Прививка от шигеллеза: Шигеллвак — вакцинация против дизентерии Зонне

Шигеллвак — вакцинация против дизентерии Зонне

Шигеллвак

В клиниках АО «Семейный доктор Вы можете пройти вакцинацию против дизентерии Зонне современной отечественной вакциной «Шигеллвак».

Дизентерия – это распространённая кишечная инфекция. На долю дизентерии приходится 70% всех случаев желудочно-кишечных заболеваний. Заболеть могут и взрослые, и дети. Дети болеют чаще, поскольку хуже соблюдают правила гигиены. Дизентерию не случайно называют «болезнью грязных рук», – возбудитель передаётся оральным путём, то есть попадает в организм через пищу. При этом он хорошо размножается в молоке и молочных продуктах. Поэтому даже личная гигиена не устраняет риск заражения полностью. Вспышки дизентерии нередко возникают в детских коллективах (в детских садах). В связи с этим пик заболеваемости сдвинулся с лета (тёплые дни способствуют активности инфекции) на осенний период.

Возбудителем заболевания являются бактерии рода шигелл, наиболее часто – шигеллы Зонне (не менее 80% тех случаев, когда возбудитель устанавливался лабораторно).

Вакцинация против дизентерии Зонне позволит вам почувствовать себя более защищёнными и снизит риск возникновения заболевания. В некоторых случаях вакцинация особенно актуальна.

Сделать прививку от дизентерии Зонне необходимо, если вы:  

• работник инфекционного стационара или биологической лаборатории;

• работаете в сфере общественного питания или коммунального благоустройства;  

• выезжаете в регион, где менее развита гигиеническая культура или отсутствуют условия для соблюдения правил гигиены. Особенно, если вы планируете выезд в тёплое время года.

• Детям, которые посещают  детские учреждения или отправляются в оздоровительный лагерь, также весьма желательно сделать эту прививку. Вы будете в большей уверенности, что ваш ребенок действительно отдохнёт, а не столкнётся с кишечным заболеванием.

Вакцина «Шигеллвак» производится российской компанией ООО «Гритвак». Вакцина зарегистрирована в 2008 году и прошла все необходимые клинические испытания. На сегодняшний день «Шигеллвак» является одной из самых эффективных вакцин для профилактики дизентерии.

Иммунитет против возбудителя дизентерии вырабатывается уже на 14-20 день после прививки и обеспечивает невосприимчивость к инфекции в течение 1 года.  Прививка возможна как взрослым, так и детям от 3-х лет. Вакцинацию можно проводить ежегодно.

Сделать прививку вакциной «Шигеллвак» вы можете в любой из клиник «Семейного доктора». 

Уважаемые пациенты! Обращаем Ваше внимание, что предвакцинальный и поствакцинальный осмотры пациента врачом-терапевтом/педиатром оплачиваются отдельно. Цену услуги Вы можете уточнить ниже.

Прививки (вакцинация) от дизентерии сделать в СПб (для взрослых и детей)

Дизентерия (медицинское название «шигеллёз») — это острая инфекция, возбудителем которой являются специфические бактерии — шигеллы. Эта болезнь может привести к тяжелейшим осложнениям вплоть до летального исхода. При этом существующие медицинские препараты для лечения не всегда могут уберечь больного от последствий. Правильным решением будет сделать прививку от дизентерии в СПб.

Как предотвратить заражение? 

Наряду со стандартными способами предотвращения заражения (регулярным мытьём рук, обработкой продуктов питания и пр.), в качестве профилактической меры свою эффективность показывает вакцинация от дизентерии для взрослых и детей. В медицинском центре «СМ-Клиника» для этого применяется вакцина «Шигеллвак».

После введения сыворотки у вакцинированного начинают вырабатываться специфические антитела, препятствующие заражению дизентерией. Иммунитет к инфекции формируется примерно через две недели. Эффект от вакцины действует около года.

Показания к прививкам от дизентерии

Профилактическая вакцинация против дизентерии может быть проведена не только взрослым, но и детям от 3 лет. Препарат выпускается в двух дозировках: 0,25 и 0,5 мл. При необходимости препарат может быть введён повторно.

Особенно прививание необходимо:

• работникам общепита;
• детям, которые посещают детсад и школу, а также выезжающим в летний лагерь;
• людям, планирующим поездку в регионы с повышенной вероятностью заражения.

Наши клиники в Санкт-Петербурге

Дунайский проспект, д. 47 (м. Дунайская)

Часы работы:

Ежедневно
с 9.00 до 22.00

Проспект Ударников, д. 19 корп. 1 (м. Ладожская)

Часы работы:

Ежедневно
с 9. 00 до 22.00

Выборгское ш., д. 17 корп. 1 (м. Пр-т Просвещения)

Часы работы:

Ежедневно
с 9.00 до 22.00

Маршала Захарова, д. 20 (м. Ленинский пр-т)

Часы работы:

Ежедневно
с 9.00 до 22.00

Малая Балканская, д. 23 (м. Купчино)

Часы работы:

Ежедневно
с 9.00 до 22.00

Противопоказания к прививкам против дизентерии

Как и любое лекарственное средство, вакцинация против дизентерии имеет некоторые противопоказания. Основное — индивидуальная непереносимость компонентов препарата. Чтобы исключить приступ аллергии пациенту сначала вводится небольшая доза препарата, и врач наблюдает за самочувствием вакцинированного.

Также прививки против дизентерии не рекомендуются:

• беременным;
• детям до 3 лет;
• людям, в период обострения хронических заболеваний;
• пациентам с острой инфекцией.

Как проводится вакцинация от дизентерии?

Введение препарата проводится строго в условиях процедурного кабинета. Открытие ампулы должно проходить в полной стерильности. Укол ставится подкожно в область плеча.

Перед тем, как сделать вакцинацию от дизентерии, врач проведёт обследование, чтобы исключить возможные медицинские противопоказания. Решение о возможности введения препарата принимается на основе осмотра, а также результатов лабораторных исследований крови и мочи.

После укола пациенту рекомендовано около часа находиться в клинике, чтобы врач мог проследить за реакцией организма.

Цены на прививки от дизентерии

Прививка от шигеллеза

Что такое шигеллез?

Шигеллез (или дизентерия Зонне) относится к инфекционной группе заболеваний и вызывается попаданием в организм патогенных микроорганизмов, вирусов и прионов. В данном случае болезнь активируют бактерии рода Shigella, отсюда одно из названий этой острой кишечной инфекции. В простонародье ее называют «болезнью грязных рук», поскольку подхватить Зонне можно в плохих условиях гигиены или через зараженную воду.

Период инкубации может растянуться от двух-трех часов до трех дней. У пациента поднимается температура, появляется слабость, головная боль, болевые ощущения в области живота, рвота и диарея. В лучшем случае, когда у человека крепкая иммунная система, болезнь пройдет за неделю (острая интоксикация обычно наблюдается в течение 4-5 дней), а полное выздоровление наступит через 8-10 дней.

После этого у него выработается непродолжительный иммунитет к заболеванию, но всего на несколько месяцев. То есть, если не провести вакцинацию, существует риск повторного заражения. Этой мерой предосторожности лучше не пренебрегать, поскольку в тяжелых формах инфекция может привести к смерти.

Кому нужна прививка от шигеллеза?

Вакцинация против дизентерии Зонне в первую очередь необходима сотрудникам сферы общественного питания, работникам жилищно-коммунального хозяйства, медперсоналу, а также тем, кто выезжает в эндемичные районы.

Как проводится вакцинация?

Это однофазная прививка: человеку вводится вакцина, благодаря чему через 2-3 недели сформируется иммунитет к инфекции. Невосприимчивость к заболеванию будет сохраняться в течение года.

Противопоказания

Препарат вакцины нельзя применять к детям до трех лет, беременным женщинам, а также мамам, кормящим грудью. К числу противопоказаний также относятся аллергия на компоненты препарата и хронические болезни. Не рекомендуется делать прививку и тем, кто только что перенес какое-либо заболевание, в данном случае лучше проконсультироваться со специалистом и выяснить, через какое время можно получить вакцинирование.

Запись на прививку доступна по телефону +7 (499) 922-88-19

А также с помощью онлайн-записи: Записаться на прием >>>

Прививочный кабинет — Процедурный кабинет — Дневной (хирургический) стационар — Отделения

Прививочный кабинет

Прививка против дизентерии

ШИГЕЛЛВАК – отечественная вакцина для профилактики дизентерии Зонне у взрослых и детей в возрасте от трех лет. 

Профилактические прививки против дизентерии Зонне предпочтительно проводить перед сезонным подъемом этой инфекции.

Прививку производят однократно, внутримышечно.

Введение вакцины приводит к быстрому и интенсивному нарастанию в крови вакцинированных специфических антител, обеспечивающих через 2-3 недели невосприимчивость к инфекции в течение 1 года.

По эпидемическим показаниям прививки проводят при угрозе возникновения эпидемии или вспышки (стихийные бедствия, крупные аварии на водопроводной и канализационной сети), а также в период эпидемии, при этом в угрожаемом районе проводят массовую иммунизацию населения.

Прививка против дизентерии проводится у:

• детей, посещающих детские учреждения и отъезжающих в оздоровительные лагеря;
• лиц, занятых в сфере общественного питания и коммунального благоустройства;
• лиц, отъезжающих в регионы с высоким уровнем заболеваемости дизентерией Зонне.
• работников инфекционных стационаров и бактериологических лабораторий.

Прививка против брюшного тифа

ВИАНВАК –  отечественная вакцина для профилактики брюшного тифа у взрослых.

Невосприимчивость к инфекции сохраняется в течение 2-х лет.

Ревакцинация проводится через каждые 2 года.

Вводится однократно, подкожно в наружную поверхность верхней трети плеча.

Прививка против гепатита А

ХАВРИКС – инактивированная вакцина для профилактики гепатита А.

Вакцина Хаврикс обеспечивает защиту против гепатита А, формируя специфический иммунитет путем индукции выработки антител против вируса гепатита А, а также активации клеточных механизмов иммунитета.

Показана для проведения активной иммунизации лиц с повышенным риском развития гепатита А. Двукратная вакцинация, с интервалом 6-12 мес. обеспечивают защиту от клинически манифестных форм гепатита А на период не менее, чем 20 лет.

Прививки производят внутримышечно.

Прейскурант прививочного кабинета:

1-я вакцинация против гепатита А (Хаврикс)	3 002 p.
1-я вакцинация против дифтерии и столбняка	850 p.
2-я вакцинация против гепатита А (Хаврикс)	3 002 p.
2-я вакцинация против дифтерии и столбняка	893 p.
Вакцинация против брюшного тифа (Вианвак)	1 472 p.
Вакцинация против клещевого энцефалита	857 p.
Введение АДМ или АДСМ	1 064 р.
Введение стафилококкового анатоксина	491 p.
Введение столбнячного анатоксина	768 p.
Введ.иммуноглобулина человеч.донорского	410 p.
Введ.противостолбн.челов.иммуноглобулин.	2 782 p.
Гонококковая вакцинация	391 p.
Лечение герпетической вакциной (без ст-ти лекарств) 1 введение	715 p.
Прививка от вирусного гепатита В	901 p.
Прививка от дизентерии (Шигеллвак)	1 666 p.
Прививка от кори	638 p.
Прививка против краснухи	727 p.
Противогриппозная вакцинация	1 064 р.

Прививка от дизентерии зонне Шигеллвак в клинике МедиАрт / ЗАО Москвы

Вакцинация от дизентерии

Дизентерия – это распространённая кишечная инфекция. На долю дизентерии приходится 70% всех случаев желудочно-кишечных заболеваний. Возбудителем заболевания являются бактерии рода шигелл, наиболее часто – Шигеллы Зонне (не менее 80% тех случаев, когда возбудитель устанавливался лабораторно). Вспышка в детсадах и школах Москвы в 2018-2019 годах, когда заболело множество детей в школах и детских садах, была вызвана именно возбудителем дизентерии — Шигеллой.

Возбудитель попадает в организм через пищу. При этом он хорошо размножается в молоке и молочных продуктах. Всего десяти бактерий, попавших в организм человека, достаточно для того, чтобы развились клинические проявления заболевания: диарея, лихорадка, тошнота, примесь крови в каловых массах. Они проявляются через несколько дней после потребления заражённых пищевых продуктов или воды и могут держаться в течение нескольких дней или недель.

Больной с легкой формой дизентерии может пройти лечение амбулаторно, однако чаще всего при этом заболевании требуется стационарная терапия, которая предполагает постельный режим, прием антибиотиков и диетическое питание. Дизентерия обладает одной существенной особенностью – бактерии быстро приобретают устойчивость к антибиотикам, поэтому лечение в некоторых случаях может затянуться надолго.

Основная опасность – это интоксикация и обезвоживание. Маловероятно, что от дизентерии наступит смерть. Но в крайне тяжелой степени, когда наблюдается стул с кровью и слизью по 50 раз в день, больные даже могут погибнуть.

Вакцинация от дизентерии Зонне

Прививка от дизентерии взрослым и детям является наиболее эффективной профилактической мерой, позволяющей сформировать иммунитет на 12 месяцев. Её делают весной и осенью перед пиками заболеваемости, характерными для сезонов, когда появляются свежие овощи.

Вакцинация против дизентерии Зонне позволит вам почувствовать себя более защищёнными и снизит риск возникновения заболевания.

Кому необходимо сделать прививку от дизентерии Зонне?

• Детям старше 3 лет, которые посещают детские учреждения (детский сад, школу, колледж).

• Детям отправляющимся в оздоровительный лагерь.

• Сотрудникам инфекционного стационара или биологической лаборатории.

• Работникам сферы общепита или коммунального благоустройства.

• Выезжающим в регионы и страны, где менее развита гигиеническая культура или отсутствуют условия для соблюдения правил гигиены.

Сделав перед поездкой прививку Вы будете в большей уверенности, что вы и ваш ребенок действительно отдохнёте, а не столкнётся с кишечным заболеванием.

Когда вакцинация противопоказана?

• При острых заболеваниях и обострении хронических
• Женщинам во время беременности, а также в период кормления грудью
• В случае возможной аллергической реакции на компоненты прививки

Как проходит вакцинация?

Вакцинации выполняется глубоко подкожно или внутримышечно в наружную треть плеча препаратом Шигеллвак (липополисахаридная вакцина из штамма Зонне). Иммунитет против возбудителя дизентерии вырабатывается уже на 14-20 день после прививки и обеспечивает невосприимчивость к инфекции в течение 1 года. Прививку можно сделать детям старше 3х лет и взрослым. Для многолетней защиты необходимо проведение ревакцинации каждый год той же дозой препарата.

Записывайтесь на вакцинацию «Шигеллвак» в клинику «МедиАрт» по телефону.

Прививка Шигеллвак в Москве — вакцина от дизентерии

Дизентерия – инфекционная болезнь, которая протекает крайне тяжело и грозит обезвоживанием, опасным для организма, особенно маленьких детей. Заразиться можно при контакте с больным человеком, через воду или продукты питания. Болезнь проще предупредить, чем вылечить. Если вы не знаете, где сделать прививку от дизентерии, обращайтесь в клинику «САНМЕДЭКСПЕРТ».

Когда нужна вакцина «Шигеллвак»

Дизентерия приводит к нарушениям работы ЖКТ и интоксикации. Недуг развивается стремительно.

• Уже через 4-5 дней после заражения у пациента поднимается температура. Человек ощущает озноб или жар, слабость, головную боль, теряет аппетит.
• Позже к симптомам присоединяется тошнота, часто – со рвотой.
• Начинаются схваткообразные боли в нижней части живота, стул становится частым и жидким. Каловые массы не успевают образовываться, их заменяет слизь со вкраплениями крови и гноя. Количество дефекаций в сутки достигает 10 и выше. Это приводит к тяжелому обезвоживанию, что усугубляет ситуацию.

В тяжелых случаях (0,7%) возможен летальный исход. Более 60% заражений приходится на детей до 4 лет. Вакцина «Шигеллвак» формирует временный иммунитет к дизентерии Зонне — на 1 год. При необходимости прививку повторяют через 12 месяцев. Вакцинацию можно делать столько раз, сколько нужно.

Прививка нужна:

• Жителям регионов с высоким уровнем заболеваемости. Лучше прививаться  весной, потому что вспышки дизентерии обычно бывают летом.
• Людям, которые планируют посетить эпидемиологически неблагоприятные регионы. Дизентерией можно заразиться на юге — в Краснодарском крае, Крыму, Осетии.
• Туристам, направляющимся в тропические страны, особенно если речь идет о «диком» отдыхе.
• Работникам общепита и коммунальных служб, лицам, регулярно контактирующим с больными.
• Детям перед поездкой в лагерь.

Где сделать прививку от дизентерии

Клиника «САНМЕДЭКСПЕРТ» расположена в ЦАО Москвы, неподалеку от станции метро «Бауманская». Перед процедурой вас осмотрит врач, расспросит вас о перенесенных заболеваниях, измерит температуру и при необходимости назначит лабораторные анализы. Вакцинацию не проводят, если у пациента:

• Аллергия на компоненты препарата.
• Наблюдалась тяжелая реакция на «Шигеллвак» во время предыдущей вакцинации.
• Острые воспалительные заболевания или хронические в стадии обострения.

После выздоровления нужно подождать месяц, прежде чем проводить вакцинацию. Препарат представляет собой раствор для инъекций. Вводят его однократно, укол делают в верхнюю треть плеча подкожно или внутримышечно. Доза одинакова для пациентов любого возраста.

Побочные эффекты вакцинации

Процедура практически безболезненна. Ее легко переносят даже дети. Иногда после прививки:

• Поднимается температура до 37-37,5 оС.
• Начинаются головные боли.
• Возникают неприятные ощущения в месте инъекции: припухлости, покраснения.

Симптомы исчезают самостоятельно через 1-2 суток. Если неприятные ощущения сохраняются дольше, нужно обратиться к врачу. Он подберет препараты, купирующие симптомы. Обычно это жаропонижающие и легкие анальгетики, иногда – антигистаминные препараты.

Популярные вопросы

Можно ли делать прививку против дизентерии при беременности?

Ответ: Нет. При беременности и лактации процедуру не проводят. Препарат может повлиять на развитие плода, спровоцировать обострение хронических заболеваний или аллергическую реакцию у женщины.

За какое время до поездки в опасный регион нужно прививаться?

Ответ: Иммунитет к болезни формируется через 2-3 недели после инъекции. Лучше сделать вакцинацию за месяц до поездки. За то время количество антител достигнет нужного уровня.

С какого возраста делают прививку?

Ответ: Препарат «Шигеллвак» используют для вакцинирования взрослых и детей возрастом от 3 лет.

Вакцинация и прививки — Городская поликлиника № 2 Департамента здравоохранения города Москвы ГБУЗ «ГП № 2 ДЗМ», официальный сайт

Вакцинопрофилактика управляемых инфекций

Главная цель вакцинации – формирование иммунитета (невосприимчивости) к болезням. Это становится возможным при введении в организм человека ослабленного или убитого микроба-возбудителя той инфекции, от которой делается прививка, либо его антигена. В результате вырабатываются особые вещества и клетки, которые способны нейтрализовать возбудителя при заражении человека.

В каждой стране есть национальный календарь прививок — это схема обязательных прививок, осуществляемых в определенном возрасте детям и взрослым, которая позволяет наиболее полноценно защитить человека от инфекций. На территории России все прививки, включенные в национальный календарь профилактических прививок, выполняются бесплатно и с согласия пациента или родителей ребенка. В городе Москве действует региональный календарь профилактических прививок.

В соответствии с национальным и региональным календарями профилактических прививок взрослым проводятся следующие прививки: против дифтерии, столбняка, краснухи, гепатита В, кори, гриппа, а также против пневмококковой инфекции, менингококковой инфекции, гепатита А, ветряной оспы, дизентерии Зонне, клещевого вирусного энцефалита.

Вакцинация против гепатита В проводится для всех лиц до 55-летнего возраста.

Вакцинация против краснухи – всем девушкам и женщинам до 25-летнего возраста, не болевшим и не привитым ранее.

Вакцинация против кори – до 35 лет (для медицинских работников – до 55 лет), не болевшим и не привитым ранее.

Ревакцинация против дифтерии и столбняка проводится полностью привитым в детстве каждые 10 лет без ограничения возраста.

Против гриппа вакцинируют лиц с хроническими заболеваниями, медицинских работников, работников образовательных учреждений, социальной сферы, коммунальных предприятий, транспорта, студентов, беременных, лиц, призывающихся на военную службу, взрослых старше 60 лет.

Призывников, кроме гриппа, вакцинируют еще против пневмококковой и менингококковой инфекции и ветряной оспы.

Работающих с пищевыми продуктами и водой сотрудников образовательных и других учреждений вакцинируют против вирусного гепатита А и против дизентерии Зонне. Против гепатита А прививают также контактных с больными в очагах этой инфекции.

Против клещевого вирусного энцефалита прививают лиц, выезжающих в эндемичные территории (в Московской области это Дмитровский и Талдомский районы), а также лиц определенных профессий.

Прививки проводятся в прививочных кабинетах детских и взрослых поликлиник, в медицинских кабинетах детских дошкольных учреждений, школ, колледжей. Вы можете сделать бесплатно прививки себе и своим детям в государственной поликлинике по месту прикрепления. Для этого необходимо записаться на прием к врачу, что не составит особого труда.

Записаться на прием можно следующими способами:

• по телефону колл-центра поликлиники: 122
• по общегородскому телефону Единой медицинской информационно-аналитической системы (ЕМИАС): 8 (495) 539-30-00
• через инфоматы или информационный киоск в холле поликлиники
• посредством интернета: на сайтах www.gosuslugi.ru, www.emias.info , раздел «Услуги и сервисы» на mos.ru
• через мобильное приложение «ЕМИАС» (доступно для iOS и Android)

Позаботьтесь о своем здоровье заранее, пройдите профилактическую вакцинацию!

Внимание: если раньше наличие хронического заболевания рассматривалось как противопоказание к прививке, то сейчас — наоборот, таких людей стремятся привить в первую очередь – ведь для них инфекции гораздо опаснее, чем для здоровых людей.

Следует помнить, что осложнения от вакцинации встречаются в тысячи раз реже, чем осложнения инфекций, против которых делаются прививки.

Живая оральная вакцина против Shigella Dysenteriae

Скачать аннотацию (PDF — 0,76 МБ)

Краткое описание технологий

Shigella ежегодно вызывает миллионы случаев дизентерии, что приводит к 700 000 смертей во всем мире. Shigella dysenteriae серотипа 1, один из примерно сорока серотипов Shigella , вызывает более тяжелое заболевание с гораздо более высоким уровнем смертности, чем другие серотипы.Лицензированных вакцин для защиты от Shigella не существует. Тот факт, что многие изоляты проявляют множественную устойчивость к антибиотикам, усложняет лечение дизентерийных инфекций.

FDA Исследователи разработали конструкцию Salmonella typhi Ty21a, содержащую Shigella dysenteriae О-специфический полисахарид (O-Ps), вставленный в хромосому Salmonella typhi Ty21a, где гетерологичный Shigella-serpex 1 000-serpop_dysenteriae 9000 устойчиво экспрессируется вместе с гомологичным О-антигеном Salmonella typhi . Конструкции вызывают иммунную защиту против вирулентного заражения Shigella dysenteriae , а также заражения Salmonella typhi . Конструкция может быть использована в качестве нового кандидата на вакцину, стабильна для производства вакцины и обеспечивает комбинированную защиту от кишечной лихорадки, вызываемой Salmonella typhi и Salmonella sonnei .

Потенциальные коммерческие приложения	Конкурентные преимущества
Один из компонентов разрабатываемой поливалентной противошигеллезной вакцины Вакцины против шигеллы, терапевтические и диагностические средства	Оральная вакцина — иглы не требуются Снижение себестоимости продукции Низкозатратная вакцина Температурно-стабильный производственный процесс — исключает необходимость охлаждения во время распространения вакцины

Стадия разработки: in vivo , исследования заражения мышей

Изобретатели: Деннис Копецко, Де Ци Сюй

Публикации:
«Связанная с ядром LPS-экспрессия О-антигена Shigella dysenteriae серотипа 1 в живом векторе Ty21a вакцины против Salmonella Typhi: доклинические доказательства иммуногенности и защиты. ” Vaccine 2007 Aug; 25 (33): 6167-75 PMID: 17629369

Интеллектуальная собственность:
Патент США: 8,071,113, выдан 12.06.2011.
Патент США: 8,337,831, выдан 12.25.2012.
Патент США: 8,790,635, выдан 29.07.2014.
Патент США: 8,968,719, выдан 03.03.2015.
Патент США: 9,402,889, выдан 08.02.2016
Европейские патенты: 1756149, выдан 09.04.2013

Область продукта: Биопрепараты, вакцины

Номер ссылки FDA: E-2004-022

Контактное лицо по вопросам лицензирования:
Ken Millburne, J.D. Программа передачи технологий FDA
Эл. Почта: [email protected]
Телефон: 240-402-4315

• Текущее содержание по состоянию на:

  18. 10.2019

Вакцина для защиты от болезни Shigella sonnei

Скачать аннотацию (PDF — 102 КБ)

Краткое описание технологии

Шигеллез — глобальная проблема здоровья человека.Передача обычно происходит через зараженную пищу и воду или при контакте от человека к человеку. Бактерия очень заразна при пероральном введении, и попадание всего 10 организмов может вызвать инфекцию у добровольцев. По оценкам, 200 миллионов человек во всем мире страдают шигеллезом, и ежегодно от него умирает более 650 000 человек. CDC недавно подсчитал, что только в Соединенных Штатах ежегодно регистрируется более 440 000 случаев шигеллеза, примерно восемьдесят процентов (80%) из которых вызваны Shigella sonnei. Shigella sonnei более активна в развитых странах. Инфекции Shigella обычно лечат курсом антибиотиков. Однако в связи с появлением штаммов Shigella с множественной лекарственной устойчивостью крайне желательна безопасная и эффективная вакцина. Вакцины против инфекции Shigella в настоящее время не существует. Иммунитет к шигеллам в значительной степени опосредуется иммунными ответами, направленными против специфичного для серотипа ополисахарида.

Изобретатели FDA разработали композиции и методы для индукции иммунопротекторного ответа против S.sonnei . В частности, заявлены аттенуированные бактерии, способные экспрессировать антиген S. sonnei , состоящий из S. sonnei формы I O-полисахарида, экспрессируемого из кластера S. sonnei rfb / rfc. Авторы изобретения продемонстрировали, что композиции вакцины-кандидата обеспечивают стопроцентную (100%) защиту от парентерального заражения мышей вирулентным S. sonnei .

Потенциальные коммерческие приложения	Конкурентные преимущества
Вакцина против шигеллы / брюшного тифа для военных, путешественников Вакцина против шигеллы / брюшного тифа для развивающихся стран Шигелла / Диагностика брюшного тифа	Низкая себестоимость продукции Температурно-стабильный состав Безопасность / эффективность Ty21a подтверждена на людях

Изобретатели: Деннис Копецко, Де Ци Сюй, Джон Сисар

Публикации:

• Kopecko, D et al. , Молекулярное клонирование и характеристика генов полисахарида формы IO Shigella sonnei: предложенный путь биосинтеза и стабильная экспрессия в векторе живой вакцины против сальмонелл. Заражение иммунной. 2002 Август; 70 (8): 4414-23. PMID: 12117952

Интеллектуальная собственность:
Патент США: 7,541,043 В2, выдан 06.02.2009
Патент США: 8,071,084 В2, выдан 06.12.2011
Патент США: 8,337,832 В2, выдан 25.12.2012
Патент США: 8,992,943 B2 выдан 03.31.2015
Патент США: US 9,333,251 B2, выдан 05.10.2016

Область продукта: Вакцина против шигелл, терапевтическая против шигелл, диагностическая против шигелл

Номер ссылки FDA: E-2001-016

Контактное лицо по вопросам лицензирования:
Ken Millburne, J.D.
Программа передачи технологий FDA
Электронная почта: [email protected]
Телефон: 301-346-3964

• Текущее содержание по состоянию на:

  13. 10.2020

Обновленная информация о вакцинах против Shigella

Аттенуированные мутанты, полученные путем серийных пассажей in vitro

В начале 1960-х в Югославии Дэвид Мел серийно передавал различные серотипы Shigella на стрептомицинсодержащих средах, пока они не стали устойчивыми к стрептомицину и стрептомицин-зависимыми ( SmD), параллельно теряя способность к инвазии слизистых оболочек [Sereny, 1957].Эти вакцинные штаммы хорошо переносились; в контролируемых полевых испытаниях Мел и его коллеги продемонстрировали эффективность вакцин SmD, показали, что несколько штаммов могут быть смешаны вместе в комбинированные вакцины, и сообщили, что защита была специфичной для серотипа [Mel et al. 1971, 1974]. Защита сохранялась в течение года после первичной иммунизации детей, но введение однократной ревакцинации продлило защиту еще на год [Mel et al . 1971, 1974].

Аналогичная живая аттенуированная вакцина Shigella ( S. flexneri 2a штамм Т32) была разработана в Румынии путем повторного пересева. Было показано, что большие дозы 5 × 10 ¹⁰ –2 × 10 ¹¹ колониеобразующих единиц (КОЕ) хорошо переносятся и обладают значительной защитой в крупных полевых исследованиях в Румынии и Китае [Meitert et al. 1984]. Полевые испытания также показали, что T32 обеспечивает значительную (хотя и более низкий уровень) защиту от шигеллеза, вызванного S.sonnei, S. flexneri 1b и S. boydii 1–6. Позже было показано, что T32 содержит большую делецию в плазмиде инвазивности, что приводит к потере трех локусов, ipaADCB, invA и virG, что снижает способность этого штамма проникать в эпителиальные клетки [Venkatesen et al. 1991].

Эти исследования подтвердили концепцию будущих современных поливалентных вакцин, которые призваны обеспечить широкую защиту. К сожалению, у них были недостатки, препятствовавшие лицензированию и дальнейшему широкомасштабному использованию, такие как многократные дозы, необходимые для первичной вакцинации, необходимость в ежегодных ревакцинациях, отсутствие четких знаний о точном сегменте бактериального генома, который был изменен серийными пассажами. in vitro и случайные обратные мутации, превращающие стрептомицин-зависимый штамм в стрептомицин-независимые штаммы в случае вакцинного штамма SmD [Levine, 1975; Левин и др. 2007].

Аттенуированные мутанты, полученные с помощью технологии рекомбинантной ДНК

Достижения в технологии рекомбинантной ДНК и недавнее полногеномное секвенирование шигелл позволили разработать живых аттенуированных оральных кандидатов Shigella с определенными делеционными мутациями, нокаутировав гены вирулентности в плазмиде инвазивности кодируют внутриклеточное распространение и размножение (icsA или virG), изменяя ключевые метаболические пути, такие как aro и guaAB, которые вызывают тяжелую ауксотрофию, нарушая синтез нуклеиновых кислот, снижая способность конкурировать за трехвалентное железо за счет продукции сидерофоров ( я.е. аэробактин). Знание о точных изменениях в бактериальном геноме, связанных с разными уровнями аттенуации, а также о различных преимуществах производства и доставки пероральных живых аттенуированных вакцин решительно поддержали инвестиции в исследовательские усилия и финансирование в разработку этой стратегии вакцинации. Это был ведущий подход при разработке вакцины Shigella в Исследовательском институте армии Уолтера Рида (WRAIR), Центре разработки вакцин (CVD) Университета Мэриленда, Институте Пастера и Каролинском институте.

Возникли два основных препятствия, которые существенно замедлили процесс разработки этих перспективных кандидатов. Во-первых, это узкое окно между иммуногенностью и безопасностью этих кандидатов. Процесс развития гибрида Escherichia coli K12– S. flexneri 2a (EcSf2a1 и 2), вакцинного штамма S. flexneri 2a SC602, S. dysenteriae 1 (SC599 и WRSd1), серии S. sonnei WRSs1, WRSs2 и WRSs3, а также серии CVD 1204, CVD 1207, CVD 1208 и CVD 1208S наглядно продемонстрировали этот тонкий баланс.

Плазмида инвазивности S. flexneri 5 и гены, обеспечивающие экспрессию S. flexneri 2a типа и группоспецифичных О-антигенов, были введены в E. coli K12, в результате чего был получен гибридный штамм EcSf2a-1, который был дополнительно ослаблен мутацией aroD, став кандидатом на вакцину EcSf2a-2. При высоких дозировках этот штамм, обладающий способностью проникать в эпителиальные клетки, был иммуногенным, но также вызывал некоторые побочные реакции [Cohen et al. 1994]. Вакцина обеспечивала только 36% защиты от болезней (лихорадки, диареи или дизентерии) после экспериментального заражения.

Делеции в системе кодирования аэробактина (iuc iut) и icsA у S. flexneri 2a привели к разработке вакцины-кандидата SC602 [Sansonetti and Arondel, 1991], которая прошла фазы I и II клинических испытаний, что обнадеживает. результаты у западных добровольцев [Coster et al. 1999]. SC602 был реактогенным при 2 × 10 ⁶ КОЕ, но относительно безопасным при 10 ⁴ с сероконверсией (IgG или IgA) и значительным ответом секретирующих антител (ASC) клеток (ASC) у 60–70% добровольцев и защитой при вакцинации были заражены патогеном дикого типа S.fl exneri аналогичного серотипа. Последующие исследования продемонстрировали отсутствие случайной передачи штамма живой вакцины. Delta icsA S. sonnei и delta icsA и delta sxtA и sxtB (кодирующие токсин шига) кандидат вакцины S. dysenteriae типа 1, созданный учеными из WRAIR, показали аналогичные результаты в отношении баланса толерантности и иммуногенности [Orr et al. . 2006].

Второе поколение более ослабленных S.sonnei , WRSs2 и WRSs3, были сконструированы в WRAIR [Barnoy et al . 2011; Бедфорд и др. . 2011]. Помимо потери VirG (IcsA), WRSs2 и WRSs3, у мутантов также отсутствовали кодируемые плазмидой энтеротоксины ShET2-1 и ShET2-2. WRSs3 также лишен MsbB2, который снижает эндотоксичность липидной части A бактериального LPS. Исследования на клеточных культурах и на поросятах-гнотобиотах демонстрируют, что WRS2 и WRSs3 могут вызывать меньшую диарею из-за потери ShET2-1 и ShET2-2, а также облегчать лихорадочные симптомы за счет потери MsbB2 [Barnoy et al .2011; Бедфорд и др. . 2011]. Комбинация этих делеций гена с добавлением нокаута хромосомного набора локуса, кодирующего ShET1, была применена для S. flexneri 2a вакцинных штаммов-кандидатов WRSf2G11, WRSf2G12 и WRSf2G15 [Ranallo et al. 2012].

Серия штаммов была сконструирована в ЦВЗ. Штамм CVD 1203, включающий делеции aroA и virG, был слишком реактогенным при дозах 10 ⁸ и 10 ⁹ КОЕ, когда он показал хорошую иммуногенность, а штамм 1207, который содержал делеционные мутации в guaBA, virG, set и sen, был хорошо переносится при 10 ⁸ и 10 ⁹ КОЕ, но плохо иммуногенен [Kotloff et al. 2000]. Недавно S. fl exneri 2a штамм CVD 1208 с мутацией guaAB, которая была объединена с sen и установленной мутацией, оставляющей ген virG незафиксированным, продемонстрировал отличную переносимость, что позволило вводить дозы вакцины до 10 ⁹ КОЕ без побочных эффектов. эффекты. CVD 1208 индуцировал среднее геометрическое значение ASC IgA 62 на 100 мононуклеарных клеток периферической крови, при этом 71% субъектов демонстрировали четырехкратное повышение сывороточного IgA или IgG, а 86% демонстрировали четырехкратное повышение фекального IgA на уровне 10 ⁹ КОЕ [Kotloff et al. al. 2004]. Аналогичные хорошие результаты по безопасности и иммуногенности были получены, когда тот же самый штамм вакцины (CVD 1208) был реконструирован с использованием среды, не содержащей животных, в соответствии с нормативными рекомендациями и обозначен как CVD1208S [Kotloff et al. 2007].

Исследования новых поколений живых аттенуированных вакцинных штаммов, вводимых перорально добровольцам из промышленно развитых стран, обнадеживают в их достижении более широкого и безопасного интервала между иммуногенностью и безопасностью после иммунизации пероральными живыми аттенуированными вакцинными штаммами Shigella .

Вторая и возникающая проблема, связанная с пероральным введением живых аттенуированных штаммов вакцины Shigella , связана с их характеристиками с точки зрения иммуногенности и эффективности у детей в развивающихся странах. Была продемонстрирована серия клинических испытаний живого аттенуированного штамма S. flexneri 2a SC602, который хорошо переносился и превосходно выполнялся у североамериканских добровольцев в дозе 10 ⁴ КОЕ с точки зрения репликации, иммуногенности и защиты. очень плохое выведение и очень низкая иммуногенность у взрослых и детей Бангладеш [Rahman et al. 2011]. Мы должны быть осторожны с обобщением этих результатов на другие живые аттенуированные штаммы Shigella , вводимые перорально, особенно с различными делециями аттенуирующих генов (например, S. fl exneri 2a штамм CVD 1208). Тем не менее, мы должны иметь в виду, что S. flexneri 2a SC602 был штаммом, который показал очень хорошую местную и системную иммуногенность и некоторую остаточную реактогенность у североамериканских добровольцев, в то время как другие текущие штаммы вакцины-кандидата Shigella более аттенуированы, хотя иногда с делециями других ослабляющих генов.Данные об иммуногенности, относящиеся к штамму вакцины S. flexneri 2a SC602 в Бангладеш, подтверждают выводы о более слабой иммуногенности и эффективности у детей в развивающихся странах по сравнению с развитыми странами, задокументированные с другими пероральными энтеросолюбильными вакцинами, включая две недавно лицензированные живые аттенуированные ротавирусные вакцины [ Левин, 2010]. Были выдвинуты различные гипотезы для объяснения «кишечного барьера» добровольцев в развивающихся странах против этого штамма живой вакцины S. flexneri 2a SC602 [Rahman et al. 2011] и других пероральных кишечных вакцин [Levine, 2010], а также решения, предлагаемые для преодоления этого препятствия. Нет сомнений в том, что для решения этой сложной проблемы будут вложены значительные исследовательские усилия.

Обновленная информация о вакцинах против Shigella

Аттенуированные мутанты, полученные серийными пассажами in vitro

В начале 1960-х в Югославии Дэвид Мел серийно передавал различные серотипы Shigella на стрептомицинсодержащих средах, пока они не стали устойчивыми к стрептомицину и стрептомицин-зависимыми (SmD), параллельно теряя способность к инвазии слизистых оболочек [Sereny, 1957].Эти вакцинные штаммы хорошо переносились; в контролируемых полевых испытаниях Мел и его коллеги продемонстрировали эффективность вакцин SmD, показали, что несколько штаммов могут быть смешаны вместе в комбинированные вакцины, и сообщили, что защита была специфичной для серотипа [Mel et al. 1971, 1974]. Защита сохранялась в течение года после первичной иммунизации детей, но введение однократной ревакцинации продлило защиту еще на год [Mel et al . 1971, 1974].

Аналогичная живая аттенуированная вакцина Shigella ( S. flexneri 2a штамм Т32) была разработана в Румынии путем повторного пересева. Было показано, что большие дозы 5 × 10 ¹⁰ –2 × 10 ¹¹ колониеобразующих единиц (КОЕ) хорошо переносятся и обладают значительной защитой в крупных полевых исследованиях в Румынии и Китае [Meitert et al. 1984]. Полевые испытания также показали, что T32 обеспечивает значительную (хотя и более низкий уровень) защиту от шигеллеза, вызванного S.sonnei, S. flexneri 1b и S. boydii 1–6. Позже было показано, что T32 содержит большую делецию в плазмиде инвазивности, что приводит к потере трех локусов, ipaADCB, invA и virG, что снижает способность этого штамма проникать в эпителиальные клетки [Venkatesen et al. 1991].

Эти исследования подтвердили концепцию будущих современных поливалентных вакцин, которые призваны обеспечить широкую защиту. К сожалению, у них были недостатки, препятствовавшие лицензированию и дальнейшему широкомасштабному использованию, такие как многократные дозы, необходимые для первичной вакцинации, необходимость в ежегодных ревакцинациях, отсутствие четких знаний о точном сегменте бактериального генома, который был изменен серийными пассажами. in vitro и случайные обратные мутации, превращающие стрептомицин-зависимый штамм в стрептомицин-независимые штаммы в случае вакцинного штамма SmD [Levine, 1975; Левин и др. 2007].

Аттенуированные мутанты, полученные с помощью технологии рекомбинантной ДНК

Достижения в технологии рекомбинантной ДНК и недавнее полногеномное секвенирование шигелл позволили разработать живых аттенуированных оральных кандидатов Shigella с определенными делеционными мутациями, нокаутировав гены вирулентности в плазмиде инвазивности кодируют внутриклеточное распространение и размножение (icsA или virG), изменяя ключевые метаболические пути, такие как aro и guaAB, которые вызывают тяжелую ауксотрофию, нарушая синтез нуклеиновых кислот, снижая способность конкурировать за трехвалентное железо за счет продукции сидерофоров ( я. е. аэробактин). Знание о точных изменениях в бактериальном геноме, связанных с разными уровнями аттенуации, а также о различных преимуществах производства и доставки пероральных живых аттенуированных вакцин решительно поддержали инвестиции в исследовательские усилия и финансирование в разработку этой стратегии вакцинации. Это был ведущий подход при разработке вакцины Shigella в Исследовательском институте армии Уолтера Рида (WRAIR), Центре разработки вакцин (CVD) Университета Мэриленда, Институте Пастера и Каролинском институте.

Возникли два основных препятствия, которые существенно замедлили процесс разработки этих перспективных кандидатов. Во-первых, это узкое окно между иммуногенностью и безопасностью этих кандидатов. Процесс развития гибрида Escherichia coli K12– S. flexneri 2a (EcSf2a1 и 2), вакцинного штамма S. flexneri 2a SC602, S. dysenteriae 1 (SC599 и WRSd1), серии S. sonnei WRSs1, WRSs2 и WRSs3, а также серии CVD 1204, CVD 1207, CVD 1208 и CVD 1208S наглядно продемонстрировали этот тонкий баланс.

Плазмида инвазивности S. flexneri 5 и гены, обеспечивающие экспрессию S. flexneri 2a типа и группоспецифичных О-антигенов, были введены в E. coli K12, в результате чего был получен гибридный штамм EcSf2a-1, который был дополнительно ослаблен мутацией aroD, став кандидатом на вакцину EcSf2a-2. При высоких дозировках этот штамм, обладающий способностью проникать в эпителиальные клетки, был иммуногенным, но также вызывал некоторые побочные реакции [Cohen et al. 1994]. Вакцина обеспечивала только 36% защиты от болезней (лихорадки, диареи или дизентерии) после экспериментального заражения.

Делеции в системе кодирования аэробактина (iuc iut) и icsA у S. flexneri 2a привели к разработке вакцины-кандидата SC602 [Sansonetti and Arondel, 1991], которая прошла фазы I и II клинических испытаний, что обнадеживает. результаты у западных добровольцев [Coster et al. 1999]. SC602 был реактогенным при 2 × 10 ⁶ КОЕ, но относительно безопасным при 10 ⁴ с сероконверсией (IgG или IgA) и значительным ответом секретирующих антител (ASC) клеток (ASC) у 60–70% добровольцев и защитой при вакцинации были заражены патогеном дикого типа S. fl exneri аналогичного серотипа. Последующие исследования продемонстрировали отсутствие случайной передачи штамма живой вакцины. Delta icsA S. sonnei и delta icsA и delta sxtA и sxtB (кодирующие токсин шига) кандидат вакцины S. dysenteriae типа 1, созданный учеными из WRAIR, показали аналогичные результаты в отношении баланса толерантности и иммуногенности [Orr et al. . 2006].

Второе поколение более ослабленных S.sonnei , WRSs2 и WRSs3, были сконструированы в WRAIR [Barnoy et al . 2011; Бедфорд и др. . 2011]. Помимо потери VirG (IcsA), WRSs2 и WRSs3, у мутантов также отсутствовали кодируемые плазмидой энтеротоксины ShET2-1 и ShET2-2. WRSs3 также лишен MsbB2, который снижает эндотоксичность липидной части A бактериального LPS. Исследования на клеточных культурах и на поросятах-гнотобиотах демонстрируют, что WRS2 и WRSs3 могут вызывать меньшую диарею из-за потери ShET2-1 и ShET2-2, а также облегчать лихорадочные симптомы за счет потери MsbB2 [Barnoy et al . 2011; Бедфорд и др. . 2011]. Комбинация этих делеций гена с добавлением нокаута хромосомного набора локуса, кодирующего ShET1, была применена для S. flexneri 2a вакцинных штаммов-кандидатов WRSf2G11, WRSf2G12 и WRSf2G15 [Ranallo et al. 2012].

Серия штаммов была сконструирована в ЦВЗ. Штамм CVD 1203, включающий делеции aroA и virG, был слишком реактогенным при дозах 10 ⁸ и 10 ⁹ КОЕ, когда он показал хорошую иммуногенность, а штамм 1207, который содержал делеционные мутации в guaBA, virG, set и sen, был хорошо переносится при 10 ⁸ и 10 ⁹ КОЕ, но плохо иммуногенен [Kotloff et al. 2000]. Недавно S. fl exneri 2a штамм CVD 1208 с мутацией guaAB, которая была объединена с sen и установленной мутацией, оставляющей ген virG незафиксированным, продемонстрировал отличную переносимость, что позволило вводить дозы вакцины до 10 ⁹ КОЕ без побочных эффектов. эффекты. CVD 1208 индуцировал среднее геометрическое значение ASC IgA 62 на 100 мононуклеарных клеток периферической крови, при этом 71% субъектов демонстрировали четырехкратное повышение сывороточного IgA или IgG, а 86% демонстрировали четырехкратное повышение фекального IgA на уровне 10 ⁹ КОЕ [Kotloff et al. al. 2004]. Аналогичные хорошие результаты по безопасности и иммуногенности были получены, когда тот же самый штамм вакцины (CVD 1208) был реконструирован с использованием среды, не содержащей животных, в соответствии с нормативными рекомендациями и обозначен как CVD1208S [Kotloff et al. 2007].

Исследования новых поколений живых аттенуированных вакцинных штаммов, вводимых перорально добровольцам из промышленно развитых стран, обнадеживают в их достижении более широкого и безопасного интервала между иммуногенностью и безопасностью после иммунизации пероральными живыми аттенуированными вакцинными штаммами Shigella .

Вторая и возникающая проблема, связанная с пероральным введением живых аттенуированных штаммов вакцины Shigella , связана с их характеристиками с точки зрения иммуногенности и эффективности у детей в развивающихся странах. Была продемонстрирована серия клинических испытаний живого аттенуированного штамма S. flexneri 2a SC602, который хорошо переносился и превосходно выполнялся у североамериканских добровольцев в дозе 10 ⁴ КОЕ с точки зрения репликации, иммуногенности и защиты. очень плохое выведение и очень низкая иммуногенность у взрослых и детей Бангладеш [Rahman et al. 2011]. Мы должны быть осторожны с обобщением этих результатов на другие живые аттенуированные штаммы Shigella , вводимые перорально, особенно с различными делециями аттенуирующих генов (например, S. fl exneri 2a штамм CVD 1208). Тем не менее, мы должны иметь в виду, что S. flexneri 2a SC602 был штаммом, который показал очень хорошую местную и системную иммуногенность и некоторую остаточную реактогенность у североамериканских добровольцев, в то время как другие текущие штаммы вакцины-кандидата Shigella более аттенуированы, хотя иногда с делециями других ослабляющих генов.Данные об иммуногенности, относящиеся к штамму вакцины S. flexneri 2a SC602 в Бангладеш, подтверждают выводы о более слабой иммуногенности и эффективности у детей в развивающихся странах по сравнению с развитыми странами, задокументированные с другими пероральными энтеросолюбильными вакцинами, включая две недавно лицензированные живые аттенуированные ротавирусные вакцины [ Левин, 2010]. Были выдвинуты различные гипотезы для объяснения «кишечного барьера» добровольцев в развивающихся странах против этого штамма живой вакцины S. flexneri 2a SC602 [Rahman et al. 2011] и других пероральных кишечных вакцин [Levine, 2010], а также решения, предлагаемые для преодоления этого препятствия. Нет сомнений в том, что для решения этой сложной проблемы будут вложены значительные исследовательские усилия.

Обновленная информация о вакцинах против Shigella

Аттенуированные мутанты, полученные серийными пассажами in vitro

В начале 1960-х в Югославии Дэвид Мел серийно передавал различные серотипы Shigella на стрептомицинсодержащих средах, пока они не стали устойчивыми к стрептомицину и стрептомицин-зависимыми (SmD), параллельно теряя способность к инвазии слизистых оболочек [Sereny, 1957].Эти вакцинные штаммы хорошо переносились; в контролируемых полевых испытаниях Мел и его коллеги продемонстрировали эффективность вакцин SmD, показали, что несколько штаммов могут быть смешаны вместе в комбинированные вакцины, и сообщили, что защита была специфичной для серотипа [Mel et al. 1971, 1974]. Защита сохранялась в течение года после первичной иммунизации детей, но введение однократной ревакцинации продлило защиту еще на год [Mel et al . 1971, 1974].

Аналогичная живая аттенуированная вакцина Shigella ( S. flexneri 2a штамм Т32) была разработана в Румынии путем повторного пересева. Было показано, что большие дозы 5 × 10 ¹⁰ –2 × 10 ¹¹ колониеобразующих единиц (КОЕ) хорошо переносятся и обладают значительной защитой в крупных полевых исследованиях в Румынии и Китае [Meitert et al. 1984]. Полевые испытания также показали, что T32 обеспечивает значительную (хотя и более низкий уровень) защиту от шигеллеза, вызванного S.sonnei, S. flexneri 1b и S. boydii 1–6. Позже было показано, что T32 содержит большую делецию в плазмиде инвазивности, что приводит к потере трех локусов, ipaADCB, invA и virG, что снижает способность этого штамма проникать в эпителиальные клетки [Venkatesen et al. 1991].

Эти исследования подтвердили концепцию будущих современных поливалентных вакцин, которые призваны обеспечить широкую защиту. К сожалению, у них были недостатки, препятствовавшие лицензированию и дальнейшему широкомасштабному использованию, такие как многократные дозы, необходимые для первичной вакцинации, необходимость в ежегодных ревакцинациях, отсутствие четких знаний о точном сегменте бактериального генома, который был изменен серийными пассажами. in vitro и случайные обратные мутации, превращающие стрептомицин-зависимый штамм в стрептомицин-независимые штаммы в случае вакцинного штамма SmD [Levine, 1975; Левин и др. 2007].

Аттенуированные мутанты, полученные с помощью технологии рекомбинантной ДНК

Достижения в технологии рекомбинантной ДНК и недавнее полногеномное секвенирование шигелл позволили разработать живых аттенуированных оральных кандидатов Shigella с определенными делеционными мутациями, нокаутировав гены вирулентности в плазмиде инвазивности кодируют внутриклеточное распространение и размножение (icsA или virG), изменяя ключевые метаболические пути, такие как aro и guaAB, которые вызывают тяжелую ауксотрофию, нарушая синтез нуклеиновых кислот, снижая способность конкурировать за трехвалентное железо за счет продукции сидерофоров ( я. е. аэробактин). Знание о точных изменениях в бактериальном геноме, связанных с разными уровнями аттенуации, а также о различных преимуществах производства и доставки пероральных живых аттенуированных вакцин решительно поддержали инвестиции в исследовательские усилия и финансирование в разработку этой стратегии вакцинации. Это был ведущий подход при разработке вакцины Shigella в Исследовательском институте армии Уолтера Рида (WRAIR), Центре разработки вакцин (CVD) Университета Мэриленда, Институте Пастера и Каролинском институте.

Возникли два основных препятствия, которые существенно замедлили процесс разработки этих перспективных кандидатов. Во-первых, это узкое окно между иммуногенностью и безопасностью этих кандидатов. Процесс развития гибрида Escherichia coli K12– S. flexneri 2a (EcSf2a1 и 2), вакцинного штамма S. flexneri 2a SC602, S. dysenteriae 1 (SC599 и WRSd1), серии S. sonnei WRSs1, WRSs2 и WRSs3, а также серии CVD 1204, CVD 1207, CVD 1208 и CVD 1208S наглядно продемонстрировали этот тонкий баланс.

Плазмида инвазивности S. flexneri 5 и гены, обеспечивающие экспрессию S. flexneri 2a типа и группоспецифичных О-антигенов, были введены в E. coli K12, в результате чего был получен гибридный штамм EcSf2a-1, который был дополнительно ослаблен мутацией aroD, став кандидатом на вакцину EcSf2a-2. При высоких дозировках этот штамм, обладающий способностью проникать в эпителиальные клетки, был иммуногенным, но также вызывал некоторые побочные реакции [Cohen et al. 1994]. Вакцина обеспечивала только 36% защиты от болезней (лихорадки, диареи или дизентерии) после экспериментального заражения.

Делеции в системе кодирования аэробактина (iuc iut) и icsA у S. flexneri 2a привели к разработке вакцины-кандидата SC602 [Sansonetti and Arondel, 1991], которая прошла фазы I и II клинических испытаний, что обнадеживает. результаты у западных добровольцев [Coster et al. 1999]. SC602 был реактогенным при 2 × 10 ⁶ КОЕ, но относительно безопасным при 10 ⁴ с сероконверсией (IgG или IgA) и значительным ответом секретирующих антител (ASC) клеток (ASC) у 60–70% добровольцев и защитой при вакцинации были заражены патогеном дикого типа S.fl exneri аналогичного серотипа. Последующие исследования продемонстрировали отсутствие случайной передачи штамма живой вакцины. Delta icsA S. sonnei и delta icsA и delta sxtA и sxtB (кодирующие токсин шига) кандидат вакцины S. dysenteriae типа 1, созданный учеными из WRAIR, показали аналогичные результаты в отношении баланса толерантности и иммуногенности [Orr et al. . 2006].

Второе поколение более ослабленных S.sonnei , WRSs2 и WRSs3, были сконструированы в WRAIR [Barnoy et al . 2011; Бедфорд и др. . 2011]. Помимо потери VirG (IcsA), WRSs2 и WRSs3, у мутантов также отсутствовали кодируемые плазмидой энтеротоксины ShET2-1 и ShET2-2. WRSs3 также лишен MsbB2, который снижает эндотоксичность липидной части A бактериального LPS. Исследования на клеточных культурах и на поросятах-гнотобиотах демонстрируют, что WRS2 и WRSs3 могут вызывать меньшую диарею из-за потери ShET2-1 и ShET2-2, а также облегчать лихорадочные симптомы за счет потери MsbB2 [Barnoy et al .2011; Бедфорд и др. . 2011]. Комбинация этих делеций гена с добавлением нокаута хромосомного набора локуса, кодирующего ShET1, была применена для S. flexneri 2a вакцинных штаммов-кандидатов WRSf2G11, WRSf2G12 и WRSf2G15 [Ranallo et al. 2012].

Серия штаммов была сконструирована в ЦВЗ. Штамм CVD 1203, включающий делеции aroA и virG, был слишком реактогенным при дозах 10 ⁸ и 10 ⁹ КОЕ, когда он показал хорошую иммуногенность, а штамм 1207, который содержал делеционные мутации в guaBA, virG, set и sen, был хорошо переносится при 10 ⁸ и 10 ⁹ КОЕ, но плохо иммуногенен [Kotloff et al. 2000]. Недавно S. fl exneri 2a штамм CVD 1208 с мутацией guaAB, которая была объединена с sen и установленной мутацией, оставляющей ген virG незафиксированным, продемонстрировал отличную переносимость, что позволило вводить дозы вакцины до 10 ⁹ КОЕ без побочных эффектов. эффекты. CVD 1208 индуцировал среднее геометрическое значение ASC IgA 62 на 100 мононуклеарных клеток периферической крови, при этом 71% субъектов демонстрировали четырехкратное повышение сывороточного IgA или IgG, а 86% демонстрировали четырехкратное повышение фекального IgA на уровне 10 ⁹ КОЕ [Kotloff et al. al. 2004]. Аналогичные хорошие результаты по безопасности и иммуногенности были получены, когда тот же самый штамм вакцины (CVD 1208) был реконструирован с использованием среды, не содержащей животных, в соответствии с нормативными рекомендациями и обозначен как CVD1208S [Kotloff et al. 2007].

Исследования новых поколений живых аттенуированных вакцинных штаммов, вводимых перорально добровольцам из промышленно развитых стран, обнадеживают в их достижении более широкого и безопасного интервала между иммуногенностью и безопасностью после иммунизации пероральными живыми аттенуированными вакцинными штаммами Shigella .

Вторая и возникающая проблема, связанная с пероральным введением живых аттенуированных штаммов вакцины Shigella , связана с их характеристиками с точки зрения иммуногенности и эффективности у детей в развивающихся странах. Была продемонстрирована серия клинических испытаний живого аттенуированного штамма S. flexneri 2a SC602, который хорошо переносился и превосходно выполнялся у североамериканских добровольцев в дозе 10 ⁴ КОЕ с точки зрения репликации, иммуногенности и защиты. очень плохое выведение и очень низкая иммуногенность у взрослых и детей Бангладеш [Rahman et al. 2011]. Мы должны быть осторожны с обобщением этих результатов на другие живые аттенуированные штаммы Shigella , вводимые перорально, особенно с различными делециями аттенуирующих генов (например, S. fl exneri 2a штамм CVD 1208). Тем не менее, мы должны иметь в виду, что S. flexneri 2a SC602 был штаммом, который показал очень хорошую местную и системную иммуногенность и некоторую остаточную реактогенность у североамериканских добровольцев, в то время как другие текущие штаммы вакцины-кандидата Shigella более аттенуированы, хотя иногда с делециями других ослабляющих генов.Данные об иммуногенности, относящиеся к штамму вакцины S. flexneri 2a SC602 в Бангладеш, подтверждают выводы о более слабой иммуногенности и эффективности у детей в развивающихся странах по сравнению с развитыми странами, задокументированные с другими пероральными энтеросолюбильными вакцинами, включая две недавно лицензированные живые аттенуированные ротавирусные вакцины [ Левин, 2010]. Были выдвинуты различные гипотезы для объяснения «кишечного барьера» добровольцев в развивающихся странах против этого штамма живой вакцины S. flexneri 2a SC602 [Rahman et al. 2011] и других пероральных кишечных вакцин [Levine, 2010], а также решения, предлагаемые для преодоления этого препятствия. Нет сомнений в том, что для решения этой сложной проблемы будут вложены значительные исследовательские усилия.

Обновленная информация о вакцинах против Shigella

Аттенуированные мутанты, полученные серийными пассажами in vitro

В начале 1960-х в Югославии Дэвид Мел серийно передавал различные серотипы Shigella на стрептомицинсодержащих средах, пока они не стали устойчивыми к стрептомицину и стрептомицин-зависимыми (SmD), параллельно теряя способность к инвазии слизистых оболочек [Sereny, 1957].Эти вакцинные штаммы хорошо переносились; в контролируемых полевых испытаниях Мел и его коллеги продемонстрировали эффективность вакцин SmD, показали, что несколько штаммов могут быть смешаны вместе в комбинированные вакцины, и сообщили, что защита была специфичной для серотипа [Mel et al. 1971, 1974]. Защита сохранялась в течение года после первичной иммунизации детей, но введение однократной ревакцинации продлило защиту еще на год [Mel et al . 1971, 1974].

Аналогичная живая аттенуированная вакцина Shigella ( S. flexneri 2a штамм Т32) была разработана в Румынии путем повторного пересева. Было показано, что большие дозы 5 × 10 ¹⁰ –2 × 10 ¹¹ колониеобразующих единиц (КОЕ) хорошо переносятся и обладают значительной защитой в крупных полевых исследованиях в Румынии и Китае [Meitert et al. 1984]. Полевые испытания также показали, что T32 обеспечивает значительную (хотя и более низкий уровень) защиту от шигеллеза, вызванного S.sonnei, S. flexneri 1b и S. boydii 1–6. Позже было показано, что T32 содержит большую делецию в плазмиде инвазивности, что приводит к потере трех локусов, ipaADCB, invA и virG, что снижает способность этого штамма проникать в эпителиальные клетки [Venkatesen et al. 1991].

Эти исследования подтвердили концепцию будущих современных поливалентных вакцин, которые призваны обеспечить широкую защиту. К сожалению, у них были недостатки, препятствовавшие лицензированию и дальнейшему широкомасштабному использованию, такие как многократные дозы, необходимые для первичной вакцинации, необходимость в ежегодных ревакцинациях, отсутствие четких знаний о точном сегменте бактериального генома, который был изменен серийными пассажами. in vitro и случайные обратные мутации, превращающие стрептомицин-зависимый штамм в стрептомицин-независимые штаммы в случае вакцинного штамма SmD [Levine, 1975; Левин и др. 2007].

Аттенуированные мутанты, полученные с помощью технологии рекомбинантной ДНК

Достижения в технологии рекомбинантной ДНК и недавнее полногеномное секвенирование шигелл позволили разработать живых аттенуированных оральных кандидатов Shigella с определенными делеционными мутациями, нокаутировав гены вирулентности в плазмиде инвазивности кодируют внутриклеточное распространение и размножение (icsA или virG), изменяя ключевые метаболические пути, такие как aro и guaAB, которые вызывают тяжелую ауксотрофию, нарушая синтез нуклеиновых кислот, снижая способность конкурировать за трехвалентное железо за счет продукции сидерофоров ( я.е. аэробактин). Знание о точных изменениях в бактериальном геноме, связанных с разными уровнями аттенуации, а также о различных преимуществах производства и доставки пероральных живых аттенуированных вакцин решительно поддержали инвестиции в исследовательские усилия и финансирование в разработку этой стратегии вакцинации. Это был ведущий подход при разработке вакцины Shigella в Исследовательском институте армии Уолтера Рида (WRAIR), Центре разработки вакцин (CVD) Университета Мэриленда, Институте Пастера и Каролинском институте.

Возникли два основных препятствия, которые существенно замедлили процесс разработки этих перспективных кандидатов. Во-первых, это узкое окно между иммуногенностью и безопасностью этих кандидатов. Процесс развития гибрида Escherichia coli K12– S. flexneri 2a (EcSf2a1 и 2), вакцинного штамма S. flexneri 2a SC602, S. dysenteriae 1 (SC599 и WRSd1), серии S. sonnei WRSs1, WRSs2 и WRSs3, а также серии CVD 1204, CVD 1207, CVD 1208 и CVD 1208S наглядно продемонстрировали этот тонкий баланс.

Плазмида инвазивности S. flexneri 5 и гены, обеспечивающие экспрессию S. flexneri 2a типа и группоспецифичных О-антигенов, были введены в E. coli K12, в результате чего был получен гибридный штамм EcSf2a-1, который был дополнительно ослаблен мутацией aroD, став кандидатом на вакцину EcSf2a-2. При высоких дозировках этот штамм, обладающий способностью проникать в эпителиальные клетки, был иммуногенным, но также вызывал некоторые побочные реакции [Cohen et al. 1994]. Вакцина обеспечивала только 36% защиты от болезней (лихорадки, диареи или дизентерии) после экспериментального заражения.

Делеции в системе кодирования аэробактина (iuc iut) и icsA у S. flexneri 2a привели к разработке вакцины-кандидата SC602 [Sansonetti and Arondel, 1991], которая прошла фазы I и II клинических испытаний, что обнадеживает. результаты у западных добровольцев [Coster et al. 1999]. SC602 был реактогенным при 2 × 10 ⁶ КОЕ, но относительно безопасным при 10 ⁴ с сероконверсией (IgG или IgA) и значительным ответом секретирующих антител (ASC) клеток (ASC) у 60–70% добровольцев и защитой при вакцинации были заражены патогеном дикого типа S.fl exneri аналогичного серотипа. Последующие исследования продемонстрировали отсутствие случайной передачи штамма живой вакцины. Delta icsA S. sonnei и delta icsA и delta sxtA и sxtB (кодирующие токсин шига) кандидат вакцины S. dysenteriae типа 1, созданный учеными из WRAIR, показали аналогичные результаты в отношении баланса толерантности и иммуногенности [Orr et al. . 2006].

Второе поколение более ослабленных S.sonnei , WRSs2 и WRSs3, были сконструированы в WRAIR [Barnoy et al . 2011; Бедфорд и др. . 2011]. Помимо потери VirG (IcsA), WRSs2 и WRSs3, у мутантов также отсутствовали кодируемые плазмидой энтеротоксины ShET2-1 и ShET2-2. WRSs3 также лишен MsbB2, который снижает эндотоксичность липидной части A бактериального LPS. Исследования на клеточных культурах и на поросятах-гнотобиотах демонстрируют, что WRS2 и WRSs3 могут вызывать меньшую диарею из-за потери ShET2-1 и ShET2-2, а также облегчать лихорадочные симптомы за счет потери MsbB2 [Barnoy et al .2011; Бедфорд и др. . 2011]. Комбинация этих делеций гена с добавлением нокаута хромосомного набора локуса, кодирующего ShET1, была применена для S. flexneri 2a вакцинных штаммов-кандидатов WRSf2G11, WRSf2G12 и WRSf2G15 [Ranallo et al. 2012].

Серия штаммов была сконструирована в ЦВЗ. Штамм CVD 1203, включающий делеции aroA и virG, был слишком реактогенным при дозах 10 ⁸ и 10 ⁹ КОЕ, когда он показал хорошую иммуногенность, а штамм 1207, который содержал делеционные мутации в guaBA, virG, set и sen, был хорошо переносится при 10 ⁸ и 10 ⁹ КОЕ, но плохо иммуногенен [Kotloff et al. 2000]. Недавно S. fl exneri 2a штамм CVD 1208 с мутацией guaAB, которая была объединена с sen и установленной мутацией, оставляющей ген virG незафиксированным, продемонстрировал отличную переносимость, что позволило вводить дозы вакцины до 10 ⁹ КОЕ без побочных эффектов. эффекты. CVD 1208 индуцировал среднее геометрическое значение ASC IgA 62 на 100 мононуклеарных клеток периферической крови, при этом 71% субъектов демонстрировали четырехкратное повышение сывороточного IgA или IgG, а 86% демонстрировали четырехкратное повышение фекального IgA на уровне 10 ⁹ КОЕ [Kotloff et al. al. 2004]. Аналогичные хорошие результаты по безопасности и иммуногенности были получены, когда тот же самый штамм вакцины (CVD 1208) был реконструирован с использованием среды, не содержащей животных, в соответствии с нормативными рекомендациями и обозначен как CVD1208S [Kotloff et al. 2007].

Исследования новых поколений живых аттенуированных вакцинных штаммов, вводимых перорально добровольцам из промышленно развитых стран, обнадеживают в их достижении более широкого и безопасного интервала между иммуногенностью и безопасностью после иммунизации пероральными живыми аттенуированными вакцинными штаммами Shigella .

Вторая и возникающая проблема, связанная с пероральным введением живых аттенуированных штаммов вакцины Shigella , связана с их характеристиками с точки зрения иммуногенности и эффективности у детей в развивающихся странах. Была продемонстрирована серия клинических испытаний живого аттенуированного штамма S. flexneri 2a SC602, который хорошо переносился и превосходно выполнялся у североамериканских добровольцев в дозе 10 ⁴ КОЕ с точки зрения репликации, иммуногенности и защиты. очень плохое выведение и очень низкая иммуногенность у взрослых и детей Бангладеш [Rahman et al. 2011]. Мы должны быть осторожны с обобщением этих результатов на другие живые аттенуированные штаммы Shigella , вводимые перорально, особенно с различными делециями аттенуирующих генов (например, S. fl exneri 2a штамм CVD 1208). Тем не менее, мы должны иметь в виду, что S. flexneri 2a SC602 был штаммом, который показал очень хорошую местную и системную иммуногенность и некоторую остаточную реактогенность у североамериканских добровольцев, в то время как другие текущие штаммы вакцины-кандидата Shigella более аттенуированы, хотя иногда с делециями других ослабляющих генов.Данные об иммуногенности, относящиеся к штамму вакцины S. flexneri 2a SC602 в Бангладеш, подтверждают выводы о более слабой иммуногенности и эффективности у детей в развивающихся странах по сравнению с развитыми странами, задокументированные с другими пероральными энтеросолюбильными вакцинами, включая две недавно лицензированные живые аттенуированные ротавирусные вакцины [ Левин, 2010]. Были выдвинуты различные гипотезы для объяснения «кишечного барьера» добровольцев в развивающихся странах против этого штамма живой вакцины S. flexneri 2a SC602 [Rahman et al. 2011] и других пероральных кишечных вакцин [Levine, 2010], а также решения, предлагаемые для преодоления этого препятствия. Нет сомнений в том, что для решения этой сложной проблемы будут вложены значительные исследовательские усилия.

Обновленная информация о вакцинах против Shigella

Аттенуированные мутанты, полученные серийными пассажами in vitro

В начале 1960-х в Югославии Дэвид Мел серийно передавал различные серотипы Shigella на стрептомицинсодержащих средах, пока они не стали устойчивыми к стрептомицину и стрептомицин-зависимыми (SmD), параллельно теряя способность к инвазии слизистых оболочек [Sereny, 1957].Эти вакцинные штаммы хорошо переносились; в контролируемых полевых испытаниях Мел и его коллеги продемонстрировали эффективность вакцин SmD, показали, что несколько штаммов могут быть смешаны вместе в комбинированные вакцины, и сообщили, что защита была специфичной для серотипа [Mel et al. 1971, 1974]. Защита сохранялась в течение года после первичной иммунизации детей, но введение однократной ревакцинации продлило защиту еще на год [Mel et al . 1971, 1974].

Аналогичная живая аттенуированная вакцина Shigella ( S. flexneri 2a штамм Т32) была разработана в Румынии путем повторного пересева. Было показано, что большие дозы 5 × 10 ¹⁰ –2 × 10 ¹¹ колониеобразующих единиц (КОЕ) хорошо переносятся и обладают значительной защитой в крупных полевых исследованиях в Румынии и Китае [Meitert et al. 1984]. Полевые испытания также показали, что T32 обеспечивает значительную (хотя и более низкий уровень) защиту от шигеллеза, вызванного S.sonnei, S. flexneri 1b и S. boydii 1–6. Позже было показано, что T32 содержит большую делецию в плазмиде инвазивности, что приводит к потере трех локусов, ipaADCB, invA и virG, что снижает способность этого штамма проникать в эпителиальные клетки [Venkatesen et al. 1991].

Эти исследования подтвердили концепцию будущих современных поливалентных вакцин, которые призваны обеспечить широкую защиту. К сожалению, у них были недостатки, препятствовавшие лицензированию и дальнейшему широкомасштабному использованию, такие как многократные дозы, необходимые для первичной вакцинации, необходимость в ежегодных ревакцинациях, отсутствие четких знаний о точном сегменте бактериального генома, который был изменен серийными пассажами. in vitro и случайные обратные мутации, превращающие стрептомицин-зависимый штамм в стрептомицин-независимые штаммы в случае вакцинного штамма SmD [Levine, 1975; Левин и др. 2007].

Аттенуированные мутанты, полученные с помощью технологии рекомбинантной ДНК

Достижения в технологии рекомбинантной ДНК и недавнее полногеномное секвенирование шигелл позволили разработать живых аттенуированных оральных кандидатов Shigella с определенными делеционными мутациями, нокаутировав гены вирулентности в плазмиде инвазивности кодируют внутриклеточное распространение и размножение (icsA или virG), изменяя ключевые метаболические пути, такие как aro и guaAB, которые вызывают тяжелую ауксотрофию, нарушая синтез нуклеиновых кислот, снижая способность конкурировать за трехвалентное железо за счет продукции сидерофоров ( я.е. аэробактин). Знание о точных изменениях в бактериальном геноме, связанных с разными уровнями аттенуации, а также о различных преимуществах производства и доставки пероральных живых аттенуированных вакцин решительно поддержали инвестиции в исследовательские усилия и финансирование в разработку этой стратегии вакцинации. Это был ведущий подход при разработке вакцины Shigella в Исследовательском институте армии Уолтера Рида (WRAIR), Центре разработки вакцин (CVD) Университета Мэриленда, Институте Пастера и Каролинском институте.

Возникли два основных препятствия, которые существенно замедлили процесс разработки этих перспективных кандидатов. Во-первых, это узкое окно между иммуногенностью и безопасностью этих кандидатов. Процесс развития гибрида Escherichia coli K12– S. flexneri 2a (EcSf2a1 и 2), вакцинного штамма S. flexneri 2a SC602, S. dysenteriae 1 (SC599 и WRSd1), серии S. sonnei WRSs1, WRSs2 и WRSs3, а также серии CVD 1204, CVD 1207, CVD 1208 и CVD 1208S наглядно продемонстрировали этот тонкий баланс.

Плазмида инвазивности S. flexneri 5 и гены, обеспечивающие экспрессию S. flexneri 2a типа и группоспецифичных О-антигенов, были введены в E. coli K12, в результате чего был получен гибридный штамм EcSf2a-1, который был дополнительно ослаблен мутацией aroD, став кандидатом на вакцину EcSf2a-2. При высоких дозировках этот штамм, обладающий способностью проникать в эпителиальные клетки, был иммуногенным, но также вызывал некоторые побочные реакции [Cohen et al. 1994]. Вакцина обеспечивала только 36% защиты от болезней (лихорадки, диареи или дизентерии) после экспериментального заражения.

Делеции в системе кодирования аэробактина (iuc iut) и icsA у S. flexneri 2a привели к разработке вакцины-кандидата SC602 [Sansonetti and Arondel, 1991], которая прошла фазы I и II клинических испытаний, что обнадеживает. результаты у западных добровольцев [Coster et al. 1999]. SC602 был реактогенным при 2 × 10 ⁶ КОЕ, но относительно безопасным при 10 ⁴ с сероконверсией (IgG или IgA) и значительным ответом секретирующих антител (ASC) клеток (ASC) у 60–70% добровольцев и защитой при вакцинации были заражены патогеном дикого типа S.fl exneri аналогичного серотипа. Последующие исследования продемонстрировали отсутствие случайной передачи штамма живой вакцины. Delta icsA S. sonnei и delta icsA и delta sxtA и sxtB (кодирующие токсин шига) кандидат вакцины S. dysenteriae типа 1, созданный учеными из WRAIR, показали аналогичные результаты в отношении баланса толерантности и иммуногенности [Orr et al. . 2006].

Второе поколение более ослабленных S.sonnei , WRSs2 и WRSs3, были сконструированы в WRAIR [Barnoy et al . 2011; Бедфорд и др. . 2011]. Помимо потери VirG (IcsA), WRSs2 и WRSs3, у мутантов также отсутствовали кодируемые плазмидой энтеротоксины ShET2-1 и ShET2-2. WRSs3 также лишен MsbB2, который снижает эндотоксичность липидной части A бактериального LPS. Исследования на клеточных культурах и на поросятах-гнотобиотах демонстрируют, что WRS2 и WRSs3 могут вызывать меньшую диарею из-за потери ShET2-1 и ShET2-2, а также облегчать лихорадочные симптомы за счет потери MsbB2 [Barnoy et al .2011; Бедфорд и др. . 2011]. Комбинация этих делеций гена с добавлением нокаута хромосомного набора локуса, кодирующего ShET1, была применена для S. flexneri 2a вакцинных штаммов-кандидатов WRSf2G11, WRSf2G12 и WRSf2G15 [Ranallo et al. 2012].

Серия штаммов была сконструирована в ЦВЗ. Штамм CVD 1203, включающий делеции aroA и virG, был слишком реактогенным при дозах 10 ⁸ и 10 ⁹ КОЕ, когда он показал хорошую иммуногенность, а штамм 1207, который содержал делеционные мутации в guaBA, virG, set и sen, был хорошо переносится при 10 ⁸ и 10 ⁹ КОЕ, но плохо иммуногенен [Kotloff et al. 2000]. Недавно S. fl exneri 2a штамм CVD 1208 с мутацией guaAB, которая была объединена с sen и установленной мутацией, оставляющей ген virG незафиксированным, продемонстрировал отличную переносимость, что позволило вводить дозы вакцины до 10 ⁹ КОЕ без побочных эффектов. эффекты. CVD 1208 индуцировал среднее геометрическое значение ASC IgA 62 на 100 мононуклеарных клеток периферической крови, при этом 71% субъектов демонстрировали четырехкратное повышение сывороточного IgA или IgG, а 86% демонстрировали четырехкратное повышение фекального IgA на уровне 10 ⁹ КОЕ [Kotloff et al. al. 2004]. Аналогичные хорошие результаты по безопасности и иммуногенности были получены, когда тот же самый штамм вакцины (CVD 1208) был реконструирован с использованием среды, не содержащей животных, в соответствии с нормативными рекомендациями и обозначен как CVD1208S [Kotloff et al. 2007].

Исследования новых поколений живых аттенуированных вакцинных штаммов, вводимых перорально добровольцам из промышленно развитых стран, обнадеживают в их достижении более широкого и безопасного интервала между иммуногенностью и безопасностью после иммунизации пероральными живыми аттенуированными вакцинными штаммами Shigella .

Вторая и возникающая проблема, связанная с пероральным введением живых аттенуированных штаммов вакцины Shigella , связана с их характеристиками с точки зрения иммуногенности и эффективности у детей в развивающихся странах. Была продемонстрирована серия клинических испытаний живого аттенуированного штамма S. flexneri 2a SC602, который хорошо переносился и превосходно выполнялся у североамериканских добровольцев в дозе 10 ⁴ КОЕ с точки зрения репликации, иммуногенности и защиты. очень плохое выведение и очень низкая иммуногенность у взрослых и детей Бангладеш [Rahman et al. 2011]. Мы должны быть осторожны с обобщением этих результатов на другие живые аттенуированные штаммы Shigella , вводимые перорально, особенно с различными делециями аттенуирующих генов (например, S. fl exneri 2a штамм CVD 1208). Тем не менее, мы должны иметь в виду, что S. flexneri 2a SC602 был штаммом, который показал очень хорошую местную и системную иммуногенность и некоторую остаточную реактогенность у североамериканских добровольцев, в то время как другие текущие штаммы вакцины-кандидата Shigella более аттенуированы, хотя иногда с делециями других ослабляющих генов.Данные об иммуногенности, относящиеся к штамму вакцины S. flexneri 2a SC602 в Бангладеш, подтверждают выводы о более слабой иммуногенности и эффективности у детей в развивающихся странах по сравнению с развитыми странами, задокументированные с другими пероральными энтеросолюбильными вакцинами, включая две недавно лицензированные живые аттенуированные ротавирусные вакцины [ Левин, 2010].