с течением времени и повторно проверять уровень CB, чтобы убедиться, что он вернулся к норме. Кроме того, наше исследование предполагает, что уровни ≥2 мг / дл указывают на необходимость более глубокой оценки гепатобилиарной системы.

Экономическая эффективность универсального скрининга ХБ у новорожденных или рутинного использования метода слайдов BuBc - это не то, что это исследование может в достаточной степени рассмотреть.Дополнительные затраты на получение уровня CB с уровнем неконъюгированного билирубина с помощью метода слайдов BuBc равны нулю. Однако неясно, какова будет стоимость дальнейшего обследования пациентов с ложноположительными результатами. Ложные срабатывания менее вероятны при использовании CB, чем DB, потому что CB более специфичен. Только 0,3% новорожденных имеют умеренно повышенный CB (≥2–4,9 мг / дл), а> 30% из них имеют сопутствующее заболевание. По этой причине использование слайдов BuBc для уменьшения количества ложных срабатываний и прямых дальнейших оценок может быть целесообразным.

Благодарности

Финансируется Национальными институтами здравоохранения (гранты T32 DK 007762, RO1 HD047557, RO1 NS39683).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

CB
Конъюгированный билирубин
DB
Прямой билирубин
ICD-9
Международная классификация болезней, 9-я редакция
Калифорнийская программа медицинского обслуживания KPMCPI
Желудочно-кишечный тракт
TPN
Полное питание родителей

Сноски

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Заявление издателя: Это PDF-файл неотредактированной рукописи, принятой к публикации. В качестве услуги для наших клиентов мы предоставляем эту раннюю версию рукописи. Рукопись будет подвергнута копирайтингу, верстке и проверке полученного доказательства, прежде чем она будет опубликована в окончательной форме для цитирования. Обратите внимание, что во время производственного процесса могут быть обнаружены ошибки, которые могут повлиять на содержание, и все юридические оговорки, относящиеся к журналу, имеют отношение.

Список литературы

1. Maisels MJ. Что в имени? Физиологическая и патологическая желтуха: загадка определения нормального уровня билирубина у новорожденного. Педиатрия. 2006 август; 118: 805–7. [PubMed] [Google Scholar] 2. Мойер В., Фриз Д. К., Уитингтон П. Ф., Олсон А. Д., Брюер Ф., Коллетти Р. Б. и др. Руководство по оценке холестатической желтухи у младенцев: рекомендации Североамериканского общества детской гастроэнтерологии, гепатологии и питания. Журнал детской гастроэнтерологии и питания.2004 август; 39: 115–28. [PubMed] [Google Scholar] 3. Jendrassik J, Gróf P. Vereinfachte photometrische Methoden zur Beetimmung des Blutbilirubin. Biochemische Zeitschrift. 1938; 297: 81–9. [Google Scholar] 4. Wu TW, Dappen GM, Powers DM, Lo DH, Rand RN, Spayd RW. Слайд для клинической химии Kodak Ektachem для измерения билирубина у новорожденных: принципы и эффективность. Клиническая химия. 1982 декабрь; 28: 2366–72. [PubMed] [Google Scholar] 5. Wu TW, Dappen GM, Spayd RW, Sundberg MW, Powers DM. Слайд клинической химии Ektachem для одновременного определения неконъюгированного и конъюгированного с сахаром билирубина.Клиническая химия. 1984 август; 30: 1304–1309. [PubMed] [Google Scholar] 6. Lo SF, Jendrzejczak B, Doumas BT. Лабораторная работа при тестировании неонатального билирубина с использованием коммутируемых образцов: отчет о ходе исследования Колледжа американских патологов. Архивы патологии и лабораторной медицины. 2008 ноя; 132: 1781–5. [PubMed] [Google Scholar] 7. Селби СП. Связывание автоматизированных баз данных для исследований в условиях управляемого медицинского обслуживания. Анналы внутренней медицины. 1997, 15 октября; 127: 719–24. [PubMed] [Google Scholar] 8.Ньюман ТБ, Эскобар Г.Дж., Гонсалес В.М., Армстронг М.А., Гарднер М.Н., Фолк Б.Ф. Частота тестирования неонатального билирубина и гипербилирубинемии в крупной организации здравоохранения. Педиатрия. 1999 ноя; 104: 1198–203. [PubMed] [Google Scholar] 9. Юн П.В., Брези Дж.С., Олни Р.С., Джеймс Л.М., Хури М.Дж. Эпидемиология атрезии желчных путей: популяционное исследование. Педиатрия. 1997 г., 99: 376–82. [PubMed] [Google Scholar] 10. Chardot C, Carton M, Spire-Bendelac N, Le Pommelet C, Golmard JL, Auvert B. Эпидемиология билиарной атрезии во Франции: национальное исследование 1986–96.Журнал гепатологии. 1999 декабрь; 31: 1006–13. [PubMed] [Google Scholar] 11. Шим В.К., Касаи М., Спенс М.А. Расовое влияние на частоту атрезии желчных путей. Прогресс детской хирургии. 1974; 6: 53–62. [PubMed] [Google Scholar] 12. Стрикленд А.Д., Шеннон К. Исследования этиологии внепеченочной билиарной атрезии: пространственно-временная кластеризация. Журнал педиатрии. 1982 Май; 100: 749–53. [PubMed] [Google Scholar]

младенцев со стойкой желтухой и нормальным новорожденным с прямым измерением билирубина | Клиническая химия

ОПИСАНИЕ КОРПУСА

54-дневный младенец азиатского происхождения поступил с желтухой.Он впервые стал желтым через несколько недель после рождения. Его педиатр сначала рекомендовал увеличить воздействие солнечного света. При последующих посещениях педиатр рекомендовал прекратить грудное вскармливание. Несмотря на эти вмешательства, желтуха у младенца не исчезла, а стул побледнел. На 52-й день жизни (DoL), 3 у него был измерен билирубин в сыворотке крови, и сообщенная концентрация «Билирубина прямого» 5,54 мг / дл (референтный интервал 0,0–0,4 мг / дл) потребовала немедленного направления к специалисту (см. Таблица 1 для сводки лабораторных результатов).

Таблица 1.

Сводка результатов фракционированного билирубина.

День жизни . Название теста . Анализ . Инструмент . Результат, мг / дл . Референтный интервал, мг / дл . Источник опорного интервала .
1 «Neonatal Dbil» Прямая спектрофотометрия Vitros 0.5 0,0–0,6 Производитель
52 «Билирубин, прямой» Химическая реакция (диазо) Roche 5,54 0,0–0,4 «Bili Conjugated» Прямая спектрофотометрия Vitros 4,7 0,0–0,2 Получено лабораторно
Химическая реакция 92ubilz8 Резюме результаты фракционированного билирубина.

День жизни . Название теста . Анализ . Инструмент . Результат, мг / дл . Референтный интервал, мг / дл . Источник опорного интервала .
1 «Neonatal Dbil» Прямая спектрофотометрия Vitros 0,5 0,0–0,6 Производитель
52 Рош 5.54 0,0–0,4 Получено лабораторно
54 «Конъюгировано с били» Прямая спектрофотометрия Vitros 4,7 0,0–0,2 Получено лабораторно
Химическая реакция 92ubilz8 9269
День жизни . Название теста . Анализ . Инструмент . Результат, мг / дл . Референтный интервал, мг / дл . Источник опорного интервала .
1 «Neonatal Dbil» Прямая спектрофотометрия Vitros 0,5 0,0–0,6 Производитель
52 Рош 5.54 0,0–0,4 Получено в лаборатории
54 «Конъюгировано с били» Прямая спектрофотометрия Vitros 4,7 0,0–0,2
9026 9 жизнь . Название теста . Анализ . Инструмент . Результат, мг / дл . Референтный интервал, мг / дл . Источник опорного интервала . 1 «Neonatal Dbil» Прямая спектрофотометрия Vitros 0,5 0,0–0,6 Производитель 52 Химическая реакция 92ubilz8 Roche 5,54 0,0–0,4 Получено лабораторно 54 «Bili Conjugated» Прямая спектрофотометрия Vitros 4.7 0,0–0,2 Получено лабораторно

Физикальное обследование ребенка и результаты оценки наиболее соответствовали атрезии желчных путей (БА). У него была выраженная желтуха с сообщенным «конъюгированным били» 4,7 мг / дл (референтный интервал 0,0–0,2 мг / дл), а также повышенной активностью аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы и γ-глутамилтрансферазы. В остальном он выглядел хорошо, и у него было 2 скрининга новорожденных с результатами в пределах контрольных интервалов, что делает маловероятным инфекционную или метаболическую этиологию.Кроме того, типирование ингибитора протеазы, рентгенография грудной клетки и УЗИ брюшной полости не выявили никаких аномалий, что свидетельствует против других связанных с печенью причин, таких как α 1 -антитрипсиновая болезнь, синдром Аладжиля и киста холедоха.

Однако был один лабораторный результат, несовместимый с БА: концентрация конъюгированного билирубина у новорожденного, обозначенная как «Neonatal Dbil». По нашему опыту, у новорожденных с БА концентрации прямого или конъюгированного билирубина у новорожденных превышают референтный интервал, полученный в роддоме (1).Напротив, у этого младенца сообщаемая концентрация «неонатального Dbil» составляла 0,5 мг / дл на уровне DoL 1, что находилось в пределах референтного интервала 0,0–0,6 мг / дл, сообщенного родильным отделением. Билирубин измеряли с помощью анализатора Vitros, а референтный интервал был рассчитан производителем на основе «40 практически здоровых новорожденных» (2).

ВОПРОСЫ ДЛЯ РАССМОТРЕНИЯ

  1. В чем разница между «Dbil новорожденного», «Bilirubin, Direct» и «Bili Conjugated»?

  2. Как следует устанавливать референтные интервалы?

  3. Почему референсные интервалы для трех тестов в таблице 1 различаются?

Поскольку у младенцев с БА, леченных ранее, наблюдаются наилучшие результаты, мы продолжили оценку, несмотря на несоответствие концентраций билирубина у новорожденных.Ему в срочном порядке была сделана биопсия печени, которая показала характерный для БА фиброз и разрастание желчных протоков. Последующая интраоперационная холангиограмма подтвердила диагноз БА. Однако по-прежнему оставался один важный вопрос: как можно объяснить предполагаемую нормальную концентрацию «неонатальной Dbil» у младенца при рождении?

ОБСУЖДЕНИЕ

До 15% младенцев могут обратиться к педиатрам для оценки желтухи (3). У большинства из них повышена концентрация неконъюгированного билирубина, который обычно можно лечить в качестве поддерживающей терапии с увеличением воздействия солнечного света или переходом с грудного молока на смесь.С другой стороны, у некоторых младенцев наблюдается высокая концентрация конъюгированного билирубина. У этих младенцев могут быть более серьезные заболевания, требующие немедленного вмешательства, поскольку повышенная концентрация конъюгированного билирубина является маркером различных инфекционных, метаболических и / или заболеваний печени.

У младенцев с повышенными концентрациями конъюгированного билирубина практикующие врачи должны пересмотреть измерения билирубина в период новорожденности, чтобы помочь в постановке диагноза. Концентрации общего билирубина у новорожденных часто измеряются для определения потребности в фототерапии, и, как в этом случае, сообщаются как общие, так и конъюгированные (обычно называемые «Dbil», «прямые» или «конъюгированные») концентрации.Если конъюгированная концентрация у новорожденного высока, практикующий может предположить, что ребенок родился с заболеванием, и должен подозревать метаболические или связанные с печенью причины. Если конъюгированная концентрация новорожденного находится в пределах эталонных интервалов, практикующий может предположить, что младенец заразился заболеванием через некоторое время после рождения, и должен более вероятно рассмотреть инфекционные причины.

К сожалению, как показано в этом случае, практикующие врачи сталкиваются с рядом проблем при правильной интерпретации концентраций конъюгированного билирубина у новорожденных.У нашего ребенка действительно была высокая концентрация конъюгированного билирубина при рождении, что согласуется с его диагнозом БА. Однако его концентрация у новорожденного была упущена из виду из-за двух тонких, но важных деталей: ( a ) результат был записан как «Dbil», когда фактически анализировался «конъюгированный» билирубин; и ( b ) референсный интервал был слишком широким для тестов на «конъюгированный» билирубин новорожденных. Как эти ошибки возникли и продолжают возникать, можно понять, изучив нюансы измерения конъюгированного билирубина.

ПОВЫШЕНИЕ КОНЪЮГЕННОГО БИЛИРУБИНА ПРИ ЗАБОЛЕВАНИИ ПЕЧЕНИ

Сыворотка обычно содержит 2 типа билирубина. Первый тип, неконъюгированный билирубин, образуется, когда старые эритроциты очищаются и гем разрушается. Неконъюгированный билирубин может представлять проблему для новорожденных, поскольку его повышенная концентрация может накапливаться в развивающемся мозге и вызывать разрушительное неврологическое заболевание - ядерную желтуху. В результате высокие концентрации неконъюгированного билирубина у новорожденных лечат с помощью фототерапии, которая снижает уровень неконъюгированного билирубина, превращая его в десятки различных изомеров, которые более эффективно выводятся из кровотока (4).

Второй тип, конъюгированный билирубин, образуется, когда гепатоциты обрабатывают неконъюгированный билирубин для выделения. Гепатоциты собирают неконъюгированный билирубин из кровотока и делают его более водорастворимым за счет присоединения или конъюгирования 1 или 2 глюкуронидных фрагментов к билирубину посредством хорошо охарактеризованной реакции этерификации. Затем гепатоциты секретируют моно- и диглюкуронид билирубина в канальцевое пространство, где он растворяется с желчью и в конечном итоге выходит из организма со стулом (4).

Конъюгированные изоформы накапливаются в сыворотке крови при различных заболеваниях печени. Например, концентрации моно- и диглюкуронида билирубина могут увеличиваться, если гепатоциты лизируются (как при вирусных инфекциях) или если билирубин неправильно транспортируется через мембрану гепатоцита (как при синдроме Дубина-Джонсона). Они также могут усиливаться при таких заболеваниях, как БА, когда желчные протоки закупорены. Нормальный отток желчи прекращается, что препятствует прохождению всех компонентов желчи, включая конъюгированный билирубин.Вместо этого желчь возвращается в печень и, в конечном итоге, в кровоток.

Дельта-билирубин - это третья форма конъюгированного билирубина, который присутствует только при хронических заболеваниях печени. Дельта-билирубин образуется, когда сывороточные концентрации моно- и диглюкуронидов билирубина настолько высоки, что некоторые из них ковалентно связываются с альбумином. Связь дельта-билирубина с альбумином по существу необратима, а клиренс дельта-билирубина следует медленной кинетике клиренса альбумина. В результате концентрации дельта-билирубина могут присутствовать даже после того, как моно- и диглюкуронид билирубина был устранен и основная проблема с печенью пациента решена (4).

ПРЯМЫЕ И СОПРЯЖЕННЫЕ АНАЛИЗЫ НЕ ЭКВИВАЛЕНТЫ

Первой проблемой в этом случае была проблема с отчетом. Лаборатория сообщила о результате «Dbil», когда фактически был проанализирован «конъюгированный» билирубин. «Прямой» и «конъюгированный» анализы билирубина широко доступны и, как и у этого пациента, часто выполняются у одного и того же пациента в разное время. В результате эти 2 часто путают и используют как синонимы. Однако это два очень разных анализа, в которых измеряются разные фракции билирубина с использованием несвязанных технологий.

«Прямой» анализ билирубина измеряет весь конъюгированный билирубин (моноглюкуронид билирубина, диглюкуронид билирубина и дельта-билирубин), а также некоторое количество неконъюгированного билирубина. «Прямые» анализы включают химическую реакцию с диазокрасителями с последующим количественным определением азобилирубина, продуцируемого в течение определенного времени. Все формы конъюгированного билирубина реагируют быстро, тогда как формы неконъюгированного билирубина реагируют медленнее (формы неконъюгированного билирубина могут реагировать быстро, если добавлен ускоритель, как это делается для измерения общего билирубина).Следовательно, «прямые» анализы всегда включают дельта-билирубин и небольшое количество неконъюгированного билирубина (4).

С другой стороны, анализ «конъюгированного» билирубина измеряет только моно- и диглюкуронид билирубина. Этот анализ основан на прямой спектрофотометрии с использованием предметного стекла BuBc на анализаторе Vitros. Слайд BuBc сдвигает спектр поглощения моно- / диглюкуронида билирубина на 30-40 нм, что позволяет количественно определять эти формы отдельно от неконъюгированных и дельта-форм (5).В результате «сопряженные» измерения обычно меньше, чем «прямые» измерения, потому что они не включают дельта-билирубин или какой-либо неконъюгированный билирубин [сравните в этом случае концентрации DoL 54 и 52 (Таблица 1)].

Хотя «прямые» и «конъюгированные» анализы являются наиболее общедоступными, они не единственные способы измерения концентраций конъюгированного билирубина. Например, методы окисления билирубиноксидазы и ванадата представляют собой ферментативный и химический анализ соответственно. Они включают преобразование конъюгированных форм билирубина в биливердин и, в отличие от диазометода, не подвержены влиянию сопутствующих веществ, таких как гемоглобин или витамин С (6).Также может быть использована ВЭЖХ, которая в настоящее время используется в основном в исследовательских целях (4). ВЭЖХ дает преимущество в обнаружении незначительных фракций билирубина, например, полученных с помощью фототерапии.

«ПРЯМЫЕ» И «СВЯЗАННЫЕ» ЭТАЛОННЫЕ ИНТЕРВАЛЫ ДОЛЖНЫ БЫТЬ ПРОВЕРЕНЫ

Второй проблемой в данном случае была проблема заимствования эталонных интервалов. Многие лаборатории сталкиваются с проблемами, связанными с педиатрическими референсными интервалами. У немногих есть ресурсы, чтобы вывести свои собственные диапазоны значений для каждого теста и возраста.Вместо этого они заимствуют эталонные интервалы у производителей, а теперь, совсем недавно, у таких крупных инициатив, как база данных CALIPER (Канадская лабораторная инициатива по педиатрическим эталонным интервалам) (7). Во многих сценариях это уместно; однако «прямой» и «конъюгированный» тесты на билирубин заслуживают особого внимания.

Например, «прямые» методы анализа различаются от лаборатории к лаборатории, что усложняет использование единого референтного интервала. «Прямые» измерения с использованием диазометода различаются в зависимости от ряда факторов, зависящих от места проведения, в том числе от продолжительности протекания химической реакции, pH реакции, силы диазореагентов и используемого инструмента (4). .В результате референсные интервалы, объединяющие данные из многих лабораторий, такие как опубликованный диапазон приблизительно 0,0–1,0 мг / дл для 2898 младенцев в возрасте 0–14 дней, слишком широки, чтобы их можно было использовать на практике (8). Вместо этого полученные референтные интервалы, аналогичные диапазону из измерения DoL 52 в этом случае, являются клинически более значимыми.

Для «конъюгированного» анализа заимствование референсных интервалов создает другую проблему, как показано в этом случае. «Конъюгированный» анализ должен меньше отличаться от лаборатории к лаборатории, потому что он всегда использует один и тот же реагент (предметное стекло BuBc) и проводится на одном и том же приборе (анализатор Vitros).Однако референтный интервал производителя 0,0–0,6 мг / дл не совпадает с референсным интервалом, установленным в клинической практике. Например, гораздо более узкий диапазон 0,0–0,3 мг / дл был рассчитан для 64095 новорожденных в возрасте 0–14 дней, у которых была клиническая причина для измерения билирубина (8). Точно так же наша больница и другие, использующие анализатор Vitros, независимо определили референтный интервал 0,0–0,2 мг / дл, используя концентрации из когорт здоровых новорожденных.

Мы предполагаем 2 причины, по которым производитель использовал такой широкий эталонный интервал.Во-первых, производитель мог использовать слишком маленький размер выборки для расчетов референтного интервала. Производитель сообщает, используя измерения от 40 новорожденных для своего референсного интервала, тогда как стандарт рассчитывает референсные диапазоны с использованием образцов, по крайней мере, от 120 человек (2, 9). Во-вторых, расширение референтного интервала может снизить количество ложных срабатываний и повысить специфичность. Верхний предел референсного интервала традиционно определяется как самые высокие 2,5% концентраций, что приводит к увеличению концентрации в 1 из 40 случаев.Если расширить референтный интервал за стандартные пределы, высокий положительный показатель обязательно снизится; однако это происходит за счет пропуска пациентов с серьезными заболеваниями, такими как в данном случае младенцы.

КЛИНИЧЕСКИЕ ВЫВОДЫ

Новорожденного в этом случае не заметили из-за двух незаметных, но клинически важных проблем, которые мы смогли выявить только после тщательного расследования. Самым важным ключом к разгадке было осознание того, что лаборатория фактически измеряла концентрацию «конъюгированного» билирубина.В то время как «прямая» концентрация билирубина 0,5 мг / дл может находиться в пределах референсного интервала из-за вариаций измерения, концентрация «конъюгированного» билирубина 0,5 мг / дл значительно превышает все опубликованные и независимо полученные референсные интервалы. Это несоответствие заставило нас задуматься о том, как лаборатория получила свои референсные интервалы.

Важно отметить, что если бы возникла только одна из двух проблем, этого младенца можно было бы распознать в период новорожденности. Например, если бы тест был промаркирован правильно, некоторые поставщики услуг бы распознали высокую концентрацию «конъюгированного» билирубина, несмотря на предоставленный референтный интервал.Точно так же, если бы использовался более узкий референтный интервал, все поставщики определили бы концентрацию билирубина как ненормальную, независимо от того, как был назван тест. К сожалению, когда обе задачи объединены, результат теста невозможно правильно интерпретировать без дополнительной информации.

Теоретически ошибка предотвратила то, что могло быть более ранней диагностикой и лечением, что, в свою очередь, коррелирует с отсрочкой или даже предотвращением необходимости трансплантации печени (10).При аномальной концентрации у новорожденного педиатру рекомендовали бы повторить тест во время 2-недельного визита к ребенку. Хотя этот метод вводит небольшую задержку, по нашему опыту, он эффективно исключает многих новорожденных с высоким тестом, но не страдающих заболеваниями печени. Этот ребенок должен был повторно пройти тест через 2 недели, и его срочно направили бы к нам. Мы бы провели идентичную оценку, но лечение было бы проведено до отметки DoL 30, а не после DoL 54.Следовательно, хотя концентрации конъюгированного билирубина у новорожденных не являются диагностическими для БА, при правильном сообщении с соответствующими референсными интервалами они могут ускорить диагностику БА и в конечном итоге улучшить состояние младенцев с этим заболеванием.

ЧТО СЛЕДУЕТ ЗАПОМНИТЬ

  • Концентрации «прямого» и «конъюгированного» билирубина у новорожденных могут помочь выявить младенцев с серьезными заболеваниями печени, такими как БА.

  • «Прямые» анализы используют химическую реакцию и измеряют моноглюкуронид билирубина, диглюкуронид билирубина, дельта-билирубин и небольшое количество неконъюгированного билирубина.

  • «Конъюгированный» анализ использует спектрофотометрию и измеряет моноглюкуронид билирубина и диглюкуронид билирубина.

  • Референсные интервалы концентраций «прямого» или «конъюгированного» билирубина у новорожденных должны проверяться независимо каждой лабораторией.

3 Нестандартные сокращения

  • DoL

  • BA

Ссылки

1.

Harpavat

S

,

Finegold

MJ

,

Karpen

SJ

.

Пациенты с атрезией желчных путей имеют повышенный уровень прямого / конъюгированного билирубина вскоре после рождения

.

Педиатрия

2011

;

128

:

e1428

-

33

.2.

Орто-клиническая диагностика

.

Инструкция по применению: препараты VITROS Chemistry BuBc слайды (билирубин, неконъюгированный и конъюгированный)

..

Рочестер (Нью-Йорк)

:

Орто-Клиническая Диагностика, Инк.

;

2012

.3.

Мойер

V

,

Freese

DK

,

Whitington

PF

,

Olson

AD

,

Brewer

F

,

Colletti

000 .

Руководство по оценке холестатической желтухи у младенцев: рекомендации Североамериканского общества детской гастроэнтерологии, гепатологии и питания

.

J Педиатр Гастроэнтерол Нутр

2004

;

39

:

115

-

28

.4.

Lo

SF

,

Doumas

BT

.

Статус измерений билирубина в лабораториях США: почему точность неуловима?

Семин Перинатол

2011

;

35

:

141

-

7

. 5.

Wu

TW

,

Dappen

GM

,

Spayd

RW

,

Sundberg

MW

,

Powers

DM

.

Слайд клинической химии Ektachem для одновременного определения неконъюгированного и конъюгированного с сахаром билирубина

.

Clin Chem

1984

;

30

:

1304

-

9

.6.

Косака

A

,

Ямамото

C

,

Моришита

Y

,

Накане

K

.

Ферментативное определение фракций билирубина в сыворотке крови

.

Clin Biochem

1987

;

20

:

451

-

8

.7.

Estey

MP

,

Cohen

AH

,

Colantonio

DA

,

Chan

MK

,

Marvasti

TB

,

Randell

, и другие.

Перенос на основе CLSI базы данных педиатрических референсных интервалов CALIPER из Abbott в Beckman, Ortho, Roche и Siemens Clinical Chemistry Assays: прямая проверка с использованием эталонных образцов из когорты CALIPER

.

Clin Biochem

2013

;

46

:

1197

-

219

.8.

Дэвис

AR

,

Rosenthal

P

,

Escobar

GJ

,

Newman

TB

.

Определение уровней конъюгированного билирубина у новорожденных

.

J Pediatr

2011

;

158

:

562

-

5 e1

.9.

CLSI

.

Определение, установление и проверка референсных интервалов в клинической лаборатории

.

Документ CLSI C28 – A3

.

Уэйн (Пенсильвания)

:

CLSI

;

2008

.10.

Хименес-Ривера

C

,

Джолин-Дахель

KS

,

Fortinsky

KJ

,

Gozdyra

P

,

Benchimol

EI

.

Международная заболеваемость и исходы атрезии желчных путей

.

J Педиатр Гастроэнтерол Нутр

2013

;

56

:

344

-

54

.

© 2015 Американская ассоциация клинической химии

Младенцы со стойкой желтухой и нормальным новорожденным с прямым измерением билирубина | Клиническая химия

ОПИСАНИЕ КОРПУСА

54-дневный младенец азиатского происхождения поступил с желтухой. Он впервые стал желтым через несколько недель после рождения. Его педиатр сначала рекомендовал увеличить воздействие солнечного света. При последующих посещениях педиатр рекомендовал прекратить грудное вскармливание.Несмотря на эти вмешательства, желтуха у младенца не исчезла, а стул побледнел. На 52-й день жизни (DoL), 3 у него был измерен билирубин в сыворотке крови, и сообщенная концентрация «Билирубина прямого» 5,54 мг / дл (референтный интервал 0,0–0,4 мг / дл) потребовала немедленного направления к специалисту (см. Таблица 1 для сводки лабораторных результатов).

Таблица 1.

Сводка результатов фракционированного билирубина.

Химическая реакция 92ubilz8 9269
День жизни . Название теста . Анализ . Инструмент . Результат, мг / дл . Референтный интервал, мг / дл . Источник опорного интервала .
1 «Neonatal Dbil» Прямая спектрофотометрия Vitros 0,5 0,0–0,6 Производитель
52 Рош 5.54 0,0–0,4 Получено в лаборатории
54 «Конъюгировано с били» Прямая спектрофотометрия Vitros 4,7 0,0–0,2
9026 9 жизнь . Название теста . Анализ . Инструмент . Результат, мг / дл . Референтный интервал, мг / дл . Источник опорного интервала . 1 «Neonatal Dbil» Прямая спектрофотометрия Vitros 0,5 0,0–0,6 Производитель 52 Химическая реакция 92ubilz8 Roche 5,54 0,0–0,4 Получено лабораторно 54 «Bili Conjugated» Прямая спектрофотометрия Vitros 4.7 0,0–0,2 Получено лабораторно Таблица 1.

Сводка результатов фракционированного билирубина.

День жизни . Название теста . Анализ . Инструмент . Результат, мг / дл . Референтный интервал, мг / дл . Источник опорного интервала .
1 «Neonatal Dbil» Прямая спектрофотометрия Vitros 0.5 0,0–0,6 Производитель
52 «Билирубин, прямой» Химическая реакция (диазо) Roche 5,54 0,0–0,4 «Bili Conjugated» Прямая спектрофотометрия Vitros 4,7 0,0–0,2 Получено лабораторно
Химическая реакция 92ubilz8 результаты оценки наиболее соответствовали атрезии желчных путей (БА). У него была выраженная желтуха с сообщенным «конъюгированным били» 4,7 мг / дл (референтный интервал 0,0–0,2 мг / дл), а также повышенной активностью аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы и γ-глутамилтрансферазы.В остальном он выглядел хорошо, и у него было 2 скрининга новорожденных с результатами в пределах контрольных интервалов, что делает маловероятным инфекционную или метаболическую этиологию. Кроме того, типирование ингибитора протеазы, рентгенография грудной клетки и УЗИ брюшной полости не выявили никаких аномалий, что свидетельствует против других связанных с печенью причин, таких как α 1 -антитрипсиновая болезнь, синдром Аладжиля и киста холедоха.

Однако был один лабораторный результат, несовместимый с БА: концентрация конъюгированного билирубина у новорожденного, обозначенная как «Neonatal Dbil.По нашему опыту, у новорожденных с БА концентрации прямого или конъюгированного билирубина у новорожденных превышают референтный интервал, полученный в роддоме (1). Напротив, у этого младенца сообщаемая концентрация «неонатального Dbil» составляла 0,5 мг / дл на уровне DoL 1, что находилось в пределах референтного интервала 0,0–0,6 мг / дл, сообщенного родильным отделением. Билирубин измеряли с помощью анализатора Vitros, а референтный интервал был рассчитан производителем на основе «40 практически здоровых новорожденных» (2).

ВОПРОСЫ ДЛЯ РАССМОТРЕНИЯ

  1. В чем разница между «Dbil новорожденного», «Bilirubin, Direct» и «Bili Conjugated»?

  2. Как следует устанавливать референтные интервалы?

  3. Почему референсные интервалы для трех тестов в таблице 1 различаются?

Поскольку у младенцев с БА, леченных ранее, наблюдаются наилучшие результаты, мы продолжили оценку, несмотря на несоответствие концентраций билирубина у новорожденных.Ему в срочном порядке была сделана биопсия печени, которая показала характерный для БА фиброз и разрастание желчных протоков. Последующая интраоперационная холангиограмма подтвердила диагноз БА. Однако по-прежнему оставался один важный вопрос: как можно объяснить предполагаемую нормальную концентрацию «неонатальной Dbil» у младенца при рождении?

ОБСУЖДЕНИЕ

До 15% младенцев могут обратиться к педиатрам для оценки желтухи (3). У большинства из них повышена концентрация неконъюгированного билирубина, который обычно можно лечить в качестве поддерживающей терапии с увеличением воздействия солнечного света или переходом с грудного молока на смесь.С другой стороны, у некоторых младенцев наблюдается высокая концентрация конъюгированного билирубина. У этих младенцев могут быть более серьезные заболевания, требующие немедленного вмешательства, поскольку повышенная концентрация конъюгированного билирубина является маркером различных инфекционных, метаболических и / или заболеваний печени.

У младенцев с повышенными концентрациями конъюгированного билирубина практикующие врачи должны пересмотреть измерения билирубина в период новорожденности, чтобы помочь в постановке диагноза. Концентрации общего билирубина у новорожденных часто измеряются для определения потребности в фототерапии, и, как в этом случае, сообщаются как общие, так и конъюгированные (обычно называемые «Dbil», «прямые» или «конъюгированные») концентрации.Если конъюгированная концентрация у новорожденного высока, практикующий может предположить, что ребенок родился с заболеванием, и должен подозревать метаболические или связанные с печенью причины. Если конъюгированная концентрация новорожденного находится в пределах эталонных интервалов, практикующий может предположить, что младенец заразился заболеванием через некоторое время после рождения, и должен более вероятно рассмотреть инфекционные причины.

К сожалению, как показано в этом случае, практикующие врачи сталкиваются с рядом проблем при правильной интерпретации концентраций конъюгированного билирубина у новорожденных.У нашего ребенка действительно была высокая концентрация конъюгированного билирубина при рождении, что согласуется с его диагнозом БА. Однако его концентрация у новорожденного была упущена из виду из-за двух тонких, но важных деталей: ( a ) результат был записан как «Dbil», когда фактически анализировался «конъюгированный» билирубин; и ( b ) референсный интервал был слишком широким для тестов на «конъюгированный» билирубин новорожденных. Как эти ошибки возникли и продолжают возникать, можно понять, изучив нюансы измерения конъюгированного билирубина.

ПОВЫШЕНИЕ КОНЪЮГЕННОГО БИЛИРУБИНА ПРИ ЗАБОЛЕВАНИИ ПЕЧЕНИ

Сыворотка обычно содержит 2 типа билирубина. Первый тип, неконъюгированный билирубин, образуется, когда старые эритроциты очищаются и гем разрушается. Неконъюгированный билирубин может представлять проблему для новорожденных, поскольку его повышенная концентрация может накапливаться в развивающемся мозге и вызывать разрушительное неврологическое заболевание - ядерную желтуху. В результате высокие концентрации неконъюгированного билирубина у новорожденных лечат с помощью фототерапии, которая снижает уровень неконъюгированного билирубина, превращая его в десятки различных изомеров, которые более эффективно выводятся из кровотока (4).

Второй тип, конъюгированный билирубин, образуется, когда гепатоциты обрабатывают неконъюгированный билирубин для выделения. Гепатоциты собирают неконъюгированный билирубин из кровотока и делают его более водорастворимым за счет присоединения или конъюгирования 1 или 2 глюкуронидных фрагментов к билирубину посредством хорошо охарактеризованной реакции этерификации. Затем гепатоциты секретируют моно- и диглюкуронид билирубина в канальцевое пространство, где он растворяется с желчью и в конечном итоге выходит из организма со стулом (4).

Конъюгированные изоформы накапливаются в сыворотке крови при различных заболеваниях печени. Например, концентрации моно- и диглюкуронида билирубина могут увеличиваться, если гепатоциты лизируются (как при вирусных инфекциях) или если билирубин неправильно транспортируется через мембрану гепатоцита (как при синдроме Дубина-Джонсона). Они также могут усиливаться при таких заболеваниях, как БА, когда желчные протоки закупорены. Нормальный отток желчи прекращается, что препятствует прохождению всех компонентов желчи, включая конъюгированный билирубин.Вместо этого желчь возвращается в печень и, в конечном итоге, в кровоток.

Дельта-билирубин - это третья форма конъюгированного билирубина, который присутствует только при хронических заболеваниях печени. Дельта-билирубин образуется, когда сывороточные концентрации моно- и диглюкуронидов билирубина настолько высоки, что некоторые из них ковалентно связываются с альбумином. Связь дельта-билирубина с альбумином по существу необратима, а клиренс дельта-билирубина следует медленной кинетике клиренса альбумина. В результате концентрации дельта-билирубина могут присутствовать даже после того, как моно- и диглюкуронид билирубина был устранен и основная проблема с печенью пациента решена (4).

ПРЯМЫЕ И СОПРЯЖЕННЫЕ АНАЛИЗЫ НЕ ЭКВИВАЛЕНТЫ

Первой проблемой в этом случае была проблема с отчетом. Лаборатория сообщила о результате «Dbil», когда фактически был проанализирован «конъюгированный» билирубин. «Прямой» и «конъюгированный» анализы билирубина широко доступны и, как и у этого пациента, часто выполняются у одного и того же пациента в разное время. В результате эти 2 часто путают и используют как синонимы. Однако это два очень разных анализа, в которых измеряются разные фракции билирубина с использованием несвязанных технологий.

«Прямой» анализ билирубина измеряет весь конъюгированный билирубин (моноглюкуронид билирубина, диглюкуронид билирубина и дельта-билирубин), а также некоторое количество неконъюгированного билирубина. «Прямые» анализы включают химическую реакцию с диазокрасителями с последующим количественным определением азобилирубина, продуцируемого в течение определенного времени. Все формы конъюгированного билирубина реагируют быстро, тогда как формы неконъюгированного билирубина реагируют медленнее (формы неконъюгированного билирубина могут реагировать быстро, если добавлен ускоритель, как это делается для измерения общего билирубина).Следовательно, «прямые» анализы всегда включают дельта-билирубин и небольшое количество неконъюгированного билирубина (4).

С другой стороны, анализ «конъюгированного» билирубина измеряет только моно- и диглюкуронид билирубина. Этот анализ основан на прямой спектрофотометрии с использованием предметного стекла BuBc на анализаторе Vitros. Слайд BuBc сдвигает спектр поглощения моно- / диглюкуронида билирубина на 30-40 нм, что позволяет количественно определять эти формы отдельно от неконъюгированных и дельта-форм (5).В результате «сопряженные» измерения обычно меньше, чем «прямые» измерения, потому что они не включают дельта-билирубин или какой-либо неконъюгированный билирубин [сравните в этом случае концентрации DoL 54 и 52 (Таблица 1)].

Хотя «прямые» и «конъюгированные» анализы являются наиболее общедоступными, они не единственные способы измерения концентраций конъюгированного билирубина. Например, методы окисления билирубиноксидазы и ванадата представляют собой ферментативный и химический анализ соответственно. Они включают преобразование конъюгированных форм билирубина в биливердин и, в отличие от диазометода, не подвержены влиянию сопутствующих веществ, таких как гемоглобин или витамин С (6).Также может быть использована ВЭЖХ, которая в настоящее время используется в основном в исследовательских целях (4). ВЭЖХ дает преимущество в обнаружении незначительных фракций билирубина, например, полученных с помощью фототерапии.

«ПРЯМЫЕ» И «СВЯЗАННЫЕ» ЭТАЛОННЫЕ ИНТЕРВАЛЫ ДОЛЖНЫ БЫТЬ ПРОВЕРЕНЫ

Второй проблемой в данном случае была проблема заимствования эталонных интервалов. Многие лаборатории сталкиваются с проблемами, связанными с педиатрическими референсными интервалами. У немногих есть ресурсы, чтобы вывести свои собственные диапазоны значений для каждого теста и возраста.Вместо этого они заимствуют эталонные интервалы у производителей, а теперь, совсем недавно, у таких крупных инициатив, как база данных CALIPER (Канадская лабораторная инициатива по педиатрическим эталонным интервалам) (7). Во многих сценариях это уместно; однако «прямой» и «конъюгированный» тесты на билирубин заслуживают особого внимания.

Например, «прямые» методы анализа различаются от лаборатории к лаборатории, что усложняет использование единого референтного интервала. «Прямые» измерения с использованием диазометода различаются в зависимости от ряда факторов, зависящих от места проведения, в том числе от продолжительности протекания химической реакции, pH реакции, силы диазореагентов и используемого инструмента (4). .В результате референсные интервалы, объединяющие данные из многих лабораторий, такие как опубликованный диапазон приблизительно 0,0–1,0 мг / дл для 2898 младенцев в возрасте 0–14 дней, слишком широки, чтобы их можно было использовать на практике (8). Вместо этого полученные референтные интервалы, аналогичные диапазону из измерения DoL 52 в этом случае, являются клинически более значимыми.

Для «конъюгированного» анализа заимствование референсных интервалов создает другую проблему, как показано в этом случае. «Конъюгированный» анализ должен меньше отличаться от лаборатории к лаборатории, потому что он всегда использует один и тот же реагент (предметное стекло BuBc) и проводится на одном и том же приборе (анализатор Vitros).Однако референтный интервал производителя 0,0–0,6 мг / дл не совпадает с референсным интервалом, установленным в клинической практике. Например, гораздо более узкий диапазон 0,0–0,3 мг / дл был рассчитан для 64095 новорожденных в возрасте 0–14 дней, у которых была клиническая причина для измерения билирубина (8). Точно так же наша больница и другие, использующие анализатор Vitros, независимо определили референтный интервал 0,0–0,2 мг / дл, используя концентрации из когорт здоровых новорожденных.

Мы предполагаем 2 причины, по которым производитель использовал такой широкий эталонный интервал.Во-первых, производитель мог использовать слишком маленький размер выборки для расчетов референтного интервала. Производитель сообщает, используя измерения от 40 новорожденных для своего референсного интервала, тогда как стандарт рассчитывает референсные диапазоны с использованием образцов, по крайней мере, от 120 человек (2, 9). Во-вторых, расширение референтного интервала может снизить количество ложных срабатываний и повысить специфичность. Верхний предел референсного интервала традиционно определяется как самые высокие 2,5% концентраций, что приводит к увеличению концентрации в 1 из 40 случаев.Если расширить референтный интервал за стандартные пределы, высокий положительный показатель обязательно снизится; однако это происходит за счет пропуска пациентов с серьезными заболеваниями, такими как в данном случае младенцы.

КЛИНИЧЕСКИЕ ВЫВОДЫ

Новорожденного в этом случае не заметили из-за двух незаметных, но клинически важных проблем, которые мы смогли выявить только после тщательного расследования. Самым важным ключом к разгадке было осознание того, что лаборатория фактически измеряла концентрацию «конъюгированного» билирубина.В то время как «прямая» концентрация билирубина 0,5 мг / дл может находиться в пределах референсного интервала из-за вариаций измерения, концентрация «конъюгированного» билирубина 0,5 мг / дл значительно превышает все опубликованные и независимо полученные референсные интервалы. Это несоответствие заставило нас задуматься о том, как лаборатория получила свои референсные интервалы.

Важно отметить, что если бы возникла только одна из двух проблем, этого младенца можно было бы распознать в период новорожденности. Например, если бы тест был промаркирован правильно, некоторые поставщики услуг бы распознали высокую концентрацию «конъюгированного» билирубина, несмотря на предоставленный референтный интервал.Точно так же, если бы использовался более узкий референтный интервал, все поставщики определили бы концентрацию билирубина как ненормальную, независимо от того, как был назван тест. К сожалению, когда обе задачи объединены, результат теста невозможно правильно интерпретировать без дополнительной информации.

Теоретически ошибка предотвратила то, что могло быть более ранней диагностикой и лечением, что, в свою очередь, коррелирует с отсрочкой или даже предотвращением необходимости трансплантации печени (10).При аномальной концентрации у новорожденного педиатру рекомендовали бы повторить тест во время 2-недельного визита к ребенку. Хотя этот метод вводит небольшую задержку, по нашему опыту, он эффективно исключает многих новорожденных с высоким тестом, но не страдающих заболеваниями печени. Этот ребенок должен был повторно пройти тест через 2 недели, и его срочно направили бы к нам. Мы бы провели идентичную оценку, но лечение было бы проведено до отметки DoL 30, а не после DoL 54.Следовательно, хотя концентрации конъюгированного билирубина у новорожденных не являются диагностическими для БА, при правильном сообщении с соответствующими референсными интервалами они могут ускорить диагностику БА и в конечном итоге улучшить состояние младенцев с этим заболеванием.

ЧТО СЛЕДУЕТ ЗАПОМНИТЬ

  • Концентрации «прямого» и «конъюгированного» билирубина у новорожденных могут помочь выявить младенцев с серьезными заболеваниями печени, такими как БА.

  • «Прямые» анализы используют химическую реакцию и измеряют моноглюкуронид билирубина, диглюкуронид билирубина, дельта-билирубин и небольшое количество неконъюгированного билирубина.

  • «Конъюгированный» анализ использует спектрофотометрию и измеряет моноглюкуронид билирубина и диглюкуронид билирубина.

  • Референсные интервалы концентраций «прямого» или «конъюгированного» билирубина у новорожденных должны проверяться независимо каждой лабораторией.

3 Нестандартные сокращения

  • DoL

  • BA

Ссылки

1.

Harpavat

S

,

Finegold

MJ

,

Karpen

SJ

.

Пациенты с атрезией желчных путей имеют повышенный уровень прямого / конъюгированного билирубина вскоре после рождения

.

Педиатрия

2011

;

128

:

e1428

-

33

.2.

Орто-клиническая диагностика

.

Инструкция по применению: препараты VITROS Chemistry BuBc слайды (билирубин, неконъюгированный и конъюгированный)

..

Рочестер (Нью-Йорк)

:

Орто-Клиническая Диагностика, Инк.

;

2012

.3.

Мойер

V

,

Freese

DK

,

Whitington

PF

,

Olson

AD

,

Brewer

F

,

Colletti

000 .

Руководство по оценке холестатической желтухи у младенцев: рекомендации Североамериканского общества детской гастроэнтерологии, гепатологии и питания

.

J Педиатр Гастроэнтерол Нутр

2004

;

39

:

115

-

28

.4.

Lo

SF

,

Doumas

BT

.

Статус измерений билирубина в лабораториях США: почему точность неуловима?

Семин Перинатол

2011

;

35

:

141

-

7

. 5.

Wu

TW

,

Dappen

GM

,

Spayd

RW

,

Sundberg

MW

,

Powers

DM

.

Слайд клинической химии Ektachem для одновременного определения неконъюгированного и конъюгированного с сахаром билирубина

.

Clin Chem

1984

;

30

:

1304

-

9

.6.

Косака

A

,

Ямамото

C

,

Моришита

Y

,

Накане

K

.

Ферментативное определение фракций билирубина в сыворотке крови

.

Clin Biochem

1987

;

20

:

451

-

8

.7.

Estey

MP

,

Cohen

AH

,

Colantonio

DA

,

Chan

MK

,

Marvasti

TB

,

Randell

, и другие.

Перенос на основе CLSI базы данных педиатрических референсных интервалов CALIPER из Abbott в Beckman, Ortho, Roche и Siemens Clinical Chemistry Assays: прямая проверка с использованием эталонных образцов из когорты CALIPER

.

Clin Biochem

2013

;

46

:

1197

-

219

.8.

Дэвис

AR

,

Rosenthal

P

,

Escobar

GJ

,

Newman

TB

.

Определение уровней конъюгированного билирубина у новорожденных

.

J Pediatr

2011

;

158

:

562

-

5 e1

.9.

CLSI

.

Определение, установление и проверка референсных интервалов в клинической лаборатории

.

Документ CLSI C28 – A3

.

Уэйн (Пенсильвания)

:

CLSI

;

2008

.10.

Хименес-Ривера

C

,

Джолин-Дахель

KS

,

Fortinsky

KJ

,

Gozdyra

P

,

Benchimol

EI

.

Международная заболеваемость и исходы атрезии желчных путей

.

J Педиатр Гастроэнтерол Нутр

2013

;

56

:

344

-

54

.

© 2015 Американская ассоциация клинической химии

Высокий и низкий уровни, прямой или косвенный

Тест на билирубин измеряет количество билирубина в крови. Его используют, чтобы помочь найти причину таких заболеваний, как желтуха, анемия и заболевания печени.

Билирубин - это оранжево-желтый пигмент, который обычно возникает при разрушении части красных кровяных телец. Ваша печень забирает билирубин из крови и меняет свой химический состав, так что большая часть его проходит через фекалии в виде желчи.

Если у вас уровень билирубина выше нормы, это признак того, что либо ваши эритроциты разрушаются с необычной скоростью, либо ваша печень не расщепляет отходы должным образом и не выводит билирубин из крови.

Другой вариант заключается в том, что где-то на пути метаболизма есть проблема, которая выводит билирубин из печени в стул.

Почему вам нужно пройти этот тест?

У детей и взрослых врачи используют его для диагностики и контроля заболеваний печени и желчных протоков.К ним относятся цирроз, гепатит и камни в желчном пузыре.

Это также поможет определить, есть ли у вас серповидно-клеточная анемия или другие состояния, вызывающие гемолитическую анемию. Это заболевание, при котором красные кровяные тельца разрушаются быстрее, чем создаются.

Продолжение

Высокий уровень билирубина может вызвать пожелтение кожи и глаз, что врачи называют желтухой.

Высокий уровень билирубина часто встречается у новорожденных. Врачи используют возраст новорожденного, тип и уровни билирубина, чтобы определить необходимость лечения.

Что происходит во время теста?

Медсестра или лаборант наберет кровь через маленькую иглу, вставленную в вену на руке. Кровь собирается в пробирку.

У новорожденных кровь обычно берут с помощью иглы, чтобы сломать кожу пятки.

Ваш врач отправит кровь на анализ в лабораторию.

Перед обследованием расскажите врачу о том, насколько вы были активны, какую пищу и лекарства принимали. Некоторые лекарства могут повлиять на ваши результаты.

После теста вы сразу же сможете продолжить свои обычные дела.

Кому это нужно? Кому нельзя?

Ваш врач может назначить тест на билирубин, если вы:

  • У вас есть признаки желтухи
  • У вас анемия или низкий уровень эритроцитов
  • Может быть токсическая реакция на лекарства
  • В анамнезе есть алкоголь
  • Есть подвергались воздействию вирусов гепатита
  • Были ли у вас циррозы

Вы также можете пройти анализ на билирубин, если у вас есть такие симптомы, как:

Что означают результаты?

Тест на билирубин измеряет общий билирубин.Он также может давать уровни двух разных типов билирубина: неконъюгированного и конъюгированного.

Неконъюгированный («непрямой») билирубин . Это билирубин, образующийся при распаде красных кровяных телец. Он перемещается с кровью в печень.

Конъюгированный («прямой») билирубин. Это билирубин, когда он достигает печени и претерпевает химические изменения. Он перемещается в кишечник, а затем выводится с калом.

Для взрослых старше 18 нормальный общий билирубин может достигать 1.2 миллиграмма на децилитр (мг / дл) крови. Для лиц младше 18 нормальный уровень составляет 1 мг / дл. Нормальные результаты для конъюгированного (прямого) билирубина должны быть менее 0,3 мг / дл.

У мужчин, как правило, уровень билирубина немного выше, чем у женщин. Афроамериканцы, как правило, имеют более низкий уровень билирубина, чем люди других рас.

Высокий общий билирубин может быть вызван:

  • Анемией
  • Циррозом
  • Реакцией на переливание крови
  • Синдром Гилберта - распространенное наследственное заболевание, при котором наблюдается дефицит фермента, который помогает расщеплять билирубин.
  • Вирусный гепатит
  • Реакция на лекарства
  • Алкогольная болезнь печени
  • Желчные камни
Продолжение

Очень тяжелые упражнения, такие как марафонский бег, могут повысить уровень билирубина.

Кофеин, пенициллин, барбитураты и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), называемые салицилатами, снижают уровень билирубина.

Уровень билирубина ниже нормы не является проблемой.

У новорожденных высокий уровень билирубина, который не выравнивается за несколько дней до 2 недель, может быть признаком:

  • Несовместимость группы крови между матерью и ребенком
  • Недостаток кислорода
  • Наследственная инфекция
  • A болезнь печени

Конъюгированная гипербилирубинемия | Американская академия педиатрии

Цели

После прочтения этой статьи читатели должны иметь возможность:

  1. Описывать метаболизм билирубина.

  2. Обследуйте ребенка любого возраста, у которого была конъюгированная гипербилирубинемия.

  3. Распознайте признаки и симптомы болезни Вильсона.

Введение

Желтуха - это изменение цвета кожи, склеры, слизистых оболочек и жидкостей организма на желтый цвет. Это обычная проблема, которая может быть признаком многих заболеваний. Задача врача - выявить пациентов, нуждающихся в дополнительном обследовании. Дифференциальный диагноз желтухи зависит от возраста; в этом обзоре рассматриваются причинные состояния у младенцев после новорожденного, у детей старшего возраста и подростков.

Желтуха вызывается повышенными концентрациями билирубина в сыворотке крови. Это очевидно у младенцев, когда уровень билирубина в сыворотке превышает 4–5 мг / дл (от 68,4 до 85,5 мкмоль / л), а у детей более старшего возраста - от 2 до 3 мг / дл (от 34,2 до 51,3 ммоль / л). Общий билирубин сыворотки измеряется в лаборатории как сумма двух компонентов: неконъюгированной («непрямой») и конъюгированной («прямой») фракций. Термины «прямая» и конъюгированная гипербилирубинемия часто используются как синонимы.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

День жизни . Название теста . Анализ . Инструмент . Результат, мг / дл . Референтный интервал, мг / дл . Источник опорного интервала .
1 «Neonatal Dbil» Прямая спектрофотометрия Vitros 0,5 0,0–0,6 Производитель
52 Рош 5.54 0,0–0,4 Лабораторные
54 «Конъюгированные с били» Прямая спектрофотометрия Vitros 4,7 0,0–0,2 Лабораторные исследования