Перинатальная энцефалопатия у новорожденных что это: Перинатальная энцефалопатия (ПЭП) — мифы и реальность

Перинатальная энцефалопатия (ПЭП) — мифы и реальность

Аббревиатура ПЭП (перинатальная энцефалопатия) знакома многим родителям детей первого года жизни. К сожалению, в нашей стране этот диагноз очень распространен и активно ставиться детскими неврологами. Помимо страхов и волнений родителей из-за возможных отрицательных прогнозов состояния здоровья ребенка, такой диагноз влечет за собой медикаментозное лечение, медотводы от прививок, долгую череду внеплановых неврологических осмотров и  массажей.

Что же такое ПЭП и насколько она опасна для малыша?

Сегодня термин ПЭП не применяется, как устаревший. Современная неврология использует определение – перинатальная асфиксия или гипоксически-ишемическая перинатальная энцефалопатия.

Причиной перинатальной асфиксии является дефицит кислорода в крови и/или снижение показателей мозгового кровотока у плода перед родами или новорожденного в родах или первые часы жизни.

В России данный диагноз выставляют каждому 5-му младенцу, в то время как в странах Европы и Северной Америки от 1 до 8 случаев на 1000 новорожденных.

Налицо огромная гипердиагностика.

По данным крупных западных исследований, прогноз перинатальной энцефалопатии зависит от степени тяжести данного состояния, которую примерно можно соотнести с оценкой по шкале Апгар.

1. Легкая степень (Апгар 6-7 баллов) – в 97-100% случаев полное восстановление без последствий и без медикаментозного лечения.

2. Средняя степень (Апгар 4-5 баллов) – в 20-35% случаев приводит к неврологическим нарушениям.

3. Тяжелая степень (Апгар 0-3 балла) – крайне высокий риск стойкой неврологической патологии

Таким образом, если у Вашего ребенка оценка по Апгар была выше 7 баллов, не было никаких осложнений после рождения, ребенка вовремя выписали из роддома без дополнительных обследований и лечения, малыш развивается в соответствии с возрастными нормами, хорошо ест, прибавляет в весе и т.д., однако врач ставит Вашему ребенку диагноз ПЭП, то  правомочность такого диагноза под большим сомнением.

Назначение в данном случае медикаментозной терапии (актовегин, кавинтон, циннаризин, энцефабол и др.) никак не обосновано. Как было сказано выше, исследования показали, что у 97-100% пациентов при шкале Апгар 6-7 баллов и обоснованно выставленной легкой степени тяжести ПЭП без какого-либо медикаментозного лечения полностью отсутствуют какие-либо неврологические последствия. А в оставшихся менее 3% случаев изменения минимальны и не проявляются ни снижением IQ, ни задержкой развития или двигательными нарушениями.

Если Вы думаете, что Вашему ребенку возможно поставили необоснованный диагноз ПЭП и назначили медикаментозное лечение, не стоит полностью игнорировать данную ситуацию. Ради его здоровья подумайте об альтернативной консультации детского невролога, который руководствуется принципами доказательной медицины. Это поможет принять правильное решение, избежать приема ненужных лекарств и сохранить спокойствие в Вашей семье в такие важные первые месяцы жизни малыша.

В Детской клинике ЕМС опытные детские неврологи всегда готовы прийти на помощь детям и их родителям с первых дней жизни малыша, в том числе, если малыш родился с низким весом и/или перинатальными нарушениями нервной системы. В распоряжении врачей клиники современное оборудование для диагностики и лечения маленьких пациентов по стандартам мировой доказательной медицины (УЗИ головного мозга, ЭЭГ, КТ, МРТ и др.).

Перинатальная гипоксическая энцефалопатия | Бондаренко Е.С., Зыков В.П.

Перинатальная гипоксическая энцефалопатия является частым осложнением патологии беременности и родов и диагносцируется у новорожденных до 5% случаев [1]. Перинатальные повреждения мозга составляют более 60% всей патологии нервной системы детского возраста, непосредственно участвуют в развитии таких заболеваний, как детский церебральный паралич, эпилепсия, минимальная мозговая дисфункция.

Факторы риска. Этиология и патогенез гипоксической энцефалопатии

   Для распознавания клинических признаков перинатальной гипоксии необходимо учитывать факторы риска, предрасполагающие к ее развитию [8]:
   • Пограничный возраст матери (моложе 20 и старше 35 лет)
   • Преждевременная отслойка плаценты
   • Предлежание плаценты
   • Преэклампсия
   • Преждевременные или поздние роды
   • Окрашивание околоплодных вод меконием
   • Брадикардия, тахикардия плода, приглушение тонов сердца плода
   • Многоплодие
   • Длительный безводный промежуток
   • Диабет матери
   • Любые заболевания матери во время беременности

   • Прием матерью потенциально опасных для плода препаратов
   Среди причин нарушений вентиляции легких и оксигенации крови выделяют периферическую и центральную гипоксию. В периферической гипоксии принимает участие патология дыхательных путей или альвеолярного кровотока, в центральной гипоксии основой является нарушение функции дыхательного центра.

Этиология гипоксии

Периферическая	Центральная
1. Респираторный	1. Пониженное давление
дистресс-синдром	у матери
2. Аспирация околоплодных	2. Анемия матери
вод
3. Пневмоторакс	3. Артериальная гипертензия
(с родовой травмой)
4. Бронхолегочная	4. Плацентарная
дисплазия	недостаточность
5. Врожденные аномалии (синдром Пьера — Робена)	5. Пороки развития мозга

   Гипоксия приводит к нарушению окислительных процессов, развитию ацидоза, снижению энергетического баланса клетки, избытку нейромедиаторов, нарушению метаболизма глии и нейронов. Ацидоз увеличивает проницаемость сосудистой стенки с развитием межклеточного отека и нарушением церебральной гемодинамики. В условиях гипоксии нарушается перекисное окисление липидов с накоплением агрессивных свободных радикалов, гидроперекисей, которые оказывают деструктивное действие на мембраны нейронов. Нарушения церебральной гемодинамики ишемическо-геморрагического характера являются следствием тяжелой гипоксии мозга.
   В антенатальном периоде основным этиологическим фактором гипоксии является плацентарная недостаточность [2,9]. Трофическая недостаточность протекает с нарушением всасываемости и усвоением питательных веществ через плаценту, дефицитом транспорта кислорода и углекислоты, что проявляется синдромом задержки развития плода, внутриутробной гипотрофией, незрелостью легких и сурфактанта. Установлено, что снижение маточно-плацентарного кровотока служит объективным показателем гипоксического поражения мозга [4]. Дефицит сурфактанта и дыхательная аноксия служат основными патогенетическими факторами церебральной гипоксии недоношенных и новорожденных от больных диабетом матерей. В патогенезе дефицита сурфактанта новорожденных лежит вторичный гиперинсулинизм плода, который развивается в ответ на гликемию матери. Инсулин тормозит синтез лецитина — основного элемента сурфактанта, недостаток которого препятствует разлипанию альвеол, что и приводит к нарушению вентиляции легких.

   Таким образом, компенсация диабета беременных является профилактикой дыхательного дисстресс-синдрома новорожденных и гипоксической энцефалопатии [15]. В неонатальном периоде причиной церебральной гипоксии и ишемии может быть выраженный интрапульмональный шунт. В патогенезе гипоксии мозга значительную роль играют гипоксическая кардиопатия новорожденных и надпочечниковая недостаточность. Гипогликемия и дефицит запаса гликогена рассматриваются как факторы, обусловливающие повышенную ранимость мозговой ткани к гипоксии новорожденных, особенно недоношенных с низкой массой тела.

Морфология гипоксической энцефалопатии

   Головной мозг в норме поглощает пятую часть кислорода, поступающего в организм. У детей раннего возраста доля мозга в использовании кислорода составляет почти половину, что обеспечивает высокий уровень метаболизма окислительных процессов. В зависимости от длительности гипоксии в мозге развиваются изменения от локального отека до некрозов с геморрагическим пропитыванием. В ряде исследований было показано, что имеется различная чувствительность мозговых структур к гипоксии, которая зависит от особенностей метаболизма и кровоснабжения.

Наиболее чувствительными к гипоксии являются зона Зоммера аммонова рога и перивентрикулярная область смежного кровоснабжения между передней, средней и задней мозговыми артериями. При сочетании гипоксии и ишемии возникают очаги некрозов в коре, зрительном бугре, полосатом теле, мозжечке. Выделяют следующие стадии морфологических гипоксических изменений в головном мозге: I стадия — отечно-геморрагическая, II стадия — энцефальный глиоз, III стадия — лейкомаляция (некроз), IV стадия — лейкомаляция с кровоизлиянием. Первые две стадии острой гипоксии являются курабельными, имеется возможность восстановления метаболизма нейронов и глии, III и IV стадии ведут к необратимой гибели нейронов. При антенатальной гипоксии наблюдаются дистрофия нейронов, пролиферация глии, явления склерозирования, кистозные полости на местах мелких очагов некрозов.

Клиника гипоксической энцефалопатии

   В клинической картине гипоксической энцефалопатии выделяют три периода — острый (1-й месяц жизни ребенка), восстановительный (с 1-го месяца до 1 года, а у недоношенных незрелых детей до 2 лет) и исход [12].
   В остром периоде по степени тяжести выделяются легкая форма поражений нервной системы, отражающая преходящие нарушения гемоликвородинамики; форма средней тяжести с отечно-геморрагическими изменениями, глиозом, единичными лейкомаляциями; тяжелая форма, характерная для генерализованного отека мозга, множественных лейкомаляций и кровоизлияний. Для определения степени тяжести и выраженности нарушений мозгового кровообращения применяется шкала Апгар.
   В остром периоде выделяют 5 клинических синдромов: повышение нервно-рефлекторной возбудимости, судорожный, гипертензионно-гидроцефальный, синдром угнетения, коматозный. Обычно наблюдается сочетание нескольких синдромов. Особенностью острого периода является доминирование общемозговых нарушений без выраженных локальных симптомов. При легкой форме поражения мозга (оценка по шкале Апгар 6 — 7 баллов) характерным является синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости. Основными проявлениями синдрома являются усиление спонтанной двигательной активности, беспокойный поверхностный сон, удлинение периода активного бодрствования, трудность засыпания, частый немотивированный плач, оживление безусловных врожденных рефлексов, мышечная дистония, повышение коленных рефлексов, тремор конечностей и подбородка. У недоношенных синдром нервно-рефлекторной возбудимости в 94% случаев является клиническим признаком понижения порога судорожной готовности, что подтверждается данными электроэнцефалографии (ЭЭГ) [12]. Больные, у которых, по данным ЭЭГ, имеется снижение порога судорожной готовности, должны рассматриваться в группе риска по судорожному синдрому.
   Среднетяжелая форма гипоксической энцефалопатии (оценивается по шкале Апгар 4 — 6 баллов) проявляется гипертензионно-гидроцефальным синдромом и синдромом угнетения.
   Для гипертензионно-гидроцефального синдрома характерным является увеличение размеров головы на 1 — 2 см по сравнению с нормой (или окружностью грудной клетки), раскрытие сагитального шва более 0,5 см, увеличение и выбухание большого родничка. Типичной является брахиоцефалическая форма головы с увеличенными лобными буграми или долихоцефалическая — с нависающим кзади затылком. Отмечается симптом Грефе, симптом «заходящего солнца», непостоянный горизонтальный нистагм, сходящее косоглазие. Выявляется мышечная дистония, больше в дистальных отделах конечностей в виде симптома «тюленьих лапок» и «пяточных стопок». У большинства детей, особенно в первые дни жизни, эти явления сочетаются с пароксизмами вздрагиваний, спонтанным рефлексом Моро, нарушением сна, симптомом Арлекино, общим и локальным цианозом. Развитие гипертензионно-гидроцефального синдрома на 3 — 5-й день жизни может являться признаком перивентрикулярного кровоизлияния. Гипертензионно-гидроцефальный синдром может быть изолированным, но чаще сочетается с синдромом угнетения или коматозным синдромом. Синдром угнетения проявляется вялостью, гиподинамией, снижением спонтанной активности, общей мышечной гипотонией, гипорефлексией, угнетением рефлексов новорожденных, снижением рефлексов сосания и глотания. Наблюдаются локальные симптомы в виде расходящегося и сходящегося косоглазия, нистагм, асимметрия и отвисание нижней челюсти, асимметрия мимической мускулатуры, бульбарные и псевдобульбарные симптомы. Синдром характеризует течение острого периода гипоксической энцефалопатии и в конце первого месяца жизни обычно исчезает. В остром периоде синдром угнетения может являться предвестником отека мозга и развития коматозного синдрома.
   Коматозный синдром является проявлением тяжелого состояния новорожденного, по шкале Апгар оценивается 1 — 4 балла. В клинической картине выявляются выраженная вялость, адинамия, мышечная гипотония до атонии, врожденные рефлексы не выявляются, зрачки сужены, реакция на свет незначительная или отсутствует. Нет реакции на болевые раздражители, «плавающие» движения глазных яблок, горизонтальный и вертикальный нистагм, сухожильные рефлексы угнетены. Дыхание аритмичное, с частыми апное, брадикардия, тоны сердца глухие, пульс аритмичный, артериальное давление низкое. Могут отмечаться приступы судорог с преобладанием тонического компонента. Тяжелое состояние сохраняется 10 — 15 дней, отсутствуют рефлексы сосания и глотания. Появление в остром периоде гидроцефалии с выбуханием и напряжением большого родничка, расхождением черепных швов, протрузией глазных яблок, быстрым ростом головы свидетельствует о внутричерепном кровоизлиянии.
   Судорожный синдром в остром периоде, как правило, сочетается с синдромом угнетения или коматозным. Возникает в результате гипоксического отека мозга, гипогликемии, гипомагнемии или внутричерепных кровоизлияний. Проявляется в первые дни жизни тонико-клоническими или тоническими судорогами. Наряду с этим наблюдаются локальные клонические судороги или гемиконвульсии. Судорожные припадки у новорожденных отличаются кратковременностью, внезапным началом, отсутствием закономерности повторения и зависимости от состояния сна или бодрствования, режима кормления и других факторов. Судороги наблюдаются в виде мелкоамплитудного тремора, кратковременной остановки дыхания, тонического спазма глазных яблок по типу пареза взора вверх, имитации симптома «заходящего солнца», нистагма, автоматических жевательных движений, пароксизмов клонуса стоп, вазомоторных реакций. Эти судороги по своему характеру иногда напоминают спонтанные движения ребенка, что затрудняет диагностику.
   Восстановительный период гипоксической энцефалоратии включает следующие синдромы: повышение нервно-рефлекторной возбудимости, гипертензионно-гидроцефальный, вегетовисцеральных дисфункций, двигательных нарушений, задержки психомоторного развития, эпилептический.
   Синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости в восстановительном периоде имеет два варианта течения. При благоприятном варианте течения отмечается исчезновение или уменьшение выраженности симптомов повышенной нервно-рефлекторной возбудимости в сроки от 4 — 6 месяцев до 1 года. При неблагоприятном варианте, особенно у недоношенных, может развиться эпилептический синдром.
   Гипертензионно-гидроцефальный синдром имеет два варианта течения:
   1) гипертензионно-гидроцефальный синдром с благоприятным течением, при котором наблюдается исчезновение гипертензионных симптомов при задержке гидроцефальных;
   2) неблагоприятный вариант гипертензионно-гидроцефального синдрома, входящий в симптомокомплекс органического церебрального синдрома.
   Исходы гипертензионно-гидроцефального синдрома:
   1. Нормализация роста окружности головы к 6 месяцам.
   2. Компенсированный гидроцефальный синдром в 8 — 12 месяцев.
   3. Развитие гидроцефалии.
   Синдром вегето-висцеральных дисфункций начинает проявляться после 1 — 1,5 месяца жизни на фоне повышения нервно-рефлекторной возбудимости и гипертензионно-гидроцефального синдрома. В клинической картине отмечаются упорные срыгивания, стойкая гипотрофия, нарушение ритма дыхания и апное, изменение окраски кожных покровов, акроцианоз, пароксизмы тахи- и брадипное, расстройства терморегуляции, дисфункция желудочно-кишечного тракта, височное облысение.
   Эпилептический синдром может проявляться в любом возрасте (как продолжение судорог после рождения или на фоне соматической инфекции). У новорожденных и грудных детей он имеет так называемое возрастное лицо, т. е. судорожные пароксизмы имитируют те двигательные возможности, которыми ребенок к моменту их появления обладает.
   У новорожденных и грудных детей (особенно у недоношенных) судорожный синдром характеризуется многообразием клинических форм припадков. Наблюдаются генерализованные судорожные припадки (тонико-клонические, клонические, тонические), абортивные, фокальные, гемиконвульсивные, полиморфные припадки, простые и сложные абсансы. По частоте преобладают полиморфные формы припадков. У недоношенных детей с перинатальной энцефалопатией пропульсивные и импульсивные пароксизмы в изолированном виде не встречаются, а наблюдаются только в составе полиморфных припадков. Наибольшую трудность в диагностике представляют абортивные и бессудорожные формы пароксизмов.
   Наблюдается имитация безусловных двигательных рефлексов в виде пароксизмально возникающих проявлений шейно-тонического симметричного рефлекса с наклоном головы и тоническим напряжением рук и ног; шейно-тонического асимметричного рефлекса с поворотом головы в сторону и разгибанием одноименной руки и ноги; первой фазы рефлекса Моро с раскрытием ручек. Бывают пароксизмы в виде спазма взора и нистагмом, имитацией «симптома заходящего солнца». Нередко наблюдаются приступы покраснения и побледнения кожных покровов с усиленным потоотделением, иногда срыгиваниями. После 3 — 4 месяцев жизни, по мере появления способности удерживать голову, появляются «кивки», «кливки», а с 6 — 7 месяцев — «поклоны» (сгибание туловища вперед-назад).
   Такие особенности судорожного синдрома у недоношенных детей, как нестабильность клинических проявлений с преобладанием полиморфных судорог, наличие абортивных форм припадков, а также сложных абсансов с имитацией безусловных рефлексов новорожденных (первой фазы рефлекса Моро, асимметричного шейно-тонического рефлекса) являются, вероятно, следствием незрелости структур головного мозга. Однако увеличение частоты припадков, нарастание полиморфизма их проявлений, резистентность к противосудорожной терапии должны настораживать в отношении формирования грубых органических форм поражения мозга.
   Полиморфизм приступов, их резистентность к терапии является прогностически неблагоприятным признаком.
   Синдром двигательных нарушений выявляется с первых недель жизни, может протекать с мышечной гипотонией или гипертонией. При появлении синдрома двигательных нарушений с мышечной гипотонией отмечается снижение спонтанной двигательной активности, угнетение сухожильных рефлексов и врожденных безусловных рефлексов новорожденных. Синдром двигательных нарушений с мышечной гипотонией встречается изолированно, а также в сочетании с гипертензионно-гидроцефальным синдромом, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости с понижением порога судорожной готовности. Неблагоприятно сочетание синдрома двигательных нарушений и судорожного синдрома.
   Нарастание мышечной гипертонии у доношенных детей, появление сторонности очаговых симптомов должны настораживать в плане развития детского церебрального паралича.
   Синдром задержки психомоторного развития начинает проявляться с 1 — 2 месяцев. В структуре синдрома отмечается нарушение редукции безусловных врожденных рефлексов. Большую диагностическую роль приобретает шейно-тонические симметричный и асимметричный рефлексы, задержка формирования выпрямительных лабиринтных цепных тонических рефлексов. При наличии в структуре данного синдрома задержки психического развития у детей к месячному возрасту наблюдается недостаточно устойчивая фиксация взгляда, кратковременное прослеживание с быстрым истощением. Нет реакции на голос матери, слухового сосредоточения. К 2 — 3-месячному возрасту наблюдается недостаточное оживление при общении, крик маловыразителен, гуление отсутствует, дети отыскивают источник звука глазами без поворота головы, появляется редкая, трудно вызываемая улыбка. К полугоду — недостаточно активно интересуются игрушками и окружающими предметами, недостаточно реагируют на присутствие матери, гуление малоактивное и непродолжительное, манипуляции с предметами задержаны, нет активного внимания. Если задержка развития является «темповой», она при правильном выхаживании начинает исчезать. Данная группа детей в 4 — 5 месяцев как бы «скачком» становится активнее, причем психическое развитие опережает моторное. Появляются эмоциональная реакция на окружающих, интерес к игрушкам.
   Возрастные двигательные функции начинают активно компенсироваться после 6 — 7 месяцев и, как правило, восстанавливаются к 1 — 1,5 годам. Прогностически неблагоприятна длительная задержка психического развития.

Диагностика

   Исследование глазного дна в остром периоде легкой гипоксической энцефалопатии отклонений не выявляет, реже наблюдают умеренное полнокровие вен. При среднетяжелой степени отмечают расширение вен, отек, отдельные геморрагии. При тяжелой степени повреждения на фоне выраженного отека расширения сосудов отмечается стушеванность границ диска зрительного нерва, кровоизлияния. В дальнейшем у таких детей может обнаружиться атрофия сосков зрительных нервов.
   В спинномозговой жидкости изменения выявляются при наличии внутричерепного кровоизлияния. В этих случаях в ликворе имеются свежие и выщелочные эритроциты. После 7 — 10-го дня жизни подтверждением перенесенного кровоизлияния является наличие в ликворе макрофагов.
   Нейросонография — двухмерное ультразвуковое исследование анатомических структур мозга через большой родничок — позволяет установить перивентрикулярное кровоизлияние, очаги лейкомаляции, расширение желудочковой системы — вентрикуломегалию [5, 10]. Нейросонография позволяет провести дифференциальную диагностику с пороками головного мозга. Признаки гипоплазии мозга: увеличение субарахноидальных пространств, расширение межполушарной щели, вентрикуломегалия, повышение плотности в области паренхимы мозга без четкой дифференциации извилин, порэнцефалия. Галопрозэнцефалия — увеличение одного желудочка, тени, повышение эхоплотности от стволовых структур мозга, снижение плотности от паренхимы мозга [7]. При клинико-нейросонографических сопоставлениях выявляется корреляция числа лейкомаляций и неврологических исходов. Множественные лейкомаляции в обоих полушариях, обнаруживаемые у больных по данным нейросонографии в остром периоде заболевания, сочетаются с синдромом двигательных нарушений и грубой задержкой психомоторного развития в восстановительном периоде. Компьютерная томография головного мозга помогает объективизировать гипоксические изменения мозговой ткани в структурах мозжечка и ствола мозга, которые недостаточно четко выявляются при нейросонографии.
   Электроэнцефалографическое (ЭЭГ) исследование выявляет очаги медленноволновой активности, очаги редукции корковой ритмики, очаги эпилептической активности. Большое значение ЭЭГ-исследование имеет для выделения группы риска по судорожному синдрому и диагностики клинически «немых» приступов. Косвенным подтверждением судорожного синдрома, а также признаком понижения порога судорожной готовности у больных является наличие пароксизмальных изменений ЭЭГ. Повторные припадки могут приводить к усилению выраженности пароксизмальной активности на ЭЭГ.
   Из биохимических исследований в остром периоде показателем глубины гипоксических нарушений является оценка ацидоза от смешанного до выраженного декомпенсированного метаболического. При тяжелой гипоксии нарастает осмотическое давление плазмы крови, увеличивается уровень лактатдегидрогеназы. Лактатдегидрогеназа и другие ферменты гликолиза коррелируют с тяжестью состояния детей и отражают выраженность гипоксии в остром периоде перинатальной энцефалопатии.
   Рентгенография легких используется для диагностики врожденных ателектазов, пневмопатии и воспалительных изменений легких.

Лечение острого периода

   В остром периоде необходима своевременная коррекция респираторного дыхательного дисстресс-синдрома и адекватная вентиляция легких. У недоношенных проводится эндотрахеальное введение колфосцерила пальмитата 5 мл/кг. Использование аналогов сурфактанта приводит к значительному регрессу неврологических синдромов гипоксической энцефалопатии.
   1. Коррекция гомеостаза и гиповолемии: свежезамороженная плазма 5 — 10 мл/кг, 10% альбумин 5 — 10 мл/кг, реополиглюкин 7 — 10 мл/кг, гемодез 10 мл/кг.
   2. Снижение проницаемости сосудов: 12,5% раствор этамзилата внутримышечно или внутривенно, 1% викасол 0,1 мл/кг.
   3. Метаболическая и антиоксидантная терапия: пирацетам 50 мг/кг, 10% глюкоза 10 мл/кг, актовегин внутривенно, 5% витамин Е 0,1 мл в день. В качестве антиоксиданта используется соевое масло 2 — 3 мл 4 — 6 дней на кожу живота [11].
   4. Сосудистая терапия: винпоцетин 1мг/кг внутривенно.
   5. Дегидратационная терапия: гидрокортизон 3 — 10 мг/кг, преднизолон 1 — 2 мг/кг, 25% магния сульфат 0,2 мл/кг.
   6. Улучшение тканевого метаболизма сердечной мышцы: кокарбоксилаза 8 мг/кг, АТФ 10 мг/кг.
   7. Антиконвульсантная терапия: диазепам 1мг/кг внутримышечно или внутривенно, ГОМК 50 мг/кг, барбитураты, когда бензодиазепины не эффективны, 5 мг/кг [14].

Лечение восстановительного периода

   Лечение восстановительного периода проводится по синдромологическому принципу.
   1. При синдроме повышенной нервно-рефлекторной возбудимости с проявлениями вегетовисцеральных дисфункций показаны седативные препараты: диазепам 0,001 г 2 раза в день, тазепам 0,001 г 2 раза в день, микстура с цитралью — раствор цитраля 2,0, магния сульфат 3,0, 10% раствор глюкозы 200,0 — по чайной ложке 3 раза в день; с 2-месячного возраста назначаются успокоительный коктейль из трав (корень валерианы, пустырник, шалфей) по 1 чайной ложке 3 раза в день.
   2. При гипертензионно-гидроцефальном синдроме целесообразно назначать фуросемид 0, 002 г/кг в сутки с панангином, глицерол по 1 чайной ложке 3 раза в день. При выраженных проявлениях гипертензионно-гидроцефального синдрома используют ацетазоламид по 0,02 г/кг в сутки однократно по схеме: 3 дня — прием, 1 день перерыв, курс от 3 нед до 1 — 1,5 мес с панангином.
   3. При синдроме двигательных нарушений: витамин В6 5 мг, витамин В1 2 мг, АТФ 0,5 мл 10 — 12 инъекций, пиритинол 10 — 20 капель на 1 кг массы тела 2 раза в день в первой половине дня 1 — 3 мес. Массаж. Лечебная гимнастика, проводится обучение матери навыкам реабилитации.
   4. При синдроме задержки психомоторного развития: пирацетам 30 — 50 мг/кг в 3 приема, пиритинол. С 6 месяцев церебролизин 0,5 мл № 20 (противопоказан при судорожном синдроме), витамины В6, В1. Гамма-аминобутировая кислота по 0,06 г 2 — 3 раза в день.
   5. При судорожном синдроме: вальпроат натрия 20 — 50 мг/кг, клоназепам до 1 — 2 мг в сутки, фенобарбитал 1 — 2 мг/кг. При резистентных судорогах ламотригин 1 — 2 мг/кг.
   6. Хирургическое лечение применяется при сочетанных перивентрикулярных кровоизлияниях и развитии постгеморрагической гидроцефалии, проводится вентрикулярное шунтирование.
   Терапевтические мероприятия в дальнейшем индивидуализируются в зависимости от исхода процесса. К годовалому возрасту у большинства зрелых детей с появлением вертикализации и речевых функций можно выявить исходы перинатальной гипоксической энцефалопатии. Выздоровление наступает у 15 — 20% детей. Частыми последствиями перенесенной энцефалопатии являются минимальная мозговая дисфункция, гидроцефальный синдром. Наиболее тяжелыми исходами являются детский церебральный паралич и эпилепсия.
   Безусловно, успехи перинатальной медицины, адекватное ведение родов и острого периода гипоксической энцефалопатии позволят снизить психоневрологические исходы заболевания.   

Литература:

   1.Балан П.В., Маклакова А.С., Крушинская Я.В., Соколова Н.Л., Кудаков Н.И. Сравнительный анализ устойчивости к острой гипобарической гипоксии новорожденных и взрослых экспериментальных животных. Акуш. и гин. 1998;3:20-3.
   2. Громыко Ю.Л. Оценка эффективности нового антиоксидантного препарата -актовегина для лечения плацентарной недостаточности и отставания в размерах плода. Материалы 1 съезда Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины, 32.
   3. Ивановская Т.Е., Покровская Л.Я. Основная патология перинатального периода по современным патологическим данным. Педиатрия 1987;4:11-7.
   4. Кулаков В.И. Пренатальная медицина и репродуктивное здоровье женщины. Акуш. и гин. 1997;5:19-22.
   5. Кузнецова Л.М, Дворяковский И.В., Мордова Н.А. Корреляция клинических и ультразвуковых признаков при ликвородинамических нарушениях у детей раннего возраста. Материалы научно-практической конференции. Калуга, 1980;34.
   6. Миленин О.Б., Ефимов М.С. Применение синтетического сурфактанта экзосорфа в лечении и профилактике респираторного дисстресс-синдрома у новорожденных детей. Акуш. и гин. 1998;3:5-9.
   7. Орлова Н.С., Мачинская Е.А., Фишкина Е.В. Нейросонография в диагностике некоторых пороков развития головного мозга. Материалы научно-практической конференции. Калуга. 1982;35.
   8. Педиатрия (пер. англ.) / Под ред. Н.Н.Володина. М.,1996;125-70.
   9. Федорова М.В. Плацентарная недостаточность. Акуш. и гин. 1997;5:40-3.
   10. Фишкина Е.В., Симушин Г.П., Рубцова И.И. и др. Возможности нейросонографии в диагностике поражений центральной нервной системы
   у новорожденных детей. Материалы научно-практической конференции. Калуга. 1980;43.
   11. Шарипов Р.Х. Применение препаратов мембраннотропного действия в комплексном лечении недоношенных детей с перинатальной энцефалопатией. Тезисы докладов научно-практической конференции. Самара. 1993;1:63.
   12. Эдельштейн Э.А., Бондаренко Е.С., Быкова Л.И. Перинатальные гипоксические синдромы. Учебное пособие. М., 1988;38.
   13. De Volder AG, Joffinet AM, Bol A, et al. Brain glucose metabolism in postanoxic syndrome. Arch Neurol 1990;47(2):197-204.
   14. Carlier G, Guidi О, Dubru JM. Le traitement des convulsions d’enfant. Rev/med/ Liege. 1989;257-62.
   15. J. VoIpe Neurology of the Newborn, coundres company. 1987;715.

.

Перинатальная энцефалопатия (ПЭП)

Перинатальная энцефалопатия – различные поражения центральной нервной системы, возникшие в период внутриутробного развития, во время родов или в раннем неонатальном периоде. Перинатальная энцефалопатия может заявлять о себе синдромом угнетения или гипервозбудимости ЦНС, двигательными нарушениями, гипертензионно-гидроцефальным, судорожным, вегето-висцеральным синдромом, задержкой темпов моторного, психического и речевого развития. Диагностика перинатальной энцефалопатии включает нейросонографию, допплерографию, МРТ и КТ головного мозга, ЭЭГ. Лечение перинатальной энцефалопатии предполагает проведение посиндромной медикаментозной терапии, повторных курсов массажа, ЛФК, логопедической коррекции.

Перинатальная энцефалопатия (ПЭП) – мозговая дисфункция, вызванная гипоксическим, травматическим, инфекционным, токсико-метаболическим воздействием на ЦНС плода и новорожденного. Использование собирательного термина «перинатальная энцефалопатия» в детской неврологии и педиатрии обусловлено схожестью клинической картины, развивающейся при различных механизмах повреждения головного мозга. Поэтому, строго говоря, формулировка «перинатальная энцефалопатия» не является диагнозом и требует дальнейшего синдромологического анализа. В структуре патологии нервной системы детского возраста перинатальная энцефалопатия составляет более 60%. Последствия перинатальной энцефалопатии у детей могут варьировать от минимальной мозговой дисфункции и вегето-сосудистой дистонии до гидроцефалии, ДЦП и эпилепсии.

Причины перинатальной энцефалопатии
Ведущей причиной повреждения головного мозга плода и новорожденного в перинатальном периоде выступает внутриутробная гипоксия. Т. о., перинатальная энцефалопатия может являться следствием отягощенного соматического анамнеза беременной (пороки сердца, сахарный диабет, пиелонефрит, бронхиальная астма, гипертоническая болезнь и др.), неблагополучного протекания беременности (угроза выкидыша, внутриутробные инфекции, гемолитическая болезнь плода, гестоз, фетоплацентарная недостаточность) и родов (узкий таз, преждевременные роды, затяжные или стремительные роды, слабость родовой деятельности и пр.). Повреждающее действие на плод могут оказывать вредные привычки беременной (курение, употребление алкоголя и наркотических веществ), прием потенциально опасных для плода лекарственных препаратов, профессиональные вредности, экологическое неблагополучие.
Кроме этого, перинатальная гипоксическая энцефалопатия может развиваться и в первые дни после рождения, например, при синдроме дыхательных расстройств, врожденных пороках сердца, сепсисе новорожденных и т. д.
Независимо от непосредственной причины, во всех случаях гипоксического поражения ЦНС пусковым механизмом служит недостаток кислорода. Другие дисметаболические нарушения (ацидоз, гипогликемия, гипо-/гипернатриемия, гипо-/гипермагниемия, гипокальциемия) обычно возникают вслед за гипоксическим поражением ЦНС.
Внутричерепные родовые травмы, как причина перинатальной энцефалопатии, главным образом связаны с механическим воздействием — использованием травмирующих плод акушерских пособий, родами в тазовом предлежании, неправильным вставлением головки, тракцией за головку и т. д.

Классификация перинатальной энцефалопатии
В течении перинатальной энцефалопатии выделяют острый период (первый месяц жизни), ранний восстановительный (до 4-6 месяцев) и поздний восстановительный периоды (до 1-2-х лет) и период остаточных явлений.
К основным клиническим синдромам перинатальной энцефалопатии относятся синдром двигательных расстройств, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости (синдром гипервозбудимости), синдром угнетения ЦНС, гипертензионно-гидроцефальный синдром, судорожный синдром, вегето-висцеральный синдром.
При определении степени тяжести перинатальной энцефалопатии учитывается оценка состояния новорожденного по шкале АПГАР:
легкая степень — 6 — 7 баллов. Проявлением легкой формы перинатальной энцефалопатии служит синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости. Недоношенные дети с легкой формой перинатальной энцефалопатии составляют группу повышенного риска по развитию судорожного синдрома.
среднетяжелая степень — 4 — 6 баллов. Перинатальная энцефалопатия обычно протекает с синдромом угнетения ЦНС и гипертензионно-гидроцефальным синдромом.
тяжелая степень – 1-4 балла. Тяжелая форма перинатальной энцефалопатии характеризуется прекоматозным или коматозным состоянием.

Симптомы перинатальной энцефалопатии
Ранние признаки перинатальной энцефалопатии могут быть выявлены неонатологом сразу после рождения ребенка. К ним относятся слабый или поздний крик новорожденного, длительный цианоз, отсутствие сосательного рефлекса, изменения двигательной активности и др.
Клиника легкой формы перинатальной энцефалопатии включает повышенную спонтанную двигательную активность новорожденного, трудности засыпания, поверхностный беспокойный сон, частый плач, мышечную дистонию, тремор подбородка и конечностей. Перечисленные нарушения обычно обратимы и регрессируют в течение первого месяца жизни.
Синдром угнетения ЦНС при среднетяжелой форме перинатальной энцефалопатии протекает с вялостью, гипорефлексией, гиподинамией, диффузной мышечной гипотонией. Типично наличие очаговых неврологических расстройств: анизокории, птоза, сходящегося косоглазия, нистагма, нарушения сосания и глотания, асимметрии носогубных складок, асимметрии сухожильно-надкостничных рефлексов. Гипертензионно-гидроцефальный синдром характеризуется напряжением и выбуханием большого родничка, расхождением швов, увеличением окружности головы, нарушением сна, пронзительными вскрикиваниями. Неврологические расстройства при среднетяжелой перинатальной энцефалопатии частично регрессируют к позднему восстановительному периоду.
Тяжелая степень перинатальной энцефалопатии сопровождается адинамией, мышечной гипотонией вплоть до атонии, отсутствием врожденных рефлексов, реакции на болевые раздражители, горизонтальным и вертикальным нистагмом, аритмичным дыханием и пульсом, брадикардией, артериальной гипотонией, приступами судорог. Тяжелое состояние ребенка может сохраняться от нескольких недель до 2-х месяцев. Исходом тяжелой перинатальной энцефалопатии, как правило, является та или иная форма неврологической патологии.
В раннем и позднем восстановительном периодах перинатальной энцефалопатии встречаются синдромы: церебрастенический (астеноневротический), двигательных нарушений, судорожный, вегегативно-висцеральный, гипертензионно-гидроцефальный.
Синдром двигательных нарушений может проявляться мышечным гипо-, гипертонусом или дистонией, гиперкинезами, парезами и параличами. Астеноневротическому синдрому соответствуют нарушения сна, эмоциональная лабильность, двигательное беспокойство ребенка.
Судорожный синдром в восстановительном периоде перинатальной энцефалопатии может выражаться не только непосредственно судорогами, но и мелкоамплитудным дрожанием, автоматическими жевательными движениями, кратковременной остановкой дыхания, спазмом глазных яблок и т. д.
Вегето-висцеральная дисфункция при перинатальной энцефалопатии проявляется микроциркуляторными нарушениями (бледностью и мраморностью кожных покровов, преходящим акроцианозом, холодными конечностями), желудочно-кишечными дискинезиями (срыгиванием, диспепсией, кишечными коликами и др.), лабильностью сердечно-сосудистой системы (тахикардией, брадикардией, аритмией) и т. д.
Исходом перинатальной энцефалопатии у детей может являться выздоровление, темповая задержка развития (ЗПР, ЗРР), минимальная мозговая дисфункция, синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), грубые органические поражения ЦНС (ДЦП, эпилепсия, олигофрения, прогрессирующая гидроцефалия).
Диагностика перинатальной энцефалопатии
Признаки перинатальной энцефалопатии обычно выявляются при осмотре и объективном обследовании ребенка педиатром или детским неврологом. При этом важно учитывать данные о течении беременности, родов, состоянии ребенка сразу после рождения. Однако для определения характера поражения головного мозга и оценки степени тяжести перинатальной энцефалопатии требуется проведение дополнительных лабораторных и инструментальных исследований.
В целях изучения показателей метаболизма проводится определение КОС и газового состава крови, уровня глюкозы, электролитов, анализ состава спинномозговой жидкости.
Самую первую диагностическую информацию, позволяющую косвенным образом судить о наличии перинатальной энцефалопатии, получают с помощью ультразвукового исследования анатомических структур мозга — нейросонографии через большой родничок.
Для уточнения гипоксически-ишемических изменений мозговой ткани, обнаруженных при НСГ, проводится КТ или МРТ головного мозга ребенку. С целью оценки кровоснабжения головного мозга выполняется допплерография сосудов шеи ребенку и дуплексное сканирование артерий головы. ЭЭГ ребенку представляет наибольшую ценность в диагностике перинатальной энцефалопатии, протекающей с судорожным синдромом. При необходимости обследование ребенка может дополняться ЭхоЭГ, РЭГ, электронейромиографией, рентгенографией шейного отдела позвоночника.
Ребенку с перинатальной энцефалопатией необходима консультация окулиста с исследованием глазного дна. При задержке психического и речевого развития показана консультация детского психолога и логопеда.

Лечение перинатальной энцефалопатии
В остром периоде лечение ребенка с перинатальной энцефалопатией осуществляется в отделении патологии новорожденных. Ребенку показан щадящий режим, оксигенотерапия, при необходимости – зондовое питание.
Медикаментозная терапия назначается с учетом преобладающих синдромов перинатальной энцефалопатии. Для уменьшения внутричерепной гипертензии проводится дегидратационная терапия (маннитол), вводятся кортикостероиды (преднизолон, дексаметазон и др.), выполняются лечебные спинномозговые пункции.
С целью нормализации метаболизма нервной ткани и повышения ее устойчивости к гипоксии осуществляется инфузионная терапия – введение растворов глюкозы, калия, кальция, аскорбиновой кислоты, препаратов магния и т. д. Для борьбы с судорогами используется фенобарбитал, диазепам и др. В рамках терапии перинатальной энцефалопатии показано назначение препаратов, улучшающих кровообращение и метаболизм головного мозга (винпоцетина, пирацетама, кортексина, депротеинизированного гемодеривата крови телят и др.).
В восстановительном периоде лечение ребенка с перинатальной энцефалопатией, как правило, осуществляется амбулаторно или в условиях дневного стационара. Проводятся повторные курсы лекарственной терапии ноотропными препаратами и ангиопротекторами, лечебная физкультура, плавание, массаж, физиопроцедуры (амплипульстерапия, электрофорез), гомеопатическая терапии, фитотерапия, остеопатия.
При нарушениях речи — ЗРР, синдромах алалии и дизартрии показаны коррекционные логопедические занятия.

Профилактика перинатальной энцефалопатии
Полное выздоровление, как исход легкой степени перинатальной энцефалопатии наступает у 20-30 % детей. В остальных случаях в резидуальном периоде развиваются те или иные неврологические синдромы. Серьезность последствий зависит от характера и тяжести повреждения, своевременности и полноты оказания лечебной помощи. Высокая пластичность ЦНС у детей обусловливает большой резерв для восстановления нарушенных функций в первые месяцы жизни, поэтому крайне важно начать лечение как можно раньше даже при минимальных проявлениях перинатальной энцефалопатии.
Профилактика перинатальной энцефалопатии включает минимизацию факторов риска при беременности и родоразрешении. Основной задачей будущей мамы и акушеров-гинекологов на этапе ведения беременности служит предупреждение внутриутробной гипоксии, что может быть достигнуто терапией хронических заболеваний, коррекцией патологического течения беременности. Во время родов необходимо проводить профилактику интранатального травматизма плода.
Источник: http://www.krasotaimedicina.ru/diseases/children/perinatal-encephalopathy

ПЭП (ППЦНС, ГИПЦНС, перинатальная энцефалопатия и пр.)

ОБЩАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Под термином «перинатальная энцефалопатия» (ПЭП) в российской детской неврологии подразумевается собирательный диагноз, характеризующий различные нарушения структуры и функции головного мозга, возникающее в перинатальном периоде жизни ребенка.

Перинатальный период начинается на 28 неделе внутриутробной жизни ребенка, и заканчивается к 7 суткам после рождения (у доношенных детей) или к 28 суткам (у недоношеных).

Исходя из формулировки можно видеть, что этот термин не подразумевает какой-либо конкретной патологии, т.е. диагнозом как таковым считаться не может. Подразумевается, что у ребенка «что-то с мозгом» вследствие какого-то повреждения.

 

На современном уровне диагностики такой подход не может считаться приемлемым, поэтому в мире используются более точные характеристики поражений мозга в перинатальном периоде.

Термин «ПЭП» был введен в российскую неврологическую практику 30 лет назад. Нельзя не согласиться, что медицинская наука не стоит на месте, и за десятки лет произошли существенные изменения как в диагностических возможностях, так и во взглядах на причины и механизмы развития заболеваний.

В настоящее время в России принята классификация мирового уровня, детально описывающая поражения мозга (гипоксические, травматические, токсико-метаболические, инфекционые) и при правильном применении передающая в формулировке диагноза информацию о состоянии ребенка и его причинах (NB! Формальная замена термина ПЭП на «гипоксически-ишемическое поражение центральной нервной системы» при отсутствии конкретных данных ничего не меняет и все нижеследующее действительно и для таких «современных» формулировок).

ДИАГНОСТИКА И ГИПЕРДИАГНОСТИКА

В современной международной классификации болезней нет диагноза ПЭП, однако на постсоветском пространстве врачи упорно продолжают «цепляться» за этот устаревший и невразумительный термин. Причины и последствия этой практики суммированы известными российскими учеными: 

1. Многие доктора патологией считают те признаки, которые являются нормой для данного возрастного периода(например, вздрагивания, повышение мышечного тонуса у новорожденных, «скрещивание» ножек при опоре у детей до 3 месяцев, симптом Грефе и т. д.).

2. нарушение принципов неврологического осмотра: (наиболее частые из них: диагностика повышенной возбудимости или мышечного гипертонуса у дрожащего и скованного ребенка в холодном помещении, а также при возбужденном состоянии или чрезмерных манипуляциях врача ; диагностика угнетения центральной нервной системы у вялого ребенка при перегревании или в дремотном состоянии).

3. Психологические причины. Они заключается в том, что в связи со сложившейся в отечественном здравоохранении ситуацией «гипердиагностика» не имеет никаких административных, юридических, этических последствий для врача. Постановка диагноза ведет к назначению лечения и в случае правильности или неправильности диагноза исход (чаще выздоровление или минимальные расстройства вследствие наиболее характерного для гипоксических поражений мозга регредиентного течения) благоприятен. Таким образом, можно утверждать, что благоприятный исход есть следствие «правильного» диагноза и «правильного» лечения (см. ниже).

4. Финансовые причины. Избыточная диагностика приводит к избыточной загрузке врачей, диагностических кабинетов и вспомогательных служб, что в случае бюджетного медицинского учреждения поддерживает завышенное штатное расписание и препятствует сокращению штатов или переквалификации персонала, а в условиях коммерческого медицинского учреждения прямо повышает доход медицинских работников.

«Гипердиагностика» не является безобидным явлением, как иногда считают некоторые врачи. Ее негативные последствия заключаются в следующем.

• Длительная работа в рамках доктрины «гипердиагностики» приводит к «размыванию» границ в представлениях врачей между нормальными и патологическими состояниями.
•  Диагностировать «заболевание» оказывается «беспроигрышным» вариантом. Диагностический процесс перестает быть творческим процессом познания, взаимодействием врача и маленькою пациента, превращаясь в манипуляцию образами, в ритуал.
•  Диагностирование «ПЭП» превратилось в безотчетный, имманентный ритуал детского невролога, что закономерно ведет к малообъяснимой, с позиций здравой логики, статистике диагностирования «ПЭП»

Негативные последствия для родителей и близких ребенка. Избыточная диагностика не является безобидной для семьи ребенка.

1. Во-первых, тотальное диагностирование «ПЭП» приводит к тому, что родители считают ребенка больным даже тогда, когда он здоров, что ведет, в свою очередь, к внутрисемейным психологическим проблемам.

2. Во-вторых, «гипердиагностика» приводит к извращенным представлениям родителей о «норме» и «патологии». За время проведения исследовательской работы мы столкнулись с двумя случаями, когда родители на наше заключение, что ребенок неврологически здоров, задали вопрос: «Мой ребенок ненормальный? Почему у всех детей есть «энцефалопатия», а у него нет?»

3. В-третьих, избыточная диагностика ведет к неоправданному лечению, что наносит ущерб бюджету семьи ребенка.

Негативные последствия для ребенка.«Гипердиагностика» имеет следующие негативные эффекты на самого ребенка, которого она якобы должна защитить от инвалидизирующего или дезадантирующего состояния нервной системы.

1. Во-первых, доктрина избыточной диагностики приводит к чрезмерному назначению диагностических процедур, которые чаще всего неинвазивны, но повышают пребывание ребенка в условиях медицинских учреждений и способствуют контактам ребенка с больными инфекционными заболеваниями. При выполнении нашего исследования мы встретили 5 случаев, когда дети с диагнозом «ПЭП», имевшие на самом деле транзиторную неврологическую дисфункцию, находились в стационарах и перенесли тяжелые инфекционные внутрибольничные заболевания, не нуждаясь на самом деле в нахождении в стационаре.

2. Во-вторых, «гинердиагностика» ведет к избыточному лечению, зачастую средствами и манипуляциями, которые не прошли адекватный контроль, что иногда приводит к иатрогении (чаще изменениям со стороны внутренних органов и мышечно-связочного аппарата) и превращает ребенка с пограничным состоянием нервной системы в соматически больного ребенка.

3. В-третьих, «гипердиагностика» перинатальных поражений нервной системы, в целом, ведет к тому, что большинство неврологических и не только неврологических расстройств, которые впоследствии возникают у ребенка, врачи связывают с перинатальным поражением нервной системы, что, в свою очередь, приводит к недостаточной или поздней диагностике ряда других заболеваний. Источник: Гипоксически-ишемическая энцефалопатия новорожденных: руководство для врачей. СПб: «Питер», 2000 Н.П.Шабалов,А.Б.Пальчик

Малопригодны для практики формулировки, «уточняющие» понятие ПЭП:

«синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости»,

«синдром мышечной дистонии»,

«синдром вегетативно-висцеральных нарушений» и т.п.

Эти термины крайне расплывчаты и в какой-то мере могут быть использованы в описании здоровых детей.

Многие врачи склонны переоценивать значение инструментальных диагностических методов в отрыве от клинической картины.

Зачастую методы используются устаревшие и неинформативные (реоэнцефалография — РЭГ, эхоэнцефалоскопия — ЭХО-ЭС), либо метод используется не по назначению, что ведет к ошибочным выводам (например, по данным ЭЭГ выносится заключение о внутричерепном давлении или «нарушении сосудистого тонуса»). Кроме того, почти все инструментальные методы субъективны, т.е. достаточно сильно зависят от того человека, который их выполняет.

Поэтому интерпретировать результаты должен только лечащий врач, с учетом клинической симптоматики.

Лечить только результаты нейросонографии (НСГ) или ЭЭГ недопустимо, это аксиома.

Исследования предназначены лишь для ответа на какой-либо вопрос врача, возникший при осмотре пациента. К тому же нужно помнить о том, что многие формально «ненормальные» показатели в заключениях не имеют никакого значения.

ЛЕЧЕНИЕ И ГИПЕРЛЕЧЕНИЕ

Только реальные, объективно выявленные и четко обозначенные последствия перинатальных поражений нервной системы могут требовать применения лекарств, однако это всегда симптоматическое лечение, т.е. направленное на конкретные проблемы: при спастике — препараты для расслабления мышц, при судорогах — противосудорожные и т.п.

Тем не менее, большинству детей с формальной «ПЭП» назначаются разнообразные препараты и их комбинации с недоказанной эффективностью.

Приводим список наиболее частых нерациональных назначений в детской практике.

1. Так называемые сосудистые препараты. К ним относят препараты различных групп (циннаризин, кавинтон, сермион и т.д.)

2. Препараты, содержащие гидролизаты аминокислот, нейропептидов и т.д. — церебролизин, актовегин, солкосерил, кортексин и т.п.

3. Так называемые «ноотропные» препараты, «улучшающие питание мозга»: пирацетам, аминалон, фенибут, пантогам, пикамилон и т.д.

4. Гомеопатические средства.

5. Разнообразные растительные препараты, включая хорошо знакомые населению валериану, пустырник, а также брусничный лист, медвежьи ушки и т.д.

Внимание! Утверждения об «улучшении питания мозга» представляют собой старый медицинский миф или рекламный ход. Указанные выше препараты рутинно назначаются большинству пациентов с диагнозом ПЭП, однако они НЕ ДОЛЖНЫ использоваться в лечении детей! Они не прошли надлежащих испытаний у новорожденных и детей раннего возраста, соответственно невозможно судить об их эффективности и/или безопасности. Использование лекарств с недоказанной эффективностью в лучшем случае может оказаться бесполезным, и тогда это трата времени, которое при многих болезнях, например, при эпилепсии, работает против пациента. В худшем случае такая практика чревата непредсказуемыми расстройствами, в том числе опасными для жизни (аллергические реакции вплоть до анафилактического шока, нарушения работы сердца, печени, почек, головного мозга, периферических нервов и т.д.).

Напомним также, что вследствие неправильной диагностики многие нормальные для ребенка состояния (например, дрожание подбородка, «симптом Грефе») принимаются за проявления болезни и «успешно лечатся» временем в сочетании с бесполезным лекарством.

Многие распространенные в СНГ препараты должны применяться крайне ограниченно, по строгим показаниям. Так, например, применение диакарба может быть оправдано при гидроцефалии (не при «гидроцефальном сидроме» — его не существует!), причем ребенок с таким диагнозом должен находиться под наблюдением нейрохирурга.

Недопустимо назначение фенобарбитала у детей с «гипервозбудимостью», «нарушениями сна». Применение этого препарата возможно только при судорогах (хотя существуют более современные и обычно более эффективные препараты), поскольку он доказано вызывает задержку развития познавательных функций у ребенка.

НАБЛЮДЕНИЕ И СРОКИ НАЧАЛА ЛЕЧЕНИЯ

Патология нервной системы в раннем возрасте иногда может быть выявлена только при повторном осмотре либо в ходе длительного наблюдения за развитием ребенка. Для этого предусмотрены осмотры неврологом в 1, 3, 6 и 12 месяцев. В эти сроки дебютируют или становятся очевидными многие серьезные заболевания. И если у ребенка стоит конкретный неврологический диагноз – эпилепсия, ДЦП и т.д. – медлить с лечением недопустимо! Особенно это касается эпилептических приступов – своевременно назначенное лечение способно предотвратить развитие серьезной патологии в будущем .

ИНТЕРНЕТ-КОНСУЛЬТИРОВАНИЕ

При публикации вопросов на тему ПЭП на форуме следует помнить:

• Интернет-консультирование на основании только факта наличия диагноза (или диагнозов) не имеет большого смысла. 
• Потребуется описание появления жалоб в хронологическом порядке, история протекания беременности, родов, оценка по Апгар, описание неврологического статуса, темпов развития (рост, вес, окружность головы помесячно, время появления у ребенка основных навыков) результаты исследований дословно (часто требуются отсканированные документы – снимки, ЭЭГ). 

 © С.О.Ковалева (OrFun), В.Ю.Ноговицын (Dr. W.N.)

Материалы Русского медицинского сервера.

Психологический центр

В «Академии здоровья» ведет прием Наталья Малова, детский психоневролог, кандидат медицинских наук, врач высшей категории, специалист с 25- летним стажем, ведущий сотрудник неврологического отделения областной детской больницы.

Психоневролог: что это за врач, и какие проблемы он решает?

Мы смотрим умственное и двигательное развитие ребенка, мышечный тонус на соответствие возрастным нормам. Это и задержки речевого развития, заикание, невнятная речь, энурез (ночное недержание мочи), различные судорожные и бессудоржные состояния, нарушения психологического развития. В возрасте до года – перинатальная энцефалопатия. Если такой диагноз поставлен, такие дети впоследствии, как правило, имеют проблемы. Поэтому вместе с родителями мы наблюдаем, смотрим, как развивается малыш и помогаем.

Когда мама должна затревожиться? и понять, что ее чаду необходима помощь психоневролога?

— Настораживающих симптомов много, начиная с самого рождения: беспокойное поведение, частое срыгивание, плохой сон. Самое главное – то, что мама замечает отставание в развитии ребенка по срокам от сверстников: позже начинает держать голову, переворачиваться, сидеть, стоять и говорить. Если у вашего ребенка есть такие симптомы, то необходима наша помощь. В более старшем возрасте – это задержка речи.   Когда ребенок позже начинает говорить или плохо говорит, когда не понимает упрощенную речь.Это и нарушение сна, и возникновение непроизвольных движений – тиков: а именно-учащенное моргание, подергивание мышц плечевого пояса.Все эти признаки свидетельствуют о патологии нервной системы.

Но речь – это традиционно логопед?

Речь – одна из сторон психической деятельности человека. Если наблюдается ее задержка, значит, есть патология с этой стороны. Поэтому мы и называемся психоневрологи. Как правило, задержка речи никогда не бывает изолированной, у ребенка страдают и другие функции.

Что такое перинатальная энцефалопатия?

— Данный диагноз выставляется   в том случае, если были факторы, которые неблагоприятно воздействовали на нервную систему. Это два последних месяца внутриутробного развития и первый   месяц после рождения. Сюда входят как травматические повреждения, например, родовые травмы, так и патологические состояния, которые были у матери во время беременности, оказавшие роль на формирование плода и на дальнейшее его развитие. Неблагоприятные факторы – это токсикозы беременных, анемия, хроническая внутриутробная гипоксия плода. Все это в свою очередь вызывает поражения в той или мере нервной системы и вызывает множество синдромов: гидроцефальный (водянка головного мозга), гипертензионный, синдром мышечной дистонии.

Чем это обусловлено?

— Гипоксией, в ответ на которую реакция организма однотипна. Желудочки головного мозга начинают продуцировать излишнее количество жидкости, что в свою очередь, повышает внутричерепное давление. Появляется синдром повышенного внутричерепного давления (гипертензионный) и гидроцефальный синдром – излишнее накопление жидкости в полостях головного мозга. Вследствие гипоксического повреждения коры головного мозга у детей проявляется пирамидная недостаточность: повышение мышечного тонуса, сухожильных рефлексов и задержка двигательного развития. Такие дети внешне скованы, они позднее начинают сидеть, стоять, ходить. Ходят они неловко, неуклюже, часто с опорой на передний свод стопы (на носочках). Вовремя начатое лечение обычно компенсирует эти проблемы.

Какое лечение?

— Как правило, самое простое, но его необходимо вовремя назначить: массаж, гимнастика, иногда медикаментозная терапия. И тогда к году, как и положено, ребенок пойдет, потом заговорит и т.д. А если не лечить, такие дети попадают в группу риска. По мере их роста и взросления могут возникать всевозможные проблемы. Это гипервозбудимость, гиперактивность. Таким детям выставляется диагноз — минимальная мозговая дисфункция. Потом они доставляют массу хлопот и в детских учреждениях, и окружающим за счет своих поведенческих нарушений. Они не могут нормально учиться в школе из-за своей неусидчивости, невнимательности. Интеллект у таких детей, как правило, сохранен. Из-за своей неусидчивости они не могут впитывать информацию, а отсюда и проблемы с учебой.

Перинатальные патологии ведут к задержке речи. Ребенку 3-4 года, а он говорит несколько слов и у него отсутствует фразовая речь. Это серьезная задержка, свидетельствующая о нарушении умственного развития. Поэтому мы дифференцируем простые задержки от серьезных нарушений, то есть от умственной отсталости. Врачи-психоневрологи находятся на стыке: куда дальше определить ребенка? То ли он выйдет в норму, или ему потребуется коррекция.

Многие продвинутые мамочки сами назначают лечение свои детям, основываясь на отзывах других мамаш, или обращаются к самому доступному и известному доктору – интернет. Так можно делать?

— Категорически против самолечения. Приведу простой пример. С года до двух у ребенка формируются нормальные фазы сна. И все дети в этом возрасте плохо спят – это физиологическая абсолютная норма. Мамочки начинают пичкать таблетками, которые сами же прописывают. А ведь все препараты имеют свои побочные действия и противопоказания. В итоге потом приходят к нам, и мы лечим последствия. Лекарства назначаем в случае крайней необходимости, когда нет возможности обойтись ЛФК, массажем, закаливающими процедурами, соблюдением режимных моментов.

Массаж всем показан?

— Любому ребенку с месячного возраста рекомендуется массаж. Здоровому ребенку – общеукрепляющий. Но родители не могут сами ставить диагнозы. Если у ребенка пирамидная недостаточность – это один вид лечебного массажа, если у малыша миотонический синдром – это совсем другая история,   сначала надо разбираться в причинах. И это определяет детский психоневролог, которого нужно посещать в первый год жизни каждые три месяца. Поле деятельности у нас огромное! В помощь нам и современные методы диагностики, и обследования. И все это есть в «Академии здоровья».

Энцефалопатия | Медицинский центр АКАДЕМИЯ VIP

Перинатальная энцефалопатия

Сложное словосочетание перинатальная энцефалопатия встречается в лексиконе детских врачей, а следовательно, и родителей удивительно часто. По крайней мере, у половины читателей, заглянувших в амбулаторную карточку своего ребенка, есть реальные шансы обнаружить там знаменитую аббревиатуру ПЭП — что, собственно, и расшифровывается как перинатальная энцефалопатия.
Перевод на русский язык этого медицинского термина не очень прост. Но мы попробуем. «Пери-» — (греч. peri-) приставка, означающая «расположение вокруг, снаружи, при чем-либо». «Натальный» — от лат. natus — рождение. Несложно сделать вывод, что суть понятия «перинатальный» — связанный с родами, имеющий место до, во время, после родов, есть даже такое словосочетание — «перинатальный период» и наука «перинатология». Имеет, по-видимому, смысл сразу же уточнить, что перинатология называет перинатальным периодом интервал, начиная с 28-й недели внутриутробной жизни плода и заканчивая седьмым днем после рождения1.
Слово «патия-», происходящее от греческого pathos-, переводится как «болезнь», «страдание». Также греческое enkefalos — головной мозг. Ну а вместе получается «энцефалопатия» — болезнь мозга.

Болезнь мозга — понятие неконкретное, неудивительно, что и энцефалопатия — не конкретная болезнь, а термин, объединяющий целый ряд самых разнообразных болезней головного мозга. Становится очевидным, что диагностировать, лечить и вылечить энцефалопатию нельзя в принципе, ибо как можно лечить неконкретное понятие.

Нервная система ребенка вообще и головной мозг в частности развиваются очень быстро. В процессе развития эпизодически возникают всякие непонятности, появляются, исчезают и угасают рефлексы, стремительно меняются реакции на окружающую среду, совершенствуются органы чувств, значительные изменения претерпевает объем движений и т. д. и т. п. Медицинская наука изрядно потрудилась и постаралась все эти изменения систематизировать. Отсюда многочисленные труды с информацией о нормах, о том, что положено, а что нет, о том, что может быть, что допустимо, чего не может быть никогда. А поскольку анализируемых и подвергнутых учету факторов сотни, что-нибудь обязательно выйдет за рамки отведенных сроков и норм. И тогда на повестку дня встанет вопрос о диагнозе…

А поставить диагноз, руководствуясь международной классификацией болезней, не удастся. Но ведь есть конкретные жалобы и проблемы: у нас подбородочек дрожит, мы плакали 30 минут без остановки, а вчера срыгнули целых четыре раза, а на прошлой неделе очень сильно дрыгали ногами и т. д.

Алгоритм взаимоотношений детского врача и родителей в рамках отечественной ментальности совершенно не предусматривает фразы типа «все нормально, оставьте дитя в покое» или «успокойтесь, перерастет». Стандартная процедура любого врачебно-родительского контакта начинается с вопроса «на что жалуетесь?» и заканчивается конкретным диагнозом. Ситуация, при которой родители всем довольны, — удивительная редкость. Врачебный осмотр, в ходе которого не будут обнаружены никакие отклонения от норм, сроков и стандартов, — явление уникальное. Сочетание редкого и уникального — это уже вне комментариев.

В то же время и жалобы, и выявленные в ходе осмотра ненормальности сплошь и рядом на диагноз, собственно говоря, не тянут. Ну не все замечательно, ну не так кое-что, ну не совсем так кое-где, но это ж не повод лечиться-спасаться-обследоваться… Но произнести, а тем более написать фразу «что-то не так» или «с мозгами что-то не так» — это ж окончательно и бесповоротно подорвать доверие к медицинской науке вообще и к конкретному врачу в частности.

И тут приходит на помощь замечательный диагноз — «перинатальная энцефалопатия». Диагноз чрезвычайно удобный в силу своей внешней учености и неопределенности.

Лечение перинатальных поражений нервной системы лекарствами — это вообще отдельная тема. Дело в том, что после воздействия на мозг ребенка повреждающего фактора (травма, кислородное голодание и т. д.) начинается острый период энцефалопатии, который длится 3—4 недели. Именно в остром периоде необходима активная лекарственная терапия, которая способна серьезным образом повлиять на исход болезни. Далее следует т. н. восстановительный период, когда эффективность фармакологических средств очень невелика и акцент делается на принципиально другие методы помощи — массаж, физиопроцедуры и т. п.

И в этом аспекте неопределенное, умно-ученое, но ничего не требующее и ни к чему не обязывающее понятие «перинатальная энцефалопатия» представляет собой конкретное зло. Именно зло, поскольку сплошь и рядом инициирует действия и явления совершенно ненужные, иногда опасные — эксперименты с лекарствами, ограничения нормального образа жизни, хождения по медицинским учреждениям, материальные потери, эмоциональные стрессы.

Искоренить это зло практически невозможно. Можно лишь изменить к нему отношение. Изменить отношение и понять самое-самое главное: перинатальная энцефалопатия — это не повод спасаться и грустить. Ведь если у вашего малыша обнаружили перинатальную энцефалопатию, так это значит, что нет у него серьезных, конкретных и опасных болезней. Это временно, это мелочи, это само пройдет, образуется, перерастется.

И это повод улыбнуться и потерпеть.

В «Академии VIP» Вашему малышу смогут оказать помощь детские специалисты: педиатр, ЛОР, невролог, хирург, эндокринолог. В случае острого заболевания ребенка врача можно пригласить на дом. В нашем распоряжении самые современные лабораторные и функциональные методы диагностики детской патологии. Доброго здоровья Вам и Вашему малышу!

 

Лечение перинатальной энцефалопатии в Ижевске

Перинатальная энцефалопатия – это повреждение головного мозга ребенка, произошедшее в перинатальном периоде (беременность, роды, первый месяц после рождения).

Перинатальная энцефалопатия не совсем точный (не принят к использованию в зарубежной неврологии), но используемый в отечественной неврологии термин.

Нужно сказать, что в перинатальном периоде может отмечаться повреждение не только головного, но и спинного мозге, периферических нервных стволов и сплетений.

Таким образом, основной критерий диагноза “перинатальная энцефалопатия”– время воздействия повреждающего фактора.

Каковы основные причины перинатального поражения нервной системы?

• Патология беременности;
• Гестоз;
• Нарушения маточно-плацентарного кровотока;
• Интоксикации;
• Хронические заболевания внутренних органов.

Все эти состояния приводят к нарушению кровотока в отделах нервной системы или токсическому их повреждению. В течение беременности необходимо наблюдаться в консультативном центре для своевременного выявления и лечения патологии, в интересах женщины и плода.

Преждевременные роды (недоношенность) – один из важнейших факторов риска развития перинатального поражения ЦНС. Роды на сроке менее 28 недель практически в 100% случаев приводят к неврологическим нарушениям у ребенка.

Патология родов. В процессе родов может отмечаться обвитие пуповины, дискоординация  родовой деятельности, преждевременная отслойка плаценты, кровотечение. Все это может  привести к нарушению кровообращения и гипоксии в отделах нервной системы.

Неквалифицированные акушерские пособия могут стать причиной родовой травмы головного, спинного мозга, периферических нервов.
Ранний послеродовый период. Высокий уровень билирубина, нарушения обмена углеводов, аминокислот, дефекты ухода (в частности переохлаждение недоношенных детей или перегрев в бане) могут привести к токсико-метаболическому и сосудистому повреждению нервной системы.

Повреждения нервной системы в перинатальном периоде могут иметь преимущественно травматический характер: повреждения периферических нервов и сплетений (лицевой нерв, плечевое сплетение), переломы костей черепа и позвоночника с прямым повреждением головного и спинного мозга.

Чаще встречаются опосредованные перинатальные повреждения нервной системы за счет нарушений кровотока в ее отделах. У новорожденных (особенно у недоношенных) отмечаются нарушения кровообращения в центральной нервной системе по типу инсульта у взрослых (снижение кровотока – ишемия и кровоизлияние).

Сосудистое повреждение в перинатальном периоде – наиболее частая причина таких заболеваний как детский церебральный паралич, гидроцефалия, эпилепсия, умственная отсталость, поведенческие нарушения. Использование инструментальной диагностики позволяет выставлять более точный диагноз с конкретным топическим и функциональным заключением (наличие гематом, кист, лейкомаляций, нарушений нервной проводимости, количественная оценка выпадения функций).

Повторю, что заключение “перинатальная энцефалопатия” является неточным, незаконченным и неразвернутым диагнозом.

Необходимость распознавания множественных этиологий для оптимального ведения

Front Pediatr. 2019; 7: 142.

, ^{1, 2} , ^{1, 3, 4} и ^{1, 2, 3, 4, 5,}

64 *

4 Сайма Аслам

¹ Педиатрия, Национальный родильный дом, Дублин, Ирландия

² Школа медицины и медицинских наук UCD, Университетский колледж Дублина, Дублин, Ирландия

Тэмми Стрикленд

¹ Педиатрия, Национальный родильный дом , Дублин, Ирландия

³ Институт трансляционной медицины Тринити-колледжа, Академическая педиатрия, Тринити-колледж в Дублине, Национальная детская больница, Дублин, Ирландия

⁴ Педиатрия, Больница Университета Кумб для женщин и младенцев, Дублин, Ирландия

Элеонора Дж. .Моллой

¹ Педиатрия, Национальный родильный дом, Дублин, Ирландия

² Школа медицины и медицинских наук UCD, Университетский колледж Дублина, Дублин, Ирландия

³ Институт трансляционной медицины Тринити-колледжа, Академическая педиатрия, Тринити College Dublin, Национальная детская больница, Дублин, Ирландия

⁴ Педиатрия, Университетская больница для женщин и младенцев Кумб, Дублин, Ирландия

⁵ Неонатология, Детская больница Богоматери, Дримна, Ирландия

¹ Педиатрия, национальная Родильный дом, Дублин, Ирландия

² Школа медицины и медицинских наук UCD, Университетский колледж Дублина, Дублин, Ирландия

³ Институт трансляционной медицины Тринити-колледжа, Академическая педиатрия, Тринити-колледж Дублина, Национальная детская больница, Дублин, Ирландия

⁴ Педиатрия, Coombe Women’s и больница Университета младенцев, Дублин, Ирландия

⁵ Неонатология, Детская больница Богоматери, Дримна, Ирландия

Отредактировал: Микко Холлман, Университет Оулу, Финляндия

Рецензент: Георг Шмольцер, Университет Альберты, Канада; Аакаш Пандита, Институт медицинских наук им. Санджая Ганди, Индия

Эта статья была отправлена ​​в раздел «Неонатология» журнала «Границы в педиатрии»

Поступила в редакцию 15 октября 2018 г .; Принят в печать 26 марта 2019 г.

Авторские права © 2019 Aslam, Strickland and Molloy.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License (CC BY). Использование, распространение или воспроизведение на других форумах разрешено при условии указания автора (авторов) и правообладателя (ов) и ссылки на оригинальную публикацию в этом журнале в соответствии с принятой академической практикой. Запрещается использование, распространение или воспроизведение без соблюдения этих условий.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Неонатальная энцефалопатия (NE) связана с высокой смертностью и заболеваемостью. Факторы, предрасполагающие к NE, могут быть антенатальными, перинатальными или их комбинацией. Антенатальные материнские факторы, семейные факторы, генетическая предрасположенность, гипоксическая ишемическая энцефалопатия, инфекции, плацентарные аномалии, тромбофилия, дефекты коагуляции и метаболические нарушения — все это вовлечено в патогенез NE. В настоящее время терапевтическая гипотермия — единственное доступное лечение, независимо от этиологии.Распознавание этиологии вовлеченного НЭ может также помочь в проведении таких исследований, как метаболические исследования и обследования на сепсис, для обеспечения оптимального лечения. Понимание этиологии NE может позволить разработать целевую дополнительную терапию, связанную с основным механизмом, и разработать превентивные стратегии.

Ключевые слова: неонатальная энцефалоптия, этиология, антенатальная, перинатальная, таргетная дополнительная терапия

Введение

Неонатальная энцефалопатия (НЭ) — сложное заболевание новорожденных, характеризующееся измененным уровнем сознания, судорогами, плохим тонусом. для инициирования или поддержания дыхания (1) и связан с полиорганной дисфункцией (2).Заболеваемость NE оценивается в 3 случая на 1000 живорождений (3). NE может быть результатом широкого спектра причин и является клиническим термином, не определяющим этиологию. Единственное доступное лечение — это терапевтическая гипотермия (ТГ) с максимальной пользой, если начать в первые 6 часов жизни (4). Существует несколько причин НЭ, таких как гипоксическая ишемическая энцефалопатия (ГИЭ), перинатальные инфекции, аномалии плаценты, метаболические нарушения, коагулопатии и сосудистый инсульт новорожденных (). Однако более чем в половине случаев причина НЭ остается неустановленной (5).

Многофакторная этиология неонатальной энцефалопатии. Многие факторы предрасполагают к возникновению неонатальной энцефалопатии либо по отдельности, либо в комбинации, включая (A) Факторы риска до зачатия, (B) Сопутствующие заболевания или события у матери до родов / во время родов, (C) Патология плаценты, (D) Гипоксия-ишемия, (E) Перинатальная инфекция, (F) Неонатальный инсульт или тромбофилия, (G) Метаболические нарушения и (H) Генетические и эпигенетические аномалии.ПРОМ, длительный разрыв плодных оболочек; ЗВУР, ограничение внутриутробного развития.

Использование термина NE vs. HIE противоречиво. Было предложено использовать термин NE для доношенных и поздних недоношенных новорожденных, у которых не было выявленных дозорных событий (6, 7). Трудно доказать наличие церебральной гипоксической ишемии, за исключением моделей на животных и конкретных случаев неонатального инсульта. Все текущие параметры, включая pH и судороги, неспецифичны (7). Некоторые из паттернов черепно-мозговых травм, наблюдаемых у пациентов с NE, могут быть воспроизведены на животных моделях с помощью гипоксии-ишемии, но это не доказывает, что все NE вызваны HIE (7).Несколько опубликованных популяционных исследований показали, что факторы риска до родов и неасфиксии связаны с НЭ (6). Напротив, некоторые авторы утверждают, что ГИЭ является причиной НЭ в 50–80% случаев на основании клинических критериев, критериев ЭЭГ и МРТ (1). Поэтому в этом обзоре мы использовали термин NE, и мы стремились изучить различные этиологии, связанные с NE.

Материнские факторы

Материнская гипертензия (16%) была важным фактором дородового риска НЭ в реестре неонатальной энцефалопатии Оксфордской сети штата Вермонт ( n = 4 165).Также была более высокая частота клинического хориоамнионита, длительного разрыва плодных оболочек и гипотиреоза матери. Хотя острый асфиксический эпизод был зарегистрирован в 15% случаев, связь с воспалением была обнаружена у 24% (5).

Популяционное исследование в Западной Австралии показало, что социально-экономический статус, семейный анамнез судорог, неврологические проблемы и зачатие после лечения бесплодия были независимыми факторами риска до зачатия для NE ( n = 164) (8).Заболевание щитовидной железы матери, кровотечение во время беременности, вирусные заболевания, преэклампсия, аномальная плацента, задержка внутриутробного развития и переношенность были другими важными факторами риска в дородовой период (8). Идентифицируемые дородовые факторы риска НЭ были обнаружены в 69% случаев, внутриродовые факторы риска — в 5%, как дородовые, так и во время родов — в 24% и отсутствие фактора риска — в 2%. Только в 4% случаев внутриродовая гипоксия была выявлена ​​без каких-либо факторов риска до родов или до зачатия (9). Было обнаружено, что ограничение роста в развитых странах и беременность двойней в развивающихся странах связаны с НЭ.Заболевание щитовидной железы у матери, дородовое наблюдение, инфекция, роды и тактика ведения родов должны стать важными модификаторами в исследовании 27 новорожденных с НЭ и 100 детей контрольной группы (3). Дородовые (74 против 18%), внутриродовые (67 против 19%) и острые внутриродовые события (33 против 2%) более вероятны у младенцев с НЭ по сравнению с контрольной группой. Следовательно, в неонатальном клиническом анамнезе подробный материнский анамнез важен и может быть путем к профилактическим стратегиям в будущем.

Из 45 новорожденных с NE 36% имели дозорные эпизоды, 40% имели хориоамнионит и 11% имели оба этих заболевания.Если данные дозорных событий были исключены, то возраст матери> 35 лет (ОР 2,5; 95% ДИ 1,1–5,6) и инфекция мочевыводящих путей во время беременности (ОР 2,6; 95% ДИ 1,0–6,5) были потенциальными факторами дородового риска для NE (10).

Гипоксия-ишемия

Хотя концепция гипоксии-ишемии четко выражена в моделях на животных, она может не подходить для использования во всех случаях неонатальной NE у человека. «Дозу» и продолжительность гипоксии, а также степень ишемии можно напрямую измерить на животной модели.Однако у новорожденных людей это неизвестно, если нет контрольного события, и впоследствии не используются суррогатные маркеры гипоксии. Badawi et al. показали, что асфиксия во время родов считается сопутствующим фактором в 29% случаев НЭ и самостоятельным фактором только в 4% случаев (9). Было обнаружено, что внутриродовая гипоксия-ишемия является одним из факторов, способствующих развитию НЭ в 30% случаев в развитых и 60% в развивающихся странах (3). Американский колледж акушеров и Американская академия педиатрии определили дозорное событие в своем документе о неонатальной энцефалопатии и неврологических исходах (Obstet Gynecol 2014).Следующее соответствует острому пери- или интранатальному событию: дозорное гипоксическое или ишемическое событие, возникающее непосредственно перед или во время родов и родоразрешения, например разрыв матки или тяжелая отслойка плаценты; паттерны пульсометра плода, соответствующие острым послеродовым или интранатальным событиям; сроки и тип травм головного мозга, основанные на исследованиях изображений, согласующихся с этиологией острого послеродового или внутриродового события, и отсутствуют доказательства других проксимальных или дистальных факторов, которые могли бы быть способствующими факторами.Кроме того, сочетание низких баллов по шкале Апгарса, ацидемии, аномального кардиотокографа, изменений МРТ, согласующихся с гипоксией-ишемией и полиорганной дисфункцией, — все это связано с гипоксически-ишемической этиологией, но в равной степени может быть изменено сепсисом или другими причинами NE. Асфиксичные родовые явления и воспаление присутствовали только в 12,6% случаев церебрального паралича (11). У новорожденных с NE ( n = 405) следующие факторы были независимо связаны с NE ( p -значение = 0,001), включая: только 1 дородовой период (гестационный возраст> 41 недели) и 7 факторов во время родов, включая длительный разрыв плодных оболочек, аномальные кардиотокограф, густой меконий, дозорные события, дистоция плеча, тугая затылочная пуповина и отказ вакуума (12).В когорте из 26 новорожденных с дозорными событиями NE (ОР 74,9, 95% ДИ 11,9-бесконечность, p <0,001) и отслеживание ЧСС плода категории 3 (28,0% против 4,0%, p = 0,002) были сильно связанный с NE (13). В когорте из 45 новорожденных у 36% были дозорные события, а у 11% были как дозорные, так и хориоамнионит (10).

Нейровизуализация с использованием магнитно-резонансной томографии, традиционной, диффузионной и спектроскопии в период от 24 до 96 часов жизни дает полезные рекомендации относительно возможных сроков возникновения церебрального инсульта, особенно диффузных аномалий.Аномалии, вызванные травмой головного мозга, становятся наиболее очевидными через 7 дней при использовании качественной МРТ, диффузии и спектроскопии. Глубокое ядерное серое вещество или водораздел кортикального повреждения развиваются по четко определенному типу повреждения мозга и типичны для гипоксически-ишемического повреждения мозга у новорожденного. Генетические и метаболические причины могут быть исследованы, если на МРТ существует другая картина травмы головного мозга или эволюция травмы. Признаки того, что послеродовая гипоксия-ишемия не была причиной НЭ, предлагаются на МРТ: порэнцефалия, очаговый артериальный инфаркт, венозный инфаркт, изолированное внутрипаренхиматозное или внутрижелудочковое кровоизлияние или атипичные паттерны метаболических энцефалопатий.

При NE, связанном с острым дозорным событием (HIE), типичная картина повреждения на МРТ показала вовлечение базальных ганглиев, таламуса с ассоциированной задней конечностью внутренней капсулы и, в тяжелых случаях, вовлечение ствола мозга (14). При NE без задокументированного дозорного события вовлечение базальных ганглиев или таламуса (BGT) также связано с изменениями белого вещества в 50% случаев (14). BGT с обширным повреждением белого вещества (WM) был обнаружен в 14%, BGT с WM от легкой до умеренной — в 56%, изолированное таламическое повреждение — в 5%, умеренное повреждение WM — только у 2% и легкое WM или нормальное — у 23% в 48%. младенцы с ГИЭ.Внутренняя капсула была аномальной у 93% пациентов с умеренным и тяжелым повреждением WM и была связана со смертью и ХП у 86% пациентов (15).

Картина повреждения головного мозга может указывать на возможную причину, например, повреждение коркового вещества и белого вещества (очаговое / мультифокальное) может быть связано с плацентарной недостаточностью и хориоамнионитом. Ранняя категоризация пациентов в соответствии с типом травмы головного мозга может привести к другому терапевтическому подходу, поскольку на животных моделях было показано, что разные уровни гипотермии защищают от повреждения коры головного мозга или глубокого серого вещества, поэтому для получения максимальной пользы могут потребоваться специфические для пациента протоколы гипотермии.Точно так же в моделях на животных разные режимы охлаждения, системное и селективное, приводят к разной температуре мозга (16).

Трудно окончательно установить наличие, продолжительность и степень гипоксии и ишемии у новорожденных, поэтому использовались суррогатные маркеры, такие как pH и судороги (7). Следовательно, биомаркеры мультиорганного поражения могут быть полезны для диагностики или оценки тяжести гипоксической ишемии и прогнозирования исхода при NE. Сердечный тропонин является маркером ишемии миокарда у новорожденных и детей и высвобождается из миоцитов после повреждения их мембраны.Сердечный тропонин I (cTnI) был значительно выше у новорожденных с ГИЭ в первые 48 часов по сравнению с контрольной группой ( p <0,0005) (17). Сердечный TnI был повышен у новорожденных с более высокой степенью НЭ и у тех, кому потребовались инотропы (18). Пороговое значение <0,22 нг / мл для нормотермических и <0,15 нг / мл для гипотермических младенцев с NE предсказывало нормальный исход развития нервной системы (19).

Гипоксия приводит к усилению эритропоэза и выбросу незрелых ядерных эритроцитов (nRBC) в кровоток (20).ЯРБК пуповинной крови были значительно выше у новорожденных, подвергшихся асфиксии, по сравнению с контрольной группой, а также коррелировали с апгаром через 1 мин, pH и развитием NE (20). Количество ядерных эритроцитов на 100 лейкоцитов было выше у новорожденных с НЭ по сравнению с контрольной группой, младенцев с НЭ средней / тяжелой или легкой степени ( p = 0,016) и у новорожденных с плохим исходом нервного развития ( p = 0,03) 21). Следовательно, стандартизованное измерение воздействия клинической гипоксии было бы полезным с использованием комбинации этих маркеров и могло бы помочь в определении времени инсульта и корреляции с доклиническими моделями на животных.

Инфекция

Риск спастического церебрального паралича (ДЦП) и квадриплегического ДЦП повышался при сочетании инфекции и асфиксии (22). Уровни интерлейкина (ИЛ) -6 через 6 часов связаны с отклонениями от нормы неврологического обследования (23). NE, инотропная поддержка, судороги без менингита, потребность в интубации и более низкий 5-минутный апгар были более вероятны у новорожденных с ХП при наличии инфекции у матери по сравнению с ХП без инфекции (22).

Материнские и ранние неонатальные инфекции представляют собой диагностическую проблему.Ведутся споры о том, может ли скрытая инфекция, не обнаруживаемая обычными методами культивирования, быть связана с неврологическим повреждением во всех возрастных группах. Полимеразная цепная реакция (ПЦР) выявила 11 случаев бактериемии у энцефалопатических новорожденных в Африке, у которых был отрицательный результат посева крови (NE n = 201). ПЦР в сочетании с посевом крови привела к обнаружению бактериальных продуктов в 8,9% случаев НЭ по сравнению с 3,1% при использовании одного посева крови (24). В метаанализе стрептококк группы B (GBS) был связан с NE в 0.58% случаев и смертность были выше при использовании СГБ плюс НЭ по сравнению с одним НЭ (25). В когорте из 45 новорожденных 40% имели хориоамнионит и 11% имели как дозорные события, так и хориоамнионит (10).

Терапевтическая гипотермия задерживает рост и пик ответа с-реактивного белка (СРБ), а также приводит к снижению количества лейкоцитов и нейтрофилов по сравнению с нормотермными новорожденными (26). Это влияние гипотермии на задержку развития естественных воспалительных маркеров следует учитывать при выборе лечения антибиотиками и продолжительности лечения новорожденных с НЭ.

Следовательно, полное обследование на сепсис имеет важное значение у всех детей с НЭ. Стандартных рекомендаций по выполнению люмбальной пункции во всех случаях НЭ не существует, и их можно выбирать в каждом конкретном случае. Кандидатами могут быть младенцы с повышенным WCC и CRP или факторами риска септического риска. Существуют также технические и практические проблемы для поясничной пункции у младенцев с NE, которые являются ригидными из-за TH, а также часто изначально имеют отек мозга при ультразвуковом исследовании черепа.

Аномалии плаценты

Поражение пуповины, хориоамнионит, васкулит плода, меконий хориональной пластинки и тромботическая васкулопатия плода часто встречались в плацентарных поражениях у пациентов с NE ( n = 23) (27).Поражения плаценты, указывающие на тромбоз и снижение фетоплацентарного кровотока, являются значимыми и независимыми факторами риска НЭ ( n = 93) (28). Наличие более одного поражения плаценты увеличивает вероятность НЭ, но не было никакой корреляции между патологией плаценты и картиной повреждения на МРТ ( n = 56) (29). Аномальная патология плаценты была обнаружена у 29% новорожденных с дозорными событиями и у 73% младенцев без дозорных явлений ( p = 0,0001), перенесших терапевтическую гипотермию (30).Воспалительные поражения плаценты чаще наблюдались у новорожденных без дозорных событий ( p = 0,002) (30). Хронический виллит был связан с повреждением базальных ганглиев (BGT), тогда как наличие ядерных эритроцитов, снижение созревания плаценты и хронический виллит также приводили к повреждению белого вещества / водораздела вместе с вовлечением BGT ( n = 95) (31).

Доказательства связи хориоамнионита с НЭ разнообразны. Предполагается, что время инфицирования и степень воспалительного ответа могут привести либо к прекондиционированию, либо к сенсибилизации и могут вызвать либо защитный эффект, либо дальнейшее усиление перинатального повреждения головного мозга, соответственно (32).Этот эффект был продемонстрирован на животных моделях. Липополисахарид (ЛПС), вводимый за 4–6 ч до 20 и 50 мин воздействия HI, приводил к усилению травм головного мозга. Однако введение LPS за 24 часа до 50-минутного воздействия HI привело к значительному ослаблению травм головного мозга (32). КА выявлена ​​у 8 новорожденных с признаками перинатальной асфиксии (всего n = 23) (27). Младенцы с NE и TH имели более высокие шансы на наличие CA по сравнению с младенцами, которые не получали TH ( n = 98) (33).CA, васкулит и фунизит были связаны с NE степени I, виллитом с NE II и фунизитом с III степенью у 141 новорожденного с NE и 309 контрольных (29). CA был связан с более низким риском черепно-мозговой травмы и плохим когнитивным исходом по сравнению с не-CA (скорректированный OR 0,3; 95% CI 0,1–0,7, p = 0,004) у новорожденных с NE ( n = 258), хотя только У 20 новорожденных были гистологические доказательства СА. В той же когорте новорожденные с признаками сепсиса имели более высокие шансы на повреждение водораздела и аномальные нейромоторные показатели, чем у новорожденных без каких-либо клинических признаков ( p = 0.007) (34). У 120 младенцев с сочетанием перинатального ацидоза, NE и хориоамнионита с ответом плода или без него и пятнистый / диффузный хронический виллит были независимо связаны с тяжестью NE (35). Единственным индивидуальным предиктором патологического исхода нервного развития через 22-24 месяца после терапии гипотермией был диффузный хронический виллит. Гистологическая CA имела низкую прогностическую ценность для развития энцефалопатии и смерти у NE ( n = 51) (36), но материнская лихорадка ( n = 336) во время родов была независимым фактором для NE (скорректированное OR 4.72, 95% ДИ 1,28–17,4) (37). Клинический хориоамнионит был связан с более высокими уровнями IL-6, IL-8 в пуповинной крови и регулировался активацией нормальных Т-клеток, экспрессируемых и секретируемых (RANTES) в NE ( n = 61). В когорте из 67 новорожденных с хориоамнионитом NE, независимо от того, были ли клинические или гистологические данные связаны со стойким метаболическим ацидозом, это может предсказать плохой неврологический исход (38).

Патология плаценты описывается как «черный ящик» беременности. Стандартизированная классификация результатов патологии плаценты важна для дальнейшего определения этиологии NE (39).

Нарушения обмена веществ

Нарушения обмена веществ являются редкими причинами НЭ, но их всегда следует учитывать. Врожденные нарушения метаболизма (ВЭМ) присутствуют в неонатальном периоде после нормального периода выздоровления и отсутствия признаков перинатальной асфиксии, но неврологические и полиорганные поражения могут проявляться как НЭ (40). Митохондриальные нарушения также являются важной причиной НЭ (41).

Амплитудная интегрированная электроэнцефалограмма (аЭЭГ) была отклонена от нормы у 27 новорожденных с ВЭМ, причем наиболее устойчивыми признаками были аномальная фоновая активность и судороги.Не было различий в аЭЭГ для энцефалопатии, связанной с IEM или NE, и дифференцировать можно было только на основании клинического подозрения (42). Единственное метаболическое расстройство с диагностической ЭЭГ — это некетотическая гиперглицинемия с первоначальным паттерном «подавление-всплеск», переходящим в гипсаритмию в раннем или среднем младенчестве и диагностируемое путем измерения уровня глицина в спинномозговой жидкости (42). Имеются также отдельные сообщения о случаях ИЭМ, таких как дефицит сульфитоксидазы и цитохрома С, проявляющийся как НЭ (43, 44).

Результаты МРТ могут варьироваться в зависимости от типа врожденной ошибки метаболизма (ВЭМ) и могут варьироваться от поражения белого вещества до поражения глубоких серых ядер. Митохондриальные энцефалопатии имеют симметричное двустороннее распределение и изначально могут быть диагностированы как NE (45). Следует учитывать метаболические нарушения, если нет явных явлений во время родов, стойкий лактоацидоз и / или гипогликемия (45) и начато обследование. Различные паттерны повреждений на МРТ головного мозга могут помочь дифференцировать метаболические нарушения от НЭ.Поражение Globus Pallidus часто встречается при IEM по сравнению с NE, хотя картина повреждения при дефиците сульфитоксидазы и дефиците фактора молибдена может имитировать NE (46).

Изолированные приступы связаны с такими расстройствами, как: судороги, связанные с пиридоксином, некетотическая гиперглицинемия (НКГ), дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы, дефицит сульфитоксидазы (либо изолированный, либо как часть дефицита кофактора молибдена), трансаминазы 4-аминобутират-аминотрансферазы (ГАБТрансферазы). ) дефицит, судороги, связанные с фолиевой кислотой, дефицит 3-фосфоглицератдегидрогеназы, дефицит гуанидиноацетатметилтрансферазы (GAMT) и дефицит переносчика глюкозы (GLUT-1).У младенцев с полиорганными поражениями, судорогами, метаболическим ацидозом, молочной железой, гипераммониемией могут быть: органическая ацидемия, дефекты цикла мочевины, пероксисомальные нарушения (например, синдром Зеллвегера) или митохондриальные нарушения.

Подробный семейный анамнез для установления факторов риска, таких как родство родителей или ранее пораженный ребенок, важен, поскольку большинство врожденных нарушений метаболизма имеют аутосомно-рецессивное или материнское наследование. Базовые исследования, такие как электролиты, аммиак, сывороточные аминокислоты, лактат, ацилкарнитин и органическая кислота в моче, могут быть рассмотрены при NE (40).Есть проблемы с метаболическим тестированием, так как их может потребоваться повторить, если ребенок очень плохо себя чувствует с полиорганной дисфункцией во время отбора образцов (46). Недавние исследования показали большой потенциал метаболомики как биомаркеров NE. Было показано, что содержание сукцината повышено у детей с НЭ, которые серьезно пострадали (47).

Тромбофилия и неонатальный инсульт

Асфиксия (в 4% случаев) участвует в патогенезе неонатального инсульта (48). Фокальные клонические приступы являются наиболее частым проявлением неонатального инсульта (49), и 6 младенцев с инсультом были обнаружены в когорте NE ( n = 124) (50).Эти дети обычно страдали судорогами и имели худшие исходы с точки зрения нервного развития, чем остальная когорта. Нарушения свертывания крови, такие как полицитемия, лейденский фактор V, нарушения гемоглобина и мутации протромбина, не были обнаружены у 4 из 6 обследованных пациентов (50).

В моделях на животных повышенные уровни гомоцистеина приводили к увеличению провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли альфа (TNFα), интерлейкин 1 бета (IL-1β) и IL-6 в гиппокампе и коре головного мозга.Это провоспалительное состояние может быть ответственным за нейрональные и цереброваскулярные эффекты, наблюдаемые у взрослых (51). Роль гомоцистеина или полиморфизмов в гене метилентетрагидрофолатредуктазы в возникновении неонатального повреждения головного мозга неясна (52). В когорте из 118 новорожденных с НЭ повреждение белого вещества / водораздела с большей вероятностью было связано с гипогликемией, полиморфизмом метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) и уровнями гомоцистеина в плазме в верхнем квартиле нормы (52).

Генетические и эпигенетические аномалии

Отсутствуют опубликованные данные, связывающие генетическую предрасположенность с развитием NE. У 40 пациентов с NE генетическая изменчивость протромбических факторов, таких как протромбин G20210A, фактор V Leiden G1691A и метилентетрагидрофолатредуктаза [MTHFR] C677T, и ген фактора некроза опухоли не повлияли на оценку NE, ЭЭГ, смерть, краниальное УЗИ (США) , неврологический исход при выписке через 6 и 12 месяцев. Полиморфизм гена интерлейкина-6 (IL-6 174GC) имел защитный эффект и был связан с нормальной ЭЭГ, краниальным УЗИ и неврологическим обследованием при выписке (53).В ретроспективном исследовании «случай-контроль» с участием 11 новорожденных с NE у матерей была обнаружена более высокая частота полиморфизма MTHFR (7 гомозиготных и 4 гетерозиготных) по сравнению с контрольной группой (54). Генетический полиморфизм может увеличивать риск или тяжесть неонатального повреждения головного мозга при NE, и его следует учитывать (53).

В рамках лонгитюдного исследования родителей и детей, проведенного Avon, было проведено генотипирование 7611 доношенных детей, и мерилом воздействия было наличие одного или нескольких минорных аллелей в одном из 3 SNP (rs2284411, rs2498804, rs1835740).Первичным результатом была необходимость реанимации при рождении, что было связано с rs1835740 (55). Требуются более крупные международные совместные исследования для определения необходимого количества пациентов для изучения генетических связей и разделения пациентов по этиологии.

Другая категория младенцев с генетической причиной неонатальной энцефалопатии — это дети с миопатиями и энцефалопатиями новорожденных. Пациенты, унаследовавшие миопатию (центронуклеарную миопатию), могут иметь неонатальный дистресс, гипотонию и признаки, указывающие на ГИЭ (56).Врожденная миотоническая дистрофия 1 типа характеризуется гипотонией и тяжелой генерализованной слабостью при рождении, часто с дыхательной недостаточностью, умственной отсталостью и ранней смертью. Это вызвано экспансией тринуклеотидного повтора CTG в некодирующей области DMPK .

В будущем подробное генотипирование, включая более легкий доступ к методам микроматриц в клинических условиях, предоставит больше информации, позволяющей индивидуализированный уход и потенциально классифицировать младенцев по генотипу.

Нейровизуализация

На МРТ можно увидеть различные модели травм, но это не исключает HIE как причины травмы. Характер повреждения зависит от тяжести, продолжительности и повторяемости гипоксической ишемии и может привести к поражению базальных ганглиев, таламуса, ствола мозга и / или белого вещества головного мозга в различных сочетаниях (1). При глубокой гипоксии преобладает повреждение более глубоких серых структур, то есть базальных ганглиев и таламуса. Объясняется это тем, что эти участки миелинизированы и имеют более высокую скорость метаболизма.Состояния, которые уменьшают, а не вызывают полное прекращение кровотока, такие как анемия и гиповолемия, связаны с повреждением коры головного мозга и сохранением более глубоких серых структур (57). В когорте из 245 пациентов с NE 197 (80%) результаты МРТ соответствовали острому перинатальному инсульту. МРТ у 40 младенцев (16%) были нормальными. У 9 младенцев (4%) были выявлены признаки тромбоза / инфаркта, генетических нарушений, антенатального инсульта и митохондрий (дефицит комплекса I) на МРТ в дополнение к гипоксическому ишемическому инсульту.Нейровизуализация у 8 (3%) младенцев с клиническим диагнозом НЭ показала либо врожденную ошибку метаболизма, нервно-мышечное расстройство, либо отсутствие диагноза, и эти результаты не соответствовали гипоксической ишемии (48). Плацентарный виллит высокой степени неизвестной этиологии ( n = 4) был обнаружен в когорте из 36 пациентов, связанных с повреждением белого вещества, вторичным по отношению к воспалению / окислительному стрессу в перинатальном периоде (58).

Значение для терапии

Все младенцы с NE могут не в одинаковой степени выиграть от переохлаждения.Следовательно, выявление точной этиологии в каждом случае NE имеет значение для лечения, поскольку есть некоторые излечимые причины, которые требуют быстрого определения для оптимального лечения. Использование бактериальной ПЦР для выявления инфекции у новорожденных с NE может быть более полезным, чем только посев крови с низким выходом бактерий, а также гипотермия может уменьшить воспалительную реакцию. Гистология плаценты отражает внутриматочную среду и может прояснить основную этиологию. Все новорожденные с риском IEM должны быть обследованы на предмет метаболических нарушений, так как этим пациентам могут быть полезны специфические методы лечения, а не гипотермия.Точно так же скрининг на тромбофилию следует рассматривать у пациентов из группы риска, таких как пациенты с инсультом, семейный анамнез тромбофилии. Подробная оценка этиологии NE важна для выявления излечимых причин и категоризации этой гетерогенной группы новорожденных, чтобы можно было подобрать соответствующее лечение в соответствии с этиологией и улучшением отдаленных результатов. Точно так же будет полезно стратифицировать большие многоцентровые когорты младенцев с NE по этиологии, чтобы полностью понять этиологию, реакцию на лечение гипотермией и отдаленные результаты.

Авторские взносы

SA: основной автор; ТС: помогал с поиском релевантных статей и рисунка; ЭМ: автор-руководитель.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Ссылки

1. Volpe JJ. Неонатальная энцефалопатия: неадекватный термин для гипоксически-ишемической энцефалопатии.Энн Нейрол. (2012) 72: 156–66. 10.1002 / ana.23647 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 2. Шах П., Рип Хаген С., Бейен Дж, Перлман М. Мультиорганная дисфункция у младенцев с постасфиксиальной гипоксически-ишемической энцефалопатией. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. (2004) 89: F152 – F155. 10.1136 / adc.2002.023093 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3. Куринчук Дж. Дж., Уайт-Конинг М., Бадави Н. Эпидемиология неонатальной энцефалопатии и гипоксически-ишемической энцефалопатии. Early Hum Dev. (2010) 86: 329–38.10.1016 / j.earlhumdev.2010.05.010 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Джейкобс С.Е., Берг М., Хант Р., Тарнов-Морди В.О., Индер Т.Э., Дэвис П.Г. Охлаждение новорожденных с гипоксической ишемической энцефалопатией. База данных Cochr Syst Rev. (2013) 1: CD003311 10.1002 / 14651858.CD003311.pub3 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. Нельсон К.Б., Бингхэм П., Эдвардс Э.М., Хорбар Д.Д., Кенни М.Дж., Индер Т. и др. . Антецеденты неонатальной энцефалопатии в реестре энцефалопатии Оксфордской сети Вермонта. Педиатрия.(2012) 130: 878–86. 10.1542 / peds.2012-0714 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Нельсон КБ. Это HIE? И почему это важно Acta Paediatr. (2007) 96: 1113–4. 10.1111 / j.1651-2227.2007.00364.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Дамманн О., Ферриеро Д., Грессенс П. Неонатальная энцефалопатия или гипоксически-ишемическая энцефалопатия? Соответствующая терминология имеет значение Pediatr Res. (2011) 70: 1-2. 10.1203 / PDR.0b013e318223f38d [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Бадави Н., Куринчук Дж. Дж., Кио Дж. М., Алессандри Л. М., О’Салливан Ф., Бертон П. Р. и др.. Факторы дородового риска энцефалопатии новорожденных: исследование случай-контроль в Западной Австралии. BMJ. (1998) 317: 1549–53. 10.1136 / bmj.317.7172.1549 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9. Бадави Н., Куринчук Дж. Дж., Кио Дж. М., Алессандри Л. М., О’Салливан Ф., Бертон П. Р. и др. . Факторы риска внутриутробной энцефалопатии новорожденных: исследование случай-контроль в Западной Австралии. BMJ. (1998) 317: 1554–8. 10.1136 / bmj.317.7172.1554 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Паркер SJ, Kuzniewicz M, Niki H, Wu YW.Факторы дородового и внутриродового риска гипоксически-ишемической энцефалопатии в когорте новорожденных в США. J Pediatr. (2018) 203: 163–9. 10.1016 / j.jpeds.2018.08.028 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Адамсон С.Дж., Алессандри Л.М., Бадави Н., Бертон П.Р., Пембертон П.Дж., Стэнли Ф. Предикторы неонатальной энцефалопатии у доношенных новорожденных. BMJ. (1995) 311: 598–602 10.1136 / bmj.311.7005.598 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Мартинес-Биарж М., Диез-Себастьян Дж., Вустхофф Си-Джей, Меркури Е., Коуэн FM.Дородовые и внутриродовые факторы, предшествующие неонатальной гипоксически-ишемической энцефалопатии. Педиатрия. (2013) 132: e952 – e959 10.1542 / peds.2013-0511 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13. Торбенсон В.Е., Толчер М.К., Несбитт К.М., Колби К.Э., Эль-Нашар С.А., Гостоут Б.С. и др. . Внутриродовые факторы, связанные с неонатальной гипоксической ишемической энцефалопатией: исследование случай-контроль. BMC Беременность и роды. (2017) 17: 415 10.1186 / s12884-017-1610-3 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14. Резерфорд М., Маламатениу К., МакГиннесс А., Оллсоп Дж., Биарж М.М., Конселл С.Магнитно-резонансная томография при гипоксически-ишемической энцефалопатии. Early Hum Dev. (2010) 86: 351–60. 10.1016 / j.earlhumdev.2010.05.014 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Okereafor A, Allsop J, Counsell SJ, Fitzpatrick J, Azzopardi D, Rutherford MA и др. . Характер черепно-мозговой травмы у новорожденных, подвергшихся перинатальным дозорным событиям. Педиатрия. (2008) 121: 906–14. 10.1542 / peds.2007-0770 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Мецлер М., Говиндан Р., Аль-Шаргаби Т., Везина Г., Андескавадж Н., Ван И и др.. Характер черепно-мозговой травмы и снижение вариабельности сердечного ритма у новорожденных с гипоксической ишемической энцефалопатией. Pediatr Res. (2017) 82: 438–43. 10.1038 / pr.2017.94 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Симович AM, Игрутинович З., Обрадович С., Ристич Д., Вулетич Б., Раданович М. Значение сердечного тропонина I второго поколения в раннем скрининге гипоксически-ишемической энцефалопатии после перинатальной асфиксии. Srp Arh Celok Lek. (2012) 140: 600–5. [PubMed] [Google Scholar] 18. Шастри А.Т., Самарасекара С., Мунираман Х., Кларк П.Концентрации сердечного тропонина I у новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией. Acta Paediatr. (2012) 101: 26–9. 10.1111 / j.1651-2227.2011.02432.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Лю X, Chakkarapani E, Stone J, Thoresen M. Влияние компрессий сердца и лечения гипотермии на сердечный тропонин I у новорожденных с перинатальной асфиксией. Реанимация. (2013) 84: 1562–7. 10.1016 / j.resuscitation.2013.07.003 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Гош Б., Миттал С., Кумар С., Дадхвал В. Прогнозирование перинатальной асфиксии с ядросодержащими эритроцитами в пуповинной крови новорожденных.Int J Gynaecol Obstet. (2003) 81: 267–71. 10.1016 / S0020-7292 (03) 00124-3 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Уолш Б.Х., Бойлан Г.Б., Мюррей Д.М. Ядерные эритроциты и ранняя ЭЭГ: прогнозирование стадии Сарната и двухлетнего исхода. Early Hum Dev. (2011) 87: 335–9. 10.1016 / j.earlhumdev.2011.01.041 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 22. Нельсон КБ, Гретер Дж. Потенциально удушающие состояния и спастический церебральный паралич у младенцев с нормальной массой тела при рождении. Am J Obstet Gynecol. (1998) 179: 507–13. 10.1016 / S0002-9378 (98) 70387-4 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23.Шалак Л.Ф., Лапток А.Р., Джафри Х.С., Рамило О., Перлман Дж. Клинический хориоамнионит, повышенные цитокины и травмы головного мозга у доношенных детей. Педиатрия. (2002) 110: 673–80. 10.1542 / peds.110.4.673 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 24. Танн CJ, Nkurunziza P, Nakakeeto M, Oweka J, Kurinczuk JJ, Were J и др. . Распространенность патогенов кровотока выше в случаях неонатальной энцефалопатии по сравнению с контрольной группой, использующей новую панель ПЦР-анализов в реальном времени. PLoS ONE. (2014) 9: e97259. 10.1371 / journal.pone.0097259 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 25.Танн С.Дж., Мартинелло К.А., Саду С., Лоун Дж.Э., Сил А.С., Вега-Поблете М. и др. Группа исследователей неонатальной энцефалопатии GBS. неонатальная энцефалопатия со стрептококками группы b во всем мире: систематический обзор, наборы данных исследовательских групп и метаанализ. Clin Infect Dis. (2017) 65 (Suppl_2): S173–89. 10.1093 / cid / cix662 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26. Chakkarapani E, Davis J, Thoresen M. Терапевтическая гипотермия задерживает ответ C-реактивного белка и подавляет количество лейкоцитов и тромбоцитов у младенцев с неонатальной энцефалопатией.Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. (2014) 99: F458 – F463. 10.1136 / archdischild-2013-305763 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27. Wintermark P, Boyd T, Gregas MC, Labrecque M, Hansen A. Патология плаценты у новорожденных с асфиксией, отвечающая критериям терапевтической гипотермии. Am J Obstet Gynecol. (2010) 203: 579.e1–9. 10.1016 / j.ajog.2010.08.024 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 28. Макдональд Д.Г., Келехан П., Макменамин Дж.Б., Горман В.А., Мэдден Д., Тоббия И.Н. и др. . Плацентарная тромботическая васкулопатия плода связана с неонатальной энцефалопатией.Hum Pathol. (2004) 35: 875–80 10.1016 / j.humpath.2004.02.014 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 29. Hayes BC, Cooley S, Donnelly J, Doherty E, Grehan A, Madigan C и др. . Плацента у младенцев> 36 недель беременности с неонатальной энцефалопатией: исследование случай-контроль. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. (2013) 98: F233–9. 10.1136 / archdischild-2012-301992 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 30. Чанг Т., Рейес Т.Дж., Пласетек Дж., Массаро А.Н., Нельсон КБ. Неонатальная энцефалопатия, дозорные явления и плацента.J Neonatal Perinatal Med. (2012) 5: 41–8. 10.3233 / NPM-2012-54211 [CrossRef] [Google Scholar] 31. Хартеман Дж. К., Никкельс П. Г., Бендерс М. Дж., Кви А., Грюнендал Ф., де Фрис Л. С.. Патология плаценты у доношенных детей с гипоксически-ишемической неонатальной энцефалопатией и ассоциация с магнитно-резонансной томографией повреждения головного мозга. J Pediatr. (2013) 163: 968–995. 10.1016 / j.jpeds.2013.06.010 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 32. Эклинд С., Маллард С., Арвидссон П., Хагберг Х. Липополисахарид вызывает как первичную, так и вторичную фазу сенсибилизации в развивающемся мозге крысы.Pediatr Res. (2005) 58: 112–6 10.1203 / 01.PDR.0000163513.03619.8D [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 33. Нельсон Д.Б., Лаке А.М., Макинтайр Д.Д., Санчес П.Дж., Левено К.Дж., Чалак Л.Ф. Акушерские предшественники лечения новорожденного с помощью охлаждения тела. Am J Obstet Gynecol. (2014) 211: 155.e1–6. 10.1016 / j.ajog.2014.02.013 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 34. Дженстер М., Бонифачо С.Л., Рюэль Т., Роджерс Е.Е., Там Э.У., Партридж Дж.С. и др. Инфекция матери или новорожденного: связь с исходами неонатальной энцефалопатии.Pediatr Res. (2014) 76: 93–9. 10.1038 / pr.2014.47 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 35. Мир И.Н., Джонсон-Велч С.Ф., Нельсон Д.Б., Браун Л.С., Розенфельд С.Р., Чалак Л.Ф. Патология плаценты связана с тяжестью неонатальной энцефалопатии и неблагоприятными исходами развития после гипотермии. Am J Obstet Gynecol. (2015) 213: 849.e1–7. 10.1016 / j.ajog.2015.09.072 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 36. Шалак Л., Джонсон-Велч С., Перлман Дж. М.. Хориоамнионит и неонатальная энцефалопатия у доношенных детей с ацидемией плода: гистопатологические корреляции.Pediatr Neurol. (2005) 33: 162–5. 10.1016 / j.pediatrneurol.2005.04.005 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 37. Impey L, Greenwood C, MacQuillan K, Reynolds M, Sheil O. Лихорадка в родах и неонатальная энцефалопатия: проспективное когортное исследование. BJOG. (2001) 108: 594–7. 10.1111 / j.1471-0528.2001.00145.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 38. Джонсон CT, Бурд I, Рагхунатан Р., Нортингтон Ф. Дж., Грэм Э.М. Перинатальное воспаление / инфекция и его связь с коррекцией метаболического ацидоза при гипоксически-ишемической энцефалопатии.J Perinatol. (2016) 36: 448–52. 10.1038 / jp.2015.221 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 39. Кларк П., Мунираман Х., Гарднер Д., Венкатеш В., Керли А., Виктор С. и др. . Исследование неонатальной энцефалопатии: часто теряемый плацентарный «черный ящик». Pediatr Dev Pathol. (2015) 18: 343–4. 10.2350 / 15-02-1611-LET.1 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 40. Tan ES. Врожденные нарушения обмена веществ, проявляющиеся как неонатальная энцефалопатия: практические советы клиницистам. Ann Acad Med Singapore. (2008) 37 (12 доп.): 94–3. [PubMed] [Google Scholar] 41. Узиэль Г., Геззи Д., Зевиани М. Инфантильная митохондриальная энцефалопатия. Semin Fetal Neonatal Med. (2011) 16: 205–15. 10.1016 / j.siny.2011.04.003 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 42. Олишар М., Шани Э., Айгюн С., Аззопарди Д., Хант Р.В., Тоет М.С. и др. . Амплитудно-интегрированная электроэнцефалография у новорожденных с врожденными нарушениями обмена веществ. Неонатология. (2012) 102: 203–11. 10.1159 / 000339567 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 43. Хобсон Э., Томас С., Крофтон П. М., Мюррей А. Д., Дин Дж. К., Ллойд Д.Изолированная недостаточность сульфитоксидазы имитирует признаки гипоксической ишемической энцефалопатии. Eur J Pediatr. (2005) 164: 655–9. 10.1007 / s00431-005-1729-5 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 44. Уиллис Т.А., Дэвидсон Дж., Грей Р.Г., Поултон К., Рамани П., Уайтхаус В. Дефицит цитохромоксидазы, проявляющийся как асфиксия при рождении. Dev Med Child Neurol. (2000) 42: 414–7. 10.1017 / S0012162200000761 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 45. Khong PL, Lam BC, Tung HK, Wong V, Chan FL, Ooi GC. МРТ неонатальной энцефалопатии.Clin Radiol. (2003) 58: 833–44. 10.1016 / S0009-9260 (03) 00261-7 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 46. Enns GM. Врожденные нарушения обмена веществ, маскирующиеся под гипоксически-ишемическую энцефалопатию. NeoReviews. (2005) 12: e549 – e558. 10.1542 / neo.6-12-e549 [CrossRef] [Google Scholar] 47. Уолш Б.Х., Бродхерст Д.И., Мандал Р., Вишарт Д.С., Бойлан Г.Б., Кенни Л.С. и др. . Метаболомный профиль пуповинной крови при гипоксической ишемической энцефалопатии новорожденных. PLoS ONE. (2012) 7: e50520. 10.1371 / journal.pone.0050520 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 48.Коуэн Ф., Резерфорд М., Грюнендал Ф., Экен П., Меркури Э., Байддер Г.М. и др. . Происхождение и сроки поражения головного мозга у доношенных детей с неонатальной энцефалопатией. Ланцет. (2003) 361: 736–42 10.1016 / S0140-6736 (03) 12658-X [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 49. Ян М.М., Camfield PR. Исход неонатального инсульта у доношенных детей без значительной асфиксии при рождении. Eur J Pediatr. (1998) 157: 846–8. 10.1007 / s004310050950 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 50. Рамасвами В., Миллер С.П., Баркович А.Дж., Партридж Дж.С., Ферриеро Д.М.Перинатальный инсульт у доношенных детей с неонатальной энцефалопатией. Неврология. (2004) 62: 2088–91. 10.1212 / 01.WNL.0000129909.77753.C4 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 51. Scherer EB, Loureiro SO, Vuaden FC, da Cunha AA, Schmitz F, Kolling J, et al. . Легкая гипергомоцистеинемия увеличивает уровни ацетилхолинэстеразы мозга и провоспалительных цитокинов в различных тканях. Mol Neurobiol. (2014) 50: 589–96. 10.1007 / s12035-014-8660-6 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 52. Harteman JC, Groenendaal F, Benders MJ, Huisman A, Blom HJ, de Vries LS.Роль тромбофильных факторов у доношенных детей с неонатальной энцефалопатией. Pediatr Res. (2013) 73: 80–6. 10.1038 / pr.2012.150 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 53. Calkavur S, Akisu M, Olukman O, Balim Z, Berdeli A, Cakmak B и др. . Генетические факторы, влияющие на краткосрочный исход развития нервной системы у доношенных новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией. J Int Med Res. (2011) 39: 1744–56. 10.1177 / 1473230011037 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 54. Додельсон де Кремер Р., Гроссо С. Материнская мутация 677C> T в гене метилентетрагидрофолатредуктазы, связанная с тяжелым повреждением головного мозга у потомства.Clin Genet. (2005) 67: 69–80. [PubMed] [Google Scholar] 55. Odd D, Váradi A, Rajatileka S, Molnár E, Luyt K. Связь между реанимацией новорожденных и однонуклеотидным полиморфизмом rs1835740. Acta Paediatr. (2016) 105: e307–12. 10.1111 / apa.13421 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 56. Bruyland M, Liebaers I, Sacre L, Vandeplas Y, De Meirleir L, Martin JJ. Неонатальная миотубулярная миопатия с вероятным X-сцепленным наследованием: наблюдения за новой семьей с обзором литературы. J Neurol.(1984) 231: 220–2. 10.1007 / BF00313942 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 57. Баркович А.Дж., Вестмарк К., Партридж К., Сола А., Ферриеро Д.М. Перинатальная асфиксия: результаты МРТ в первые 10 дней. AJNR Am J Neuroradiol. (1995) 16: 427–38. [PubMed] [Google Scholar] 58. Barrett MJ, Donoghue V, Mooney EE, Slevin M, Persaud T., Twomey E, et al. . Изолированное острое некистозное повреждение белого вещества у доношенных детей с неонатальной энцефалопатией. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. (2013) 98: F158 – F160. 10.1136 / archdischild-2011-301505 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Необходимость распознавания множественных этиологий для оптимального управления

Front Pediatr.2019; 7: 142.

, ^{1, 2} , ^{1, 3, 4} и ^{1, 2, 3, 4, 5,}

64 *

4 Сайма Аслам

¹ Педиатрия, Национальный родильный дом, Дублин, Ирландия

² Школа медицины и медицинских наук UCD, Университетский колледж Дублина, Дублин, Ирландия

Тэмми Стрикленд

¹ Педиатрия, Национальный родильный дом , Дублин, Ирландия

³ Институт трансляционной медицины Тринити-колледжа, Академическая педиатрия, Тринити-колледж в Дублине, Национальная детская больница, Дублин, Ирландия

⁴ Педиатрия, Больница Университета Кумб для женщин и младенцев, Дублин, Ирландия

Элеонора Дж. .Моллой

¹ Педиатрия, Национальный родильный дом, Дублин, Ирландия

² Школа медицины и медицинских наук UCD, Университетский колледж Дублина, Дублин, Ирландия

³ Институт трансляционной медицины Тринити-колледжа, Академическая педиатрия, Тринити College Dublin, Национальная детская больница, Дублин, Ирландия

⁴ Педиатрия, Университетская больница для женщин и младенцев Кумб, Дублин, Ирландия

⁵ Неонатология, Детская больница Богоматери, Дримна, Ирландия

¹ Педиатрия, национальная Родильный дом, Дублин, Ирландия

² Школа медицины и медицинских наук UCD, Университетский колледж Дублина, Дублин, Ирландия

³ Институт трансляционной медицины Тринити-колледжа, Академическая педиатрия, Тринити-колледж Дублина, Национальная детская больница, Дублин, Ирландия

⁴ Педиатрия, Coombe Women’s и больница Университета младенцев, Дублин, Ирландия

⁵ Неонатология, Детская больница Богоматери, Дримна, Ирландия

Отредактировал: Микко Холлман, Университет Оулу, Финляндия

Рецензент: Георг Шмольцер, Университет Альберты, Канада; Аакаш Пандита, Институт медицинских наук им. Санджая Ганди, Индия

Эта статья была отправлена ​​в раздел «Неонатология» журнала «Границы в педиатрии»

Поступила в редакцию 15 октября 2018 г .; Принят в печать 26 марта 2019 г.

Авторские права © 2019 Aslam, Strickland and Molloy.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License (CC BY). Использование, распространение или воспроизведение на других форумах разрешено при условии указания автора (авторов) и правообладателя (ов) и ссылки на оригинальную публикацию в этом журнале в соответствии с принятой академической практикой. Запрещается использование, распространение или воспроизведение без соблюдения этих условий.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Неонатальная энцефалопатия (NE) связана с высокой смертностью и заболеваемостью. Факторы, предрасполагающие к NE, могут быть антенатальными, перинатальными или их комбинацией. Антенатальные материнские факторы, семейные факторы, генетическая предрасположенность, гипоксическая ишемическая энцефалопатия, инфекции, плацентарные аномалии, тромбофилия, дефекты коагуляции и метаболические нарушения — все это вовлечено в патогенез NE. В настоящее время терапевтическая гипотермия — единственное доступное лечение, независимо от этиологии.Распознавание этиологии вовлеченного НЭ может также помочь в проведении таких исследований, как метаболические исследования и обследования на сепсис, для обеспечения оптимального лечения. Понимание этиологии NE может позволить разработать целевую дополнительную терапию, связанную с основным механизмом, и разработать превентивные стратегии.

Ключевые слова: неонатальная энцефалоптия, этиология, антенатальная, перинатальная, таргетная дополнительная терапия

Введение

Неонатальная энцефалопатия (НЭ) — сложное заболевание новорожденных, характеризующееся измененным уровнем сознания, судорогами, плохим тонусом. для инициирования или поддержания дыхания (1) и связан с полиорганной дисфункцией (2).Заболеваемость NE оценивается в 3 случая на 1000 живорождений (3). NE может быть результатом широкого спектра причин и является клиническим термином, не определяющим этиологию. Единственное доступное лечение — это терапевтическая гипотермия (ТГ) с максимальной пользой, если начать в первые 6 часов жизни (4). Существует несколько причин НЭ, таких как гипоксическая ишемическая энцефалопатия (ГИЭ), перинатальные инфекции, аномалии плаценты, метаболические нарушения, коагулопатии и сосудистый инсульт новорожденных (). Однако более чем в половине случаев причина НЭ остается неустановленной (5).

Многофакторная этиология неонатальной энцефалопатии. Многие факторы предрасполагают к возникновению неонатальной энцефалопатии либо по отдельности, либо в комбинации, включая (A) Факторы риска до зачатия, (B) Сопутствующие заболевания или события у матери до родов / во время родов, (C) Патология плаценты, (D) Гипоксия-ишемия, (E) Перинатальная инфекция, (F) Неонатальный инсульт или тромбофилия, (G) Метаболические нарушения и (H) Генетические и эпигенетические аномалии.ПРОМ, длительный разрыв плодных оболочек; ЗВУР, ограничение внутриутробного развития.

Использование термина NE vs. HIE противоречиво. Было предложено использовать термин NE для доношенных и поздних недоношенных новорожденных, у которых не было выявленных дозорных событий (6, 7). Трудно доказать наличие церебральной гипоксической ишемии, за исключением моделей на животных и конкретных случаев неонатального инсульта. Все текущие параметры, включая pH и судороги, неспецифичны (7). Некоторые из паттернов черепно-мозговых травм, наблюдаемых у пациентов с NE, могут быть воспроизведены на животных моделях с помощью гипоксии-ишемии, но это не доказывает, что все NE вызваны HIE (7).Несколько опубликованных популяционных исследований показали, что факторы риска до родов и неасфиксии связаны с НЭ (6). Напротив, некоторые авторы утверждают, что ГИЭ является причиной НЭ в 50–80% случаев на основании клинических критериев, критериев ЭЭГ и МРТ (1). Поэтому в этом обзоре мы использовали термин NE, и мы стремились изучить различные этиологии, связанные с NE.

Материнские факторы

Материнская гипертензия (16%) была важным фактором дородового риска НЭ в реестре неонатальной энцефалопатии Оксфордской сети штата Вермонт ( n = 4 165).Также была более высокая частота клинического хориоамнионита, длительного разрыва плодных оболочек и гипотиреоза матери. Хотя острый асфиксический эпизод был зарегистрирован в 15% случаев, связь с воспалением была обнаружена у 24% (5).

Популяционное исследование в Западной Австралии показало, что социально-экономический статус, семейный анамнез судорог, неврологические проблемы и зачатие после лечения бесплодия были независимыми факторами риска до зачатия для NE ( n = 164) (8).Заболевание щитовидной железы матери, кровотечение во время беременности, вирусные заболевания, преэклампсия, аномальная плацента, задержка внутриутробного развития и переношенность были другими важными факторами риска в дородовой период (8). Идентифицируемые дородовые факторы риска НЭ были обнаружены в 69% случаев, внутриродовые факторы риска — в 5%, как дородовые, так и во время родов — в 24% и отсутствие фактора риска — в 2%. Только в 4% случаев внутриродовая гипоксия была выявлена ​​без каких-либо факторов риска до родов или до зачатия (9). Было обнаружено, что ограничение роста в развитых странах и беременность двойней в развивающихся странах связаны с НЭ.Заболевание щитовидной железы у матери, дородовое наблюдение, инфекция, роды и тактика ведения родов должны стать важными модификаторами в исследовании 27 новорожденных с НЭ и 100 детей контрольной группы (3). Дородовые (74 против 18%), внутриродовые (67 против 19%) и острые внутриродовые события (33 против 2%) более вероятны у младенцев с НЭ по сравнению с контрольной группой. Следовательно, в неонатальном клиническом анамнезе подробный материнский анамнез важен и может быть путем к профилактическим стратегиям в будущем.

Из 45 новорожденных с NE 36% имели дозорные эпизоды, 40% имели хориоамнионит и 11% имели оба этих заболевания.Если данные дозорных событий были исключены, то возраст матери> 35 лет (ОР 2,5; 95% ДИ 1,1–5,6) и инфекция мочевыводящих путей во время беременности (ОР 2,6; 95% ДИ 1,0–6,5) были потенциальными факторами дородового риска для NE (10).

Гипоксия-ишемия

Хотя концепция гипоксии-ишемии четко выражена в моделях на животных, она может не подходить для использования во всех случаях неонатальной NE у человека. «Дозу» и продолжительность гипоксии, а также степень ишемии можно напрямую измерить на животной модели.Однако у новорожденных людей это неизвестно, если нет контрольного события, и впоследствии не используются суррогатные маркеры гипоксии. Badawi et al. показали, что асфиксия во время родов считается сопутствующим фактором в 29% случаев НЭ и самостоятельным фактором только в 4% случаев (9). Было обнаружено, что внутриродовая гипоксия-ишемия является одним из факторов, способствующих развитию НЭ в 30% случаев в развитых и 60% в развивающихся странах (3). Американский колледж акушеров и Американская академия педиатрии определили дозорное событие в своем документе о неонатальной энцефалопатии и неврологических исходах (Obstet Gynecol 2014).Следующее соответствует острому пери- или интранатальному событию: дозорное гипоксическое или ишемическое событие, возникающее непосредственно перед или во время родов и родоразрешения, например разрыв матки или тяжелая отслойка плаценты; паттерны пульсометра плода, соответствующие острым послеродовым или интранатальным событиям; сроки и тип травм головного мозга, основанные на исследованиях изображений, согласующихся с этиологией острого послеродового или внутриродового события, и отсутствуют доказательства других проксимальных или дистальных факторов, которые могли бы быть способствующими факторами.Кроме того, сочетание низких баллов по шкале Апгарса, ацидемии, аномального кардиотокографа, изменений МРТ, согласующихся с гипоксией-ишемией и полиорганной дисфункцией, — все это связано с гипоксически-ишемической этиологией, но в равной степени может быть изменено сепсисом или другими причинами NE. Асфиксичные родовые явления и воспаление присутствовали только в 12,6% случаев церебрального паралича (11). У новорожденных с NE ( n = 405) следующие факторы были независимо связаны с NE ( p -значение = 0,001), включая: только 1 дородовой период (гестационный возраст> 41 недели) и 7 факторов во время родов, включая длительный разрыв плодных оболочек, аномальные кардиотокограф, густой меконий, дозорные события, дистоция плеча, тугая затылочная пуповина и отказ вакуума (12).В когорте из 26 новорожденных с дозорными событиями NE (ОР 74,9, 95% ДИ 11,9-бесконечность, p <0,001) и отслеживание ЧСС плода категории 3 (28,0% против 4,0%, p = 0,002) были сильно связанный с NE (13). В когорте из 45 новорожденных у 36% были дозорные события, а у 11% были как дозорные, так и хориоамнионит (10).

Нейровизуализация с использованием магнитно-резонансной томографии, традиционной, диффузионной и спектроскопии в период от 24 до 96 часов жизни дает полезные рекомендации относительно возможных сроков возникновения церебрального инсульта, особенно диффузных аномалий.Аномалии, вызванные травмой головного мозга, становятся наиболее очевидными через 7 дней при использовании качественной МРТ, диффузии и спектроскопии. Глубокое ядерное серое вещество или водораздел кортикального повреждения развиваются по четко определенному типу повреждения мозга и типичны для гипоксически-ишемического повреждения мозга у новорожденного. Генетические и метаболические причины могут быть исследованы, если на МРТ существует другая картина травмы головного мозга или эволюция травмы. Признаки того, что послеродовая гипоксия-ишемия не была причиной НЭ, предлагаются на МРТ: порэнцефалия, очаговый артериальный инфаркт, венозный инфаркт, изолированное внутрипаренхиматозное или внутрижелудочковое кровоизлияние или атипичные паттерны метаболических энцефалопатий.

При NE, связанном с острым дозорным событием (HIE), типичная картина повреждения на МРТ показала вовлечение базальных ганглиев, таламуса с ассоциированной задней конечностью внутренней капсулы и, в тяжелых случаях, вовлечение ствола мозга (14). При NE без задокументированного дозорного события вовлечение базальных ганглиев или таламуса (BGT) также связано с изменениями белого вещества в 50% случаев (14). BGT с обширным повреждением белого вещества (WM) был обнаружен в 14%, BGT с WM от легкой до умеренной — в 56%, изолированное таламическое повреждение — в 5%, умеренное повреждение WM — только у 2% и легкое WM или нормальное — у 23% в 48%. младенцы с ГИЭ.Внутренняя капсула была аномальной у 93% пациентов с умеренным и тяжелым повреждением WM и была связана со смертью и ХП у 86% пациентов (15).

Картина повреждения головного мозга может указывать на возможную причину, например, повреждение коркового вещества и белого вещества (очаговое / мультифокальное) может быть связано с плацентарной недостаточностью и хориоамнионитом. Ранняя категоризация пациентов в соответствии с типом травмы головного мозга может привести к другому терапевтическому подходу, поскольку на животных моделях было показано, что разные уровни гипотермии защищают от повреждения коры головного мозга или глубокого серого вещества, поэтому для получения максимальной пользы могут потребоваться специфические для пациента протоколы гипотермии.Точно так же в моделях на животных разные режимы охлаждения, системное и селективное, приводят к разной температуре мозга (16).

Трудно окончательно установить наличие, продолжительность и степень гипоксии и ишемии у новорожденных, поэтому использовались суррогатные маркеры, такие как pH и судороги (7). Следовательно, биомаркеры мультиорганного поражения могут быть полезны для диагностики или оценки тяжести гипоксической ишемии и прогнозирования исхода при NE. Сердечный тропонин является маркером ишемии миокарда у новорожденных и детей и высвобождается из миоцитов после повреждения их мембраны.Сердечный тропонин I (cTnI) был значительно выше у новорожденных с ГИЭ в первые 48 часов по сравнению с контрольной группой ( p <0,0005) (17). Сердечный TnI был повышен у новорожденных с более высокой степенью НЭ и у тех, кому потребовались инотропы (18). Пороговое значение <0,22 нг / мл для нормотермических и <0,15 нг / мл для гипотермических младенцев с NE предсказывало нормальный исход развития нервной системы (19).

Гипоксия приводит к усилению эритропоэза и выбросу незрелых ядерных эритроцитов (nRBC) в кровоток (20).ЯРБК пуповинной крови были значительно выше у новорожденных, подвергшихся асфиксии, по сравнению с контрольной группой, а также коррелировали с апгаром через 1 мин, pH и развитием NE (20). Количество ядерных эритроцитов на 100 лейкоцитов было выше у новорожденных с НЭ по сравнению с контрольной группой, младенцев с НЭ средней / тяжелой или легкой степени ( p = 0,016) и у новорожденных с плохим исходом нервного развития ( p = 0,03) 21). Следовательно, стандартизованное измерение воздействия клинической гипоксии было бы полезным с использованием комбинации этих маркеров и могло бы помочь в определении времени инсульта и корреляции с доклиническими моделями на животных.

Инфекция

Риск спастического церебрального паралича (ДЦП) и квадриплегического ДЦП повышался при сочетании инфекции и асфиксии (22). Уровни интерлейкина (ИЛ) -6 через 6 часов связаны с отклонениями от нормы неврологического обследования (23). NE, инотропная поддержка, судороги без менингита, потребность в интубации и более низкий 5-минутный апгар были более вероятны у новорожденных с ХП при наличии инфекции у матери по сравнению с ХП без инфекции (22).

Материнские и ранние неонатальные инфекции представляют собой диагностическую проблему.Ведутся споры о том, может ли скрытая инфекция, не обнаруживаемая обычными методами культивирования, быть связана с неврологическим повреждением во всех возрастных группах. Полимеразная цепная реакция (ПЦР) выявила 11 случаев бактериемии у энцефалопатических новорожденных в Африке, у которых был отрицательный результат посева крови (NE n = 201). ПЦР в сочетании с посевом крови привела к обнаружению бактериальных продуктов в 8,9% случаев НЭ по сравнению с 3,1% при использовании одного посева крови (24). В метаанализе стрептококк группы B (GBS) был связан с NE в 0.58% случаев и смертность были выше при использовании СГБ плюс НЭ по сравнению с одним НЭ (25). В когорте из 45 новорожденных 40% имели хориоамнионит и 11% имели как дозорные события, так и хориоамнионит (10).

Терапевтическая гипотермия задерживает рост и пик ответа с-реактивного белка (СРБ), а также приводит к снижению количества лейкоцитов и нейтрофилов по сравнению с нормотермными новорожденными (26). Это влияние гипотермии на задержку развития естественных воспалительных маркеров следует учитывать при выборе лечения антибиотиками и продолжительности лечения новорожденных с НЭ.

Следовательно, полное обследование на сепсис имеет важное значение у всех детей с НЭ. Стандартных рекомендаций по выполнению люмбальной пункции во всех случаях НЭ не существует, и их можно выбирать в каждом конкретном случае. Кандидатами могут быть младенцы с повышенным WCC и CRP или факторами риска септического риска. Существуют также технические и практические проблемы для поясничной пункции у младенцев с NE, которые являются ригидными из-за TH, а также часто изначально имеют отек мозга при ультразвуковом исследовании черепа.

Аномалии плаценты

Поражение пуповины, хориоамнионит, васкулит плода, меконий хориональной пластинки и тромботическая васкулопатия плода часто встречались в плацентарных поражениях у пациентов с NE ( n = 23) (27).Поражения плаценты, указывающие на тромбоз и снижение фетоплацентарного кровотока, являются значимыми и независимыми факторами риска НЭ ( n = 93) (28). Наличие более одного поражения плаценты увеличивает вероятность НЭ, но не было никакой корреляции между патологией плаценты и картиной повреждения на МРТ ( n = 56) (29). Аномальная патология плаценты была обнаружена у 29% новорожденных с дозорными событиями и у 73% младенцев без дозорных явлений ( p = 0,0001), перенесших терапевтическую гипотермию (30).Воспалительные поражения плаценты чаще наблюдались у новорожденных без дозорных событий ( p = 0,002) (30). Хронический виллит был связан с повреждением базальных ганглиев (BGT), тогда как наличие ядерных эритроцитов, снижение созревания плаценты и хронический виллит также приводили к повреждению белого вещества / водораздела вместе с вовлечением BGT ( n = 95) (31).

Доказательства связи хориоамнионита с НЭ разнообразны. Предполагается, что время инфицирования и степень воспалительного ответа могут привести либо к прекондиционированию, либо к сенсибилизации и могут вызвать либо защитный эффект, либо дальнейшее усиление перинатального повреждения головного мозга, соответственно (32).Этот эффект был продемонстрирован на животных моделях. Липополисахарид (ЛПС), вводимый за 4–6 ч до 20 и 50 мин воздействия HI, приводил к усилению травм головного мозга. Однако введение LPS за 24 часа до 50-минутного воздействия HI привело к значительному ослаблению травм головного мозга (32). КА выявлена ​​у 8 новорожденных с признаками перинатальной асфиксии (всего n = 23) (27). Младенцы с NE и TH имели более высокие шансы на наличие CA по сравнению с младенцами, которые не получали TH ( n = 98) (33).CA, васкулит и фунизит были связаны с NE степени I, виллитом с NE II и фунизитом с III степенью у 141 новорожденного с NE и 309 контрольных (29). CA был связан с более низким риском черепно-мозговой травмы и плохим когнитивным исходом по сравнению с не-CA (скорректированный OR 0,3; 95% CI 0,1–0,7, p = 0,004) у новорожденных с NE ( n = 258), хотя только У 20 новорожденных были гистологические доказательства СА. В той же когорте новорожденные с признаками сепсиса имели более высокие шансы на повреждение водораздела и аномальные нейромоторные показатели, чем у новорожденных без каких-либо клинических признаков ( p = 0.007) (34). У 120 младенцев с сочетанием перинатального ацидоза, NE и хориоамнионита с ответом плода или без него и пятнистый / диффузный хронический виллит были независимо связаны с тяжестью NE (35). Единственным индивидуальным предиктором патологического исхода нервного развития через 22-24 месяца после терапии гипотермией был диффузный хронический виллит. Гистологическая CA имела низкую прогностическую ценность для развития энцефалопатии и смерти у NE ( n = 51) (36), но материнская лихорадка ( n = 336) во время родов была независимым фактором для NE (скорректированное OR 4.72, 95% ДИ 1,28–17,4) (37). Клинический хориоамнионит был связан с более высокими уровнями IL-6, IL-8 в пуповинной крови и регулировался активацией нормальных Т-клеток, экспрессируемых и секретируемых (RANTES) в NE ( n = 61). В когорте из 67 новорожденных с хориоамнионитом NE, независимо от того, были ли клинические или гистологические данные связаны со стойким метаболическим ацидозом, это может предсказать плохой неврологический исход (38).

Патология плаценты описывается как «черный ящик» беременности. Стандартизированная классификация результатов патологии плаценты важна для дальнейшего определения этиологии NE (39).

Нарушения обмена веществ

Нарушения обмена веществ являются редкими причинами НЭ, но их всегда следует учитывать. Врожденные нарушения метаболизма (ВЭМ) присутствуют в неонатальном периоде после нормального периода выздоровления и отсутствия признаков перинатальной асфиксии, но неврологические и полиорганные поражения могут проявляться как НЭ (40). Митохондриальные нарушения также являются важной причиной НЭ (41).

Амплитудная интегрированная электроэнцефалограмма (аЭЭГ) была отклонена от нормы у 27 новорожденных с ВЭМ, причем наиболее устойчивыми признаками были аномальная фоновая активность и судороги.Не было различий в аЭЭГ для энцефалопатии, связанной с IEM или NE, и дифференцировать можно было только на основании клинического подозрения (42). Единственное метаболическое расстройство с диагностической ЭЭГ — это некетотическая гиперглицинемия с первоначальным паттерном «подавление-всплеск», переходящим в гипсаритмию в раннем или среднем младенчестве и диагностируемое путем измерения уровня глицина в спинномозговой жидкости (42). Имеются также отдельные сообщения о случаях ИЭМ, таких как дефицит сульфитоксидазы и цитохрома С, проявляющийся как НЭ (43, 44).

Результаты МРТ могут варьироваться в зависимости от типа врожденной ошибки метаболизма (ВЭМ) и могут варьироваться от поражения белого вещества до поражения глубоких серых ядер. Митохондриальные энцефалопатии имеют симметричное двустороннее распределение и изначально могут быть диагностированы как NE (45). Следует учитывать метаболические нарушения, если нет явных явлений во время родов, стойкий лактоацидоз и / или гипогликемия (45) и начато обследование. Различные паттерны повреждений на МРТ головного мозга могут помочь дифференцировать метаболические нарушения от НЭ.Поражение Globus Pallidus часто встречается при IEM по сравнению с NE, хотя картина повреждения при дефиците сульфитоксидазы и дефиците фактора молибдена может имитировать NE (46).

Изолированные приступы связаны с такими расстройствами, как: судороги, связанные с пиридоксином, некетотическая гиперглицинемия (НКГ), дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы, дефицит сульфитоксидазы (либо изолированный, либо как часть дефицита кофактора молибдена), трансаминазы 4-аминобутират-аминотрансферазы (ГАБТрансферазы). ) дефицит, судороги, связанные с фолиевой кислотой, дефицит 3-фосфоглицератдегидрогеназы, дефицит гуанидиноацетатметилтрансферазы (GAMT) и дефицит переносчика глюкозы (GLUT-1).У младенцев с полиорганными поражениями, судорогами, метаболическим ацидозом, молочной железой, гипераммониемией могут быть: органическая ацидемия, дефекты цикла мочевины, пероксисомальные нарушения (например, синдром Зеллвегера) или митохондриальные нарушения.

Подробный семейный анамнез для установления факторов риска, таких как родство родителей или ранее пораженный ребенок, важен, поскольку большинство врожденных нарушений метаболизма имеют аутосомно-рецессивное или материнское наследование. Базовые исследования, такие как электролиты, аммиак, сывороточные аминокислоты, лактат, ацилкарнитин и органическая кислота в моче, могут быть рассмотрены при NE (40).Есть проблемы с метаболическим тестированием, так как их может потребоваться повторить, если ребенок очень плохо себя чувствует с полиорганной дисфункцией во время отбора образцов (46). Недавние исследования показали большой потенциал метаболомики как биомаркеров NE. Было показано, что содержание сукцината повышено у детей с НЭ, которые серьезно пострадали (47).

Тромбофилия и неонатальный инсульт

Асфиксия (в 4% случаев) участвует в патогенезе неонатального инсульта (48). Фокальные клонические приступы являются наиболее частым проявлением неонатального инсульта (49), и 6 младенцев с инсультом были обнаружены в когорте NE ( n = 124) (50).Эти дети обычно страдали судорогами и имели худшие исходы с точки зрения нервного развития, чем остальная когорта. Нарушения свертывания крови, такие как полицитемия, лейденский фактор V, нарушения гемоглобина и мутации протромбина, не были обнаружены у 4 из 6 обследованных пациентов (50).

В моделях на животных повышенные уровни гомоцистеина приводили к увеличению провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли альфа (TNFα), интерлейкин 1 бета (IL-1β) и IL-6 в гиппокампе и коре головного мозга.Это провоспалительное состояние может быть ответственным за нейрональные и цереброваскулярные эффекты, наблюдаемые у взрослых (51). Роль гомоцистеина или полиморфизмов в гене метилентетрагидрофолатредуктазы в возникновении неонатального повреждения головного мозга неясна (52). В когорте из 118 новорожденных с НЭ повреждение белого вещества / водораздела с большей вероятностью было связано с гипогликемией, полиморфизмом метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) и уровнями гомоцистеина в плазме в верхнем квартиле нормы (52).

Генетические и эпигенетические аномалии

Отсутствуют опубликованные данные, связывающие генетическую предрасположенность с развитием NE. У 40 пациентов с NE генетическая изменчивость протромбических факторов, таких как протромбин G20210A, фактор V Leiden G1691A и метилентетрагидрофолатредуктаза [MTHFR] C677T, и ген фактора некроза опухоли не повлияли на оценку NE, ЭЭГ, смерть, краниальное УЗИ (США) , неврологический исход при выписке через 6 и 12 месяцев. Полиморфизм гена интерлейкина-6 (IL-6 174GC) имел защитный эффект и был связан с нормальной ЭЭГ, краниальным УЗИ и неврологическим обследованием при выписке (53).В ретроспективном исследовании «случай-контроль» с участием 11 новорожденных с NE у матерей была обнаружена более высокая частота полиморфизма MTHFR (7 гомозиготных и 4 гетерозиготных) по сравнению с контрольной группой (54). Генетический полиморфизм может увеличивать риск или тяжесть неонатального повреждения головного мозга при NE, и его следует учитывать (53).

В рамках лонгитюдного исследования родителей и детей, проведенного Avon, было проведено генотипирование 7611 доношенных детей, и мерилом воздействия было наличие одного или нескольких минорных аллелей в одном из 3 SNP (rs2284411, rs2498804, rs1835740).Первичным результатом была необходимость реанимации при рождении, что было связано с rs1835740 (55). Требуются более крупные международные совместные исследования для определения необходимого количества пациентов для изучения генетических связей и разделения пациентов по этиологии.

Другая категория младенцев с генетической причиной неонатальной энцефалопатии — это дети с миопатиями и энцефалопатиями новорожденных. Пациенты, унаследовавшие миопатию (центронуклеарную миопатию), могут иметь неонатальный дистресс, гипотонию и признаки, указывающие на ГИЭ (56).Врожденная миотоническая дистрофия 1 типа характеризуется гипотонией и тяжелой генерализованной слабостью при рождении, часто с дыхательной недостаточностью, умственной отсталостью и ранней смертью. Это вызвано экспансией тринуклеотидного повтора CTG в некодирующей области DMPK .

В будущем подробное генотипирование, включая более легкий доступ к методам микроматриц в клинических условиях, предоставит больше информации, позволяющей индивидуализированный уход и потенциально классифицировать младенцев по генотипу.

Нейровизуализация

На МРТ можно увидеть различные модели травм, но это не исключает HIE как причины травмы. Характер повреждения зависит от тяжести, продолжительности и повторяемости гипоксической ишемии и может привести к поражению базальных ганглиев, таламуса, ствола мозга и / или белого вещества головного мозга в различных сочетаниях (1). При глубокой гипоксии преобладает повреждение более глубоких серых структур, то есть базальных ганглиев и таламуса. Объясняется это тем, что эти участки миелинизированы и имеют более высокую скорость метаболизма.Состояния, которые уменьшают, а не вызывают полное прекращение кровотока, такие как анемия и гиповолемия, связаны с повреждением коры головного мозга и сохранением более глубоких серых структур (57). В когорте из 245 пациентов с NE 197 (80%) результаты МРТ соответствовали острому перинатальному инсульту. МРТ у 40 младенцев (16%) были нормальными. У 9 младенцев (4%) были выявлены признаки тромбоза / инфаркта, генетических нарушений, антенатального инсульта и митохондрий (дефицит комплекса I) на МРТ в дополнение к гипоксическому ишемическому инсульту.Нейровизуализация у 8 (3%) младенцев с клиническим диагнозом НЭ показала либо врожденную ошибку метаболизма, нервно-мышечное расстройство, либо отсутствие диагноза, и эти результаты не соответствовали гипоксической ишемии (48). Плацентарный виллит высокой степени неизвестной этиологии ( n = 4) был обнаружен в когорте из 36 пациентов, связанных с повреждением белого вещества, вторичным по отношению к воспалению / окислительному стрессу в перинатальном периоде (58).

Значение для терапии

Все младенцы с NE могут не в одинаковой степени выиграть от переохлаждения.Следовательно, выявление точной этиологии в каждом случае NE имеет значение для лечения, поскольку есть некоторые излечимые причины, которые требуют быстрого определения для оптимального лечения. Использование бактериальной ПЦР для выявления инфекции у новорожденных с NE может быть более полезным, чем только посев крови с низким выходом бактерий, а также гипотермия может уменьшить воспалительную реакцию. Гистология плаценты отражает внутриматочную среду и может прояснить основную этиологию. Все новорожденные с риском IEM должны быть обследованы на предмет метаболических нарушений, так как этим пациентам могут быть полезны специфические методы лечения, а не гипотермия.Точно так же скрининг на тромбофилию следует рассматривать у пациентов из группы риска, таких как пациенты с инсультом, семейный анамнез тромбофилии. Подробная оценка этиологии NE важна для выявления излечимых причин и категоризации этой гетерогенной группы новорожденных, чтобы можно было подобрать соответствующее лечение в соответствии с этиологией и улучшением отдаленных результатов. Точно так же будет полезно стратифицировать большие многоцентровые когорты младенцев с NE по этиологии, чтобы полностью понять этиологию, реакцию на лечение гипотермией и отдаленные результаты.

Авторские взносы

SA: основной автор; ТС: помогал с поиском релевантных статей и рисунка; ЭМ: автор-руководитель.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Ссылки

1. Volpe JJ. Неонатальная энцефалопатия: неадекватный термин для гипоксически-ишемической энцефалопатии.Энн Нейрол. (2012) 72: 156–66. 10.1002 / ana.23647 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 2. Шах П., Рип Хаген С., Бейен Дж, Перлман М. Мультиорганная дисфункция у младенцев с постасфиксиальной гипоксически-ишемической энцефалопатией. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. (2004) 89: F152 – F155. 10.1136 / adc.2002.023093 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3. Куринчук Дж. Дж., Уайт-Конинг М., Бадави Н. Эпидемиология неонатальной энцефалопатии и гипоксически-ишемической энцефалопатии. Early Hum Dev. (2010) 86: 329–38.10.1016 / j.earlhumdev.2010.05.010 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Джейкобс С.Е., Берг М., Хант Р., Тарнов-Морди В.О., Индер Т.Э., Дэвис П.Г. Охлаждение новорожденных с гипоксической ишемической энцефалопатией. База данных Cochr Syst Rev. (2013) 1: CD003311 10.1002 / 14651858.CD003311.pub3 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. Нельсон К.Б., Бингхэм П., Эдвардс Э.М., Хорбар Д.Д., Кенни М.Дж., Индер Т. и др. . Антецеденты неонатальной энцефалопатии в реестре энцефалопатии Оксфордской сети Вермонта. Педиатрия.(2012) 130: 878–86. 10.1542 / peds.2012-0714 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Нельсон КБ. Это HIE? И почему это важно Acta Paediatr. (2007) 96: 1113–4. 10.1111 / j.1651-2227.2007.00364.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Дамманн О., Ферриеро Д., Грессенс П. Неонатальная энцефалопатия или гипоксически-ишемическая энцефалопатия? Соответствующая терминология имеет значение Pediatr Res. (2011) 70: 1-2. 10.1203 / PDR.0b013e318223f38d [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Бадави Н., Куринчук Дж. Дж., Кио Дж. М., Алессандри Л. М., О’Салливан Ф., Бертон П. Р. и др.. Факторы дородового риска энцефалопатии новорожденных: исследование случай-контроль в Западной Австралии. BMJ. (1998) 317: 1549–53. 10.1136 / bmj.317.7172.1549 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9. Бадави Н., Куринчук Дж. Дж., Кио Дж. М., Алессандри Л. М., О’Салливан Ф., Бертон П. Р. и др. . Факторы риска внутриутробной энцефалопатии новорожденных: исследование случай-контроль в Западной Австралии. BMJ. (1998) 317: 1554–8. 10.1136 / bmj.317.7172.1554 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Паркер SJ, Kuzniewicz M, Niki H, Wu YW.Факторы дородового и внутриродового риска гипоксически-ишемической энцефалопатии в когорте новорожденных в США. J Pediatr. (2018) 203: 163–9. 10.1016 / j.jpeds.2018.08.028 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Адамсон С.Дж., Алессандри Л.М., Бадави Н., Бертон П.Р., Пембертон П.Дж., Стэнли Ф. Предикторы неонатальной энцефалопатии у доношенных новорожденных. BMJ. (1995) 311: 598–602 10.1136 / bmj.311.7005.598 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Мартинес-Биарж М., Диез-Себастьян Дж., Вустхофф Си-Джей, Меркури Е., Коуэн FM.Дородовые и внутриродовые факторы, предшествующие неонатальной гипоксически-ишемической энцефалопатии. Педиатрия. (2013) 132: e952 – e959 10.1542 / peds.2013-0511 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13. Торбенсон В.Е., Толчер М.К., Несбитт К.М., Колби К.Э., Эль-Нашар С.А., Гостоут Б.С. и др. . Внутриродовые факторы, связанные с неонатальной гипоксической ишемической энцефалопатией: исследование случай-контроль. BMC Беременность и роды. (2017) 17: 415 10.1186 / s12884-017-1610-3 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14. Резерфорд М., Маламатениу К., МакГиннесс А., Оллсоп Дж., Биарж М.М., Конселл С.Магнитно-резонансная томография при гипоксически-ишемической энцефалопатии. Early Hum Dev. (2010) 86: 351–60. 10.1016 / j.earlhumdev.2010.05.014 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Okereafor A, Allsop J, Counsell SJ, Fitzpatrick J, Azzopardi D, Rutherford MA и др. . Характер черепно-мозговой травмы у новорожденных, подвергшихся перинатальным дозорным событиям. Педиатрия. (2008) 121: 906–14. 10.1542 / peds.2007-0770 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Мецлер М., Говиндан Р., Аль-Шаргаби Т., Везина Г., Андескавадж Н., Ван И и др.. Характер черепно-мозговой травмы и снижение вариабельности сердечного ритма у новорожденных с гипоксической ишемической энцефалопатией. Pediatr Res. (2017) 82: 438–43. 10.1038 / pr.2017.94 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Симович AM, Игрутинович З., Обрадович С., Ристич Д., Вулетич Б., Раданович М. Значение сердечного тропонина I второго поколения в раннем скрининге гипоксически-ишемической энцефалопатии после перинатальной асфиксии. Srp Arh Celok Lek. (2012) 140: 600–5. [PubMed] [Google Scholar] 18. Шастри А.Т., Самарасекара С., Мунираман Х., Кларк П.Концентрации сердечного тропонина I у новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией. Acta Paediatr. (2012) 101: 26–9. 10.1111 / j.1651-2227.2011.02432.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Лю X, Chakkarapani E, Stone J, Thoresen M. Влияние компрессий сердца и лечения гипотермии на сердечный тропонин I у новорожденных с перинатальной асфиксией. Реанимация. (2013) 84: 1562–7. 10.1016 / j.resuscitation.2013.07.003 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Гош Б., Миттал С., Кумар С., Дадхвал В. Прогнозирование перинатальной асфиксии с ядросодержащими эритроцитами в пуповинной крови новорожденных.Int J Gynaecol Obstet. (2003) 81: 267–71. 10.1016 / S0020-7292 (03) 00124-3 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Уолш Б.Х., Бойлан Г.Б., Мюррей Д.М. Ядерные эритроциты и ранняя ЭЭГ: прогнозирование стадии Сарната и двухлетнего исхода. Early Hum Dev. (2011) 87: 335–9. 10.1016 / j.earlhumdev.2011.01.041 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 22. Нельсон КБ, Гретер Дж. Потенциально удушающие состояния и спастический церебральный паралич у младенцев с нормальной массой тела при рождении. Am J Obstet Gynecol. (1998) 179: 507–13. 10.1016 / S0002-9378 (98) 70387-4 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23.Шалак Л.Ф., Лапток А.Р., Джафри Х.С., Рамило О., Перлман Дж. Клинический хориоамнионит, повышенные цитокины и травмы головного мозга у доношенных детей. Педиатрия. (2002) 110: 673–80. 10.1542 / peds.110.4.673 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 24. Танн CJ, Nkurunziza P, Nakakeeto M, Oweka J, Kurinczuk JJ, Were J и др. . Распространенность патогенов кровотока выше в случаях неонатальной энцефалопатии по сравнению с контрольной группой, использующей новую панель ПЦР-анализов в реальном времени. PLoS ONE. (2014) 9: e97259. 10.1371 / journal.pone.0097259 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 25.Танн С.Дж., Мартинелло К.А., Саду С., Лоун Дж.Э., Сил А.С., Вега-Поблете М. и др. Группа исследователей неонатальной энцефалопатии GBS. неонатальная энцефалопатия со стрептококками группы b во всем мире: систематический обзор, наборы данных исследовательских групп и метаанализ. Clin Infect Dis. (2017) 65 (Suppl_2): S173–89. 10.1093 / cid / cix662 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26. Chakkarapani E, Davis J, Thoresen M. Терапевтическая гипотермия задерживает ответ C-реактивного белка и подавляет количество лейкоцитов и тромбоцитов у младенцев с неонатальной энцефалопатией.Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. (2014) 99: F458 – F463. 10.1136 / archdischild-2013-305763 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27. Wintermark P, Boyd T, Gregas MC, Labrecque M, Hansen A. Патология плаценты у новорожденных с асфиксией, отвечающая критериям терапевтической гипотермии. Am J Obstet Gynecol. (2010) 203: 579.e1–9. 10.1016 / j.ajog.2010.08.024 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 28. Макдональд Д.Г., Келехан П., Макменамин Дж.Б., Горман В.А., Мэдден Д., Тоббия И.Н. и др. . Плацентарная тромботическая васкулопатия плода связана с неонатальной энцефалопатией.Hum Pathol. (2004) 35: 875–80 10.1016 / j.humpath.2004.02.014 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 29. Hayes BC, Cooley S, Donnelly J, Doherty E, Grehan A, Madigan C и др. . Плацента у младенцев> 36 недель беременности с неонатальной энцефалопатией: исследование случай-контроль. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. (2013) 98: F233–9. 10.1136 / archdischild-2012-301992 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 30. Чанг Т., Рейес Т.Дж., Пласетек Дж., Массаро А.Н., Нельсон КБ. Неонатальная энцефалопатия, дозорные явления и плацента.J Neonatal Perinatal Med. (2012) 5: 41–8. 10.3233 / NPM-2012-54211 [CrossRef] [Google Scholar] 31. Хартеман Дж. К., Никкельс П. Г., Бендерс М. Дж., Кви А., Грюнендал Ф., де Фрис Л. С.. Патология плаценты у доношенных детей с гипоксически-ишемической неонатальной энцефалопатией и ассоциация с магнитно-резонансной томографией повреждения головного мозга. J Pediatr. (2013) 163: 968–995. 10.1016 / j.jpeds.2013.06.010 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 32. Эклинд С., Маллард С., Арвидссон П., Хагберг Х. Липополисахарид вызывает как первичную, так и вторичную фазу сенсибилизации в развивающемся мозге крысы.Pediatr Res. (2005) 58: 112–6 10.1203 / 01.PDR.0000163513.03619.8D [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 33. Нельсон Д.Б., Лаке А.М., Макинтайр Д.Д., Санчес П.Дж., Левено К.Дж., Чалак Л.Ф. Акушерские предшественники лечения новорожденного с помощью охлаждения тела. Am J Obstet Gynecol. (2014) 211: 155.e1–6. 10.1016 / j.ajog.2014.02.013 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 34. Дженстер М., Бонифачо С.Л., Рюэль Т., Роджерс Е.Е., Там Э.У., Партридж Дж.С. и др. Инфекция матери или новорожденного: связь с исходами неонатальной энцефалопатии.Pediatr Res. (2014) 76: 93–9. 10.1038 / pr.2014.47 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 35. Мир И.Н., Джонсон-Велч С.Ф., Нельсон Д.Б., Браун Л.С., Розенфельд С.Р., Чалак Л.Ф. Патология плаценты связана с тяжестью неонатальной энцефалопатии и неблагоприятными исходами развития после гипотермии. Am J Obstet Gynecol. (2015) 213: 849.e1–7. 10.1016 / j.ajog.2015.09.072 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 36. Шалак Л., Джонсон-Велч С., Перлман Дж. М.. Хориоамнионит и неонатальная энцефалопатия у доношенных детей с ацидемией плода: гистопатологические корреляции.Pediatr Neurol. (2005) 33: 162–5. 10.1016 / j.pediatrneurol.2005.04.005 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 37. Impey L, Greenwood C, MacQuillan K, Reynolds M, Sheil O. Лихорадка в родах и неонатальная энцефалопатия: проспективное когортное исследование. BJOG. (2001) 108: 594–7. 10.1111 / j.1471-0528.2001.00145.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 38. Джонсон CT, Бурд I, Рагхунатан Р., Нортингтон Ф. Дж., Грэм Э.М. Перинатальное воспаление / инфекция и его связь с коррекцией метаболического ацидоза при гипоксически-ишемической энцефалопатии.J Perinatol. (2016) 36: 448–52. 10.1038 / jp.2015.221 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 39. Кларк П., Мунираман Х., Гарднер Д., Венкатеш В., Керли А., Виктор С. и др. . Исследование неонатальной энцефалопатии: часто теряемый плацентарный «черный ящик». Pediatr Dev Pathol. (2015) 18: 343–4. 10.2350 / 15-02-1611-LET.1 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 40. Tan ES. Врожденные нарушения обмена веществ, проявляющиеся как неонатальная энцефалопатия: практические советы клиницистам. Ann Acad Med Singapore. (2008) 37 (12 доп.): 94–3. [PubMed] [Google Scholar] 41. Узиэль Г., Геззи Д., Зевиани М. Инфантильная митохондриальная энцефалопатия. Semin Fetal Neonatal Med. (2011) 16: 205–15. 10.1016 / j.siny.2011.04.003 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 42. Олишар М., Шани Э., Айгюн С., Аззопарди Д., Хант Р.В., Тоет М.С. и др. . Амплитудно-интегрированная электроэнцефалография у новорожденных с врожденными нарушениями обмена веществ. Неонатология. (2012) 102: 203–11. 10.1159 / 000339567 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 43. Хобсон Э., Томас С., Крофтон П. М., Мюррей А. Д., Дин Дж. К., Ллойд Д.Изолированная недостаточность сульфитоксидазы имитирует признаки гипоксической ишемической энцефалопатии. Eur J Pediatr. (2005) 164: 655–9. 10.1007 / s00431-005-1729-5 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 44. Уиллис Т.А., Дэвидсон Дж., Грей Р.Г., Поултон К., Рамани П., Уайтхаус В. Дефицит цитохромоксидазы, проявляющийся как асфиксия при рождении. Dev Med Child Neurol. (2000) 42: 414–7. 10.1017 / S0012162200000761 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 45. Khong PL, Lam BC, Tung HK, Wong V, Chan FL, Ooi GC. МРТ неонатальной энцефалопатии.Clin Radiol. (2003) 58: 833–44. 10.1016 / S0009-9260 (03) 00261-7 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 46. Enns GM. Врожденные нарушения обмена веществ, маскирующиеся под гипоксически-ишемическую энцефалопатию. NeoReviews. (2005) 12: e549 – e558. 10.1542 / neo.6-12-e549 [CrossRef] [Google Scholar] 47. Уолш Б.Х., Бродхерст Д.И., Мандал Р., Вишарт Д.С., Бойлан Г.Б., Кенни Л.С. и др. . Метаболомный профиль пуповинной крови при гипоксической ишемической энцефалопатии новорожденных. PLoS ONE. (2012) 7: e50520. 10.1371 / journal.pone.0050520 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 48.Коуэн Ф., Резерфорд М., Грюнендал Ф., Экен П., Меркури Э., Байддер Г.М. и др. . Происхождение и сроки поражения головного мозга у доношенных детей с неонатальной энцефалопатией. Ланцет. (2003) 361: 736–42 10.1016 / S0140-6736 (03) 12658-X [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 49. Ян М.М., Camfield PR. Исход неонатального инсульта у доношенных детей без значительной асфиксии при рождении. Eur J Pediatr. (1998) 157: 846–8. 10.1007 / s004310050950 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 50. Рамасвами В., Миллер С.П., Баркович А.Дж., Партридж Дж.С., Ферриеро Д.М.Перинатальный инсульт у доношенных детей с неонатальной энцефалопатией. Неврология. (2004) 62: 2088–91. 10.1212 / 01.WNL.0000129909.77753.C4 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 51. Scherer EB, Loureiro SO, Vuaden FC, da Cunha AA, Schmitz F, Kolling J, et al. . Легкая гипергомоцистеинемия увеличивает уровни ацетилхолинэстеразы мозга и провоспалительных цитокинов в различных тканях. Mol Neurobiol. (2014) 50: 589–96. 10.1007 / s12035-014-8660-6 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 52. Harteman JC, Groenendaal F, Benders MJ, Huisman A, Blom HJ, de Vries LS.Роль тромбофильных факторов у доношенных детей с неонатальной энцефалопатией. Pediatr Res. (2013) 73: 80–6. 10.1038 / pr.2012.150 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 53. Calkavur S, Akisu M, Olukman O, Balim Z, Berdeli A, Cakmak B и др. . Генетические факторы, влияющие на краткосрочный исход развития нервной системы у доношенных новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией. J Int Med Res. (2011) 39: 1744–56. 10.1177 / 1473230011037 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 54. Додельсон де Кремер Р., Гроссо С. Материнская мутация 677C> T в гене метилентетрагидрофолатредуктазы, связанная с тяжелым повреждением головного мозга у потомства.Clin Genet. (2005) 67: 69–80. [PubMed] [Google Scholar] 55. Odd D, Váradi A, Rajatileka S, Molnár E, Luyt K. Связь между реанимацией новорожденных и однонуклеотидным полиморфизмом rs1835740. Acta Paediatr. (2016) 105: e307–12. 10.1111 / apa.13421 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 56. Bruyland M, Liebaers I, Sacre L, Vandeplas Y, De Meirleir L, Martin JJ. Неонатальная миотубулярная миопатия с вероятным X-сцепленным наследованием: наблюдения за новой семьей с обзором литературы. J Neurol.(1984) 231: 220–2. 10.1007 / BF00313942 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 57. Баркович А.Дж., Вестмарк К., Партридж К., Сола А., Ферриеро Д.М. Перинатальная асфиксия: результаты МРТ в первые 10 дней. AJNR Am J Neuroradiol. (1995) 16: 427–38. [PubMed] [Google Scholar] 58. Barrett MJ, Donoghue V, Mooney EE, Slevin M, Persaud T., Twomey E, et al. . Изолированное острое некистозное повреждение белого вещества у доношенных детей с неонатальной энцефалопатией. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. (2013) 98: F158 – F160. 10.1136 / archdischild-2011-301505 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Необходимость распознавания множественных этиологий для оптимального управления

Front Pediatr.2019; 7: 142.

, ^{1, 2} , ^{1, 3, 4} и ^{1, 2, 3, 4, 5,}

64 *

4 Сайма Аслам

¹ Педиатрия, Национальный родильный дом, Дублин, Ирландия

² Школа медицины и медицинских наук UCD, Университетский колледж Дублина, Дублин, Ирландия

Тэмми Стрикленд

¹ Педиатрия, Национальный родильный дом , Дублин, Ирландия

³ Институт трансляционной медицины Тринити-колледжа, Академическая педиатрия, Тринити-колледж в Дублине, Национальная детская больница, Дублин, Ирландия

⁴ Педиатрия, Больница Университета Кумб для женщин и младенцев, Дублин, Ирландия

Элеонора Дж. .Моллой

¹ Педиатрия, Национальный родильный дом, Дублин, Ирландия

² Школа медицины и медицинских наук UCD, Университетский колледж Дублина, Дублин, Ирландия

³ Институт трансляционной медицины Тринити-колледжа, Академическая педиатрия, Тринити College Dublin, Национальная детская больница, Дублин, Ирландия

⁴ Педиатрия, Университетская больница для женщин и младенцев Кумб, Дублин, Ирландия

⁵ Неонатология, Детская больница Богоматери, Дримна, Ирландия

¹ Педиатрия, национальная Родильный дом, Дублин, Ирландия

² Школа медицины и медицинских наук UCD, Университетский колледж Дублина, Дублин, Ирландия

³ Институт трансляционной медицины Тринити-колледжа, Академическая педиатрия, Тринити-колледж Дублина, Национальная детская больница, Дублин, Ирландия

⁴ Педиатрия, Coombe Women’s и больница Университета младенцев, Дублин, Ирландия

⁵ Неонатология, Детская больница Богоматери, Дримна, Ирландия

Отредактировал: Микко Холлман, Университет Оулу, Финляндия

Рецензент: Георг Шмольцер, Университет Альберты, Канада; Аакаш Пандита, Институт медицинских наук им. Санджая Ганди, Индия

Эта статья была отправлена ​​в раздел «Неонатология» журнала «Границы в педиатрии»

Поступила в редакцию 15 октября 2018 г .; Принят в печать 26 марта 2019 г.

Авторские права © 2019 Aslam, Strickland and Molloy.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License (CC BY). Использование, распространение или воспроизведение на других форумах разрешено при условии указания автора (авторов) и правообладателя (ов) и ссылки на оригинальную публикацию в этом журнале в соответствии с принятой академической практикой. Запрещается использование, распространение или воспроизведение без соблюдения этих условий.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Неонатальная энцефалопатия (NE) связана с высокой смертностью и заболеваемостью. Факторы, предрасполагающие к NE, могут быть антенатальными, перинатальными или их комбинацией. Антенатальные материнские факторы, семейные факторы, генетическая предрасположенность, гипоксическая ишемическая энцефалопатия, инфекции, плацентарные аномалии, тромбофилия, дефекты коагуляции и метаболические нарушения — все это вовлечено в патогенез NE. В настоящее время терапевтическая гипотермия — единственное доступное лечение, независимо от этиологии.Распознавание этиологии вовлеченного НЭ может также помочь в проведении таких исследований, как метаболические исследования и обследования на сепсис, для обеспечения оптимального лечения. Понимание этиологии NE может позволить разработать целевую дополнительную терапию, связанную с основным механизмом, и разработать превентивные стратегии.

Ключевые слова: неонатальная энцефалоптия, этиология, антенатальная, перинатальная, таргетная дополнительная терапия

Введение

Неонатальная энцефалопатия (НЭ) — сложное заболевание новорожденных, характеризующееся измененным уровнем сознания, судорогами, плохим тонусом. для инициирования или поддержания дыхания (1) и связан с полиорганной дисфункцией (2).Заболеваемость NE оценивается в 3 случая на 1000 живорождений (3). NE может быть результатом широкого спектра причин и является клиническим термином, не определяющим этиологию. Единственное доступное лечение — это терапевтическая гипотермия (ТГ) с максимальной пользой, если начать в первые 6 часов жизни (4). Существует несколько причин НЭ, таких как гипоксическая ишемическая энцефалопатия (ГИЭ), перинатальные инфекции, аномалии плаценты, метаболические нарушения, коагулопатии и сосудистый инсульт новорожденных (). Однако более чем в половине случаев причина НЭ остается неустановленной (5).

Многофакторная этиология неонатальной энцефалопатии. Многие факторы предрасполагают к возникновению неонатальной энцефалопатии либо по отдельности, либо в комбинации, включая (A) Факторы риска до зачатия, (B) Сопутствующие заболевания или события у матери до родов / во время родов, (C) Патология плаценты, (D) Гипоксия-ишемия, (E) Перинатальная инфекция, (F) Неонатальный инсульт или тромбофилия, (G) Метаболические нарушения и (H) Генетические и эпигенетические аномалии.ПРОМ, длительный разрыв плодных оболочек; ЗВУР, ограничение внутриутробного развития.

Использование термина NE vs. HIE противоречиво. Было предложено использовать термин NE для доношенных и поздних недоношенных новорожденных, у которых не было выявленных дозорных событий (6, 7). Трудно доказать наличие церебральной гипоксической ишемии, за исключением моделей на животных и конкретных случаев неонатального инсульта. Все текущие параметры, включая pH и судороги, неспецифичны (7). Некоторые из паттернов черепно-мозговых травм, наблюдаемых у пациентов с NE, могут быть воспроизведены на животных моделях с помощью гипоксии-ишемии, но это не доказывает, что все NE вызваны HIE (7).Несколько опубликованных популяционных исследований показали, что факторы риска до родов и неасфиксии связаны с НЭ (6). Напротив, некоторые авторы утверждают, что ГИЭ является причиной НЭ в 50–80% случаев на основании клинических критериев, критериев ЭЭГ и МРТ (1). Поэтому в этом обзоре мы использовали термин NE, и мы стремились изучить различные этиологии, связанные с NE.

Материнские факторы

Материнская гипертензия (16%) была важным фактором дородового риска НЭ в реестре неонатальной энцефалопатии Оксфордской сети штата Вермонт ( n = 4 165).Также была более высокая частота клинического хориоамнионита, длительного разрыва плодных оболочек и гипотиреоза матери. Хотя острый асфиксический эпизод был зарегистрирован в 15% случаев, связь с воспалением была обнаружена у 24% (5).

Популяционное исследование в Западной Австралии показало, что социально-экономический статус, семейный анамнез судорог, неврологические проблемы и зачатие после лечения бесплодия были независимыми факторами риска до зачатия для NE ( n = 164) (8).Заболевание щитовидной железы матери, кровотечение во время беременности, вирусные заболевания, преэклампсия, аномальная плацента, задержка внутриутробного развития и переношенность были другими важными факторами риска в дородовой период (8). Идентифицируемые дородовые факторы риска НЭ были обнаружены в 69% случаев, внутриродовые факторы риска — в 5%, как дородовые, так и во время родов — в 24% и отсутствие фактора риска — в 2%. Только в 4% случаев внутриродовая гипоксия была выявлена ​​без каких-либо факторов риска до родов или до зачатия (9). Было обнаружено, что ограничение роста в развитых странах и беременность двойней в развивающихся странах связаны с НЭ.Заболевание щитовидной железы у матери, дородовое наблюдение, инфекция, роды и тактика ведения родов должны стать важными модификаторами в исследовании 27 новорожденных с НЭ и 100 детей контрольной группы (3). Дородовые (74 против 18%), внутриродовые (67 против 19%) и острые внутриродовые события (33 против 2%) более вероятны у младенцев с НЭ по сравнению с контрольной группой. Следовательно, в неонатальном клиническом анамнезе подробный материнский анамнез важен и может быть путем к профилактическим стратегиям в будущем.

Из 45 новорожденных с NE 36% имели дозорные эпизоды, 40% имели хориоамнионит и 11% имели оба этих заболевания.Если данные дозорных событий были исключены, то возраст матери> 35 лет (ОР 2,5; 95% ДИ 1,1–5,6) и инфекция мочевыводящих путей во время беременности (ОР 2,6; 95% ДИ 1,0–6,5) были потенциальными факторами дородового риска для NE (10).

Гипоксия-ишемия

Хотя концепция гипоксии-ишемии четко выражена в моделях на животных, она может не подходить для использования во всех случаях неонатальной NE у человека. «Дозу» и продолжительность гипоксии, а также степень ишемии можно напрямую измерить на животной модели.Однако у новорожденных людей это неизвестно, если нет контрольного события, и впоследствии не используются суррогатные маркеры гипоксии. Badawi et al. показали, что асфиксия во время родов считается сопутствующим фактором в 29% случаев НЭ и самостоятельным фактором только в 4% случаев (9). Было обнаружено, что внутриродовая гипоксия-ишемия является одним из факторов, способствующих развитию НЭ в 30% случаев в развитых и 60% в развивающихся странах (3). Американский колледж акушеров и Американская академия педиатрии определили дозорное событие в своем документе о неонатальной энцефалопатии и неврологических исходах (Obstet Gynecol 2014).Следующее соответствует острому пери- или интранатальному событию: дозорное гипоксическое или ишемическое событие, возникающее непосредственно перед или во время родов и родоразрешения, например разрыв матки или тяжелая отслойка плаценты; паттерны пульсометра плода, соответствующие острым послеродовым или интранатальным событиям; сроки и тип травм головного мозга, основанные на исследованиях изображений, согласующихся с этиологией острого послеродового или внутриродового события, и отсутствуют доказательства других проксимальных или дистальных факторов, которые могли бы быть способствующими факторами.Кроме того, сочетание низких баллов по шкале Апгарса, ацидемии, аномального кардиотокографа, изменений МРТ, согласующихся с гипоксией-ишемией и полиорганной дисфункцией, — все это связано с гипоксически-ишемической этиологией, но в равной степени может быть изменено сепсисом или другими причинами NE. Асфиксичные родовые явления и воспаление присутствовали только в 12,6% случаев церебрального паралича (11). У новорожденных с NE ( n = 405) следующие факторы были независимо связаны с NE ( p -значение = 0,001), включая: только 1 дородовой период (гестационный возраст> 41 недели) и 7 факторов во время родов, включая длительный разрыв плодных оболочек, аномальные кардиотокограф, густой меконий, дозорные события, дистоция плеча, тугая затылочная пуповина и отказ вакуума (12).В когорте из 26 новорожденных с дозорными событиями NE (ОР 74,9, 95% ДИ 11,9-бесконечность, p <0,001) и отслеживание ЧСС плода категории 3 (28,0% против 4,0%, p = 0,002) были сильно связанный с NE (13). В когорте из 45 новорожденных у 36% были дозорные события, а у 11% были как дозорные, так и хориоамнионит (10).

Нейровизуализация с использованием магнитно-резонансной томографии, традиционной, диффузионной и спектроскопии в период от 24 до 96 часов жизни дает полезные рекомендации относительно возможных сроков возникновения церебрального инсульта, особенно диффузных аномалий.Аномалии, вызванные травмой головного мозга, становятся наиболее очевидными через 7 дней при использовании качественной МРТ, диффузии и спектроскопии. Глубокое ядерное серое вещество или водораздел кортикального повреждения развиваются по четко определенному типу повреждения мозга и типичны для гипоксически-ишемического повреждения мозга у новорожденного. Генетические и метаболические причины могут быть исследованы, если на МРТ существует другая картина травмы головного мозга или эволюция травмы. Признаки того, что послеродовая гипоксия-ишемия не была причиной НЭ, предлагаются на МРТ: порэнцефалия, очаговый артериальный инфаркт, венозный инфаркт, изолированное внутрипаренхиматозное или внутрижелудочковое кровоизлияние или атипичные паттерны метаболических энцефалопатий.

При NE, связанном с острым дозорным событием (HIE), типичная картина повреждения на МРТ показала вовлечение базальных ганглиев, таламуса с ассоциированной задней конечностью внутренней капсулы и, в тяжелых случаях, вовлечение ствола мозга (14). При NE без задокументированного дозорного события вовлечение базальных ганглиев или таламуса (BGT) также связано с изменениями белого вещества в 50% случаев (14). BGT с обширным повреждением белого вещества (WM) был обнаружен в 14%, BGT с WM от легкой до умеренной — в 56%, изолированное таламическое повреждение — в 5%, умеренное повреждение WM — только у 2% и легкое WM или нормальное — у 23% в 48%. младенцы с ГИЭ.Внутренняя капсула была аномальной у 93% пациентов с умеренным и тяжелым повреждением WM и была связана со смертью и ХП у 86% пациентов (15).

Картина повреждения головного мозга может указывать на возможную причину, например, повреждение коркового вещества и белого вещества (очаговое / мультифокальное) может быть связано с плацентарной недостаточностью и хориоамнионитом. Ранняя категоризация пациентов в соответствии с типом травмы головного мозга может привести к другому терапевтическому подходу, поскольку на животных моделях было показано, что разные уровни гипотермии защищают от повреждения коры головного мозга или глубокого серого вещества, поэтому для получения максимальной пользы могут потребоваться специфические для пациента протоколы гипотермии.Точно так же в моделях на животных разные режимы охлаждения, системное и селективное, приводят к разной температуре мозга (16).

Трудно окончательно установить наличие, продолжительность и степень гипоксии и ишемии у новорожденных, поэтому использовались суррогатные маркеры, такие как pH и судороги (7). Следовательно, биомаркеры мультиорганного поражения могут быть полезны для диагностики или оценки тяжести гипоксической ишемии и прогнозирования исхода при NE. Сердечный тропонин является маркером ишемии миокарда у новорожденных и детей и высвобождается из миоцитов после повреждения их мембраны.Сердечный тропонин I (cTnI) был значительно выше у новорожденных с ГИЭ в первые 48 часов по сравнению с контрольной группой ( p <0,0005) (17). Сердечный TnI был повышен у новорожденных с более высокой степенью НЭ и у тех, кому потребовались инотропы (18). Пороговое значение <0,22 нг / мл для нормотермических и <0,15 нг / мл для гипотермических младенцев с NE предсказывало нормальный исход развития нервной системы (19).

Гипоксия приводит к усилению эритропоэза и выбросу незрелых ядерных эритроцитов (nRBC) в кровоток (20).ЯРБК пуповинной крови были значительно выше у новорожденных, подвергшихся асфиксии, по сравнению с контрольной группой, а также коррелировали с апгаром через 1 мин, pH и развитием NE (20). Количество ядерных эритроцитов на 100 лейкоцитов было выше у новорожденных с НЭ по сравнению с контрольной группой, младенцев с НЭ средней / тяжелой или легкой степени ( p = 0,016) и у новорожденных с плохим исходом нервного развития ( p = 0,03) 21). Следовательно, стандартизованное измерение воздействия клинической гипоксии было бы полезным с использованием комбинации этих маркеров и могло бы помочь в определении времени инсульта и корреляции с доклиническими моделями на животных.

Инфекция

Риск спастического церебрального паралича (ДЦП) и квадриплегического ДЦП повышался при сочетании инфекции и асфиксии (22). Уровни интерлейкина (ИЛ) -6 через 6 часов связаны с отклонениями от нормы неврологического обследования (23). NE, инотропная поддержка, судороги без менингита, потребность в интубации и более низкий 5-минутный апгар были более вероятны у новорожденных с ХП при наличии инфекции у матери по сравнению с ХП без инфекции (22).

Материнские и ранние неонатальные инфекции представляют собой диагностическую проблему.Ведутся споры о том, может ли скрытая инфекция, не обнаруживаемая обычными методами культивирования, быть связана с неврологическим повреждением во всех возрастных группах. Полимеразная цепная реакция (ПЦР) выявила 11 случаев бактериемии у энцефалопатических новорожденных в Африке, у которых был отрицательный результат посева крови (NE n = 201). ПЦР в сочетании с посевом крови привела к обнаружению бактериальных продуктов в 8,9% случаев НЭ по сравнению с 3,1% при использовании одного посева крови (24). В метаанализе стрептококк группы B (GBS) был связан с NE в 0.58% случаев и смертность были выше при использовании СГБ плюс НЭ по сравнению с одним НЭ (25). В когорте из 45 новорожденных 40% имели хориоамнионит и 11% имели как дозорные события, так и хориоамнионит (10).

Терапевтическая гипотермия задерживает рост и пик ответа с-реактивного белка (СРБ), а также приводит к снижению количества лейкоцитов и нейтрофилов по сравнению с нормотермными новорожденными (26). Это влияние гипотермии на задержку развития естественных воспалительных маркеров следует учитывать при выборе лечения антибиотиками и продолжительности лечения новорожденных с НЭ.

Следовательно, полное обследование на сепсис имеет важное значение у всех детей с НЭ. Стандартных рекомендаций по выполнению люмбальной пункции во всех случаях НЭ не существует, и их можно выбирать в каждом конкретном случае. Кандидатами могут быть младенцы с повышенным WCC и CRP или факторами риска септического риска. Существуют также технические и практические проблемы для поясничной пункции у младенцев с NE, которые являются ригидными из-за TH, а также часто изначально имеют отек мозга при ультразвуковом исследовании черепа.

Аномалии плаценты

Поражение пуповины, хориоамнионит, васкулит плода, меконий хориональной пластинки и тромботическая васкулопатия плода часто встречались в плацентарных поражениях у пациентов с NE ( n = 23) (27).Поражения плаценты, указывающие на тромбоз и снижение фетоплацентарного кровотока, являются значимыми и независимыми факторами риска НЭ ( n = 93) (28). Наличие более одного поражения плаценты увеличивает вероятность НЭ, но не было никакой корреляции между патологией плаценты и картиной повреждения на МРТ ( n = 56) (29). Аномальная патология плаценты была обнаружена у 29% новорожденных с дозорными событиями и у 73% младенцев без дозорных явлений ( p = 0,0001), перенесших терапевтическую гипотермию (30).Воспалительные поражения плаценты чаще наблюдались у новорожденных без дозорных событий ( p = 0,002) (30). Хронический виллит был связан с повреждением базальных ганглиев (BGT), тогда как наличие ядерных эритроцитов, снижение созревания плаценты и хронический виллит также приводили к повреждению белого вещества / водораздела вместе с вовлечением BGT ( n = 95) (31).

Доказательства связи хориоамнионита с НЭ разнообразны. Предполагается, что время инфицирования и степень воспалительного ответа могут привести либо к прекондиционированию, либо к сенсибилизации и могут вызвать либо защитный эффект, либо дальнейшее усиление перинатального повреждения головного мозга, соответственно (32).Этот эффект был продемонстрирован на животных моделях. Липополисахарид (ЛПС), вводимый за 4–6 ч до 20 и 50 мин воздействия HI, приводил к усилению травм головного мозга. Однако введение LPS за 24 часа до 50-минутного воздействия HI привело к значительному ослаблению травм головного мозга (32). КА выявлена ​​у 8 новорожденных с признаками перинатальной асфиксии (всего n = 23) (27). Младенцы с NE и TH имели более высокие шансы на наличие CA по сравнению с младенцами, которые не получали TH ( n = 98) (33).CA, васкулит и фунизит были связаны с NE степени I, виллитом с NE II и фунизитом с III степенью у 141 новорожденного с NE и 309 контрольных (29). CA был связан с более низким риском черепно-мозговой травмы и плохим когнитивным исходом по сравнению с не-CA (скорректированный OR 0,3; 95% CI 0,1–0,7, p = 0,004) у новорожденных с NE ( n = 258), хотя только У 20 новорожденных были гистологические доказательства СА. В той же когорте новорожденные с признаками сепсиса имели более высокие шансы на повреждение водораздела и аномальные нейромоторные показатели, чем у новорожденных без каких-либо клинических признаков ( p = 0.007) (34). У 120 младенцев с сочетанием перинатального ацидоза, NE и хориоамнионита с ответом плода или без него и пятнистый / диффузный хронический виллит были независимо связаны с тяжестью NE (35). Единственным индивидуальным предиктором патологического исхода нервного развития через 22-24 месяца после терапии гипотермией был диффузный хронический виллит. Гистологическая CA имела низкую прогностическую ценность для развития энцефалопатии и смерти у NE ( n = 51) (36), но материнская лихорадка ( n = 336) во время родов была независимым фактором для NE (скорректированное OR 4.72, 95% ДИ 1,28–17,4) (37). Клинический хориоамнионит был связан с более высокими уровнями IL-6, IL-8 в пуповинной крови и регулировался активацией нормальных Т-клеток, экспрессируемых и секретируемых (RANTES) в NE ( n = 61). В когорте из 67 новорожденных с хориоамнионитом NE, независимо от того, были ли клинические или гистологические данные связаны со стойким метаболическим ацидозом, это может предсказать плохой неврологический исход (38).

Патология плаценты описывается как «черный ящик» беременности. Стандартизированная классификация результатов патологии плаценты важна для дальнейшего определения этиологии NE (39).

Нарушения обмена веществ

Нарушения обмена веществ являются редкими причинами НЭ, но их всегда следует учитывать. Врожденные нарушения метаболизма (ВЭМ) присутствуют в неонатальном периоде после нормального периода выздоровления и отсутствия признаков перинатальной асфиксии, но неврологические и полиорганные поражения могут проявляться как НЭ (40). Митохондриальные нарушения также являются важной причиной НЭ (41).

Амплитудная интегрированная электроэнцефалограмма (аЭЭГ) была отклонена от нормы у 27 новорожденных с ВЭМ, причем наиболее устойчивыми признаками были аномальная фоновая активность и судороги.Не было различий в аЭЭГ для энцефалопатии, связанной с IEM или NE, и дифференцировать можно было только на основании клинического подозрения (42). Единственное метаболическое расстройство с диагностической ЭЭГ — это некетотическая гиперглицинемия с первоначальным паттерном «подавление-всплеск», переходящим в гипсаритмию в раннем или среднем младенчестве и диагностируемое путем измерения уровня глицина в спинномозговой жидкости (42). Имеются также отдельные сообщения о случаях ИЭМ, таких как дефицит сульфитоксидазы и цитохрома С, проявляющийся как НЭ (43, 44).

Результаты МРТ могут варьироваться в зависимости от типа врожденной ошибки метаболизма (ВЭМ) и могут варьироваться от поражения белого вещества до поражения глубоких серых ядер. Митохондриальные энцефалопатии имеют симметричное двустороннее распределение и изначально могут быть диагностированы как NE (45). Следует учитывать метаболические нарушения, если нет явных явлений во время родов, стойкий лактоацидоз и / или гипогликемия (45) и начато обследование. Различные паттерны повреждений на МРТ головного мозга могут помочь дифференцировать метаболические нарушения от НЭ.Поражение Globus Pallidus часто встречается при IEM по сравнению с NE, хотя картина повреждения при дефиците сульфитоксидазы и дефиците фактора молибдена может имитировать NE (46).

Изолированные приступы связаны с такими расстройствами, как: судороги, связанные с пиридоксином, некетотическая гиперглицинемия (НКГ), дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы, дефицит сульфитоксидазы (либо изолированный, либо как часть дефицита кофактора молибдена), трансаминазы 4-аминобутират-аминотрансферазы (ГАБТрансферазы). ) дефицит, судороги, связанные с фолиевой кислотой, дефицит 3-фосфоглицератдегидрогеназы, дефицит гуанидиноацетатметилтрансферазы (GAMT) и дефицит переносчика глюкозы (GLUT-1).У младенцев с полиорганными поражениями, судорогами, метаболическим ацидозом, молочной железой, гипераммониемией могут быть: органическая ацидемия, дефекты цикла мочевины, пероксисомальные нарушения (например, синдром Зеллвегера) или митохондриальные нарушения.

Подробный семейный анамнез для установления факторов риска, таких как родство родителей или ранее пораженный ребенок, важен, поскольку большинство врожденных нарушений метаболизма имеют аутосомно-рецессивное или материнское наследование. Базовые исследования, такие как электролиты, аммиак, сывороточные аминокислоты, лактат, ацилкарнитин и органическая кислота в моче, могут быть рассмотрены при NE (40).Есть проблемы с метаболическим тестированием, так как их может потребоваться повторить, если ребенок очень плохо себя чувствует с полиорганной дисфункцией во время отбора образцов (46). Недавние исследования показали большой потенциал метаболомики как биомаркеров NE. Было показано, что содержание сукцината повышено у детей с НЭ, которые серьезно пострадали (47).

Тромбофилия и неонатальный инсульт

Асфиксия (в 4% случаев) участвует в патогенезе неонатального инсульта (48). Фокальные клонические приступы являются наиболее частым проявлением неонатального инсульта (49), и 6 младенцев с инсультом были обнаружены в когорте NE ( n = 124) (50).Эти дети обычно страдали судорогами и имели худшие исходы с точки зрения нервного развития, чем остальная когорта. Нарушения свертывания крови, такие как полицитемия, лейденский фактор V, нарушения гемоглобина и мутации протромбина, не были обнаружены у 4 из 6 обследованных пациентов (50).

В моделях на животных повышенные уровни гомоцистеина приводили к увеличению провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли альфа (TNFα), интерлейкин 1 бета (IL-1β) и IL-6 в гиппокампе и коре головного мозга.Это провоспалительное состояние может быть ответственным за нейрональные и цереброваскулярные эффекты, наблюдаемые у взрослых (51). Роль гомоцистеина или полиморфизмов в гене метилентетрагидрофолатредуктазы в возникновении неонатального повреждения головного мозга неясна (52). В когорте из 118 новорожденных с НЭ повреждение белого вещества / водораздела с большей вероятностью было связано с гипогликемией, полиморфизмом метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) и уровнями гомоцистеина в плазме в верхнем квартиле нормы (52).

Генетические и эпигенетические аномалии

Отсутствуют опубликованные данные, связывающие генетическую предрасположенность с развитием NE. У 40 пациентов с NE генетическая изменчивость протромбических факторов, таких как протромбин G20210A, фактор V Leiden G1691A и метилентетрагидрофолатредуктаза [MTHFR] C677T, и ген фактора некроза опухоли не повлияли на оценку NE, ЭЭГ, смерть, краниальное УЗИ (США) , неврологический исход при выписке через 6 и 12 месяцев. Полиморфизм гена интерлейкина-6 (IL-6 174GC) имел защитный эффект и был связан с нормальной ЭЭГ, краниальным УЗИ и неврологическим обследованием при выписке (53).В ретроспективном исследовании «случай-контроль» с участием 11 новорожденных с NE у матерей была обнаружена более высокая частота полиморфизма MTHFR (7 гомозиготных и 4 гетерозиготных) по сравнению с контрольной группой (54). Генетический полиморфизм может увеличивать риск или тяжесть неонатального повреждения головного мозга при NE, и его следует учитывать (53).

В рамках лонгитюдного исследования родителей и детей, проведенного Avon, было проведено генотипирование 7611 доношенных детей, и мерилом воздействия было наличие одного или нескольких минорных аллелей в одном из 3 SNP (rs2284411, rs2498804, rs1835740).Первичным результатом была необходимость реанимации при рождении, что было связано с rs1835740 (55). Требуются более крупные международные совместные исследования для определения необходимого количества пациентов для изучения генетических связей и разделения пациентов по этиологии.

Другая категория младенцев с генетической причиной неонатальной энцефалопатии — это дети с миопатиями и энцефалопатиями новорожденных. Пациенты, унаследовавшие миопатию (центронуклеарную миопатию), могут иметь неонатальный дистресс, гипотонию и признаки, указывающие на ГИЭ (56).Врожденная миотоническая дистрофия 1 типа характеризуется гипотонией и тяжелой генерализованной слабостью при рождении, часто с дыхательной недостаточностью, умственной отсталостью и ранней смертью. Это вызвано экспансией тринуклеотидного повтора CTG в некодирующей области DMPK .

В будущем подробное генотипирование, включая более легкий доступ к методам микроматриц в клинических условиях, предоставит больше информации, позволяющей индивидуализированный уход и потенциально классифицировать младенцев по генотипу.

Нейровизуализация

На МРТ можно увидеть различные модели травм, но это не исключает HIE как причины травмы. Характер повреждения зависит от тяжести, продолжительности и повторяемости гипоксической ишемии и может привести к поражению базальных ганглиев, таламуса, ствола мозга и / или белого вещества головного мозга в различных сочетаниях (1). При глубокой гипоксии преобладает повреждение более глубоких серых структур, то есть базальных ганглиев и таламуса. Объясняется это тем, что эти участки миелинизированы и имеют более высокую скорость метаболизма.Состояния, которые уменьшают, а не вызывают полное прекращение кровотока, такие как анемия и гиповолемия, связаны с повреждением коры головного мозга и сохранением более глубоких серых структур (57). В когорте из 245 пациентов с NE 197 (80%) результаты МРТ соответствовали острому перинатальному инсульту. МРТ у 40 младенцев (16%) были нормальными. У 9 младенцев (4%) были выявлены признаки тромбоза / инфаркта, генетических нарушений, антенатального инсульта и митохондрий (дефицит комплекса I) на МРТ в дополнение к гипоксическому ишемическому инсульту.Нейровизуализация у 8 (3%) младенцев с клиническим диагнозом НЭ показала либо врожденную ошибку метаболизма, нервно-мышечное расстройство, либо отсутствие диагноза, и эти результаты не соответствовали гипоксической ишемии (48). Плацентарный виллит высокой степени неизвестной этиологии ( n = 4) был обнаружен в когорте из 36 пациентов, связанных с повреждением белого вещества, вторичным по отношению к воспалению / окислительному стрессу в перинатальном периоде (58).

Значение для терапии

Все младенцы с NE могут не в одинаковой степени выиграть от переохлаждения.Следовательно, выявление точной этиологии в каждом случае NE имеет значение для лечения, поскольку есть некоторые излечимые причины, которые требуют быстрого определения для оптимального лечения. Использование бактериальной ПЦР для выявления инфекции у новорожденных с NE может быть более полезным, чем только посев крови с низким выходом бактерий, а также гипотермия может уменьшить воспалительную реакцию. Гистология плаценты отражает внутриматочную среду и может прояснить основную этиологию. Все новорожденные с риском IEM должны быть обследованы на предмет метаболических нарушений, так как этим пациентам могут быть полезны специфические методы лечения, а не гипотермия.Точно так же скрининг на тромбофилию следует рассматривать у пациентов из группы риска, таких как пациенты с инсультом, семейный анамнез тромбофилии. Подробная оценка этиологии NE важна для выявления излечимых причин и категоризации этой гетерогенной группы новорожденных, чтобы можно было подобрать соответствующее лечение в соответствии с этиологией и улучшением отдаленных результатов. Точно так же будет полезно стратифицировать большие многоцентровые когорты младенцев с NE по этиологии, чтобы полностью понять этиологию, реакцию на лечение гипотермией и отдаленные результаты.

Авторские взносы

SA: основной автор; ТС: помогал с поиском релевантных статей и рисунка; ЭМ: автор-руководитель.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Ссылки

1. Volpe JJ. Неонатальная энцефалопатия: неадекватный термин для гипоксически-ишемической энцефалопатии.Энн Нейрол. (2012) 72: 156–66. 10.1002 / ana.23647 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 2. Шах П., Рип Хаген С., Бейен Дж, Перлман М. Мультиорганная дисфункция у младенцев с постасфиксиальной гипоксически-ишемической энцефалопатией. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. (2004) 89: F152 – F155. 10.1136 / adc.2002.023093 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3. Куринчук Дж. Дж., Уайт-Конинг М., Бадави Н. Эпидемиология неонатальной энцефалопатии и гипоксически-ишемической энцефалопатии. Early Hum Dev. (2010) 86: 329–38.10.1016 / j.earlhumdev.2010.05.010 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Джейкобс С.Е., Берг М., Хант Р., Тарнов-Морди В.О., Индер Т.Э., Дэвис П.Г. Охлаждение новорожденных с гипоксической ишемической энцефалопатией. База данных Cochr Syst Rev. (2013) 1: CD003311 10.1002 / 14651858.CD003311.pub3 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. Нельсон К.Б., Бингхэм П., Эдвардс Э.М., Хорбар Д.Д., Кенни М.Дж., Индер Т. и др. . Антецеденты неонатальной энцефалопатии в реестре энцефалопатии Оксфордской сети Вермонта. Педиатрия.(2012) 130: 878–86. 10.1542 / peds.2012-0714 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Нельсон КБ. Это HIE? И почему это важно Acta Paediatr. (2007) 96: 1113–4. 10.1111 / j.1651-2227.2007.00364.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Дамманн О., Ферриеро Д., Грессенс П. Неонатальная энцефалопатия или гипоксически-ишемическая энцефалопатия? Соответствующая терминология имеет значение Pediatr Res. (2011) 70: 1-2. 10.1203 / PDR.0b013e318223f38d [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Бадави Н., Куринчук Дж. Дж., Кио Дж. М., Алессандри Л. М., О’Салливан Ф., Бертон П. Р. и др.. Факторы дородового риска энцефалопатии новорожденных: исследование случай-контроль в Западной Австралии. BMJ. (1998) 317: 1549–53. 10.1136 / bmj.317.7172.1549 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9. Бадави Н., Куринчук Дж. Дж., Кио Дж. М., Алессандри Л. М., О’Салливан Ф., Бертон П. Р. и др. . Факторы риска внутриутробной энцефалопатии новорожденных: исследование случай-контроль в Западной Австралии. BMJ. (1998) 317: 1554–8. 10.1136 / bmj.317.7172.1554 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Паркер SJ, Kuzniewicz M, Niki H, Wu YW.Факторы дородового и внутриродового риска гипоксически-ишемической энцефалопатии в когорте новорожденных в США. J Pediatr. (2018) 203: 163–9. 10.1016 / j.jpeds.2018.08.028 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Адамсон С.Дж., Алессандри Л.М., Бадави Н., Бертон П.Р., Пембертон П.Дж., Стэнли Ф. Предикторы неонатальной энцефалопатии у доношенных новорожденных. BMJ. (1995) 311: 598–602 10.1136 / bmj.311.7005.598 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Мартинес-Биарж М., Диез-Себастьян Дж., Вустхофф Си-Джей, Меркури Е., Коуэн FM.Дородовые и внутриродовые факторы, предшествующие неонатальной гипоксически-ишемической энцефалопатии. Педиатрия. (2013) 132: e952 – e959 10.1542 / peds.2013-0511 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13. Торбенсон В.Е., Толчер М.К., Несбитт К.М., Колби К.Э., Эль-Нашар С.А., Гостоут Б.С. и др. . Внутриродовые факторы, связанные с неонатальной гипоксической ишемической энцефалопатией: исследование случай-контроль. BMC Беременность и роды. (2017) 17: 415 10.1186 / s12884-017-1610-3 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14. Резерфорд М., Маламатениу К., МакГиннесс А., Оллсоп Дж., Биарж М.М., Конселл С.Магнитно-резонансная томография при гипоксически-ишемической энцефалопатии. Early Hum Dev. (2010) 86: 351–60. 10.1016 / j.earlhumdev.2010.05.014 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Okereafor A, Allsop J, Counsell SJ, Fitzpatrick J, Azzopardi D, Rutherford MA и др. . Характер черепно-мозговой травмы у новорожденных, подвергшихся перинатальным дозорным событиям. Педиатрия. (2008) 121: 906–14. 10.1542 / peds.2007-0770 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Мецлер М., Говиндан Р., Аль-Шаргаби Т., Везина Г., Андескавадж Н., Ван И и др.. Характер черепно-мозговой травмы и снижение вариабельности сердечного ритма у новорожденных с гипоксической ишемической энцефалопатией. Pediatr Res. (2017) 82: 438–43. 10.1038 / pr.2017.94 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Симович AM, Игрутинович З., Обрадович С., Ристич Д., Вулетич Б., Раданович М. Значение сердечного тропонина I второго поколения в раннем скрининге гипоксически-ишемической энцефалопатии после перинатальной асфиксии. Srp Arh Celok Lek. (2012) 140: 600–5. [PubMed] [Google Scholar] 18. Шастри А.Т., Самарасекара С., Мунираман Х., Кларк П.Концентрации сердечного тропонина I у новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией. Acta Paediatr. (2012) 101: 26–9. 10.1111 / j.1651-2227.2011.02432.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Лю X, Chakkarapani E, Stone J, Thoresen M. Влияние компрессий сердца и лечения гипотермии на сердечный тропонин I у новорожденных с перинатальной асфиксией. Реанимация. (2013) 84: 1562–7. 10.1016 / j.resuscitation.2013.07.003 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Гош Б., Миттал С., Кумар С., Дадхвал В. Прогнозирование перинатальной асфиксии с ядросодержащими эритроцитами в пуповинной крови новорожденных.Int J Gynaecol Obstet. (2003) 81: 267–71. 10.1016 / S0020-7292 (03) 00124-3 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Уолш Б.Х., Бойлан Г.Б., Мюррей Д.М. Ядерные эритроциты и ранняя ЭЭГ: прогнозирование стадии Сарната и двухлетнего исхода. Early Hum Dev. (2011) 87: 335–9. 10.1016 / j.earlhumdev.2011.01.041 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 22. Нельсон КБ, Гретер Дж. Потенциально удушающие состояния и спастический церебральный паралич у младенцев с нормальной массой тела при рождении. Am J Obstet Gynecol. (1998) 179: 507–13. 10.1016 / S0002-9378 (98) 70387-4 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23.Шалак Л.Ф., Лапток А.Р., Джафри Х.С., Рамило О., Перлман Дж. Клинический хориоамнионит, повышенные цитокины и травмы головного мозга у доношенных детей. Педиатрия. (2002) 110: 673–80. 10.1542 / peds.110.4.673 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 24. Танн CJ, Nkurunziza P, Nakakeeto M, Oweka J, Kurinczuk JJ, Were J и др. . Распространенность патогенов кровотока выше в случаях неонатальной энцефалопатии по сравнению с контрольной группой, использующей новую панель ПЦР-анализов в реальном времени. PLoS ONE. (2014) 9: e97259. 10.1371 / journal.pone.0097259 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 25.Танн С.Дж., Мартинелло К.А., Саду С., Лоун Дж.Э., Сил А.С., Вега-Поблете М. и др. Группа исследователей неонатальной энцефалопатии GBS. неонатальная энцефалопатия со стрептококками группы b во всем мире: систематический обзор, наборы данных исследовательских групп и метаанализ. Clin Infect Dis. (2017) 65 (Suppl_2): S173–89. 10.1093 / cid / cix662 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26. Chakkarapani E, Davis J, Thoresen M. Терапевтическая гипотермия задерживает ответ C-реактивного белка и подавляет количество лейкоцитов и тромбоцитов у младенцев с неонатальной энцефалопатией.Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. (2014) 99: F458 – F463. 10.1136 / archdischild-2013-305763 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27. Wintermark P, Boyd T, Gregas MC, Labrecque M, Hansen A. Патология плаценты у новорожденных с асфиксией, отвечающая критериям терапевтической гипотермии. Am J Obstet Gynecol. (2010) 203: 579.e1–9. 10.1016 / j.ajog.2010.08.024 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 28. Макдональд Д.Г., Келехан П., Макменамин Дж.Б., Горман В.А., Мэдден Д., Тоббия И.Н. и др. . Плацентарная тромботическая васкулопатия плода связана с неонатальной энцефалопатией.Hum Pathol. (2004) 35: 875–80 10.1016 / j.humpath.2004.02.014 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 29. Hayes BC, Cooley S, Donnelly J, Doherty E, Grehan A, Madigan C и др. . Плацента у младенцев> 36 недель беременности с неонатальной энцефалопатией: исследование случай-контроль. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. (2013) 98: F233–9. 10.1136 / archdischild-2012-301992 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 30. Чанг Т., Рейес Т.Дж., Пласетек Дж., Массаро А.Н., Нельсон КБ. Неонатальная энцефалопатия, дозорные явления и плацента.J Neonatal Perinatal Med. (2012) 5: 41–8. 10.3233 / NPM-2012-54211 [CrossRef] [Google Scholar] 31. Хартеман Дж. К., Никкельс П. Г., Бендерс М. Дж., Кви А., Грюнендал Ф., де Фрис Л. С.. Патология плаценты у доношенных детей с гипоксически-ишемической неонатальной энцефалопатией и ассоциация с магнитно-резонансной томографией повреждения головного мозга. J Pediatr. (2013) 163: 968–995. 10.1016 / j.jpeds.2013.06.010 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 32. Эклинд С., Маллард С., Арвидссон П., Хагберг Х. Липополисахарид вызывает как первичную, так и вторичную фазу сенсибилизации в развивающемся мозге крысы.Pediatr Res. (2005) 58: 112–6 10.1203 / 01.PDR.0000163513.03619.8D [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 33. Нельсон Д.Б., Лаке А.М., Макинтайр Д.Д., Санчес П.Дж., Левено К.Дж., Чалак Л.Ф. Акушерские предшественники лечения новорожденного с помощью охлаждения тела. Am J Obstet Gynecol. (2014) 211: 155.e1–6. 10.1016 / j.ajog.2014.02.013 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 34. Дженстер М., Бонифачо С.Л., Рюэль Т., Роджерс Е.Е., Там Э.У., Партридж Дж.С. и др. Инфекция матери или новорожденного: связь с исходами неонатальной энцефалопатии.Pediatr Res. (2014) 76: 93–9. 10.1038 / pr.2014.47 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 35. Мир И.Н., Джонсон-Велч С.Ф., Нельсон Д.Б., Браун Л.С., Розенфельд С.Р., Чалак Л.Ф. Патология плаценты связана с тяжестью неонатальной энцефалопатии и неблагоприятными исходами развития после гипотермии. Am J Obstet Gynecol. (2015) 213: 849.e1–7. 10.1016 / j.ajog.2015.09.072 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 36. Шалак Л., Джонсон-Велч С., Перлман Дж. М.. Хориоамнионит и неонатальная энцефалопатия у доношенных детей с ацидемией плода: гистопатологические корреляции.Pediatr Neurol. (2005) 33: 162–5. 10.1016 / j.pediatrneurol.2005.04.005 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 37. Impey L, Greenwood C, MacQuillan K, Reynolds M, Sheil O. Лихорадка в родах и неонатальная энцефалопатия: проспективное когортное исследование. BJOG. (2001) 108: 594–7. 10.1111 / j.1471-0528.2001.00145.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 38. Джонсон CT, Бурд I, Рагхунатан Р., Нортингтон Ф. Дж., Грэм Э.М. Перинатальное воспаление / инфекция и его связь с коррекцией метаболического ацидоза при гипоксически-ишемической энцефалопатии.J Perinatol. (2016) 36: 448–52. 10.1038 / jp.2015.221 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 39. Кларк П., Мунираман Х., Гарднер Д., Венкатеш В., Керли А., Виктор С. и др. . Исследование неонатальной энцефалопатии: часто теряемый плацентарный «черный ящик». Pediatr Dev Pathol. (2015) 18: 343–4. 10.2350 / 15-02-1611-LET.1 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 40. Tan ES. Врожденные нарушения обмена веществ, проявляющиеся как неонатальная энцефалопатия: практические советы клиницистам. Ann Acad Med Singapore. (2008) 37 (12 доп.): 94–3. [PubMed] [Google Scholar] 41. Узиэль Г., Геззи Д., Зевиани М. Инфантильная митохондриальная энцефалопатия. Semin Fetal Neonatal Med. (2011) 16: 205–15. 10.1016 / j.siny.2011.04.003 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 42. Олишар М., Шани Э., Айгюн С., Аззопарди Д., Хант Р.В., Тоет М.С. и др. . Амплитудно-интегрированная электроэнцефалография у новорожденных с врожденными нарушениями обмена веществ. Неонатология. (2012) 102: 203–11. 10.1159 / 000339567 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 43. Хобсон Э., Томас С., Крофтон П. М., Мюррей А. Д., Дин Дж. К., Ллойд Д.Изолированная недостаточность сульфитоксидазы имитирует признаки гипоксической ишемической энцефалопатии. Eur J Pediatr. (2005) 164: 655–9. 10.1007 / s00431-005-1729-5 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 44. Уиллис Т.А., Дэвидсон Дж., Грей Р.Г., Поултон К., Рамани П., Уайтхаус В. Дефицит цитохромоксидазы, проявляющийся как асфиксия при рождении. Dev Med Child Neurol. (2000) 42: 414–7. 10.1017 / S0012162200000761 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 45. Khong PL, Lam BC, Tung HK, Wong V, Chan FL, Ooi GC. МРТ неонатальной энцефалопатии.Clin Radiol. (2003) 58: 833–44. 10.1016 / S0009-9260 (03) 00261-7 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 46. Enns GM. Врожденные нарушения обмена веществ, маскирующиеся под гипоксически-ишемическую энцефалопатию. NeoReviews. (2005) 12: e549 – e558. 10.1542 / neo.6-12-e549 [CrossRef] [Google Scholar] 47. Уолш Б.Х., Бродхерст Д.И., Мандал Р., Вишарт Д.С., Бойлан Г.Б., Кенни Л.С. и др. . Метаболомный профиль пуповинной крови при гипоксической ишемической энцефалопатии новорожденных. PLoS ONE. (2012) 7: e50520. 10.1371 / journal.pone.0050520 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 48.Коуэн Ф., Резерфорд М., Грюнендал Ф., Экен П., Меркури Э., Байддер Г.М. и др. . Происхождение и сроки поражения головного мозга у доношенных детей с неонатальной энцефалопатией. Ланцет. (2003) 361: 736–42 10.1016 / S0140-6736 (03) 12658-X [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 49. Ян М.М., Camfield PR. Исход неонатального инсульта у доношенных детей без значительной асфиксии при рождении. Eur J Pediatr. (1998) 157: 846–8. 10.1007 / s004310050950 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 50. Рамасвами В., Миллер С.П., Баркович А.Дж., Партридж Дж.С., Ферриеро Д.М.Перинатальный инсульт у доношенных детей с неонатальной энцефалопатией. Неврология. (2004) 62: 2088–91. 10.1212 / 01.WNL.0000129909.77753.C4 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 51. Scherer EB, Loureiro SO, Vuaden FC, da Cunha AA, Schmitz F, Kolling J, et al. . Легкая гипергомоцистеинемия увеличивает уровни ацетилхолинэстеразы мозга и провоспалительных цитокинов в различных тканях. Mol Neurobiol. (2014) 50: 589–96. 10.1007 / s12035-014-8660-6 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 52. Harteman JC, Groenendaal F, Benders MJ, Huisman A, Blom HJ, de Vries LS.Роль тромбофильных факторов у доношенных детей с неонатальной энцефалопатией. Pediatr Res. (2013) 73: 80–6. 10.1038 / pr.2012.150 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 53. Calkavur S, Akisu M, Olukman O, Balim Z, Berdeli A, Cakmak B и др. . Генетические факторы, влияющие на краткосрочный исход развития нервной системы у доношенных новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией. J Int Med Res. (2011) 39: 1744–56. 10.1177 / 1473230011037 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 54. Додельсон де Кремер Р., Гроссо С. Материнская мутация 677C> T в гене метилентетрагидрофолатредуктазы, связанная с тяжелым повреждением головного мозга у потомства.Clin Genet. (2005) 67: 69–80. [PubMed] [Google Scholar] 55. Odd D, Váradi A, Rajatileka S, Molnár E, Luyt K. Связь между реанимацией новорожденных и однонуклеотидным полиморфизмом rs1835740. Acta Paediatr. (2016) 105: e307–12. 10.1111 / apa.13421 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 56. Bruyland M, Liebaers I, Sacre L, Vandeplas Y, De Meirleir L, Martin JJ. Неонатальная миотубулярная миопатия с вероятным X-сцепленным наследованием: наблюдения за новой семьей с обзором литературы. J Neurol.(1984) 231: 220–2. 10.1007 / BF00313942 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 57. Баркович А.Дж., Вестмарк К., Партридж К., Сола А., Ферриеро Д.М. Перинатальная асфиксия: результаты МРТ в первые 10 дней. AJNR Am J Neuroradiol. (1995) 16: 427–38. [PubMed] [Google Scholar] 58. Barrett MJ, Donoghue V, Mooney EE, Slevin M, Persaud T., Twomey E, et al. . Изолированное острое некистозное повреждение белого вещества у доношенных детей с неонатальной энцефалопатией. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. (2013) 98: F158 – F160. 10.1136 / archdischild-2011-301505 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Необходимость распознавания множественных этиологий для оптимального управления

Front Pediatr.2019; 7: 142.

, ^{1, 2} , ^{1, 3, 4} и ^{1, 2, 3, 4, 5,}

64 *

4 Сайма Аслам

¹ Педиатрия, Национальный родильный дом, Дублин, Ирландия

² Школа медицины и медицинских наук UCD, Университетский колледж Дублина, Дублин, Ирландия

Тэмми Стрикленд

¹ Педиатрия, Национальный родильный дом , Дублин, Ирландия

³ Институт трансляционной медицины Тринити-колледжа, Академическая педиатрия, Тринити-колледж в Дублине, Национальная детская больница, Дублин, Ирландия

⁴ Педиатрия, Больница Университета Кумб для женщин и младенцев, Дублин, Ирландия

Элеонора Дж. .Моллой

¹ Педиатрия, Национальный родильный дом, Дублин, Ирландия

² Школа медицины и медицинских наук UCD, Университетский колледж Дублина, Дублин, Ирландия

³ Институт трансляционной медицины Тринити-колледжа, Академическая педиатрия, Тринити College Dublin, Национальная детская больница, Дублин, Ирландия

⁴ Педиатрия, Университетская больница для женщин и младенцев Кумб, Дублин, Ирландия

⁵ Неонатология, Детская больница Богоматери, Дримна, Ирландия

¹ Педиатрия, национальная Родильный дом, Дублин, Ирландия

² Школа медицины и медицинских наук UCD, Университетский колледж Дублина, Дублин, Ирландия

³ Институт трансляционной медицины Тринити-колледжа, Академическая педиатрия, Тринити-колледж Дублина, Национальная детская больница, Дублин, Ирландия

⁴ Педиатрия, Coombe Women’s и больница Университета младенцев, Дублин, Ирландия

⁵ Неонатология, Детская больница Богоматери, Дримна, Ирландия

Отредактировал: Микко Холлман, Университет Оулу, Финляндия

Рецензент: Георг Шмольцер, Университет Альберты, Канада; Аакаш Пандита, Институт медицинских наук им. Санджая Ганди, Индия

Эта статья была отправлена ​​в раздел «Неонатология» журнала «Границы в педиатрии»

Поступила в редакцию 15 октября 2018 г .; Принят в печать 26 марта 2019 г.

Авторские права © 2019 Aslam, Strickland and Molloy.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License (CC BY). Использование, распространение или воспроизведение на других форумах разрешено при условии указания автора (авторов) и правообладателя (ов) и ссылки на оригинальную публикацию в этом журнале в соответствии с принятой академической практикой. Запрещается использование, распространение или воспроизведение без соблюдения этих условий.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Неонатальная энцефалопатия (NE) связана с высокой смертностью и заболеваемостью. Факторы, предрасполагающие к NE, могут быть антенатальными, перинатальными или их комбинацией. Антенатальные материнские факторы, семейные факторы, генетическая предрасположенность, гипоксическая ишемическая энцефалопатия, инфекции, плацентарные аномалии, тромбофилия, дефекты коагуляции и метаболические нарушения — все это вовлечено в патогенез NE. В настоящее время терапевтическая гипотермия — единственное доступное лечение, независимо от этиологии.Распознавание этиологии вовлеченного НЭ может также помочь в проведении таких исследований, как метаболические исследования и обследования на сепсис, для обеспечения оптимального лечения. Понимание этиологии NE может позволить разработать целевую дополнительную терапию, связанную с основным механизмом, и разработать превентивные стратегии.

Ключевые слова: неонатальная энцефалоптия, этиология, антенатальная, перинатальная, таргетная дополнительная терапия

Введение

Неонатальная энцефалопатия (НЭ) — сложное заболевание новорожденных, характеризующееся измененным уровнем сознания, судорогами, плохим тонусом. для инициирования или поддержания дыхания (1) и связан с полиорганной дисфункцией (2).Заболеваемость NE оценивается в 3 случая на 1000 живорождений (3). NE может быть результатом широкого спектра причин и является клиническим термином, не определяющим этиологию. Единственное доступное лечение — это терапевтическая гипотермия (ТГ) с максимальной пользой, если начать в первые 6 часов жизни (4). Существует несколько причин НЭ, таких как гипоксическая ишемическая энцефалопатия (ГИЭ), перинатальные инфекции, аномалии плаценты, метаболические нарушения, коагулопатии и сосудистый инсульт новорожденных (). Однако более чем в половине случаев причина НЭ остается неустановленной (5).

Многофакторная этиология неонатальной энцефалопатии. Многие факторы предрасполагают к возникновению неонатальной энцефалопатии либо по отдельности, либо в комбинации, включая (A) Факторы риска до зачатия, (B) Сопутствующие заболевания или события у матери до родов / во время родов, (C) Патология плаценты, (D) Гипоксия-ишемия, (E) Перинатальная инфекция, (F) Неонатальный инсульт или тромбофилия, (G) Метаболические нарушения и (H) Генетические и эпигенетические аномалии.ПРОМ, длительный разрыв плодных оболочек; ЗВУР, ограничение внутриутробного развития.

Использование термина NE vs. HIE противоречиво. Было предложено использовать термин NE для доношенных и поздних недоношенных новорожденных, у которых не было выявленных дозорных событий (6, 7). Трудно доказать наличие церебральной гипоксической ишемии, за исключением моделей на животных и конкретных случаев неонатального инсульта. Все текущие параметры, включая pH и судороги, неспецифичны (7). Некоторые из паттернов черепно-мозговых травм, наблюдаемых у пациентов с NE, могут быть воспроизведены на животных моделях с помощью гипоксии-ишемии, но это не доказывает, что все NE вызваны HIE (7).Несколько опубликованных популяционных исследований показали, что факторы риска до родов и неасфиксии связаны с НЭ (6). Напротив, некоторые авторы утверждают, что ГИЭ является причиной НЭ в 50–80% случаев на основании клинических критериев, критериев ЭЭГ и МРТ (1). Поэтому в этом обзоре мы использовали термин NE, и мы стремились изучить различные этиологии, связанные с NE.

Материнские факторы

Материнская гипертензия (16%) была важным фактором дородового риска НЭ в реестре неонатальной энцефалопатии Оксфордской сети штата Вермонт ( n = 4 165).Также была более высокая частота клинического хориоамнионита, длительного разрыва плодных оболочек и гипотиреоза матери. Хотя острый асфиксический эпизод был зарегистрирован в 15% случаев, связь с воспалением была обнаружена у 24% (5).

Популяционное исследование в Западной Австралии показало, что социально-экономический статус, семейный анамнез судорог, неврологические проблемы и зачатие после лечения бесплодия были независимыми факторами риска до зачатия для NE ( n = 164) (8).Заболевание щитовидной железы матери, кровотечение во время беременности, вирусные заболевания, преэклампсия, аномальная плацента, задержка внутриутробного развития и переношенность были другими важными факторами риска в дородовой период (8). Идентифицируемые дородовые факторы риска НЭ были обнаружены в 69% случаев, внутриродовые факторы риска — в 5%, как дородовые, так и во время родов — в 24% и отсутствие фактора риска — в 2%. Только в 4% случаев внутриродовая гипоксия была выявлена ​​без каких-либо факторов риска до родов или до зачатия (9). Было обнаружено, что ограничение роста в развитых странах и беременность двойней в развивающихся странах связаны с НЭ.Заболевание щитовидной железы у матери, дородовое наблюдение, инфекция, роды и тактика ведения родов должны стать важными модификаторами в исследовании 27 новорожденных с НЭ и 100 детей контрольной группы (3). Дородовые (74 против 18%), внутриродовые (67 против 19%) и острые внутриродовые события (33 против 2%) более вероятны у младенцев с НЭ по сравнению с контрольной группой. Следовательно, в неонатальном клиническом анамнезе подробный материнский анамнез важен и может быть путем к профилактическим стратегиям в будущем.

Из 45 новорожденных с NE 36% имели дозорные эпизоды, 40% имели хориоамнионит и 11% имели оба этих заболевания.Если данные дозорных событий были исключены, то возраст матери> 35 лет (ОР 2,5; 95% ДИ 1,1–5,6) и инфекция мочевыводящих путей во время беременности (ОР 2,6; 95% ДИ 1,0–6,5) были потенциальными факторами дородового риска для NE (10).

Гипоксия-ишемия

Хотя концепция гипоксии-ишемии четко выражена в моделях на животных, она может не подходить для использования во всех случаях неонатальной NE у человека. «Дозу» и продолжительность гипоксии, а также степень ишемии можно напрямую измерить на животной модели.Однако у новорожденных людей это неизвестно, если нет контрольного события, и впоследствии не используются суррогатные маркеры гипоксии. Badawi et al. показали, что асфиксия во время родов считается сопутствующим фактором в 29% случаев НЭ и самостоятельным фактором только в 4% случаев (9). Было обнаружено, что внутриродовая гипоксия-ишемия является одним из факторов, способствующих развитию НЭ в 30% случаев в развитых и 60% в развивающихся странах (3). Американский колледж акушеров и Американская академия педиатрии определили дозорное событие в своем документе о неонатальной энцефалопатии и неврологических исходах (Obstet Gynecol 2014).Следующее соответствует острому пери- или интранатальному событию: дозорное гипоксическое или ишемическое событие, возникающее непосредственно перед или во время родов и родоразрешения, например разрыв матки или тяжелая отслойка плаценты; паттерны пульсометра плода, соответствующие острым послеродовым или интранатальным событиям; сроки и тип травм головного мозга, основанные на исследованиях изображений, согласующихся с этиологией острого послеродового или внутриродового события, и отсутствуют доказательства других проксимальных или дистальных факторов, которые могли бы быть способствующими факторами.Кроме того, сочетание низких баллов по шкале Апгарса, ацидемии, аномального кардиотокографа, изменений МРТ, согласующихся с гипоксией-ишемией и полиорганной дисфункцией, — все это связано с гипоксически-ишемической этиологией, но в равной степени может быть изменено сепсисом или другими причинами NE. Асфиксичные родовые явления и воспаление присутствовали только в 12,6% случаев церебрального паралича (11). У новорожденных с NE ( n = 405) следующие факторы были независимо связаны с NE ( p -значение = 0,001), включая: только 1 дородовой период (гестационный возраст> 41 недели) и 7 факторов во время родов, включая длительный разрыв плодных оболочек, аномальные кардиотокограф, густой меконий, дозорные события, дистоция плеча, тугая затылочная пуповина и отказ вакуума (12).В когорте из 26 новорожденных с дозорными событиями NE (ОР 74,9, 95% ДИ 11,9-бесконечность, p <0,001) и отслеживание ЧСС плода категории 3 (28,0% против 4,0%, p = 0,002) были сильно связанный с NE (13). В когорте из 45 новорожденных у 36% были дозорные события, а у 11% были как дозорные, так и хориоамнионит (10).

Нейровизуализация с использованием магнитно-резонансной томографии, традиционной, диффузионной и спектроскопии в период от 24 до 96 часов жизни дает полезные рекомендации относительно возможных сроков возникновения церебрального инсульта, особенно диффузных аномалий.Аномалии, вызванные травмой головного мозга, становятся наиболее очевидными через 7 дней при использовании качественной МРТ, диффузии и спектроскопии. Глубокое ядерное серое вещество или водораздел кортикального повреждения развиваются по четко определенному типу повреждения мозга и типичны для гипоксически-ишемического повреждения мозга у новорожденного. Генетические и метаболические причины могут быть исследованы, если на МРТ существует другая картина травмы головного мозга или эволюция травмы. Признаки того, что послеродовая гипоксия-ишемия не была причиной НЭ, предлагаются на МРТ: порэнцефалия, очаговый артериальный инфаркт, венозный инфаркт, изолированное внутрипаренхиматозное или внутрижелудочковое кровоизлияние или атипичные паттерны метаболических энцефалопатий.

При NE, связанном с острым дозорным событием (HIE), типичная картина повреждения на МРТ показала вовлечение базальных ганглиев, таламуса с ассоциированной задней конечностью внутренней капсулы и, в тяжелых случаях, вовлечение ствола мозга (14). При NE без задокументированного дозорного события вовлечение базальных ганглиев или таламуса (BGT) также связано с изменениями белого вещества в 50% случаев (14). BGT с обширным повреждением белого вещества (WM) был обнаружен в 14%, BGT с WM от легкой до умеренной — в 56%, изолированное таламическое повреждение — в 5%, умеренное повреждение WM — только у 2% и легкое WM или нормальное — у 23% в 48%. младенцы с ГИЭ.Внутренняя капсула была аномальной у 93% пациентов с умеренным и тяжелым повреждением WM и была связана со смертью и ХП у 86% пациентов (15).

Картина повреждения головного мозга может указывать на возможную причину, например, повреждение коркового вещества и белого вещества (очаговое / мультифокальное) может быть связано с плацентарной недостаточностью и хориоамнионитом. Ранняя категоризация пациентов в соответствии с типом травмы головного мозга может привести к другому терапевтическому подходу, поскольку на животных моделях было показано, что разные уровни гипотермии защищают от повреждения коры головного мозга или глубокого серого вещества, поэтому для получения максимальной пользы могут потребоваться специфические для пациента протоколы гипотермии.Точно так же в моделях на животных разные режимы охлаждения, системное и селективное, приводят к разной температуре мозга (16).

Трудно окончательно установить наличие, продолжительность и степень гипоксии и ишемии у новорожденных, поэтому использовались суррогатные маркеры, такие как pH и судороги (7). Следовательно, биомаркеры мультиорганного поражения могут быть полезны для диагностики или оценки тяжести гипоксической ишемии и прогнозирования исхода при NE. Сердечный тропонин является маркером ишемии миокарда у новорожденных и детей и высвобождается из миоцитов после повреждения их мембраны.Сердечный тропонин I (cTnI) был значительно выше у новорожденных с ГИЭ в первые 48 часов по сравнению с контрольной группой ( p <0,0005) (17). Сердечный TnI был повышен у новорожденных с более высокой степенью НЭ и у тех, кому потребовались инотропы (18). Пороговое значение <0,22 нг / мл для нормотермических и <0,15 нг / мл для гипотермических младенцев с NE предсказывало нормальный исход развития нервной системы (19).

Гипоксия приводит к усилению эритропоэза и выбросу незрелых ядерных эритроцитов (nRBC) в кровоток (20).ЯРБК пуповинной крови были значительно выше у новорожденных, подвергшихся асфиксии, по сравнению с контрольной группой, а также коррелировали с апгаром через 1 мин, pH и развитием NE (20). Количество ядерных эритроцитов на 100 лейкоцитов было выше у новорожденных с НЭ по сравнению с контрольной группой, младенцев с НЭ средней / тяжелой или легкой степени ( p = 0,016) и у новорожденных с плохим исходом нервного развития ( p = 0,03) 21). Следовательно, стандартизованное измерение воздействия клинической гипоксии было бы полезным с использованием комбинации этих маркеров и могло бы помочь в определении времени инсульта и корреляции с доклиническими моделями на животных.

Инфекция

Риск спастического церебрального паралича (ДЦП) и квадриплегического ДЦП повышался при сочетании инфекции и асфиксии (22). Уровни интерлейкина (ИЛ) -6 через 6 часов связаны с отклонениями от нормы неврологического обследования (23). NE, инотропная поддержка, судороги без менингита, потребность в интубации и более низкий 5-минутный апгар были более вероятны у новорожденных с ХП при наличии инфекции у матери по сравнению с ХП без инфекции (22).

Материнские и ранние неонатальные инфекции представляют собой диагностическую проблему.Ведутся споры о том, может ли скрытая инфекция, не обнаруживаемая обычными методами культивирования, быть связана с неврологическим повреждением во всех возрастных группах. Полимеразная цепная реакция (ПЦР) выявила 11 случаев бактериемии у энцефалопатических новорожденных в Африке, у которых был отрицательный результат посева крови (NE n = 201). ПЦР в сочетании с посевом крови привела к обнаружению бактериальных продуктов в 8,9% случаев НЭ по сравнению с 3,1% при использовании одного посева крови (24). В метаанализе стрептококк группы B (GBS) был связан с NE в 0.58% случаев и смертность были выше при использовании СГБ плюс НЭ по сравнению с одним НЭ (25). В когорте из 45 новорожденных 40% имели хориоамнионит и 11% имели как дозорные события, так и хориоамнионит (10).

Терапевтическая гипотермия задерживает рост и пик ответа с-реактивного белка (СРБ), а также приводит к снижению количества лейкоцитов и нейтрофилов по сравнению с нормотермными новорожденными (26). Это влияние гипотермии на задержку развития естественных воспалительных маркеров следует учитывать при выборе лечения антибиотиками и продолжительности лечения новорожденных с НЭ.

Следовательно, полное обследование на сепсис имеет важное значение у всех детей с НЭ. Стандартных рекомендаций по выполнению люмбальной пункции во всех случаях НЭ не существует, и их можно выбирать в каждом конкретном случае. Кандидатами могут быть младенцы с повышенным WCC и CRP или факторами риска септического риска. Существуют также технические и практические проблемы для поясничной пункции у младенцев с NE, которые являются ригидными из-за TH, а также часто изначально имеют отек мозга при ультразвуковом исследовании черепа.

Аномалии плаценты

Поражение пуповины, хориоамнионит, васкулит плода, меконий хориональной пластинки и тромботическая васкулопатия плода часто встречались в плацентарных поражениях у пациентов с NE ( n = 23) (27).Поражения плаценты, указывающие на тромбоз и снижение фетоплацентарного кровотока, являются значимыми и независимыми факторами риска НЭ ( n = 93) (28). Наличие более одного поражения плаценты увеличивает вероятность НЭ, но не было никакой корреляции между патологией плаценты и картиной повреждения на МРТ ( n = 56) (29). Аномальная патология плаценты была обнаружена у 29% новорожденных с дозорными событиями и у 73% младенцев без дозорных явлений ( p = 0,0001), перенесших терапевтическую гипотермию (30).Воспалительные поражения плаценты чаще наблюдались у новорожденных без дозорных событий ( p = 0,002) (30). Хронический виллит был связан с повреждением базальных ганглиев (BGT), тогда как наличие ядерных эритроцитов, снижение созревания плаценты и хронический виллит также приводили к повреждению белого вещества / водораздела вместе с вовлечением BGT ( n = 95) (31).

Доказательства связи хориоамнионита с НЭ разнообразны. Предполагается, что время инфицирования и степень воспалительного ответа могут привести либо к прекондиционированию, либо к сенсибилизации и могут вызвать либо защитный эффект, либо дальнейшее усиление перинатального повреждения головного мозга, соответственно (32).Этот эффект был продемонстрирован на животных моделях. Липополисахарид (ЛПС), вводимый за 4–6 ч до 20 и 50 мин воздействия HI, приводил к усилению травм головного мозга. Однако введение LPS за 24 часа до 50-минутного воздействия HI привело к значительному ослаблению травм головного мозга (32). КА выявлена ​​у 8 новорожденных с признаками перинатальной асфиксии (всего n = 23) (27). Младенцы с NE и TH имели более высокие шансы на наличие CA по сравнению с младенцами, которые не получали TH ( n = 98) (33).CA, васкулит и фунизит были связаны с NE степени I, виллитом с NE II и фунизитом с III степенью у 141 новорожденного с NE и 309 контрольных (29). CA был связан с более низким риском черепно-мозговой травмы и плохим когнитивным исходом по сравнению с не-CA (скорректированный OR 0,3; 95% CI 0,1–0,7, p = 0,004) у новорожденных с NE ( n = 258), хотя только У 20 новорожденных были гистологические доказательства СА. В той же когорте новорожденные с признаками сепсиса имели более высокие шансы на повреждение водораздела и аномальные нейромоторные показатели, чем у новорожденных без каких-либо клинических признаков ( p = 0.007) (34). У 120 младенцев с сочетанием перинатального ацидоза, NE и хориоамнионита с ответом плода или без него и пятнистый / диффузный хронический виллит были независимо связаны с тяжестью NE (35). Единственным индивидуальным предиктором патологического исхода нервного развития через 22-24 месяца после терапии гипотермией был диффузный хронический виллит. Гистологическая CA имела низкую прогностическую ценность для развития энцефалопатии и смерти у NE ( n = 51) (36), но материнская лихорадка ( n = 336) во время родов была независимым фактором для NE (скорректированное OR 4.72, 95% ДИ 1,28–17,4) (37). Клинический хориоамнионит был связан с более высокими уровнями IL-6, IL-8 в пуповинной крови и регулировался активацией нормальных Т-клеток, экспрессируемых и секретируемых (RANTES) в NE ( n = 61). В когорте из 67 новорожденных с хориоамнионитом NE, независимо от того, были ли клинические или гистологические данные связаны со стойким метаболическим ацидозом, это может предсказать плохой неврологический исход (38).

Патология плаценты описывается как «черный ящик» беременности. Стандартизированная классификация результатов патологии плаценты важна для дальнейшего определения этиологии NE (39).

Нарушения обмена веществ

Нарушения обмена веществ являются редкими причинами НЭ, но их всегда следует учитывать. Врожденные нарушения метаболизма (ВЭМ) присутствуют в неонатальном периоде после нормального периода выздоровления и отсутствия признаков перинатальной асфиксии, но неврологические и полиорганные поражения могут проявляться как НЭ (40). Митохондриальные нарушения также являются важной причиной НЭ (41).

Амплитудная интегрированная электроэнцефалограмма (аЭЭГ) была отклонена от нормы у 27 новорожденных с ВЭМ, причем наиболее устойчивыми признаками были аномальная фоновая активность и судороги.Не было различий в аЭЭГ для энцефалопатии, связанной с IEM или NE, и дифференцировать можно было только на основании клинического подозрения (42). Единственное метаболическое расстройство с диагностической ЭЭГ — это некетотическая гиперглицинемия с первоначальным паттерном «подавление-всплеск», переходящим в гипсаритмию в раннем или среднем младенчестве и диагностируемое путем измерения уровня глицина в спинномозговой жидкости (42). Имеются также отдельные сообщения о случаях ИЭМ, таких как дефицит сульфитоксидазы и цитохрома С, проявляющийся как НЭ (43, 44).

Результаты МРТ могут варьироваться в зависимости от типа врожденной ошибки метаболизма (ВЭМ) и могут варьироваться от поражения белого вещества до поражения глубоких серых ядер. Митохондриальные энцефалопатии имеют симметричное двустороннее распределение и изначально могут быть диагностированы как NE (45). Следует учитывать метаболические нарушения, если нет явных явлений во время родов, стойкий лактоацидоз и / или гипогликемия (45) и начато обследование. Различные паттерны повреждений на МРТ головного мозга могут помочь дифференцировать метаболические нарушения от НЭ.Поражение Globus Pallidus часто встречается при IEM по сравнению с NE, хотя картина повреждения при дефиците сульфитоксидазы и дефиците фактора молибдена может имитировать NE (46).

Изолированные приступы связаны с такими расстройствами, как: судороги, связанные с пиридоксином, некетотическая гиперглицинемия (НКГ), дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы, дефицит сульфитоксидазы (либо изолированный, либо как часть дефицита кофактора молибдена), трансаминазы 4-аминобутират-аминотрансферазы (ГАБТрансферазы). ) дефицит, судороги, связанные с фолиевой кислотой, дефицит 3-фосфоглицератдегидрогеназы, дефицит гуанидиноацетатметилтрансферазы (GAMT) и дефицит переносчика глюкозы (GLUT-1).У младенцев с полиорганными поражениями, судорогами, метаболическим ацидозом, молочной железой, гипераммониемией могут быть: органическая ацидемия, дефекты цикла мочевины, пероксисомальные нарушения (например, синдром Зеллвегера) или митохондриальные нарушения.

Подробный семейный анамнез для установления факторов риска, таких как родство родителей или ранее пораженный ребенок, важен, поскольку большинство врожденных нарушений метаболизма имеют аутосомно-рецессивное или материнское наследование. Базовые исследования, такие как электролиты, аммиак, сывороточные аминокислоты, лактат, ацилкарнитин и органическая кислота в моче, могут быть рассмотрены при NE (40).Есть проблемы с метаболическим тестированием, так как их может потребоваться повторить, если ребенок очень плохо себя чувствует с полиорганной дисфункцией во время отбора образцов (46). Недавние исследования показали большой потенциал метаболомики как биомаркеров NE. Было показано, что содержание сукцината повышено у детей с НЭ, которые серьезно пострадали (47).

Тромбофилия и неонатальный инсульт

Асфиксия (в 4% случаев) участвует в патогенезе неонатального инсульта (48). Фокальные клонические приступы являются наиболее частым проявлением неонатального инсульта (49), и 6 младенцев с инсультом были обнаружены в когорте NE ( n = 124) (50).Эти дети обычно страдали судорогами и имели худшие исходы с точки зрения нервного развития, чем остальная когорта. Нарушения свертывания крови, такие как полицитемия, лейденский фактор V, нарушения гемоглобина и мутации протромбина, не были обнаружены у 4 из 6 обследованных пациентов (50).

В моделях на животных повышенные уровни гомоцистеина приводили к увеличению провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли альфа (TNFα), интерлейкин 1 бета (IL-1β) и IL-6 в гиппокампе и коре головного мозга.Это провоспалительное состояние может быть ответственным за нейрональные и цереброваскулярные эффекты, наблюдаемые у взрослых (51). Роль гомоцистеина или полиморфизмов в гене метилентетрагидрофолатредуктазы в возникновении неонатального повреждения головного мозга неясна (52). В когорте из 118 новорожденных с НЭ повреждение белого вещества / водораздела с большей вероятностью было связано с гипогликемией, полиморфизмом метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) и уровнями гомоцистеина в плазме в верхнем квартиле нормы (52).

Генетические и эпигенетические аномалии

Отсутствуют опубликованные данные, связывающие генетическую предрасположенность с развитием NE. У 40 пациентов с NE генетическая изменчивость протромбических факторов, таких как протромбин G20210A, фактор V Leiden G1691A и метилентетрагидрофолатредуктаза [MTHFR] C677T, и ген фактора некроза опухоли не повлияли на оценку NE, ЭЭГ, смерть, краниальное УЗИ (США) , неврологический исход при выписке через 6 и 12 месяцев. Полиморфизм гена интерлейкина-6 (IL-6 174GC) имел защитный эффект и был связан с нормальной ЭЭГ, краниальным УЗИ и неврологическим обследованием при выписке (53).В ретроспективном исследовании «случай-контроль» с участием 11 новорожденных с NE у матерей была обнаружена более высокая частота полиморфизма MTHFR (7 гомозиготных и 4 гетерозиготных) по сравнению с контрольной группой (54). Генетический полиморфизм может увеличивать риск или тяжесть неонатального повреждения головного мозга при NE, и его следует учитывать (53).

В рамках лонгитюдного исследования родителей и детей, проведенного Avon, было проведено генотипирование 7611 доношенных детей, и мерилом воздействия было наличие одного или нескольких минорных аллелей в одном из 3 SNP (rs2284411, rs2498804, rs1835740).Первичным результатом была необходимость реанимации при рождении, что было связано с rs1835740 (55). Требуются более крупные международные совместные исследования для определения необходимого количества пациентов для изучения генетических связей и разделения пациентов по этиологии.

Другая категория младенцев с генетической причиной неонатальной энцефалопатии — это дети с миопатиями и энцефалопатиями новорожденных. Пациенты, унаследовавшие миопатию (центронуклеарную миопатию), могут иметь неонатальный дистресс, гипотонию и признаки, указывающие на ГИЭ (56).Врожденная миотоническая дистрофия 1 типа характеризуется гипотонией и тяжелой генерализованной слабостью при рождении, часто с дыхательной недостаточностью, умственной отсталостью и ранней смертью. Это вызвано экспансией тринуклеотидного повтора CTG в некодирующей области DMPK .

В будущем подробное генотипирование, включая более легкий доступ к методам микроматриц в клинических условиях, предоставит больше информации, позволяющей индивидуализированный уход и потенциально классифицировать младенцев по генотипу.

Нейровизуализация

На МРТ можно увидеть различные модели травм, но это не исключает HIE как причины травмы. Характер повреждения зависит от тяжести, продолжительности и повторяемости гипоксической ишемии и может привести к поражению базальных ганглиев, таламуса, ствола мозга и / или белого вещества головного мозга в различных сочетаниях (1). При глубокой гипоксии преобладает повреждение более глубоких серых структур, то есть базальных ганглиев и таламуса. Объясняется это тем, что эти участки миелинизированы и имеют более высокую скорость метаболизма.Состояния, которые уменьшают, а не вызывают полное прекращение кровотока, такие как анемия и гиповолемия, связаны с повреждением коры головного мозга и сохранением более глубоких серых структур (57). В когорте из 245 пациентов с NE 197 (80%) результаты МРТ соответствовали острому перинатальному инсульту. МРТ у 40 младенцев (16%) были нормальными. У 9 младенцев (4%) были выявлены признаки тромбоза / инфаркта, генетических нарушений, антенатального инсульта и митохондрий (дефицит комплекса I) на МРТ в дополнение к гипоксическому ишемическому инсульту.Нейровизуализация у 8 (3%) младенцев с клиническим диагнозом НЭ показала либо врожденную ошибку метаболизма, нервно-мышечное расстройство, либо отсутствие диагноза, и эти результаты не соответствовали гипоксической ишемии (48). Плацентарный виллит высокой степени неизвестной этиологии ( n = 4) был обнаружен в когорте из 36 пациентов, связанных с повреждением белого вещества, вторичным по отношению к воспалению / окислительному стрессу в перинатальном периоде (58).

Значение для терапии

Все младенцы с NE могут не в одинаковой степени выиграть от переохлаждения.Следовательно, выявление точной этиологии в каждом случае NE имеет значение для лечения, поскольку есть некоторые излечимые причины, которые требуют быстрого определения для оптимального лечения. Использование бактериальной ПЦР для выявления инфекции у новорожденных с NE может быть более полезным, чем только посев крови с низким выходом бактерий, а также гипотермия может уменьшить воспалительную реакцию. Гистология плаценты отражает внутриматочную среду и может прояснить основную этиологию. Все новорожденные с риском IEM должны быть обследованы на предмет метаболических нарушений, так как этим пациентам могут быть полезны специфические методы лечения, а не гипотермия.Точно так же скрининг на тромбофилию следует рассматривать у пациентов из группы риска, таких как пациенты с инсультом, семейный анамнез тромбофилии. Подробная оценка этиологии NE важна для выявления излечимых причин и категоризации этой гетерогенной группы новорожденных, чтобы можно было подобрать соответствующее лечение в соответствии с этиологией и улучшением отдаленных результатов. Точно так же будет полезно стратифицировать большие многоцентровые когорты младенцев с NE по этиологии, чтобы полностью понять этиологию, реакцию на лечение гипотермией и отдаленные результаты.

Авторские взносы

SA: основной автор; ТС: помогал с поиском релевантных статей и рисунка; ЭМ: автор-руководитель.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Ссылки

1. Volpe JJ. Неонатальная энцефалопатия: неадекватный термин для гипоксически-ишемической энцефалопатии.Энн Нейрол. (2012) 72: 156–66. 10.1002 / ana.23647 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 2. Шах П., Рип Хаген С., Бейен Дж, Перлман М. Мультиорганная дисфункция у младенцев с постасфиксиальной гипоксически-ишемической энцефалопатией. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. (2004) 89: F152 – F155. 10.1136 / adc.2002.023093 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3. Куринчук Дж. Дж., Уайт-Конинг М., Бадави Н. Эпидемиология неонатальной энцефалопатии и гипоксически-ишемической энцефалопатии. Early Hum Dev. (2010) 86: 329–38.10.1016 / j.earlhumdev.2010.05.010 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Джейкобс С.Е., Берг М., Хант Р., Тарнов-Морди В.О., Индер Т.Э., Дэвис П.Г. Охлаждение новорожденных с гипоксической ишемической энцефалопатией. База данных Cochr Syst Rev. (2013) 1: CD003311 10.1002 / 14651858.CD003311.pub3 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. Нельсон К.Б., Бингхэм П., Эдвардс Э.М., Хорбар Д.Д., Кенни М.Дж., Индер Т. и др. . Антецеденты неонатальной энцефалопатии в реестре энцефалопатии Оксфордской сети Вермонта. Педиатрия.(2012) 130: 878–86. 10.1542 / peds.2012-0714 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Нельсон КБ. Это HIE? И почему это важно Acta Paediatr. (2007) 96: 1113–4. 10.1111 / j.1651-2227.2007.00364.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Дамманн О., Ферриеро Д., Грессенс П. Неонатальная энцефалопатия или гипоксически-ишемическая энцефалопатия? Соответствующая терминология имеет значение Pediatr Res. (2011) 70: 1-2. 10.1203 / PDR.0b013e318223f38d [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Бадави Н., Куринчук Дж. Дж., Кио Дж. М., Алессандри Л. М., О’Салливан Ф., Бертон П. Р. и др.. Факторы дородового риска энцефалопатии новорожденных: исследование случай-контроль в Западной Австралии. BMJ. (1998) 317: 1549–53. 10.1136 / bmj.317.7172.1549 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9. Бадави Н., Куринчук Дж. Дж., Кио Дж. М., Алессандри Л. М., О’Салливан Ф., Бертон П. Р. и др. . Факторы риска внутриутробной энцефалопатии новорожденных: исследование случай-контроль в Западной Австралии. BMJ. (1998) 317: 1554–8. 10.1136 / bmj.317.7172.1554 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Паркер SJ, Kuzniewicz M, Niki H, Wu YW.Факторы дородового и внутриродового риска гипоксически-ишемической энцефалопатии в когорте новорожденных в США. J Pediatr. (2018) 203: 163–9. 10.1016 / j.jpeds.2018.08.028 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Адамсон С.Дж., Алессандри Л.М., Бадави Н., Бертон П.Р., Пембертон П.Дж., Стэнли Ф. Предикторы неонатальной энцефалопатии у доношенных новорожденных. BMJ. (1995) 311: 598–602 10.1136 / bmj.311.7005.598 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Мартинес-Биарж М., Диез-Себастьян Дж., Вустхофф Си-Джей, Меркури Е., Коуэн FM.Дородовые и внутриродовые факторы, предшествующие неонатальной гипоксически-ишемической энцефалопатии. Педиатрия. (2013) 132: e952 – e959 10.1542 / peds.2013-0511 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13. Торбенсон В.Е., Толчер М.К., Несбитт К.М., Колби К.Э., Эль-Нашар С.А., Гостоут Б.С. и др. . Внутриродовые факторы, связанные с неонатальной гипоксической ишемической энцефалопатией: исследование случай-контроль. BMC Беременность и роды. (2017) 17: 415 10.1186 / s12884-017-1610-3 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14. Резерфорд М., Маламатениу К., МакГиннесс А., Оллсоп Дж., Биарж М.М., Конселл С.Магнитно-резонансная томография при гипоксически-ишемической энцефалопатии. Early Hum Dev. (2010) 86: 351–60. 10.1016 / j.earlhumdev.2010.05.014 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Okereafor A, Allsop J, Counsell SJ, Fitzpatrick J, Azzopardi D, Rutherford MA и др. . Характер черепно-мозговой травмы у новорожденных, подвергшихся перинатальным дозорным событиям. Педиатрия. (2008) 121: 906–14. 10.1542 / peds.2007-0770 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Мецлер М., Говиндан Р., Аль-Шаргаби Т., Везина Г., Андескавадж Н., Ван И и др.. Характер черепно-мозговой травмы и снижение вариабельности сердечного ритма у новорожденных с гипоксической ишемической энцефалопатией. Pediatr Res. (2017) 82: 438–43. 10.1038 / pr.2017.94 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Симович AM, Игрутинович З., Обрадович С., Ристич Д., Вулетич Б., Раданович М. Значение сердечного тропонина I второго поколения в раннем скрининге гипоксически-ишемической энцефалопатии после перинатальной асфиксии. Srp Arh Celok Lek. (2012) 140: 600–5. [PubMed] [Google Scholar] 18. Шастри А.Т., Самарасекара С., Мунираман Х., Кларк П.Концентрации сердечного тропонина I у новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией. Acta Paediatr. (2012) 101: 26–9. 10.1111 / j.1651-2227.2011.02432.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Лю X, Chakkarapani E, Stone J, Thoresen M. Влияние компрессий сердца и лечения гипотермии на сердечный тропонин I у новорожденных с перинатальной асфиксией. Реанимация. (2013) 84: 1562–7. 10.1016 / j.resuscitation.2013.07.003 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Гош Б., Миттал С., Кумар С., Дадхвал В. Прогнозирование перинатальной асфиксии с ядросодержащими эритроцитами в пуповинной крови новорожденных.Int J Gynaecol Obstet. (2003) 81: 267–71. 10.1016 / S0020-7292 (03) 00124-3 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Уолш Б.Х., Бойлан Г.Б., Мюррей Д.М. Ядерные эритроциты и ранняя ЭЭГ: прогнозирование стадии Сарната и двухлетнего исхода. Early Hum Dev. (2011) 87: 335–9. 10.1016 / j.earlhumdev.2011.01.041 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 22. Нельсон КБ, Гретер Дж. Потенциально удушающие состояния и спастический церебральный паралич у младенцев с нормальной массой тела при рождении. Am J Obstet Gynecol. (1998) 179: 507–13. 10.1016 / S0002-9378 (98) 70387-4 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23.Шалак Л.Ф., Лапток А.Р., Джафри Х.С., Рамило О., Перлман Дж. Клинический хориоамнионит, повышенные цитокины и травмы головного мозга у доношенных детей. Педиатрия. (2002) 110: 673–80. 10.1542 / peds.110.4.673 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 24. Танн CJ, Nkurunziza P, Nakakeeto M, Oweka J, Kurinczuk JJ, Were J и др. . Распространенность патогенов кровотока выше в случаях неонатальной энцефалопатии по сравнению с контрольной группой, использующей новую панель ПЦР-анализов в реальном времени. PLoS ONE. (2014) 9: e97259. 10.1371 / journal.pone.0097259 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 25.Танн С.Дж., Мартинелло К.А., Саду С., Лоун Дж.Э., Сил А.С., Вега-Поблете М. и др. Группа исследователей неонатальной энцефалопатии GBS. неонатальная энцефалопатия со стрептококками группы b во всем мире: систематический обзор, наборы данных исследовательских групп и метаанализ. Clin Infect Dis. (2017) 65 (Suppl_2): S173–89. 10.1093 / cid / cix662 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26. Chakkarapani E, Davis J, Thoresen M. Терапевтическая гипотермия задерживает ответ C-реактивного белка и подавляет количество лейкоцитов и тромбоцитов у младенцев с неонатальной энцефалопатией.Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. (2014) 99: F458 – F463. 10.1136 / archdischild-2013-305763 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27. Wintermark P, Boyd T, Gregas MC, Labrecque M, Hansen A. Патология плаценты у новорожденных с асфиксией, отвечающая критериям терапевтической гипотермии. Am J Obstet Gynecol. (2010) 203: 579.e1–9. 10.1016 / j.ajog.2010.08.024 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 28. Макдональд Д.Г., Келехан П., Макменамин Дж.Б., Горман В.А., Мэдден Д., Тоббия И.Н. и др. . Плацентарная тромботическая васкулопатия плода связана с неонатальной энцефалопатией.Hum Pathol. (2004) 35: 875–80 10.1016 / j.humpath.2004.02.014 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 29. Hayes BC, Cooley S, Donnelly J, Doherty E, Grehan A, Madigan C и др. . Плацента у младенцев> 36 недель беременности с неонатальной энцефалопатией: исследование случай-контроль. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. (2013) 98: F233–9. 10.1136 / archdischild-2012-301992 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 30. Чанг Т., Рейес Т.Дж., Пласетек Дж., Массаро А.Н., Нельсон КБ. Неонатальная энцефалопатия, дозорные явления и плацента.J Neonatal Perinatal Med. (2012) 5: 41–8. 10.3233 / NPM-2012-54211 [CrossRef] [Google Scholar] 31. Хартеман Дж. К., Никкельс П. Г., Бендерс М. Дж., Кви А., Грюнендал Ф., де Фрис Л. С.. Патология плаценты у доношенных детей с гипоксически-ишемической неонатальной энцефалопатией и ассоциация с магнитно-резонансной томографией повреждения головного мозга. J Pediatr. (2013) 163: 968–995. 10.1016 / j.jpeds.2013.06.010 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 32. Эклинд С., Маллард С., Арвидссон П., Хагберг Х. Липополисахарид вызывает как первичную, так и вторичную фазу сенсибилизации в развивающемся мозге крысы.Pediatr Res. (2005) 58: 112–6 10.1203 / 01.PDR.0000163513.03619.8D [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 33. Нельсон Д.Б., Лаке А.М., Макинтайр Д.Д., Санчес П.Дж., Левено К.Дж., Чалак Л.Ф. Акушерские предшественники лечения новорожденного с помощью охлаждения тела. Am J Obstet Gynecol. (2014) 211: 155.e1–6. 10.1016 / j.ajog.2014.02.013 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 34. Дженстер М., Бонифачо С.Л., Рюэль Т., Роджерс Е.Е., Там Э.У., Партридж Дж.С. и др. Инфекция матери или новорожденного: связь с исходами неонатальной энцефалопатии.Pediatr Res. (2014) 76: 93–9. 10.1038 / pr.2014.47 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 35. Мир И.Н., Джонсон-Велч С.Ф., Нельсон Д.Б., Браун Л.С., Розенфельд С.Р., Чалак Л.Ф. Патология плаценты связана с тяжестью неонатальной энцефалопатии и неблагоприятными исходами развития после гипотермии. Am J Obstet Gynecol. (2015) 213: 849.e1–7. 10.1016 / j.ajog.2015.09.072 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 36. Шалак Л., Джонсон-Велч С., Перлман Дж. М.. Хориоамнионит и неонатальная энцефалопатия у доношенных детей с ацидемией плода: гистопатологические корреляции.Pediatr Neurol. (2005) 33: 162–5. 10.1016 / j.pediatrneurol.2005.04.005 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 37. Impey L, Greenwood C, MacQuillan K, Reynolds M, Sheil O. Лихорадка в родах и неонатальная энцефалопатия: проспективное когортное исследование. BJOG. (2001) 108: 594–7. 10.1111 / j.1471-0528.2001.00145.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 38. Джонсон CT, Бурд I, Рагхунатан Р., Нортингтон Ф. Дж., Грэм Э.М. Перинатальное воспаление / инфекция и его связь с коррекцией метаболического ацидоза при гипоксически-ишемической энцефалопатии.J Perinatol. (2016) 36: 448–52. 10.1038 / jp.2015.221 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 39. Кларк П., Мунираман Х., Гарднер Д., Венкатеш В., Керли А., Виктор С. и др. . Исследование неонатальной энцефалопатии: часто теряемый плацентарный «черный ящик». Pediatr Dev Pathol. (2015) 18: 343–4. 10.2350 / 15-02-1611-LET.1 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 40. Tan ES. Врожденные нарушения обмена веществ, проявляющиеся как неонатальная энцефалопатия: практические советы клиницистам. Ann Acad Med Singapore. (2008) 37 (12 доп.): 94–3. [PubMed] [Google Scholar] 41. Узиэль Г., Геззи Д., Зевиани М. Инфантильная митохондриальная энцефалопатия. Semin Fetal Neonatal Med. (2011) 16: 205–15. 10.1016 / j.siny.2011.04.003 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 42. Олишар М., Шани Э., Айгюн С., Аззопарди Д., Хант Р.В., Тоет М.С. и др. . Амплитудно-интегрированная электроэнцефалография у новорожденных с врожденными нарушениями обмена веществ. Неонатология. (2012) 102: 203–11. 10.1159 / 000339567 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 43. Хобсон Э., Томас С., Крофтон П. М., Мюррей А. Д., Дин Дж. К., Ллойд Д.Изолированная недостаточность сульфитоксидазы имитирует признаки гипоксической ишемической энцефалопатии. Eur J Pediatr. (2005) 164: 655–9. 10.1007 / s00431-005-1729-5 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 44. Уиллис Т.А., Дэвидсон Дж., Грей Р.Г., Поултон К., Рамани П., Уайтхаус В. Дефицит цитохромоксидазы, проявляющийся как асфиксия при рождении. Dev Med Child Neurol. (2000) 42: 414–7. 10.1017 / S0012162200000761 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 45. Khong PL, Lam BC, Tung HK, Wong V, Chan FL, Ooi GC. МРТ неонатальной энцефалопатии.Clin Radiol. (2003) 58: 833–44. 10.1016 / S0009-9260 (03) 00261-7 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 46. Enns GM. Врожденные нарушения обмена веществ, маскирующиеся под гипоксически-ишемическую энцефалопатию. NeoReviews. (2005) 12: e549 – e558. 10.1542 / neo.6-12-e549 [CrossRef] [Google Scholar] 47. Уолш Б.Х., Бродхерст Д.И., Мандал Р., Вишарт Д.С., Бойлан Г.Б., Кенни Л.С. и др. . Метаболомный профиль пуповинной крови при гипоксической ишемической энцефалопатии новорожденных. PLoS ONE. (2012) 7: e50520. 10.1371 / journal.pone.0050520 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 48.Коуэн Ф., Резерфорд М., Грюнендал Ф., Экен П., Меркури Э., Байддер Г.М. и др. . Происхождение и сроки поражения головного мозга у доношенных детей с неонатальной энцефалопатией. Ланцет. (2003) 361: 736–42 10.1016 / S0140-6736 (03) 12658-X [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 49. Ян М.М., Camfield PR. Исход неонатального инсульта у доношенных детей без значительной асфиксии при рождении. Eur J Pediatr. (1998) 157: 846–8. 10.1007 / s004310050950 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 50. Рамасвами В., Миллер С.П., Баркович А.Дж., Партридж Дж.С., Ферриеро Д.М.Перинатальный инсульт у доношенных детей с неонатальной энцефалопатией. Неврология. (2004) 62: 2088–91. 10.1212 / 01.WNL.0000129909.77753.C4 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 51. Scherer EB, Loureiro SO, Vuaden FC, da Cunha AA, Schmitz F, Kolling J, et al. . Легкая гипергомоцистеинемия увеличивает уровни ацетилхолинэстеразы мозга и провоспалительных цитокинов в различных тканях. Mol Neurobiol. (2014) 50: 589–96. 10.1007 / s12035-014-8660-6 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 52. Harteman JC, Groenendaal F, Benders MJ, Huisman A, Blom HJ, de Vries LS.Роль тромбофильных факторов у доношенных детей с неонатальной энцефалопатией. Pediatr Res. (2013) 73: 80–6. 10.1038 / pr.2012.150 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 53. Calkavur S, Akisu M, Olukman O, Balim Z, Berdeli A, Cakmak B и др. . Генетические факторы, влияющие на краткосрочный исход развития нервной системы у доношенных новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией. J Int Med Res. (2011) 39: 1744–56. 10.1177 / 1473230011037 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 54. Додельсон де Кремер Р., Гроссо С. Материнская мутация 677C> T в гене метилентетрагидрофолатредуктазы, связанная с тяжелым повреждением головного мозга у потомства.Clin Genet. (2005) 67: 69–80. [PubMed] [Google Scholar] 55. Odd D, Váradi A, Rajatileka S, Molnár E, Luyt K. Связь между реанимацией новорожденных и однонуклеотидным полиморфизмом rs1835740. Acta Paediatr. (2016) 105: e307–12. 10.1111 / apa.13421 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 56. Bruyland M, Liebaers I, Sacre L, Vandeplas Y, De Meirleir L, Martin JJ. Неонатальная миотубулярная миопатия с вероятным X-сцепленным наследованием: наблюдения за новой семьей с обзором литературы. J Neurol.(1984) 231: 220–2. 10.1007 / BF00313942 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 57. Баркович А.Дж., Вестмарк К., Партридж К., Сола А., Ферриеро Д.М. Перинатальная асфиксия: результаты МРТ в первые 10 дней. AJNR Am J Neuroradiol. (1995) 16: 427–38. [PubMed] [Google Scholar] 58. Barrett MJ, Donoghue V, Mooney EE, Slevin M, Persaud T., Twomey E, et al. . Изолированное острое некистозное повреждение белого вещества у доношенных детей с неонатальной энцефалопатией. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. (2013) 98: F158 – F160. 10.1136 / archdischild-2011-301505 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

ГИЭ — Гипоксическая ишемическая энцефалопатия

Перинатальная гипоксически-ишемическая энцефалопатия (ГИЭ) — один из наиболее серьезных и опасных для жизни типов повреждения мозга младенцев, которое может возникают во время родов.ГИЭ возникает, когда поступление кислорода и крови в мозг ребенка ограничено или прервано во время родов (перинатальная асфиксия), что приводит к гибели клеток мозга через короткие промежутки времени.

Что такое гипоксическая ишемическая энцефалопатия (ГИЭ)?

ГИЭ — это очень серьезный тип повреждения мозга младенца, который возникает во время родов, когда мозг ребенка лишен крови и кислорода. Из-за недостатка крови и кислорода клетки головного мозга ребенка умирают в считанные минуты.

Энцефалопатия — это медицинское слово, которое используется для обозначения различных родственных состояний, возникающих в результате травмы головного мозга.Гипоксическая ишемическая энцефалопатия (ГИЭ) — это особый тип повреждения головного мозга, вызванный комбинацией (1) гипоксии — нарушения циркуляции кислорода; и (2) ишемия — ограничение кровотока. Перинатальный ГИЭ возникает, когда кровь и кислород, поступающие в мозг, одновременно снижаются или прекращаются во время родов или сразу после них. ГИЭ — относительно редкое событие, которое происходит примерно у 3 из 1000 рождений.

Что вызывает гипоксическую ишемическую энцефалопатию (ГИЭ)?

ГИЭ вызывается острой потерей притока крови и кислорода к мозгу ребенка во время родов или во время беременности.Недостаток кислорода и крови приводит к тому, что клетки развивающегося мозга ребенка быстро разлагаются, а затем умирают. Кислородная недостаточность, вызывающая ГИЭ, обычно вызвана акушерскими осложнениями во время родов и родоразрешения, но также может быть результатом пренатальных осложнений или событий. Осложнения, которые могут вызвать ГИЭ, включают:

Роды и Осложнения при родах:

Осложнения новорожденных:

Последствия ГИЭ

ГИЭ — чрезвычайно серьезный тип черепно-мозговой травмы.Несмотря на то, что это происходит менее чем в 0,05% всех рождений, ГИЭ является одной из ведущих причин младенческой смертности в США каждый год.

Помимо опасности для жизни, ГИЭ вызывает необратимое повреждение головного мозга. Примерно 15-20% новорожденных с диагнозом ГИЭ умрут в первую неделю. Из оставшихся выживших 25% получат необратимые повреждения головного мозга различной степени тяжести. Повреждения головного мозга в результате ГИЭ часто приводят к физическим недостаткам и когнитивным нарушениям.

У меньшего процента детей с ГИЭ хорошие результаты.Эти дети полностью выздоравливают и испытывают лишь легкие симптомы неврологической травмы, если таковые имеются. Нет данных о продолжительности жизни 80-85% детей с ГИЭ, как выживают в первую неделю жизни. Но очевидно, что в тяжелых случаях это влияет на прогнозируемую продолжительность жизни.

Симптомы ГИЭ

Симптомы ГИЭ сразу после рождения будут существенно различаться, в основном, в зависимости от тяжести основного повреждения головного мозга:

Легкая ГИЭ

• Сухожильные рефлексы ненормальны, а мышцы жесткие в первые несколько дней
• Сильная раздражительность, проблемы с кормлением, чрезмерный плач или сон
• Симптомы легкого ГИЭ часто проходят в течение нескольких недель

Умеренный ГИЭ

• Отсутствие мышечного тонуса (синдром гибкого ребенка) с отсутствием рефлексов
• Невозможно хватка и плохой сосательный рефлекс
• Спорадическое апноэ
• Припадки (обычно в течение первого дня)

Тяжелая ГИЭ

• Экстремальные приступы, которые учащаются в первые 2 дня
• Не реагируют на внешние раздражители
• Нерегулярное дыхание
• Крайняя гипотония (как тряпичная кукла)
• Abno нормальный контроль глаз или движение с расширенными зрачками
• Аномальная частота сердечных сокращений и артериальное давление
• Кардиореспираторная недостаточность (часто со смертельным исходом)

Лечение ГИЭ

Основным лечением ГИЭ, набирающим обороты в последние годы, является охлаждение тела и головы.Это лечение обычно называют терапевтическим переохлаждением. Лечебная гипотермия направлена ​​на снижение температуры тела ребенка ниже нормы сразу после рождения. Это эффективно замедляет процессы распада и повреждения клеток в головном мозге. Замедляя этот процесс, терапия гипотермии направлена ​​на минимизацию долгосрочного воздействия ГИЭ. К сожалению, повреждение мозга от гипоксии новорожденного носит постоянный характер и не может быть просто исправлено хирургическим вмешательством или лекарствами. Итак, ОТО — это постоянная травма.Варианты лечения включают терапию и лекарства, которые помогают справиться с последствиями любого повреждения головного мозга. Младенцы с тяжелыми травмами ГИЭ часто нуждаются в пожизненной поддержке и приспособлении.

Но есть также удивительные истории выздоровления от ГИЭ, когда ребенок получил необратимую травму с фантастическим исходом. Истории успеха после ОТО не редкость. В конце концов, масштабы травмы ребенка, а это не утешение для родителей, часто не до конца понимают до тех пор, пока ребенок не станет намного старше.

Scientific Sources

Yıldız, et al. «Неонатальная гипоксическая ишемическая энцефалопатия: обновленная информация о патогенезе заболевания и лечении». Экспертный обзор нейротерапии 17.5 (2017): 449-459.

Моллой, Элеонора Дж. И Синтия Биэр. «Неонатальная энцефалопатия против гипоксически-ишемической энцефалопатии». (2018): 574-574.

Finder, Mikael, et al. «Двухлетние исходы развития нервной системы после легкой гипоксической ишемической энцефалопатии в эпоху терапевтического гипотермии.» JAMA pediatrics 174.1 (2020): 48-55.

Greco, P., et al.» Патофизиология гипоксически-ишемической энцефалопатии: обзор прошлого и взгляд в будущее «. Acta Neurologica Belgica 120.2 (2020): 277-288.

Ведение и исследование неонатальной энцефалопатии: обновление 2017 г.

Реанимация

Около 85% доношенных детей будут дышать самопроизвольно при рождении без посторонней помощи, 10% потребуют стимуляции, 3% не потребуют немедленного дыхания. -инвазивная вентиляция, 2% будут интубированы и 0.1% потребуются компрессии грудной клетки и / или введение адреналина.6 Важно, чтобы при родах присутствовал квалифицированный персонал, а в случае дородовых или интранатальных событий присутствовали сотрудники с продвинутыми навыками реанимации новорожденных и дыхательными путями. Ключевым компонентом реанимации новорожденного с асфиксией является установление функциональной остаточной емкости (FRC) и, тем самым, обеспечение возможности восстановления спонтанного кровообращения (ROSC) и перехода. Аэрация ранее заполненных жидкостью легких необходима для снижения легочного сосудистого сопротивления (PVR) и увеличения легочного кровотока.Легочный кровоток имеет жизненно важное значение как для оксигенации, так и для сердечного выброса, поскольку он заменяет возврат пупочной вены в качестве источника предварительной нагрузки на левый желудочек.7

После пережатия пуповины у младенца с апноэ с устойчивым кровообращением происходит 50% Снижение сердечного выброса, вторичным по отношению к внезапному увеличению, является системным сосудистым сопротивлением и постоянством высокого ЛСС. Сердечный выброс восстанавливается с началом вентиляции.8 У ребенка, который уже находится в состоянии гипоксии, на этот раз до установления FRC может усугубить ишемическое повреждение.Было показано, что вентиляция перед пережатием пуповины улучшает колебания сердечного выброса и церебральную перфузию9, а Клюков и Хупер8 предлагают отложить пережатие пуповины до начала вентиляции. Это потребует значительных изменений в практике родильных залов, что потребует тесного сотрудничества между акушерским и неонатальным персоналом. Текущие европейские и британские руководящие принципы неонатальной жизнеобеспечения (NLS) 2015 года, а также рекомендация Международного комитета по связям по реанимации (ILCOR) рекомендуют отсроченное пережатие пуповины продолжительностью не менее минуты у младенцев, не нуждающихся в реанимации; 6, 10 необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, есть ли Реанимация ребенка с асфиксией с незажатой пуповиной приносит пользу.Зачистка (или «доение») пуповины не рекомендуется в качестве рутинной меры, кроме как в контексте дальнейших рандомизированных исследований.

Оптимальная стратегия вентиляции для достижения FRC и последующего перехода в апноэ неясна. Европейские руководящие принципы рекомендуют использовать 5 3-секундных вдохов-выдохов, в то время как американские руководящие принципы поддерживают традиционную вентиляцию.10 Было показано, что более продолжительное (20-30 секунд) устойчивое надувное дыхание ускоряет ROSC и переходный период на модели животных с асфиксией по сравнению с традиционной или «короткие» устойчивые инфляции.11 Однако длительное надувание приводило к более быстрому и большему увеличению доставки кислорода в мозг и было связано с увеличением церебральной экстравазации и разрушения кровеносных сосудов у удушенных ягнят. ребенка, находящегося в состоянии асфиксии, и необходимо сделать 5 трехсекундных вдохов-выдохов10.

Концентрация кислорода, используемого для реанимации, была в центре внимания недавних исследований.Токсичность реанимации с использованием 100% кислорода теперь хорошо установлена. Метаанализ 2133 младенцев13 выявил снижение смертности младенцев, реанимированных с использованием кислорода на 21% по сравнению со 100% кислородом (относительный риск (ОР) 0,69, 95% ДИ от 0,54 до 0,88) и тенденцию к снижению ГИЭ. В моделях неонатальной асфиксии на животных реанимация с использованием 21% кислорода по сравнению со 100% приводила к сопоставимым или улучшенным исходам смерти, нейроповеденческой инвалидности и гибели клеток14. кровоток (это противоречит здравому смыслу, поскольку церебральная вазоконстрикция является типичной реакцией на кислород).15 Гипоксический мозг, возможно, утратил способность к ауторегуляции и стал «пассивным по давлению», что увеличивало риск гипероксии и травмы головного мозга, опосредованной потоком. Нет никаких клинических исследований, изучающих пользу дополнительного кислорода, начатого во время реанимации, для младенца, нуждающегося в обширных мерах, то есть в компрессии грудной клетки.6 Текущая рекомендация ILCOR6 заключается в том, чтобы реанимацию всех доношенных детей начинать на воздухе, и чтобы это было увеличивается для младенцев, не достигших ROSC с активными мерами.Рекомендуется снизить содержание кислорода, как только восстановится частота сердечных сокращений. Концентрация кислорода для введения неизвестна и является областью для продолжающихся исследований. Европейские руководящие принципы NLS предлагают использовать пульсоксиметрию, особенно при родах, при которых ожидается, что у младенца будут проблемы; 10 на основе нормативных данных ниже приведены рекомендации по приемлемым целевым показателям предуктальной сатурации кислорода (SpO ₂ ) во время реанимации — 2 мин. после рождения 60%, 3 мин. 70%, 4 мин. 80%, 5 мин. 85% и 10 мин. 90%.16

Обновленные европейские руководящие принципы NLS 2015 года предполагают, что попытки аспирации мекония из носа и рта еще не родившегося ребенка, когда голова все еще находится на промежности, не рекомендуются и вызывают вздутие легких в течение первой минуты жизни у других детей. не следует откладывать дыхание или неэффективное дыхание младенцев. Разумно быстро осмотреть ротоглотку, чтобы удалить возможные препятствия, но интубация трахеи не должна быть рутинной при наличии мекония.10

Использование адреналина во время реанимации новорожденных считается стандартным лечением для младенца с частотой сердечных сокращений <60 ударов в минуту, который не реагировал на адекватную вентиляцию легких и сжатие грудной клетки. Доказательства этой практики основаны на исторических сериях случаев и экстраполированы на педиатрические и взрослые исследования.17 Недавнее исследование на асфиксированных ягнятах поддерживает использование адреналина у новорожденных, демонстрируя, что одно только сжатие грудной клетки не привело к увеличению среднего каротидного кровотока. и что адреналин был необходим для повышения диастолического и среднего каротидного (и, вероятно, коронарного) артериального давления, а затем для достижения ROSC.18 Рекомендуемая внутривенная доза адреналина составляет 10 мкг / кг (0,1 мл / кг раствора 1:10 000). Если это неэффективно, можно попробовать дозу до 30 мкг / кг (0,3 мл / кг раствора 1:10 000 ).10 Эндотрахеальный адреналин в более высоких дозах (50–100 мкг / кг) можно использовать, когда внутривенный путь недоступен.10,17 Бикарбонат натрия не рекомендуется во время кратковременной реанимации. Если он используется во время длительных остановок, его следует вводить только после того, как будет установлена ​​адекватная вентиляция и кровообращение (с компрессией грудной клетки).Доза бикарбоната натрия составляет от 1 до 2 ммоль бикарбоната / кг (2–4 мл / кг 4,2% раствора бикарбоната). Гипогликемия может возникнуть в родильном отделении и, как известно, усугубляет травму; следует учитывать глюкозу, если не было ответа на другие препараты, вводимые через центральный венозный катетер (доза глюкозы (10%) составляет 2,5 мл / кг (250 мг / кг)). 10

В прошлом предлагалось руководство Прекращение реанимации новорожденных через 10 мин у младенца с сохраняющейся асистолией, несмотря на адекватную реанимацию.Это было основано на данных, полученных в период до терапевтической гипотермии, которые показали высокую смертность и нарушения нервного развития у выживших с ROSC через 10 минут. В более поздних публикациях показано улучшение исходов для младенцев с 0 баллом по шкале Апгар через 10 мин как для охлажденных, так и для неохлажденных младенцев. Показатели выживаемости без инвалидности составляли от 20,5% (нормотермия) до 27% (охлаждение) через 24 месяца в недавнем метаанализе19 и 20,8% через 6–7 лет после исследования охлаждения NICHD.20 Консенсус ILCOR 2015 г. наука и европейские рекомендации NLS 2015 года по-прежнему поддерживают прекращение приема через 10 минут, хотя и рекомендуют индивидуальный подход к принятию решений с учетом адекватности реанимации, доступа к охлаждению и мнения родителей.6, 10

Для младенцев, нуждающихся в обширной реанимации и переживших ее, следует заранее подумать о терапевтической гипотермии, которая более подробно обсуждается ниже. Лечебная гипотермия наиболее эффективна, когда ее начинают как можно ближе к моменту гипоксически-ишемического события. Наша практика и рекомендации — поддерживать нормотермию (избегать гипертермии) до тех пор, пока старший врач не примет решение о лечении с помощью охлаждения. После этого можно как можно скорее запустить пассивное охлаждение, обычно в родильном зале, отключив лучистые обогреватели.Затем можно начать активное охлаждение в неонатальном отделении. Для младенцев, рожденных в центрах, не обеспечивающих интенсивной терапии, младенцев следует незамедлительно обсудить с неонатальным отделением третичного уровня. Охлаждение должно быть начато как можно скорее в справочном центре и / или транспортной службой. Доступны клинические рекомендации по охлаждению при транспортировке.21 Недавнее клиническое испытание в условиях транспортировки продемонстрировало, что активное охлаждение с использованием сервоуправляемого устройства привело к достижению целевой температуры большим количеством младенцев, чем при пассивном охлаждении.22

С этого момента используется термин ГИЭ, поскольку предполагается, что другие возможные этиологии энцефалопатии исключены.

Поддерживающая терапия

Младенцы с ГИЭ могут иметь степень полиорганной дисфункции. Гипоксический плод инициирует рефлекс ныряния, чтобы сохранить приток крови к жизненно важным органам, включая мозг, сердце и надпочечники, за счет притока к коже, внутренним сосудам, печени и почкам. отделение должно отражать возможное гипоксическое повреждение органов и быть индивидуальным.

Часто встречаются острый некроз канальцев и синдром несоответствующего антидиуретического гормона, а также нарушение функции печени. Вначале следует ограничить парентеральное введение жидкости, поскольку у младенцев будет олигурия; мы обычно ограничиваем потребление жидкости до 40 мл / кг / день, пока диурез не начнет увеличиваться. Мы вводим парентеральное питание через центральный венозный катетер. Трофическое кормление можно начинать по мере поступления молозива; обычно объем корма не увеличивается по сравнению с трофическим кормлением до тех пор, пока после согревания ребенок не находится в состоянии меньшего успокоения.Лекарства, требующие метаболизма почек и печени, особенно с нефротоксичностью, следует применять с осторожностью. Следует избегать гипергликемии и гипогликемии, так как обе связаны с длительной нетрудоспособностью в 18 месяцев или смертью младенцев с ГИЭ средней и тяжелой степени.24 Некоторые исследования предполагают особую связь гипогликемии с неблагоприятным исходом25 и операционный порог для принятия мер по повышению уровень глюкозы в крови у младенцев с ГИЭ выше, чем у здоровых доношенных детей (> 2.5 ммоль / л против> 2,0 ммоль / л). Может возникнуть коагулопатия из-за гипоксически-ишемического повреждения печени и костного мозга. Кроме того, переохлаждение снижает агрегацию тромбоцитов, снижает ферментативную функцию в каскаде свертывания и может вызвать диссеминированное внутрисосудистое свертывание. Исследования коагуляции следует контролировать ежедневно во время охлаждения, поскольку лабораторные доказательства коагулопатии универсальны у детей с ГИЭ, подвергающихся охлаждению. Стратегии переливания для поддержания количества тромбоцитов> 130 × 10 ⁹ / л, фибриногена> 1.5 г / л и МНО <2 могут предотвратить клиническое кровотечение26.

Гипотония наблюдается у 62% младенцев с ГИЭ; Инотропная поддержка ГИЭ была недавно рассмотрена.27 Сердечные тропонины I и Т являются установленными маркерами ишемии миокарда и сердечной недостаточности у взрослых, детей и новорожденных. Было показано, что при ГИЭ уровни тропонина Т достигают пика в первый день, остаются повышенными в течение первой недели и коррелируют с тяжестью ГИЭ.28 Терапевтическая гипотермия снижает сердечный выброс на 67%, и обычно требуется усиление поддержки. период охлаждения.27

Факторами, способствующими легочной дисфункции, являются нарушение центрального дыхания, повреждение легких, стойкая легочная гипертензия (PPHN) и аспирация мекония. Следует внимательно следить за адекватностью вентиляции и поддерживать PaO ₂ и парциальное давление углекислого газа в пределах нормы. Следует проводить коррекцию ацидоза и гипоксии, чтобы избежать дополнительных травм головного мозга и ПРГН; следует избегать гипероксии и гипокарбии, поскольку они пагубно сказываются на отдаленных результатах29, 30

Управление припадками

Припадки — обычная черта ГИЭ; однако следует отметить, что около 34% неонатальных припадков имеют клинические признаки, которые можно увидеть, и только 27% из них были правильно идентифицированы неонатальным персоналом.Кроме того, более 70% того, что считается приступами, не связаны с эпилептиформными разрядами на электроэнцефалограмме (ЭЭГ), что подчеркивает важность нейрофизиологического мониторинга.31 При ГИЭ приступы обычно возникают в первый день, а приступы наблюдаются раньше, чем через 6 часов. возраст должен вызвать подозрение в более раннем внутриутробном инсульте. Судороги увеличивают метаболические потребности головного мозга, вызывают высвобождение возбуждающего нейромедиатора и вызывают кардиореспираторную нестабильность, усугубляя повреждение нейронов. Повышенная судорожная нагрузка была значительно независимо связана с более тяжелой травмой на МРТ (OR 5.00, 95% ДИ 1,47–17,05, p = 0,01) 32 и с более низкими оценками при последующем наблюдении за развитием нервной системы через 18 месяцев.33 Терапевтическая гипотермия снижает бремя судорог у младенцев с легкой или средней, но не тяжелой, HIE34. судороги можно увидеть при повторном согревании.32

Не существует универсальных руководств по ведению судорог при ГИЭ новорожденных со стратегиями, различающимися в разных центрах. Эпилептический статус и частые припадки следует лечить, хотя есть споры о том, следует ли лечить менее частые припадки или только электрографические (т. Е. Не клинически очевидные) припадки.В одном исследовании лечение электрографических приступов с использованием амплитудной интегрированной ЭЭГ (аЭЭГ) по сравнению с лечением клинических приступов (скрытая аЭЭГ) было связано с более низкой судорожной нагрузкой и менее тяжелыми оценками повреждений при МРТ. Однако не было никаких различий в исходах развития через 18 месяцев.33

Противосудорожным препаратом первой линии является фенобарбитон, 35 хотя он может контролировать судороги только у 50% новорожденных.36 Общие препараты второй линии включают фенитоин, бензодиазепины, а в Европе лидокаин.Учитывая потенциальную токсичность и ограниченную эффективность этих традиционно используемых лекарств, ведется поиск новых агентов. Имеется ограниченная информация о фармакокинетике, эффективности, токсичности и дозировке новых противосудорожных препаратов (например, леветирацетама и топирамата) для новорожденных — доступен недавний обзор37. Леветирацетам обладает привлекательными характеристиками (например, независимость от CYPP450, доступен внутривенный препарат, 100% пероральный прием). биодоступность, отсутствие лекарственного взаимодействия и связывания с белками) и уже не по назначению в некоторых центрах.Важно установить безопасность и эффективность, о чем свидетельствует недавнее исследование аналогичного многообещающего агента, буметанида, которое показало низкую эффективность и увеличение слуха.38 Кокрановский обзор продемонстрировал отсутствие доказательств в поддержку использования профилактических средств. противосудорожные препараты после перинатальной асфиксии.39 Противосудорожные препараты обычно требуются только в первую неделю, поскольку судороги являются «острыми симптоматическими» и со временем проходят. Иногда у детей с тяжелыми заболеваниями требуется более длительная терапия.

Сравнение неонатальной энцефалопатии и гипоксико-ишемической энцефалопатии

Неонатальная энцефалопатия (NE) — это сложный синдром, характеризующийся судорожными припадками, измененным уровнем сознания и / или неспособностью инициировать или поддерживать дыхание. ¹ Хотя заболеваемость варьируется, по оценкам, поражаются до 3 случаев на 1000 живорождений. ² Младенцы могут демонстрировать полиорганную, а также неврологическую дисфункцию. ³ NE — это «зонтичный» термин, не описывающий конкретную этиологию. Терапевтическая гипотермия — единственное одобренное лечение, кроме поддерживающей интенсивной терапии. ⁴ Хотя существует несколько причин NE, включая гипоксию-ишемию (ведущую к гипоксически-ишемической энцефалопатии (ГИЭ)), перинатальные инфекции, аномалии плаценты, метаболические нарушения, коагулопатии и неонатальный сосудистый инсульт, более чем в половине случаев причина неустановлена. случаи. ⁵

Термины HIE и NE взаимозаменяемы в литературе при описании новорожденных людей и животных. Ранее бывшие редакторы Pediatric Research Олаф Дамманн и Пьер Грессенс призывали уточнить определение с помощью термина NE. Однако это уточнение не нашло отражения в литературе. Термин ГИЭ очень уместно использовать в модели на животных, где имеется четко очерченная подверженность гипоксии, ишемии или обоим. У младенцев-людей такие явления, как выпадение пуповины, разрыв матки или отслойка плаценты, могут быть явно связаны с ГИЭ, но часто ГИЭ является вторичным явлением.Следовательно, хотя гипоксия-ишемия может иметь место, известно, что она является единственным возбудителем энцефалопатии примерно у 7% младенцев с НЭ. ⁶ Реестр неонатальной энцефалопатии Оксфордской сети Вермонта обнаружил, что асфиксия составляла 15%, а воспаление — 24% случаев NE с другой материнской этиологией ( n = 4165). ⁵

Таким образом, все другие этиологии энцефалопатии охватываются термином NE, включая метаболические, септические, тромбоэмболические и генетические.Определенных биомаркеров ГИЭ у людей нет. Хотя были предложены суррогаты, такие как ядросодержащие эритроциты, pH пуповинной артериальной крови, тропонин, на животных моделях не было обнаружено корреляции с определенным измеренным воздействием гипоксии. Лечение таких состояний, как сепсис, и исследования по изменению генетических и метаболических причин могут быть затруднены из-за предположения, что диагноз — ГИЭ. Использование обобщающего термина NE позволяет клиницисту более точно изучить этиологию.

Было предложено использовать термин NE для доношенных и поздних недоношенных новорожденных, у которых не было выявленных дозорных событий. ^7,8 Трудно доказать наличие церебральной гипоксической ишемии, за исключением хорошо изученных моделей на животных и частных случаев неонатального инсульта. Все текущие параметры, включая pH пуповинной крови и судороги, неспецифичны. ⁷ Некоторые из паттернов черепно-мозговых травм, наблюдаемых у пациентов с NE, могут быть воспроизведены на животных моделях с помощью гипоксии-ишемии, но это не доказывает, что все NE вызваны HIE. ⁷ Несколько опубликованных популяционных исследований показали, что дородовые и неасфиксионные факторы риска связаны с НЭ. ⁸ Напротив, некоторые авторы утверждают, что ГИЭ является причиной НЭ в 50–80% случаев на основании клинических критериев, критериев ЭЭГ и МРТ. ¹ На МРТ для HIE можно увидеть другую картину повреждения по сравнению с другими причинами NE, но это открытие не исключает HIE или других причин NE в качестве причины травмы. Характер повреждения при ГИЭ зависит от тяжести, продолжительности и повторяемости гипоксии-ишемии и может привести к поражению базальных ганглиев, таламуса, ствола мозга и / или белого вещества головного мозга в различных комбинациях. ¹

Отсутствие общепринятого термина для описания младенцев с НЭ и другими причинами энцефалопатии влияет на улучшение их результатов, поскольку препятствует более широким сетям сотрудничества и будущему развитию мегаиспытаний. Мы полагаем, что для изучения NE в широком международном сотрудничестве, консенсус по названию состояния является существенным. Затем это позволит подразделить на различные группы по этиологии, которым могут быть полезны более индивидуализированные схемы лечения.

Ссылки

1. 1.

   Volpe, J. J. Неонатальная энцефалопатия: неадекватный термин для гипоксически-ишемической энцефалопатии. Ann. Neurol. 72 , 156–166 (2012).

   Артикул Google Scholar

2. 2.

   Куринчук Дж. Дж., Уайт-Конинг М. и Бадави Н. Эпидемиология неонатальной энцефалопатии и гипоксически-ишемической энцефалопатии. Early Hum. Dev. 86 , 329–338 (2010).

   Артикул Google Scholar

3. 3.

   Шах П., Рип Хаген С., Бейен Дж. И Перлман М. Мультиорганная дисфункция у младенцев с постасфиксиальной гипоксически-ишемической энцефалопатией. Arch. Дис. Child Fetal Neonatal Ed. 89 , F152 – F155 (2004).

   CAS Статья Google Scholar

4. 4.

   Jacobs, S.E. et al. Охлаждение новорожденных с гипоксической ишемической энцефалопатией. Кокрановская база данных Syst. Ред. 1 , CD003311 (2013).

   Google Scholar

5. 5.

   Nelson, K. B. et al. Антецеденты неонатальной энцефалопатии в реестре энцефалопатии Оксфордской сети Вермонта. Педиатрия 130 , 878–886 (2012).

   Артикул Google Scholar

6. 6.

   Badawi, N. et al. Факторы дородового риска энцефалопатии новорожденных: исследование случай-контроль в Западной Австралии. BMJ 317 , 1549–1553 (1998).

   CAS Статья Google Scholar

7. 7.

   Дамманн, О., Ферриеро, Д. и Грессенс, П. Неонатальная энцефалопатия или гипоксически-ишемическая энцефалопатия? Соответствующая терминология имеет значение. Pediatr. Res. 70 , 1-2 (2011).

   Артикул Google Scholar

8. 8.

   Нельсон, К. Б. Это он? И почему это важно. Acta Paediatr. 96 , 1113–1114 (2007).

   Артикул Google Scholar

Скачать ссылки

Информация об авторе

Место работы

1. Педиатрия, Академический центр, Таллахтский университет. Больница Тринити-колледжа Дублинского университета, Институт трансляционной медицины Тринити, больница Святого Джеймса, Дублин; Неонатология, Университетская больница Кумб для женщин и младенцев, Дублин; Неонатология, Детская больница Богоматери, Крамлин, Дублин, Ирландия

   Элеонора Дж.Моллой

2. Кафедра педиатрии, Медицинский факультет Университета Мэриленда, Балтимор, США

   Синтия Беэрр

Авторы

1. Элеонора Дж. Моллой
2. Синтия Бэрэр

9 Автору для переписки Элеонора Дж. Моллой.

Этические декларации

Конкурирующие интересы

Авторы заявляют об отсутствии конкурирующих интересов.

Дополнительная информация

Примечание издателя: Springer Nature сохраняет нейтралитет в отношении юрисдикционных претензий на опубликованных картах и ​​институциональной принадлежности.

Об этой статье

Цитируйте эту статью

Моллой, Э.Дж., Бирер, С. Неонатальная энцефалопатия в сравнении с гипоксически-ишемической энцефалопатией. Pediatr Res 84, 574 (2018). https://doi.org/10.1038/s41390-018-0169-7

Скачать цитату

Дополнительная литература

• СВЯЗАННОСТЬ: основные результаты при неонатальной энцефалопатии (протокол)

  • Фиона А.Квирк
  • , Патрисия Хили
  • , Элейн Ни Бхраонаин
  • , Мэнди Дейли
  • , Линда Биести
  • , Тим Херли
  • , Карен Уокер
  • , Дэвид Мехер
  М. Блумфилд
  • , Джейми Дж. Киркхэм
  • , Элеонора Дж. Моллой
  • и Деклан Девейн

  Испытания (2021 год)

• Перспективы Общества педиатрических исследований.Клинические испытания неонатальной энцефалопатии: развитие будущего

  • Кристен Л. Беннингер
  • , Терри Э. Индер
  • , Эми М. Гудман
  • , К. Майкл Коттен
  • , Дуглас Р. Нордли
  • , Тушар А. Шах
  • , Джеймс К. Слотер
  • И Натали Л. Мэтр

  Педиатрические исследования (2021 год)

• Циркулирующие белки плотных соединений являются потенциальными биомаркерами функции гематоэнцефалического барьера в модели неонатального гипоксического / ишемического повреждения головного мозга.

  • Э.Аксель Андерссон
  • , Карина Маллард
  • и К. Йоаким Эк

  Жидкости и барьеры ЦНС (2021 год)

• Лечение мелатонином новорожденных с гипоксической ишемической энцефалопатией

  • Тим Херли
  • , Мэри О’Ди
  • , Сайма Аслам
  • , Хани Али
  • , Никки Робертсон
  • и Элеонора Моллой

  Кокрановская база данных систематических обзоров (2020)

• Оценка этиологии неонатальной энцефалопатии и диагностика FIRS

  Семинары по медицине плода и новорожденного (2020)

.