Лечение гипоксия у новорожденного: Последствия хронической гипоксии у новорожденных — УЦМС Лечение за рубежом

Гипоксия плода и новорожденныхГипоксия плода и новорожденных

Внутриутробную гипоксию могут вызывать различные причины: инфекционные, сердечно-сосудистые, гематологические и легочные заболевания матери, токсикозы беременности, изоиммунизация матери при резус- и АВО-несовместимости крови матери и плода, интоксикации. Важное значение имеет также акушерская патология, ведущая к нарушению маточно-плацентарного кровообращения. Гипоксия встречается у 4–6% новорожденных, она является одной из самых частых причин мертворождений и гибели новорожденных. У детей, перенесших гипоксию, нередко наблюдаются стойкие психиатрические и неврологические расстройства. Клинические проявления гипоксии зависят от тяжести и длительности последней.

1) При гипоксии легкой степени тяжести («синяя асфиксия») состояние новорожденного может быть тяжелым лишь в первые часы жизни после родов. Дыхание при этом учащено, кожные покровы цианотичны (греч. kyanos – лазурный), мышечный тонус нормальный или изменен незначительно, безусловные рефлексы сохранены.

Состояние новорожденного быстро улучшается и на 3–4-е сутки становится удовлетворительным. В последующем серьезной психиатрической и неврологической патологии обычно не выявляется.

2) При гипоксии средней степени тяжести дыхание новорожденного поверхностное, нерегулярное, тоны сердца приглушены, реакция на внешние стимулы значительно снижена, крик тихий, болезненный. Мышечный тонус может быть изменен (повышен или снижен), безусловные рефлексы угнетены или быстро истощаются. Иногда наблюдаются судорожные подергивания мимической мускулатуры. Кожные и слизистые покровы синюшны или бледны. Состояние ребенка улучшается медленно, в течение 1–2 недель. В последующем могут быть выявлены остаточные неврологические симптомы и признаки задержки психического развития.

3) Гипоксия тяжелой степени характеризуется значительными нарушениями дыхания и кровообращения. Кожные покровы бледны и имеют землистый оттенок («белая асфиксия»), слизистые покровы цианотичны, тоны сердца глухие, пульс аритмичный. Мышечный тонус снижен, безусловные рефлексы угнетены, выявляются признаки повреждения черепных нервов. Глазные яблоки «плавают». Дети после родов не кричат, позднее самостоятельно не сосут и не глотают. Они вялы, малоподвижны, но иногда внезапно становятся резко возбужденными. Нарушен сон – дети спят очень мало. Глазные щели широко раскрыты, взор фиксирован в одну точку. Наблюдаются гиперкинезы, чаще тремор, нередко возникают тонико-клонические судороги. Пуповина спавшаяся, не пульсирует. В последующем выявляются значительные нарушения психического развития, резидуальная неврологическая симптоматика.

Следует иметь в виду, что асфиксия в родах часто является продолжением внутриутробной гипоксии плода. В роддомах в первые минуты или часы жизни ребенка после родов пользуются оценкой его состояния по шкале Апгар, в которой учитывается пять показателей: сердцебиение, дыхание, мышечный тонус, цвет кожных покровов, рефлексы. Каждый показатель оценивается в баллах (норма – 2 балла). При сумме показателей, равной 8–10 баллам, состояние новорожденного считается хорошим, при показателе 6–7 баллов – удовлетворительным, 5 баллов и меньше – тяжелым.

Лечение гипоксии у новорожденных сводится, во-первых, к быстрому устранению кислородного голодания (метод Персианинова, аппаратное искусственное дыхание, другие методы оксигенотерапии). Во-вторых, используется медикаментозная терапия: дегидратация и гормональное лечение (особенно важные во избежание отека мозга), назначение сердечных средств, дыхательных аналептиков, витаминов, седативных препаратов, антиконвульсантов – в зависимости от степени выраженности возникших расстройств.

Вернуться к Содержанию

Гипоксия у новорожденных — что это, причины, симптомы, последствия и лечение

Причины, лечение и последствия гипоксии у новорожденных

Гипоксия у новорожденных – это, пожалуй, самая распространенная патология, о которой родители узнают в стенах роддома или даже до рождения ребенка. Несмотря на частоту развития этого состояния, гипоксия представляет собой серьезную угрозу развитию и здоровью ребенка. Зависит развитие гипоксии как от медицинских факторов, состояния здоровья матери, так и от образа жизни будущей мамы.

Всем известно, что любую болезнь легче предотвратить, чем лечить. Это утверждение особенно актуально в отношении гипоксии, ведь развитие этого процесса в утробе матери или в процессе родов может напоминать о себе в течение всей жизни. Гипоксия – это не заболевание как таковое, а следствие различных состояний матери или течения процесса родов.

Причины гипоксии

Часто проблемы начинаются еще в период беременности. Женщина, часто сама того не понимая, наносит вред своему ребенку. То же курение может провоцировать регулярное состояние гипоксии не только у нее, но и у малыша соответственно. И чем чаще женщина курит, тем тяжелее приходится ее ребенку.

Другая причина, по которой возникает гипоксия мозга у новорожденных и еще не родившихся детей – преждевременное созревание плаценты. Это когда детское место приходит в негодность задолго до родов. Причиной тому может стать употребление некоторых лекарственных средств, алкогольных напитков, а также гестоз (поздний токсикоз беременных) и различные инфекции. Плацента защищает малыша от инфекционных возбудителей, но сама страдает – истончается. По этой причине кровоток нарушается, и ребенок испытывает дефицит пищи и кислорода.

Стать причиной недостатка кислорода могут и различные заболевания дыхательной системы будущей матери. Бронхиальная астма, острый и хронический бронхит приводят к перебоям в дыхании, что не может не сказаться на состоянии ребенка.

Вот почему так важна своевременная диагностика и наблюдение за состоянием женщины и плода, как для коррекции состояния в ходе беременности, так и для выбора тактики поведения при родах.

Итак, гипоксия у новорожденных причины может иметь отдаленные, возникшие еще во время беременности. Но причины могут возникнуть и непосредственно в процессе родов. Неправильное поведение роженицы или неадекватные действия медицинского персонала могут привести к тому, что роды пройдут слишком быстро или слишком медленно. Неправильное положение пуповины и ее обвитие вокруг шеи плода могут привести не только к гипоксии, но и к полной остановке дыхания. На УЗИ можно увидеть обвитие пуповиной, этот нюанс обязательно записывается в заключении и должен быть учтен врачом, принимающем роды, так как существует потенциальный риск возникновения гипоксии. В задачи медиков входит при появлении ребенка на свет, освободить его шею от петель пуповины, не дать им затянуться.

Другая причина острой гипоксии – преждевременная отслойка плаценты. Ее признаком является сильное кровотечение. В такой ситуации врача должен незамедлительно провести операцию кесарево сечение. Так как промедление грозит смертью матери от потери крови и гибелью ребенка от острой нехватки кислорода.

Оценка состояния ребенка после рождения и лечение гипоксии

Когда ребенок появляется на свет, состояние его здоровья оценивается врачами-неонатолагами по шкале Апгар. Врачи оценивают работу сердца, активность дыхания, цвет кожных покровов и рефлексы малыша. Если эти показатели существенно ниже нормы, и малышу выставляют менее 6 баллов, можно говорить о выраженной гипоксии. Основные симптомы гипоксии у новорожденных — это отсутствие или слабое дыхание, синюшность кожных покровов, учащение или замедление сердечных сокращений, отсутствие крика, ослабленный или чрезмерный мышечный тонус.

То, как лечить гипоксию у новорожденных зависит от степени выраженности симптомов и от того, как долго ребенок испытывал дефицит кислорода, и какие органы и системы пострадали больше всего.

Новорожденные обладают колоссальными компенсаторными возможностями, поэтому последствия гипоксии у новорожденных поддаются лечению. Но то, насколько серьезными будут отклонения – зависит от длительности кислородного голодания в большей степени. Нередко гипоксия становится причиной детского церебрального паралича. В более легких случаях может наблюдаться задержка психомоторного развития, к счастью, это состояние корректируется. В первые часы или даже после родов, у такого ребенка могут возникнуть проблемы с самостоятельным дыханием, приходится держать малыша на аппарате искусственной вентиляции легких. Могут происходить судороги. Из органов наиболее страдают сердце, кишечник и печень.

Тактика лечения будет зависеть от того, какая терапия требуется новорожденному. Экстренные мероприятия производятся еще в стенах роддома, а лечение последствий перенесенной гипоксии может занять месяцы и даже годы.

Если в процессе родов развивается гипоксия у новорожденных лечение будет направлено в первую очередь на восстановление дыхательной функции, на ликвидацию причины. Могут потребоваться реанимационные мероприятия. Кроме того, если диагностирована внутриутробная гипоксия плода, может быть произведено досрочное кесарево сечение.

Для лечения последствий используются как медикаментозные средства, так и массаж. Ребенок, перенесший гипоксию, должен находиться под наблюдением врача невролога. Доктор может назначать препараты для снижения внутричерепного давления, лекарства для улучшения мозгового кровоснабжения, а также улучшения кровотока во всем организме. Для восстановления нормального тонуса часто используются лечебная гимнастика, массаж и водные процедуры. В большинстве случаев грамотное лечение приводит к тому, что к тому моменту, как малышу исполняется полтора года, от гипоксии остаются лишь неприятные воспоминания и жизненный опыт.

Лабораторные критерии оценки эффективности лечения гипоксии у новорожденных

1. Абрамченко В.В., Баскаков В.П., Соколовский В.В., Костюшков Е.В. Роль антиоксидантной недостаточности в патогенезе позднего токсикоза беременных. // Акуш. и гинек.-1988.- N.6-C.67-71

2. Алтынцев В.В., Афонин Л.Г., Тагиев Г.А. Диагностическое значение КФК-ВВ и изоферментов ЛДГ сыворотки крови при перинатальном поражении ЦНС у новорожденных детей.//Педиатрия- 1987.-№9-С.ЗЗ-37

3. Афонин А.А., Длужевская Т.С., Лагодина Н.Н. Показатели свободно-радикальных процессов у детей, перенесших перинатальную гипоксию.// Угроза состояния плода и новорожденного. Новые технологии в диагностике и лечении. — Суздаль. 1995. — С. 145.

4. Бадалян С.С. Характер и механизм изменений гемодинамики у плодов при различных типах сахарного диабета у матерей. // Акуш. и гинекол.-1989.- № 9-С.39-42

5. Бодяжина В.И., Жмакина К.Н. Акушерство. // М.-1979.-С.398

6. Банкова В.В., Шелковской В.И., Знаменская Е.И. Система ПОЛ и антиокислительная система у детей с церебральным параличем.// Педиатрия-1993.-№ 2-С.48-51

7. Барашнев Ю.И. Принципы реабилитационной терапии перинатальных повреждений нервной системы у новорожденных и детей первого года жизни.// Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 1999. -№1.-с. 7-13.

8. Баркаган З.С., Сердик Г.В. Невынашивание беременности и мертворождения при нарушениив системе гемостаза. // Гематолог.и трнсфузиология.-1991.- № 4 С.3-5

9. Баркова С.Н. Допплеровское изучение мозгового кровообращения у плода.//УЗИ диагн. вакуш., гинекол.,педиатрии.-1993№1-С. 17-22

10. Барышек Е.В. Состояное системы гемостаза у новорожденных от матерей с поздним токсикозом беременных и хроническим пиелонефритом. // Автореф.-1987.-С.18

11. Бахарев В. А., Демидов В.Н., Фанченко Н.Ф. Современные возможности диагностики и профилактики перинатальной патологиию.//Рос. медиц.вестник-2000.-№ 1-С.51-52

12. Биохимические нарушения и их коррекция в акушерско-гинекологической практике. // Под ред. Савельевой Г.М.- М.-1970.-С.170

13. БочковаЛ.Г. Система гемостаза новорожденных при острой перинатальной гипоксии. // Автореф.к.м.н 1994.- С.28

14. Бурмистров С.О., Дубинина Е.Е. Перекисное окисление липидов, белков и активность антиоксидантной системы сыворотки крови новорожденных и взрослых.// Акушерство и гинекология 1997-№ 6. — С.36-39.

15. Василевская Н.Л., Шалыгина Н.Н. Лактат, пируват и избыточный лактат уноворожденного ребенка период его адаптации к внеутробному существованию. // Вопр.охр.матер.и детства.-1973.-№10- С.40-45

16. Владимирова Е.Ю., Смирнова Е.Е. Состояние ЦНС новорожденных, извлеченных путем кесарева сечения, по данным ЭЭГ. // Акуш. и гинек.-1996.- №2-С.31-33

17. Водолезская Т.П. ХВУГП у женщин с привычным невынашиванием беременности иантенатальные критерии риска развития церебральных нарушений у новорожденных. //Автореф. дисс. канд. мед. наук. -М., 1994. -24с.

18. Волова Н.Н., Бронштейн И.Г. Асфиксия плода и новорожденных, профилактика и лечение ее последствий.//М.-1969.- С.180

19. Володин Н.Н., Ефимов М.С., Дегтярев Д.Н., Миленин О.Б. Принципы леченияноворожденных с респираторным дистресс-синдромом. // Педиатрия.-1998.- №1- С.26-32

20. Виллис Н. Клиническое значение лактата цельной крови.//Междунар. симпозиум «Лабораторная диагностикака неотложных состояний». — М„ 1997.

21. Габитова Н.Х. Характеристика механизмов недоношенного ребенка в условиях гипоксии смешанного характера по показаниям клеточного метаболизма и рецепторного аппарата фагоцитов. // Автореф.к.м.н.-1991.- С.28

22. Гаврюшов В.В., Зубарева Е.А., Ефимов B.C. Диагностическая ценность нейросонографии у новорожденных детей. // Вопросы охраны материнства и детства. 1990. — №1. — с. 7-10.

23. Генералов С.И., Костенко B.C. Нарушение гомеостаза при хронической гипоксии у беременных с пороками сердца. // Акуш> и гинек.-1991.-№9-С.21-23

24. Геотар М. Педиатрия. // СПб.-1996.- С.831

25. Гланц С. Медико-биологическая статистика.//М.: Практика.-1999 — 459с.

26. Грищенко В.И., Щербина Н.А. Совершенствование диагностики и патогенетической терапии перинатальной патологии. // Акуш.и гинекология.-1990.- №10- С.3-6

27. Гущин И.В. Влияние сидеропении у матери на гематологические показатели и запасы железа у новорожденных. // Акуш. и гинекол.-1990.-№ 12-С.З 8-41

28. Данильчик B.C., Колб В.Г., Домбровский В.Ю. Способ определения церебральных нарушений у доношенных новорожденных детей,102родившихся в тяжелой асфиксии // А.с. СССР № 1334082 МКИ G 01 N33/48.

29. Дементьева Г.М., Вельтищев Ю.Е. Профилактика нарушений адаптации и болезней новорожденных: лекция для врачей. // М.- 2000. -75 с.

30. Дещекина М.Ф., Таканова Г.В., Демин В.Ф. и др. Состояние перекисного окисления липидов и липидного состава плазмы у новорожденных, перенесших острую и хроническую гипоксию.// Педиатрия. 1988. — № 1. — С. 22-25.

31. Дещекина М.Ф., Тогузов Р.Т., Демин В.Ф. и др. Влияние хронической внутриутробной гипоксии на обмен пуриновых соединений в эритроцитах крови.// Педиатрия. 1990. — №1. — С. 28-32.

32. Диагностические программы при различных заболеваниях и физиологические нормы детского организма.// Баранов А.А. и др.: Справочник для врачей-педиатров. Иваново.: ИГМА. 1997. — 128с.

33. Длужевская Т.О., Афонин А.А., Лагодина Н.Н. и др. Показатели свободнорадикальных процессов у детей, перенесших перинатальную гипоксию. // Материалы 1-го съезда Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины. Суздаль. — 1995. — С. 145.

34. Дильмурадова К.Р., Мусаева Н. Перекисное окисление липидов цитомембран у новорожденных от матерей с нефропатиями. // Росс, вест, перинат. и педиатрии- 2001.- №2-С.56

35. Добжаньска А., Милевска- Бобуля Б., Ровецка-Тшебицка К., Идик М. Факторы риска повреждения ЦНС в перинатальном периоде. // Акуш.и гинекология.- 1990.- № 1 С.8-9

36. Долгих И.И., Забродина Л.В., Горохова Л.Г., Ильин В.П. Липидный обмен у детей, родившихся от женщин с гипертонической болезнью. // Педиатрия.-1998.- №5- с.45-49

37. Долгов В.В., Киселевский Ю.В., и др. Лабораторная диагностика кислотно-основного состояния. //Chiron Diagnostics. 1996. — 52с.

38. Долгов В.В., Морозова В, Марцишевская Р. Клинико-диагностическое значение лабораторных показателей.// М. -1995. -с.220.

39. Дубинина Е.Е., Сафронова Л.Н., Раменская Н.П. Состояние антиоксидантной системы эритроцитов у новорожденных детей при острой и хронической гипоксии. // Вопросы мед. химии-1989. -№1 — С. 56-59.

40. Евсюкова И.И. Свободнорадикальное окисление у доношенных новорожденных детей с различной патологией.// Педиатрия. — 1996. — №И-С.13-16.

41. Елисеев О.М., Шехтман М.М. Беременность. Диагностика и лечение болезней сердца, сосудов, почек. // Ростов н/Д- 1997.-С. 180

42. Жданова Е.А. Коррекция процессов ПОЛ и антиоксидантная обеспеченность у больных хроническим бронхитом и при сочетании хронического бронхита с сахарным диабетом.//Автореф.к.м.н.-1997.-С.26

43. Журавлева А.В. Состояние процессов ПОЛ при хронической гипоксии плода, обусловленное поздним токсикозом беременных. // Диссер.к.м.н.-1990.

44. Забродина Л.В., Серебренникова О.А. Состояние ПОЛ и антиоксидантной системы у новорожденных. //Педиатрия.-1990.- №4- С.34-37

45. Зайцева Н.С., Долгина Е.Н., Самсыгина Г.А. Некоторые показатели имунологии у новорожденных с перинатальной гипоксией. // Педиатрия.-1994.- №4- С.20-24

46. Замлынская И.С. Исскуственная вентиляция легких у новорожденных с синдромом аспирации мекония. // М.-1986.-е. 18

47. Запоражан В.Н., Аряев Н.Л. Практические проблемы современной перинатологии. // Росс.вест.перинат.и педиатрии.-1995.- №5-С.10-16104

48. Зарубина Е.Н., Лисицына Н.Е., Кожевникова Г.М. Состояние новорожденнвх от матерей группы риска по дистрессу плода в зависимости от метода родоразрешения. //Акуш. и гинек.-1995.- N.6-С.25-29

49. Захарова М.Н. Состояние ПОЛ у детей с бронхиальной астмой в процессе баротерапии пониженным атмосферным давлением. // Автореф.-1996-С.26

50. Исаев Д.С., Надирова К.И. Резервы снижения младенческой смертности и пути их реализации. // Педиатрия.-1998.- 31- С.38-40

51. Камышников B.C. Справочник по клинико-биохимической лабораторной диагностике. // Минск-2 Т.-2000.

52. Капитоленко A.M., Дочкин И.И. Клинический анализ лабораторных исследований.//М. 1988. -с. 167

53. КапрановаЕ.И. Перинатальное поражение ЦНС.//Мед. помощь-2000.-№6.-С.11-13.

54. Классификация перинатальных поражений нервной системы у новорожденных // Методические рекомендации. М.: ВУНМЦ МЗ РФ-2000. — 40 с.

55. Катонина С.Т. Клинико-биохимическая характеристика синдрома гипоксии у новорожденных. // Диссер.д.м.н.-1987.

56. Киричук В.Ф., Бочкова Л.Г. Гемостаз при гипоксическом поражении ЦНС у новорожденных.// В кн.: Современные проблемы мед.науки-1994.- С.32-33

57. Кирющенков А.П. Влияние вредных факторов на плод. // М.-1978.-с.160

58. Корнилов А.В. Клинические и биохимические критерии оценки состояния новорожденных при внутрижелудочковых кровоизлияниях. // Диссер. к.м.н.- 2002.

59. Кулаков В.И., Барашнев Ю.А. Перинатальная патология : истоки и пути снижения.// Акуш.и гинекол.- 1999.-№.6-с.8-12

60. Кузнецова В.А., Гарусова Е.В. Клиническое значение показателей гликолиза в оценке состояния плода и новорожденного.// Педиатрия. — 1990.-№’10.-С.» 12-16.

61. Кузнецова В.А. Клинико-метаболические проявления энергетической недостаточности у плода и новорожденного, развившиеся при нарушении маточно-плацентарного кровообращения. // Диссер.д.м.н.-1992

62. Кузнецова В.А., Слободин В.Б. Роль энергетической недостаточности в формировании нейродистресс-синдрома у новорожденных. // Росс.вест.перинат. и педиатрии -1993.- №6-С. 18-22

63. Лазарева Н.А. Влияние лечения больных с угрозой невынашивания поздних сроков на клинико-биохимические и иммунологические показатели здоровых новорожденных.//Диссер.к.м.н.-2000

64. Лапутина Н.К. Перинатальная смертность и пути ее снижения. // Автореф.к.м.н.-1984-с.ЗО

65. Литвинова М.Ф. Функциональной состояние сердечно-сосудистой системы плода при инсулинзависимом сахарном диабете у матери. // Автореф. к.м.н.-1996.-С.17

66. Лукашин В.Г., Вишвцева В.В. Реакция тканевого рецептора на кратковременную аноксию при отсутствии глюкозы. // Архив анат.,гист.,эмбр.-1986.-вып.9- с.34-3

67. Лобанова Л.В. Гипоксическое поражение головного мозга у доношенных новорожденных причины, патогенез, клинико-ультразвуковая диагностика, прогноз и тактика ведения детей в раннем возрасте. Диссертация д. м. н. — Иваново.- 2000. — 256 с.

68. Мельник Л.И. Клинико- лабораторная оценка зрелости детей, рождающихся у женщин с патологией беременности и сердечнососудистыми заболеваниями. // Автореф.-1998.-С.20

69. Михеенко Г.А. Особенности кровообращения в системе мать-плацента-плод при артериальной гипотензии. //Акуш.и гинек.-1999.-№.5-С.28-31

70. Мочалова Л.Д., Хазов Д.А., Великиэки И. Гипоксия плода и новорожденного. // М.-1984- С.73-76

71. Мусаев А.Т., Банкова 3.3., Яцык Г.В. и др. Диагностика гипоксии плода и новорожденного по данным показателей, перекисного окисления липидов и антиокислительной активности.// Педиатр. — 1991 .-№ 12. С.88.

72. Неонатология: Пер. с англ. //Под ред. Т.Л Гомеллы, М.Д.Каннигам. — М.: Медицина.-1995. 640 с.

73. Неонатология. // Под ред.Гомеллы Т.Л.- М,-1998.-С.280

74. Обеспечение качества лабораторных исследований.//Под ред. Меньшикова В.В.-М.Д999. 318 с.

75. Павлова Н.Г., Фоменко Б.А., Русини Е.И. Значение функциональных и биохимических маркеров развития ЦНС в антенатальном периоде для прогноза тяжести неврологических нарушений у новорожденных. // Росс.вест.перинат. и педиатрии. -1999.- №6-С.4-9

76. Пальчик А.Б. Диагноз и прогноз перинатальных поражений головного мозга гипоксического генеза.// Дис.д-ра мед. наук.-СПб.-1997 — 340с.

77. Пальчик А.Б., Шабалов Н.П. Гипоксически-ишемическая энцефвлопатия новорожденных. // СПб. -2000.-224 с.

78. Перминов B.C. Прогностическое значение активности ПОЛ в динамике неврологических нарушений у новорожденных с гипоксическим поражением мозга. // Автореф. к.м.н.-1992.- С.28

79. Персианинов Л.С., Расстригин Н.Н. Неотложная помощь в акушерстве и гинекологии. // Ташкент.-1983.- С.670

80. Петухов В.И. Антиоксиданты : их роль в предупреждении заболеваний у человека. // Владимир,-1997.- С.26

81. Петухов В.И. Железодефицитные состояния (диагностика, лечение, профилактика).// Владимир.-1997.- С.20

82. Пилявская А.Н. Влияние интервальной нормобарической гипоксии на процессы адаптации системы мать-плацента-плод. // Диссер.д.м.н.-1997

83. Практическая неонатология для педиатра: руководство для врачей // Под ред. А.И. Рывкина. Иваново: ИГМА. — 1999. — 408 с.

84. Прахов А.В Коррекция транзиторной постгипоксической ишемии миокарда у новорожденных. // Педиатрия.-1998.- №5- С.38-42

85. Прахов А.В. эффективность внутривенного введения цитомака при синдроме транзиторной ишемии миокарда у новорожденных. // Росс .вест, перинат. и педиатрии. -1995.- №2-С. 17-20

86. Рапян В.В., Авакян З.А., Мартиросян С.О. Состояние эритроцитарных мембран при внутриутробной гипоксии плода.// Акушерство и гинекология. 1993. — № 3. — С. 17-19.

87. Руководство по клинической лабораторной диагностике.// Под ред. М.А. Базарновой.- Киев том 2 — 1986 -с.220

88. Русанов С.Ю., Климова Л.И., Токарь В.И., Антонова Л., Шмелева Л.Т. Система антиоксидантной активности у здоровых новорожденных.// Вопр. охр. мат и дет.-1985.-№6- С. 15-18

89. Русанов С.Ю., Токарь В.И. Антиоксидантная система крови у новорожденных детей в норме и при патологии.// Вопросы охраны материнства и детства. 1988. — №7. — с. 55-59.

90. Рыбкин А.И., Чащина Н.Н., Побединская Н.С., Рывкина А.Г. Врачебный контроль за развитием и состоянием здоровья ребенка в период новорожденности. // Мет. разраб. Иваново. — 1998. — 39 с.

91. Савельева Г.М. Реанимация и интенсивная терапия новорожденных. // М.-С.175

92. Савельева Г.М., Сичинава Л.Г. Гипоксические перинатальные повреждения центральной нервной системы и пути их снижения.// Российский вестник перинатологии и педиатрии.-1995.-№3. с. 19-23.

93. Савельева Г.М., Сичинава Л.Г., Панина О.Б. Пути снижения перинатальных церебральных поражений плода и новорожденного.// Вестник Росс, ассоциации акушеров-гинекологов.-1996.-№3.-С. 9094.

94. Савельева Г.М., Федорова М.В., Клименко П.А., Сичинава Л.Г. Плацентарная недостаточность. Москва., Медицина. —1991. — 182с.

95. Савельева Л.В., Харитонов Д.А. Мембранные механизмы клеточной адаптации при гипоксии новорожденных. // Матер, и детство.-1992. №6-7- С.79-87

96. Самсонова Т.В., Лобанова Л.В., Бурцев Е.М. Церебральная гемодинамика плодов и новорожденных, развивавшихся в условиях недостаточности маточного и фетоплацентарного кровообращения.// Журнал неврол. и психиатр. 1999. — Т.99. — № 11.-С. 29-31.

97. Самсыгина Г.А. Гипоксические поражения ЦНС у новорожденных детей : клиника, диагностика, лечение. // Педиатрия.-1996.- №5-С.74-77

98. Самсыгина Г.А., Зайцева И.О., Долгана Е.Н. Иммунологическая характеристика новорожденных, перенесших ХВУГП.// Материалы 1-го съезда Росс, специалистов перинатальной медицины. — Суздаль. 1995.-С. 230.

99. Самсыгина Г.А. Современные проблемы внутриутробной инфекции. // Педиатрия-1997- N.5-c.34-36

100. Сафронов В.В., Мальцева Л.И., Валиев B.C. Содержание микроэлементов у рожениц и новорожденных при некоторых патологических состояниях во время беременности. // Педиатрия.-1996.- №5- С. 17-21

101. Сахарова Н.В., Хайруллина Ф.А., Амирова В.Р. Актуальные проблемы перинатологии. Екатеринбург. — 1996. — С. 218-219.

102. Сергеева Д.А. Влияние хронической внутриутробной гипоксии на развитие синдрома дыхательных расстройств у новорожденных в раннем неонатальном периоде. // Автореф.к.м.н.-1991.- С.30

103. Сидорова И.С., Алешкин В.А., Афанссьев С.С., Матвиенко Н.А. Состояние иммунной системы у беременных и новорожденных групп высокого риска по внутриутробному инфицированию. // Росс.вест.перинат.и педиатрии.- 1999.- №6 -С.22-28

104. Сидорова И.С., Макарова И.О. Акушерские факторы гипоксических повреждений плода и тактика родоразрешения. // Росс.вест.перинат. и педиатрии. 1995.- №2-С. 25-31

105. Сидорова И.С., Полубенцев Д.Ю. Состояние новорожденных в зависимости от перинатальных показателей фетоплацентарного и маточно-плацентарного кровотока.// Росс.вест.перинат. и педиатрии.-1995.- №4-С.14-18

106. Симонова Л.В., Котлукова Н.П., Гайдукова Н.В., Карпова О .Я., Ерофеева М.Е. Постгипоксическая дезадаптация сердечно-сосудистой системы у новорожденных детей. // Росс.вест.перинат. и педиатрии.-2001.- №2-С.8-12

107. Симонова Л.В., Котлукова Н.П., Ерофеева М.Е., Карпова О.Я., Радокова Е.В.,Гайдукова Н.В. Постгипоксический синдром дезадаптации сердечно-сосудистой системы у новорожденных и детей раннего возраста. //Педиатрия-2001.- №3-С. 17-21

108. Слободин В.Б. Избранные главы биологической химии. Раздел 5. Углеводный обмен: Учебно-методическое пособие. — Иваново, ИГМА. -2000.-40 с.

109. Соловьева Н.Б. Состояние гемсостаза у новорожденных при гипоксии. // Автореф.-1986-с.20

110. Соловьева Н.Б. Нарушения гемокоагуляции и их коррекция у новорожденных, перенесших острую и хроническую гипоксию. // Педиатрия.-1986.- №7- С.20-22

111. Студеникин М.Я., Халлман Н. Гипоксия плода и новорожденного. // М.-1984.-С.240

112. Тагиев Г.А. Кинетика процессов ПОЛ в эритроцитах новорожденных детей с перинатальным повреждением ЦНС. // Всерос. съезд дет. Врачей.-1987.-С.253-254

113. Талалаев В.Г., Самсыгина Г.А. Перспективы снижения перинатальной смертности. //Педиатрия.-1992.- №1- С.7-9

114. Таммпере А.Я., Тальвик Т.А., Каасик А-Э.А. Изменения биохимических показателей спинномозговой жидкости и крови у новорожденных с судорожным синдромом. // Педиатрия. 1987. — №9-С.37-38

115. Тодоров И. Клинические лабораторные исследования в педиатрии. // София.-1968.-1146 с.

116. Фарбер Н.А., Мартынов К.А., Гуртова Б.Л. Вирусный гепатит у беременных.//М.-1990-С.68

117. Федорова М.В. Диагностика и лечение внутриутробной гипоксии плода. // М.-1982-С.202

118. Фролов О.Г., Суханов Л.П., Гудимова В.В., Глиняная С.В. Перинатальная смертность доношенных детей. // Педиатрия.-1990.-№3-С.55-57

119. Фурсова З.Н., Балика Ю.Д., Бубакирова A.M. Динамика изменений активности окислительно-восстановительных ферментов в лимфоцитах переферической крови у новорожденных, перенесших ХВУГ. // Акущ. и гинек.-1995.- №4-С.29-31

120. Ханамова Т.Г., Бабаджанова Т.В., Тагиева Ю.А. Развитие внутриутробной бактериальной инфекции в зависимости от состояния здоровья матери и характера течения родов. // Акуал.вопр.патол.детей ран.возраста. -1985.- №6-С.11-21

121. Хышиктуева Н.А., Хышиктуев Б.С. Пренатальная диагностика гипоксическихсостояний плода по показателям перекисногоокисления липидов в конденсате выдыхаемого воздуха. // Клиничлабор. диагн.-1998.- №1-С.21-22

122. Чумакова Г.Н. Тромбоцитарные дисфункции и внутрижелудочковые кровоизлияния новорожденных.// Материалы 2-го съезда Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины. М. — 1997. — с. 147.

123. Чупрова А.В., Солоха Т.Н., Пикалов И.В., Белоусова Т.В. Клиническое значение мембранной активации свертывания крови у новорожденных. // Педиатрия.-1998.- №5- С.7-10

124. Шабалов Н.П. Неонатология. // СПб.-1995.

125. Шабалов Н.П., Болотина Е.Д., Карам М. Влияние перинатальной асфиксии на активность экзогенных антипротеазных систем у новорожденных без клинических проявлений геморрагий и тромбозов.// Педиатрия.- 1987.- №4- С.82

126. Шабалов Н.П., Цыбулькин Э.К., Любименко В.А. Первичная помощь новорожденным при асфиксии. // Педиатрия.-1993.- №4-с.86-88

127. Шабалов Н.П., Ярославский В.К. Асфиксия новорожденного. // Ленинград.-1990.

128. Шалина Р.И., Тищенко Е.П., Караганова Е.Я., Бреусенко Л.Е., Орлов В.Н. Течение и ведение родов при наличии мекония в околоплодных водах. // Акуш. и гинек.-1999.- №5-С.З-5

129. Шишко Г.А. Влияние асфиксии на адаптацию новорожденных враннем неонатальном периоде. Автореф. диссканд. мед. наук. 1. Минск. 1991.-24 с.

130. Шмарин С.В. Диагностика и лечение гипоксических состояний плода при угрозе прерывания беременности. // Автореф.к.м.н.-1998-с.28

131. Щеплягина Л.А., Нестеренко О.С. Беременность на фоне сахарного диабета и исходы для плода и новорожденного. // Росс.педиатр.журнал. -2000.- №4-С.45-47

132. Щербина Н.А. Прогнозирование, диагностика, лечение гипоксии плода и асфиксии новорожденных. // Автореф.-1988.-С.38

133. Якунин Ю.А., Перминов B.C. Прогностические критерии гипоксических поражений ЦНС у детей. // Рос.вестник перинат. и педиатрии.- 1993.-№2-С.20-24

134. Ярославский В.К. Особенности кислородных режимов организма у новорожденных детей. // Педиатрия.-1980.- №8- С.25-27

135. Яцык Т.В., Валюлис А., Мусаев А.Г. Эффективность метаболической коррекции нарушений клеточной адаптации у недоношенных детей при гипоксии. // Педиатрия.-1993.-№3-С.106-107

136. Яцык Г.В. Руководство по неонатологии. М., 1998. — 400 с.

137. Яцык Г.В., Шищенко В.И., Бомбардирова Е.П., Михеева А.А. Некоторые немедикаментозные методы в реабилитации новорожденных детей. // Педиатрия.-1998.- №4- С.89-91

138. Adams J.M. Neonatology. The science and practice of pediatric cardiology. // Lea & Febiger.-1993.- №3-P.2477-2489

139. Ajayi O.A., Oyaniyi O.T. Adverse effects of early phenobarbital administration in term newborns with perinatal asphyxia.// Trop Med Int Health. 1998. — № 3 (7). — P. 592-595.

140. Akihiko Wakatsuki, Yuji Okatani, Chiaki Izumiya, Nobuo Ikenoue. Effect of ischemia-reperfusion on xanthine oxidase activity in fetl rat brain capillaries.//J. Obetet.Gynecol.-1999-V.181-P.731-735

141. Akisu M., Kultursay N. Plasma platelet-activating factor levels in newborn infants with and without perinatal asphyxia: is it an additional marker of perinatal asphyxia?// Acta Paediatr Jpn. 1998. — №40 (5). — P.427-31 .

142. Akisu M., Kultursay N. Value of the urinary uric acid to creatinine ratio in term infants with perinatal asphyxia.// Acta Paediatr Jpn. 1998. — № 40 (l).-P. 78-81.

143. Albrechtsen S., Rasmussen S., Reigstad H., Markestad Т., Yrgens L.M., Dalaker K. Evaluation of a protocol for selecting fetuses in breech presentation for vaginal delivery or cesarean section. // Am-J-Obstet.Gynecol.-1997.-V.177-P. 586-592

144. Amato M., Gambon R., Von Muralt G. Serum creatine-kinase-BB and brain damage in high-risk newborn infants. // Am. J. Perinatal.-1986.-№3-P.161-163.

145. Ana Marthn-Ancel, Alfredo Garcha-Alix, Francisco Gayb, Fernando Cabacas, Margarita Burgueros, Josh Quero. Multiple organ involvement in perinatal asphyxia. // J.Pediatr.-1995.-V.127-P.786-793

146. Anding R., Fastnachr Urban E., Walz P.H. » Acute scrotum » in the neonatal.// Urologe.-2000.-V.39-P.48-51

147. Arbeille Dh. Cerebral Doppler in the assessment of the IUGR and fetal hypoxia. // J.Matern.Fetal.invest.-1991.-V.l-P.51-56

148. Baenziger O., Moenkhoff C.G. Impaired Chemical Coupling of cerebral blood flow is compatible with intact neurological outcome in neonates with perinatal risk faktor.// Biol Neonate. 1999. — №75 (1). — P. 9-17.

149. Barberi I., Calabrt M.P., Cordaro S., Gitto E. Myocardial ischaemia in neonates with perinatal saphyxia. // Eur.J.Pediatr.-1999.-V.158-P.742-747

150. Barkovich A.J., Baranshi K., Vigneron D.,Partridge J.C., Hallam D.K., Haijnal B.L., Ferriero D.M. Proton MR spectroscopy for the evaluation of brain injury in asphyxiated, term neonates. //AJNR.-1999.-V.20-P. 13991405

151. Bob van Dijk. Preventing RhD haemolytic disease of the newborn. // BMJ.-1997.-V.315 P. 1480-1481

152. Bohr L., Greisen G. Prognosis after perinatal saphyxia in full-term infants. // Ugeskr Laeger. -1998.-V.160-P.2845-2850

153. Bolz D., Albemz U., Fanconi S., Bauersfeld U. Myocardific and coronary dilatation in the 1 st. week of live : neonatal incomplete Kawasaki disease ? // Eur.J.Pediatr.-1998.- V/158-P.589-591

154. Cancho Candela R., Sanchez Marcos PL// Esp Pediatr des. 2000. — № 53 (6). — P.596-598.

155. Chou Y.H., Tsou Yau K.I. Clinical application of the measurement of cord plasma lactate and pyruvate in the assessment of high-risk neonates. -Ac.Paed. -1998. № 87(7). — P.764-768.

156. Carter B.S., McNabb F., Merenstein G.B. Prospective validation of a scoring after acute perinatal asphyxia. // J.Pediatr.-1998.-V.!32-P.619-623

157. Delia Perutra S., Ferrazzi E., Paveso A. Longitudinal middle cerebral artery Doppler findings, fetal heart rate frequency and acid-base balance. // J. Matem.Fetal.invest.-1991 .-V. 1 -P. 105

158. Di Salvo D.N. A new view of the neonatal brain: clinical utility of supplemental neurologic US imaging windows.// Radiographics. 2001. -№21(4). — P.943-955.

159. Ellis M., Costello A.M. Antrapartum risk factors for neuborn encephalopathy. // BMJ.-1999.-V.318-P.1414-1418

160. Eyal Sival, E. Albert Reece, Ying-King Wu, Carol J. Henko, Marcia Polansky, Michael Borenstein. Dietary vitamin E prophylaxis and diabetic embryopathy : morphologic and biochemical analysis.//J.Obstet.Gynecol.-1996.-V.175-P.793-799

161. Furman В., Shoham-Vardi I., Bashiri: A., Erez O., Mazor M. Preterm premature rupture of membranes is not an independent risk factor for neonatal morbidity.// J Matern Fetal Med. 2001. — № 10(2). — P. 107-111.

162. Fernandez F., Quero I., Verdu A. LDH isoenzymes in CSF in the diagnosis of neonatal brain damage.//Acta Neurol.Scand.-1986.-V.74-P.30-33

163. Gazzolo D., Marinoni E., Giovannini L., Letizia C., Serra G., Di Iorio R. Circulating adrenomedullin is increased in preterm newborns developing intraventricular hemorrhage.// Pediatr Res. 2001. — №50 (4). — P.544-547.

164. Geoffrey Chamberlain, Philip Steer. Labour in special circumstances. // BMJ.-1999.-V.318-P.1124-1127

165. Gibson A., Bayford R.H., Holder D.S. Two-dimensional finite element modelling of the neonatal head. // Physiol.Meas.-2000.-V.21-P.45-52

166. Gopel W., Gortner L., Kohlmann Т., Schultz C., Moller J. Low prevalence of large intraventricular haemorrhage in very low birthweight infants carrying the factor V Leiden or prothrombin G2021 OA mutation.// Acta Paediatr.- 200 l.-№90(9).-P.l 021-1024.

167. Gonzalez-de-Dios-J, Moya-Benavent M., Carratala-Marco F. Perinatal differences in relation to the severity of perinatal asphyxia. // An-Esp-Pediatr.-1997.-V.47-P.46-53

168. Gunn A.J. Selective head cooling in newborn infants after perinatal asphyxia: a safety study.// Pediatrics. 1998. — №102(4 Pt 1). — P.885-892.

169. Hanrahan J.D., Cox L.J.Persistent increases in cerebral lactate concentration after birth asphyxia.// Pediatr Res.-1998. №44(3). — P.304-311.

170. Harold J. Helbock, Bruce N. Ames. Use of intravenous lipids in neonates. // J. Pediatr-1995-V. 126-P. 146-148

171. Hung K.C., Su B.H., Lin T.W., Peng C.T., Tsai C.H. Glucose-insulin infusion for the early treatment of nonoliguric hyperkalemia in extremely-low-birth-weight infants. //Acta Paediatr Taiwan 2001.- №42 (5).- P.282-286.

172. Yasuhisa Ueda, Stephen M. Stick, Graham Hall, Peter D. Sly. Controlof breathing in infants born to smoking mothers. // J. Pediatr.- 1999.- part. 1-vol.135- №2

173. James A. Low, E. Jans Derrick. Newborn complication after intrapartum asphyxia with metabolic acidosis in the term fetus. // J.Obstet.Gynecol.-1994.-V. 170.P. 1081-1087

174. Jefffrey M. Perlman, Richard Risser. Relationship of uric acid concentrations and severe intraventricular hemorrahage / leukomalacia in the premature infant/ // J.Pediatr. 1998. -№132 -p.436-439

175. Junque C., Vendrell P. Neurophychological consequences of perinatal saphyxia. // Actas-Luso-Esp-Neuro-Psiquiatr-Cienc-1997-V.25-P. 182-188

176. Kahn D.J., Richardson D.K., Billett H.H. Association of thrombocytopenia and delivery method with intraventricular hemorrhage among very-low-birth-weight infants.//Am J Obstet Gynecol. 2002. — №186 (1). — P.109-16.

177. Kalter H.D., Hossain M., Khan N.Z., Saha S.K., АН M.A., Black R.E. Validation of caregiver interviews to diagnose common cause of severe neonatal illness. // Paediatr Perinat.Epidemiol.-1999.-V.134-P.99-l 13

178. Kathleen M., Russell S.Kirby. Nucleated red blood cells as a marker of acidemia in term neonates.//J.Obstet.Gynecol.-1999.-V.181-P. 196-201

179. Klymenko T.M. Accounting for sexual dimorphism in neonatology. // Lik.Sprava.-1999.-V.6-P.73-75

180. Krautzig A., Chtistoph J., Kattnerr E. Heart failure caused by myocardial hypertrophy in diabetic fetopathy. // Z.Geburtshife Neonatol.-1999.-V/203-P.221-224

181. Kuban K.C.K., Epi S.M., Volpe J.J. Intraventricular Hemorrage: An Update.// J, Intensive Care Med. 1993. — Vol. 8. — №4. — P. 157-176.

182. Low J.A., Victory R., Derrick E.J. Predictive value of electronic fetal monitoring for intrapartum fetal saphyxia with metabolic acidosis. // ObstetGynecol.-1999.-V.2-P.285-291

183. Lucy A. Williams, Sharon F. Evans, John P. Newnham. Prospective cohort study of factors influencing the relative weights of the placenta and the newborn infant. // BMJ.- 1997.- vol.1864.- №314

184. Mahomed K., Nyoni R., Mulambo Т., Kasule J., Jacobus E. Randomised controlled trial of intrapartum fetal heart rate monitoring. // BMJ. 1994.-vol.497-500.- №308

185. Malcus P., Hekegard K.H., Massal K., Kjellmer I.,, Lingman G. The relationship between artarial blood velocity waveforms and acid-base. Status in the fetal lamb during acute experimental saphyxia. // J.Matern.Fetal.invest.-1991 .-V. 1 -P. 29-34

186. Moller J.C., Thielsen B. Value of myocardial hypoxia marcers (creatinine kinase and its MB-fraction, troponin-T, QT-intervals) and serum creatinine for the retrospective diagnosis of perinatal asphyxia.// Biol Neonate. — 1998. №73(6). -P.367-374.

187. Nadia Badawi, Jennifer J. Kurinczuk, John M. Keogh, Louisa M. Alessandri . Antrapartum risk factors for neuborn encephalopathy : the Western Australian case-control study. // BMJ.-1998.- vol. 1549-1553-№317

188. Nadia Badawi, Jennifer J. Kurinczuk, John M. Keogh, Louisa M. Alessandri . Intrapartum risk factors for neuborn encephalopathy : the Western Australian case-control study. // BMJ.- 1998.- vol.1554-1558.-№317

189. Nguyen Т.Н., Chongsuvivatwong V. Ympact of prenatal care on perinatal mortatity.// Southeast-Asian-J-Trop-Med-Public-Health.-1997.-V.28-P. 5561

190. Novikov A.E., Burtsev E.M., Shnitkova E.V. On the eliology of epileptic seizures in children of the first year of life. // Zh.Nevrol.Psikhiatr Im. S. S .Korsacova.-1999.-V.99-P.4-6

191. Patricia Hamilton. Care of newborn in the delivery room. // BMJ.- 1999,-vol. 1403-1406.- №318

192. Paul D.A., Leef K.H., Voss В., Stefano J.L., Bartoshesky L. Thyroxine and illness severity in very low-birth-weight infants. //Thyroid. -2001.-№1 l(9).-P.871-875.

193. Philip Steep, Sharon Evans, John Neunoam, Lucy Williams. Factors influencing relative weights of Placenta and newborn infant. // BMJ.-1997.-V.315-P.1542

194. Poggiani C., Gasporoni M.C., Mangili G., Colobo A. Asphyxiating thoracic dysplasia in a lethal form : radiological and songraphic findings. // Pediatr.-2000.-V.52-P.63-67

195. Po-Yin Cheung, Neil N. Finer. Plasma lactate concentration as a predictor of death in neonates with severe hypoxemia requiring extracorporeal membrane oxygenation. // J.Pediatr.-1994.-V.125-P.763-768

196. Richard J. Martin, Juliann M. DiFiore, Laura Jana, Rebecca L. Davis, Martha J. Miller, Sharon K. Coles, Thomas E. Dick. Persistence of the biphasic ventilatory response to hypoxia in preterm infants.// J. Pediatr. — 1998.-№6-V.132-P.960-964

197. Robert Fox, Jain R. McFadyen, Vanessa J. Martlew, Helen L. Howard, Christopher Everett, Julie Wray. Preventing RhD haemolytic disease of the newborn. // BMJ.- 1998.- vol.1164.- №316

198. Roth S.C., Azzopardi D., Edwards A.D. Relation between cerebral oxidative metabolism following birth asphixia and neurodevelopment outcome and brain growthat one year.// Dev. Med. Child. Neurol-1992.— №34.-P.285-89.

199. Rurak D.W., Richardson B.S., Patrick J.E. ets. Oxygen consumption in the fatal lamb during sustained hypoxemia with progressive acidemia.// Am J Physiol. 1990. — №258. — P.l 108.

200. Sarensen L.C., Barch K. Neonatal asphyxia . // Ugeskr Laeger. -1999.-V.161-P.94-98

201. Savman K., Nilsson V.A., Blennow M.et all.// Pediatr Res. 2001. — №49 (2). -P.208-12.

202. Schroeder R.E., Devaskar U.P., Trale S.E. Effect of maternal diabetes on the expression of genes regulating fetal brain glucose uptake. // Diabetes.-1993.-V. 10-P. 1487-1496

203. Sherrie D. Richey, Susan M. Ramin, Roger E.Bawdon, Scott W. Roberts, Jody Dax, Jodie Roberts, Larry C.Gilstrap. Markers of acute and chronic asphyxia in infants with meconium-stained amniotic fluid. // Am-J-Obstet.Gynecol.-1995.-V. 172-P. 1212-1215

204. Singer D. Neonatal tolerance to hypoxia : a comparative- physiological approach . // Сотр. Biochem. Physiol. A Mol Integr Physiol. -1999.-V.123-P.221-234

205. Sola M.C., del Vecchio A., Edwards T.J., Suttner D., Hutson A.D., Christensen R.D. The relationship between hematocrit and bleeding time in very low birth weight infants during the first week of life.// J Perinatol. -2001. №21 (6). — P.368-371.

206. Sridhar K., Kumar P., Katariya S., Narang A. Postasphyxial encephalopathy in preterm neonates.// Indian J Pediatr. 2001. — №68(12). — P.l 121-1125.

207. Steinlin M., Dirr R., Martin E. ets. Following severe perinatal asphyxia: preliminary experience.// Pediatr. Neurol. 1991. — №7(3). — P. 164-170.

208. Stewart W.B. Blood Flow and metabolism in the developing brain.// Semin. Perinatol. 1987. — №11(2). — P. 112-116.

209. SuP.H.,ChenJ.Y.//ActaPaediftr.-2000.- №41 (3).-P.l29-132

210. Taylor D.I., Howie P.W. Fetal growth achievement and neurodevelopmental disability. //Brit.J.Obstet.Gynecol.-1989.-V.96-P.789-794

211. Terence Stephenson. Earlier discharge for newborn mey increase health risk. // BMJ. 1999 .-V.319 -p.1436

212. Toft P.B. Prenatal and perinatal striatal injury : a hypothetical cause of attention-deficit-hyperactivity disorder ? // Pediatr.Neurol.-1999.-V.21-P.602-610

213. Toh V.C. Early predictors of adverse outcome in term infants with post-asphyxia hypoxic ischaemic encephalopathy. //Acta i Paediatr.-2000.-V.89-P.343-347

214. Toh V.,Rajadurai V.S. Term infans with hypoxia ischaemic encephalopathy : Poor neurodevelopmentae Outcome despite standard neonatal intensive care. Ill Trop.Pediatr. -1999.-V.45-P.229-232

215. Van Hof-van Duin J., Cioni G. Visual outcome at 5 years of newborn infants at risk of cerebral visual impairment.// Dev Med Child Neurol. — 1998. №40(5). — P.302-309.

216. Volpe J. J. //Neurology of the Newborn. Philadelphia, Sanders. — 1995.

217. Wei Wang, Calvin C.P.Pang, Michael S.Rogers, Allan M.Z.Chang. Lipid peroxidation in cord blood birth.//J.Obstet.Gynecol.-1996.-V.174-P.62-65

218. Williams S.E., Mallard E.C., Tan W.K.M., Gluckman P.D. Pathophysiology of perinatal asphixia.// Clin. Perinatol. 1993. — №20. -305-308.

219. Willis Т.A., Davidson J., Gray R.G., Poulton K., Ramani P., Whitehouse W. Cytochrome oxidase deficiency presenting as birth asphyxia.// Dev.Med.Child.Neurol.-2000.-V.6-P.414-417

220. Winfred C.Wang, James W.Lanston. Abnormalities of the central nervus system in very yourd children with sickle cell anemia. //J.Ptdiatr. 1998. -132 -p.994-998

221. Woodgate P.G., Davies M.W. Permissive hypercapnia for the prevention of morbidity and mortality in mechanically ventilated newborn infants.// Cochrane Database Syst Rev. -2001.-№2.-P.2061.

Неонатальный сепсис — Ветеринарная клиника «Колибри»

Сепсис — это тяжелая форма воспалительной реакции в всем организме. Даже для взрослых людей и животных такое состояние крайне опасно и имеет высокий процент смертности. У новорожденных из-за особенностей организма и несовершенства собственной иммунной системы сепсис часто заканчивается гибелью.

В большинстве случаев сепсис развивается как следствие бактериальной инфекции (самостоятельной при наличии очага или присоединяющейся вторично на фоне другой болезни или процесса).

Наиболее частые причины развития неонатального сепсиса у щенков и котят:

• Гипоксия в процессе родов в разы увеличивает риск развития неонатального сепсиса в первую неделю жизни. При затяжных родах у новорожденного может развиться гипоксия — кислородное голодание из-за длительного нахождения в родовых путях или матке, когда материнский кровоток и плацента уже перестают обеспечивать малыша достаточным количеством кислорода. Такие новорожденные требуют особого контроля — привес, температура, дыхание и т.д.
• Гипотермия — переохлаждение. Тяжелая гипотермия, температура тела ниже 34 градусов, может привести к остановке перистальтики кишечника. При атонии бактерии очень быстро проникают через стенку кишечника в брюшную полость, могут вызывают перитонит и, как следствие, сепсис.
• Диарея — у малышей при тяжелом воспалении кишечника часто развивается перитонит.
• Аспирационная пневмония.
• Пуповинная инфекция. Важно помнить, что наружный пуповинный канатик продолжается внутрь брюшной полости сосудами и связками и контактирует с мочевым пузырем, кишечником, печенью. Это идеальный путь для молниеносного распространения инфекции. Для обработки и перевязывания пуповины используйте стерильные нитки, антисептики, следите за пупком у малышей в первые дни жизни.
• Повреждения кожи. Травмы, проведение операций по купированию хвостов, ушей в антисанитарных условиях, даже подкожное введение жидкости может стать причиной сепсиса. 
• Проблемы матери: мастит, метрит, желудочно-кишечные расстройства, вылизывание послеродовых выделений щенками /котятами, наличие зубного камня (инфекции в полости рта может стать причиной не только сепсиса, но и офтальмии новорожденных — гнойное воспаление под неоткрывшимися веками) и т.д. Про болезни неонатов можно посмотреть тут.
• Контаминация при контакте с человеком. Хозяин может быть носителем бактериальной инфекции, опасной для новорожденных (например, при хронических заболеваниях полости носоглотки), поэтому все общение с малышами до возраста 2-3 недель лучше проводить в одноразовых медицинских перчатках.

Симптомы сепсиса у новорожденных неспецифичны:

• постепенное снижение или внезапное отсутствие сосательного рефлекса, снижение привеса, отвес; 
• длительный плач, беспокойство, судороги;
• слабость, вялость; 
• неспособность держать температуру тела, переохлаждение; 
• желудочно-кишечные расстройства — диарея; 
• одышка; 
• поражение периферических участков кожи — некрозы кончиков ушей, хвоста, пальчиков, отеки подкожной клетчатки; 
• бессимптомное молниеносное течение приводит к внезапной гибели, симптомы заметить почти невозможно.

Прижизненная диагностика сепсиса у новорожденных щенков и котят часто затруднена. Симптомы не специфичны и могут имитировать другие болезни. Картина крови тоже не показательна. Быстрое течение порой не дает возможность провести адекватную диагностику. Поэтому у новорожденных, погибших с признаками сепсиса, крайне важно проводить патологоанатомическое вскрытие с отбором тканей на гистологическое, вирусологическое и микробиологическое исследование. Понимание причины развития сепсиса у одного малыша может спасти остальной помет/пометы в питомнике.

К сожалению, сепсис не имеет специфического лечения. У новорожденных он протекает очень тяжело и непредсказуемо. Лечение осложняется и тем, что не все препараты и антибиотики допустимо использовать в неонатальном возрасте. А каскад патологических процессов, который запускается при сепсисе, требует непрерывного контроля пациента и частой смены тактики терапии. Терапия направлена на стабилизацию работы всех систем организма и борьбу с инфекцией. Пациент с сепсисом — это пациент, который нуждается в стационарном лечении.

Несмотря на всю тяжесть заболевания, шанс спасти малыша есть. И в неонатальном стационаре мы делаем все возможное, чтобы этот шанс реализовать.

Гипоксия победима!

Сегодня половине (!) беременных женщин, проживающих в крупных городах, гинекологи ставят диагноз «гипоксия плода». Мы привыкли считать знакомое нестрашным. Если же потратить 15 минут на самообразование в проблеме гипоксии, можно понять:

1)      насколько она опасна,

2)      ее можно избежать,

3)      недуги ребенка, рожденного даже в тяжелой степени гипоксии, поддаются лечению (все зависит от усердия родителей).

 

О проблеме гипоксии нас консультирует заведующая отделением патологи беременности роддома N7 Ирина Хабировна Байрамова.

КАК ВОЗНИКАЕТ ГИПОКСИЯ

Кислород и питательные вещества поступают к плоду через маточно-плацентарный кровоток. При нарушениях этого кровотока плод получает недостаточно питательных веществ и кислорода. Этот недостаток и называют гипоксией.

Гипоксия всегда является результатом плацентарной недостаточности (нарушения функций и раннего старения плаценты). Поэтому поиск причин гипоксии — в причинах плацентарной недостаточности.  А их немало:

— Инфекционные заболевания, особенно протекающие в острой форме или обостряющиеся во время беременности. В особой группе риска — женщины, не пролечившие до беременности инфекции, передающиеся половым путем.

— Различные хронические заболевания, имеющиеся у беременной (заболевания сердечнососудистой системы, почек, печени, легких).

— Гормональные нарушения в организме беременной.

— Иммунологические проблемы (например, иммунологический конфликт между мужем и женой).

Совет по избежанию этой группы причин — обследоваться до наступления беременности и пролечивать все свои недуги, дабы они не повлияли на здоровье будущего малыша. Если не получилось до беременности — в крайнем случае, в первом триместре.

— Угроза прерывания беременности тоже вызывает гипоксию плода. Это состояние характеризуется повышенным сокращением мускулатуры матки, а это опять же  вызывает ухудшение кровотока в матке и плаценте, и, следовательно, ограничивает приток кислорода и питательных веществ к плоду.

— Гестоз — коварное осложнение беременности, при котором питательные вещества и кислород проходят «мимо» плода (выводятся выделительной системой женщины). Даже легкий гестоз, незаметный внешне в виде отеков на теле беременной, вызывает отек плаценты и, как следствие, гипоксию.

Совет: если врач ставит вам эти диагнозы и предлагает лечение в стационаре, не отказывайтесь. Не думайте, что отеки или тянущие боли внизу живота — это только «ваши» проблемы. Данные патологии неизбежно ведут к гипоксии плода, которая обуславливает различные пороки его развития.

Для большей убедительности напомним, что в хронической форме гипоксия оказывает влияние на отклонения в развитии плода, в острой — на его жизнь. Острая форма гипоксии, вызванная повышенным тонусом матки, проявляется как одномоментный спазм сосудов маточно-плацентарного кровотока, при котором доступ кислорода к плоду прерывается. Без немедленного оказания медицинской помощи жизнь плода — под угрозой. Острая форма гипоксии, вызванная тяжелым гестозом, проявляется как отслойка плаценты. Жизнь плода в этом случае может спасти только экстренное родоразрешение.

КАК ПРОЯВЛЯЕТСЯ ГИПОКСИЯ У НОВОРОЖДЕННОГО

В первые минуты жизни новорожденного неонатолог оценивает пять показателей его жизнеспособности по шкале Апгар:

— сердцебиение

— дыхание

— цвет кожных покров

— мышечный тонус

— наличие врожденных рефлексов

За каждый показатель в норме выставляется по 2 балла. Малыш на 9-10 баллов полностью здоров: розовенький, мышцы в тонусе (ручки и ножки прижаты к животу, голова — к груди, есть сосательный и хватательный рефлексы, крик громкий, свидетельствующий о нормальном запуске дыхательной системы, сердечный тон четкий, ясный. 8 баллов свидетельствуют о легкой степени гипоксии плода (может наблюдаться, например, незначительная синюшность кожных покровов). О средней степени гипоксии говорят, когда ребенок рождается с немного синенькими ладошками, стопами, лицом, ручки в суставах слегка разогнуты, сосет ребенок слабо, кричит тоже слабо (6 баллов). Тяжелая степень гипоксии проявляется в том, что кожные покровы новорожденного бледные, ручки и ножки разогнуты, крика нет, сосание очень слабое или отсутствует, сердцебиение есть (4 балла).

 

 

ПОСЛЕДСТВИЯ ГИПОКСИИ

Доказано, что наиболее кислородозависимыми являются нервные клетки, поэтому от гипоксии в первую очередь страдает центральная нервная система плода. В зависимости от степени гипоксии неврологические нарушения новорожденного варьируются от функциональных (обратимых) расстройств (например, пониженный мышечный тонус, снижение активности врожденных рефлексов) до тяжелых нарушений психического развития.

Интересно, что организм плода обладает огромными компенсаторными способностями, поэтому при первых проявлениях гипоксии организм малыша начинает работать в усиленном режиме, перераспределяя кислородные потоки на критически важные для жизни органы и системы: головной мозг, сердце, надпочечники. Естественно, при этом лишаются своей «нормальной порции» кислорода и питательных веществ другие органы — легкие, почки, желудочно-кишечный тракт, кожные покровы. В них-то и могут возникнуть патологии развития в том случае, если организм плода справляется с задачей спасения от пороков развития центральной нервной системы. Однако возможности компенсаторных механизмов имеют предел, и при длительной гипоксии эта защита ослабевает.

У детей, рожденных со средней или тяжелой степенью гипоксии в период новорожденности могут наблюдаться следующие нарушения развития:

• гипотрофия (недостаточный вес),
• снижение мышечного тонуса и угнетение физиологических рефлексов (сосание, хватание),
• синдром дыхательных расстройств,
• аномалии развития — дисплазия тазобедренных суставов, кривошея, пороки сердца и др.

В будущем при отсутствии лечения дети, страдавшие гипоксией в период внутриутробного развития, могут испытывать:

• задержку развития физических и психических навыков,
• повышенное внутричерепное давление,
• частые ОРВИ и кишечные расстройства,
• синдром повышенной возбудимости.

Любые состояния гипоксии, зафиксированные на момент рождения ребенка, лечатся, — успокаивает Ирина Хабировна Байрамова. — Если в течение первого года жизни ребенка приложить все усилия для устранения последствий гипоксии, то к году ваш малыш не будет отличаться по психофизическому развитию от своих сверстников. Последствия легкой гипоксии хорошо лечатся с помощью массажей и упражнений для отдельных групп мышц. Особенно хорошо помогают упражнения в воде, поскольку они стимулируют психо-эмоциональную сферу ребенка, восстанавливая тем самым поврежденные в результате гипоксии участки мозга. Более тяжелые формы гипоксии лечат непосредственно в роддоме медикаментозными методами. Даже при хороших результатах лечения родителям важно знать, что теперь их ребенку особенно важно регулярно наблюдаться у врачей разных специальностей, главными из которых являются педиатр и невролог. Они будут осуществлять контроль за развитием психического здоровья малыша, исключать поздние проявления пороков развития нервной системы.

ПОБЕДИТЬ ГИПОКСИЮ

Еще лучше лечить гипоксию плода внутриутробно, чтобы предотвратить знакомство с описанными выше неприятными диагнозами у своего малыша.

Диагноз «гипоксия плода» ваш акушер-гинеколог может поставить не ранее 28 недели беременности. Он делает это, выслушивая сердцебиение плода стетоскопом. Нормальное сердцебиение плода — 120-160 ударов в минуту. Если оно больше или меньше, можно подозревать о наличии гипоксии. Чтобы сказать наверняка, врачу необходимы результаты исследований КТГ (электрокардиограмма плода), УЗИ (смотрится степень зрелости плаценты и качество околоплодных вод). В некоторых случаях для уточнения диагноза необходимо проведение допплеровского исследования (показывает наличие или отсутствие проблем сосудистого кровотока в матке и плаценте).

Если данные исследования указывают на наличие средней и тяжелой степени гипоксии, беременной обязательно нужно ложиться в стационар. Без уточняющих вопросов «А обязательно ли это?». » Я рекомендую полежать в стационаре и пройти курс лечения даже беременным с легкой гипоксией плода, — говорит Ирина Хабировна Байрамова. — Для преодоления легкой гипоксии, как правило, достаточно просто отдохнуть от забот и перестать нервничать. Но обычно этот совет гинеколога женщины либо игнорируют, либо у них просто нет возможности дома устроить себе полноценный отдых. Прибрать, приготовить, помыть, а еще есть старший ребенок, муж… Планы «полежать отдохнуть вечерком» как правило, срываются…

При лечении гипоксии в условиях стационара проводится терапия, направленная на улучшение снабжения плода кислородом и нормализацию процесса обмена веществ. Если у пациентки с тяжелой гипоксией плода не наблюдается улучшений в течение трех дней, это может свидетельствовать о наличии необратимых изменений в системе «мать-дитя» (например, об отслойке плаценты), и врачи могут принять решение о досрочном родоразрешении на любом сроке беременности (напомним, диагноз «гипоксия» ставится не ранее 28 недели) с целью сохранения жизни ребенка.

— Здоровье большинства женщин, к сожалению, сегодня далеко не идеально, — констатирует Ирина Хабировна Б.айрамова. — Различные хронические заболевания, стрессы, усталость, чрезмерная нагрузка на работе провоцируют различные осложнения беременности. В результате диагноз «плацентарная недостаточность» ставят сегодня каждой второй беременной женщине, «угроза прерывания беременности» — каждой третьей. А если есть плацентарная недостаточность или повышенный тонус матки, значит, есть гипоксия плода. Этот диагноз встречается у 50-70% беременных женщин. Но это не означает, что можно успокоиться тем, что «у всех сейчас так». Ни в коем случае! Напоминания врачей о том, что беременной женщине нужны достаточный сон, отдых, прогулки на свежем воздухе не менее трех часов в день, хорошее питание и витамины, противопоказаны физические, умственные и эмоциональные перегрузки — не пустые слова! Даже имея отклонения в собственном здоровье, женщина может выносить здорового ребенка, если будет придерживаться этих советов. И еще — обследоваться до наступления беременности, чтобы подлечить свои хронические заболевания, исключить или пролечить заболевания, передающиеся половым путем. Крутясь, как белка в колесе в бешеном темпе нашей жизни, остановитесь на секунду и подумайте, что вам важнее — ваша работа (к которой вы еще успеете вернуться, когда малыш подрастет), чистота в доме (к которой можно попробовать относиться проще) или здоровье будущего ребенка? Ведь здоровый или практически здоровый малыш — это огромная экономия жизненных сил, денег и счастье для любой семьи. А девять месяцев — не такой долгий отрезок времени, на который можно попытаться снизить свои нагрузки на любимой работе (например, воспользоваться правом нашего законодательства о сокращении рабочего дня беременной женщины на один час), переложить на кого-нибудь часть забот по дому (или просто забыть о них!) и освоить новое увлечение — медитацию, которое позволит вам расслабляться и успокаиваться, когда эмоции зашкаливают.

Александра Медведева

Влияние хронической внутриутробной гипоксии на постнатальную адаптацию у новорожденных и методы коррекции Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Е.Г. Цой

Кемеровская государственная медицинская академия, кафедра факультетской педиатрии,

г. Кемерово

ВЛИЯНИЕ ХРОНИЧЕСКОЙ ВНУТРИУТРОБНОЙ ГИПОКСИИ НА ПОСТНАТАЛЬНУЮ АДАПТАЦИЮ У НОВОРОЖДЕННЫХ И МЕТОДЫ КОРРЕКЦИИ

Гипоксия плода — патологическое состояние, возникающее у плода при недостаточном снабжении кислородом его тканей и органов или неадекватной утилизации ими кислорода. Перинатальная гипоксия остается основной причиной повреждений ЦНС плода и новорожденного, что, в свою очередь, приводит к нарушению соматического и нервно-психического развития детей. Установлено, что выраженность этих патологических изменений зависит от длительности и тяжести внутриутробной гипоксии плода [18, 32]. Кроме того, гипоксия является одним из основных факторов формирования детской церебральной патологии [29]. Это, прежде всего, формирование задержки развития двигательных функций, затем задержка решения познавательных и глазодвигательных задач, что в последующем становится основой трудностей обучения, особенно чтению и письму, нарушения поведения, социальной и профессиональной адаптации.

Внутриутробная гипоксия или гипоксия плода рассматривается как первичная патология [23, 29]. В свою очередь, она может быть антенатальной, т.е. иметь место до начала родовой деятельности, и инт-ранатальной, когда кислородная недостаточность плода возникает в период родового акта, а также перинатальной. Внутриутробная гипоксия обусловлена двумя основными причинами: недостаточность фетоплацентарного комплекса и болезнь самого плода [29], выделяют еще 3-ю группу этиологических факторов — заболевания беременной, сопровождающиеся гипоксией и гипоксемией [23, 31].

По длительности различают хроническую внутриутробную гипоксию плода (ХВГ), которая охватывает период от нескольких дней до нескольких недель, и острую, которая продолжается от нескольких минут до нескольких часов и обычно развивается в родах [23, 29].

Газообмен плода зависит от следующих факторов: содержание кислорода и углекислого газа в

крови матери, состояние маточного, маточно-пла-центарного и фетоплацентарного кровотоков, состояние кровообращения самого плода. Недостаточность любого из этих факторов или нескольких из них вызывает ряд компенсаторно-приспособительных реакций, важнейшими из которых являются повышение скорости плацентарного кровотока, гиперплазия плаценты, возрастание емкости капиллярного русла фетальной зоны плаценты и ускорение кровотока плода [31]. Недостаточность фетоплацентарного комплекса является ведущей причиной как острой, так и хронической внутриутробной гипоксии плода.

Различают первичную и вторичную фетоплацен-тарную недостаточность. К первичной фетоплацен-тарной недостаточности приводят аномалии развития плаценты, в т.ч. аномальное ее прикрепление, отслойка плаценты, воспалительные и иные болезни плаценты, петрификация, аномалия и патология пуповины. Возникает она до 16-й недели гестации, в период имплантации, раннего эибриогенеза и плацентации [37]. К вторичной фетоплацентарной недостаточности приводят токсикозы беременности (ОПГ-гестозы), экстрагенитальные заболевания матери, особенно сахарный диабет и заболевания сердечно сосудистой системы, нефропатии на фоне уже сформированной плаценты, после 16-й недели гестации [31].

Кислородная недостаточность является отправным фактором патогенеза ХВГ и острой гипоксии плода. Дальнейшее развитие патологического процесса определяется временным фактором. При ХВГ кислородная недостаточность, как правило, умеренная, но сохраняется длительно, что позволяет плоду постепенно приспосабливаться к изменяющимся условиям существования. В первую очередь, отмечается усиление процессов тканевого дыхания и повышение анаэробного гликолиза, что приводит к потере из клеток так называемой возбуждающей аминокислоты — глутамата, а также

ВЛИЯНИЕ ХРОНИЧЕСКОЙ ВНУТРИУТРОБНОЙ ГИПОКСИИ I НА ПОСТНАТАЛЬНУЮ АДАПТАЦИЮ У НОВОРОЖДЕННЫХ И МЕТОДЫ КОРРЕКЦИИ |

других аминокислот — глицина, янтарной и др. [44, 23]. Кроме того, наблюдается активация зрит-ропоэза, приводящая к возрастанию числа эритроцитов в крови (эритроцитоз) и увеличению вязкости крови [36].

Наконец, в ответ на гипоксию отмечается активация функциональной активности надпочечников, повышение выработки и экскреции их гормонов, что приводит к перераспределению крови по типу централизации кровообращения. Повышение вязкости крови и ее перераспределение существенно изменяют микрогемодинамику. Происходит замедление кровотока в капиллярном русле паренхиматозных органов, сладжирование форменных элементов крови, их секвестрация с локальным, местным повышением свертывающего потенциала крови и развитием локального микротромбообра-зования [29]. Это, в свою очередь, усугубляет газообмен в тканях, усиливает гипоксию, нарушает васкуляризацию паренхиматозных органов, создает ситуацию их микроциркуляторной блокады, с последующим нарушением функции.

В первую очередь, патологические изменения разворачиваются в веществе головного мозга, где наиболее слабо выражены механизмы анаэробного гликолиза и поэтому гипоксия развивается раньше и интенсивнее [29, 36]. Нарушение дыхательного метаболизма клеток паренхиматозных органов и, прежде всего, клеток мозга обуславливает переход ионов натрия и молекул воды внутрь клеток в обмен на потерю клетками ионов калия. Происходит открытие медленных кальциевых каналов, снижается выход свободного кальция из эндоплазмати-ческого ретикулума. Ослабление активности кальциевого насоса вызывает аномальное, избыточное накопление ионов кальция в клетках ЦНС. Это, в свою очередь, приводит к ряду патологических сдвигов. В частности, отмечается повышение активности протеаз, липаз, протеинкиназы С в клетках, усиливаются процессы свободнорадикального окисления, повышается концентрация токсичного син-клетного иона кислорода. Эти метаболиты оказывают непосредственное разрушающее воздействие на компоненты клеток, приводя к их гибели — некрозу [3, 39, 40].

Другим важным механизмом, лежащим в основе нарушений электрогенеза нервной ткани, служит расстройство метаболизма нейротрансмитте-ров, которое возникает уже при незначительном недостатке кислорода. При гипоксии показано нарушение синтеза ацетилхолина, дофамина, норад-реналина и серотонина [22]. Острый и отдаленный эффекты гипоксии различны. Известно, что немедленный эффект заключается в подавлении продукции норадреналина и противоречивом, иногда меняющемся по минутам, уровне синтеза дофамина. Отдаленный эффект заключается в селективном повышении синтеза норадреналина в среднем мозге и повышении синтеза дофамина. Наряду с этим доказано, что антенатальная гипоксия вызывает задержку врастания холинергических и серотонинер-

гических волокон в гипокамп и кору головного мозга, и увеличивает дегенерацию серотонинергичес-ких аксонов по мере эволюции организма. Нарушение формирования и ветвления холинергических и серотонинергических волокон является одной из причин не только неонатальной гипоксически-ише-мической энцефалопатии (НГИЭ), но и дальнейших поведенческих расстройств (возможно, синдрома дефицита внимания) [42].

Гемодинамические и метаболические изменения при ХВГ на тканевом уровне вызывают два основных повреждения: геморрагический инфаркт вследствие микроциркуляторной блокады, местной активации процессов свертывания крови с микротромбообразованием и развитием (местно) потребления факторов свертывания и потребления тромбоцитов, и развитие ишемии (лейкомаляции) вещества мозга и других паренхиматозных органов. Геморрагическому и ишемическому поражению вещества мозга (особенно геморрагическому) способствуют колебания артериального давления в сосудах мозга и, прежде всего, его падение при снижении сердечного выброса, острой сосудистой недостаточности или снижении объема циркулирующей крови [2, 9, 16, 29].

При развитии плода в неблагоприятных антенатальных условиях, у матерей уменьшено содержание адаптивных гормонов и энергетических субстратов, выражен смешанный респираторно-метаболический ацидоз. Это обуславливает снижение компенсаторно-защитной функции материнского организма в интересах плода и приводит к необычно ранней, еще до его рождения, активизации компенсаторно-защитных механизмов детского организма. Одним из следствий раннего включения нейроэндокринных механизмов защиты в организме плода, развивающегося в условиях хронической гипоксии, является изменение неспецифической реактивности детского организма. Развитие дистресса и срыв адаптации у детей данной группы особенно часто возникают на 2-3 сутки, на высоте фазы суперкомпесации, когда особенно высоки требования к функциональным и энергетическим ресурсам организма [10].

Изучая в течение многих лет этиологию и патогенез заболеваний нервной системы у детей, исследователи единодушно пришли к выводу, что большая часть из них обусловлена гипоксически-ише-мическими повреждениями мозга в перинатальном периоде [4, 18, 43]. Многие авторы отмечают, что более половины всех расстройств функций ЦНС у детей раннего возраста обусловлены не острой гипоксией в родах, а длительной, хронической гипоксией плода и новорожденного. Акцентируя основное внимание на структурных повреждениях мозга, приводящих к летальности, выраженным психоневрологическим расстройствам или инвалидности с детства, большинство авторов как бы игнорировали значительную группу детей с функциональными нарушениями нервной системы. По сравнению с тяжелыми формами церебральных

■ ВЛИЯНИЕ ХРОНИЧЕСКОЙ ВНУТРИУТРОБНОЙ ГИПОКСИИ НА ПОСТНАТАЛЬНУЮ АДАПТАЦИЮ У НОВОРОЖДЕННЫХ И МЕТОДЫ КОРРЕКЦИИ

расстройств, они казались настолько незначительными, что их коррекция чаще всего предоставлялась самой природе. Однако известная и широко распространенная формула «с возрастом все пройдет» не оправдала себя. Именно с возрастом эти, казалось бы, незначительные расстройства усиливались, приводя к нарушениям малой локомоции, развития речи, изменениям поведения и трудностям обучения [5].

Безусловно, довольно высокие показатели по шкале Апгар, 6-8 баллов, свидетельствуют о достаточно благополучном состоянии здоровья новорожденного, о сравнительно не тяжелом кислородном дефиците. Однако они практически не отражают тот ущерб, который наносит временной фактор длительного кислородного голодания. Об этом с большей степенью достоверности можно судить по характеру метаболических и регулятор-ных сдвигов, морфологической и функциональной зрелости организма плода и новорожденного. Но именно эта сторона часто остается за пределами внимания исследователей и врачей, и может становиться причиной как неблагополучной адаптации новорожденного к внеутробному существованию, так и длительных изменений функции ЦНС ребенка, и, в конечном счете, нарушению его развития [30].

Легкие степени гипоксии плода и новорожденного, по мнению ряда авторов, прогностически более неблагоприятны, чем средняя степень тяжести. Это объясняется, по-видимому, отсутствием реабилитационной терапии при легких формах сразу после рождения [34]. Новорожденные, перенесшие ХВГ легкой степени, не могут рассматриваться как здоровые дети, несмотря на сравнительно высокую оценку состояния их здоровья при рождении, так как они, по-видимому, склонны к дизадаптацион-ным процессам. У этих детей выявляются признаки морфофункциональной незрелости, период ранней неонатальной адаптации характеризуется рядом особенностей, сближающих их с недоношенными новорожденными, в 6 раз чаще встречаются неврологические расстройства [30].

Функциональные нарушения перинатального генеза могут манифестировать в различные сроки, их декомпенсация происходит лишь по мере возрастания предъявляемых требований к тем или иным нервно-психическим функциям в процессе развития [5, 34]. Хроническая внутриутробная гипоксия ведет к развитию разнообразной палитры последствий поражения ЦНС — от незначительных дизгенезий, не проявляющихся клинически, до грубых аномалий развития нервной системы. Существуют противоречивые мнения по поводу влияния хронической внутриутробной гипоксии на возможности последующего психомоторного развития ребенка, особенности формирования ранних и поздних неврологических нарушений, способности ребенка компенсировать перенесенное поражение ЦНС [12]. Большинство исследователей считают, что характер и степень выраженности неврологичес-

ких последствий не зависит от типа неврологических симптомов, наблюдаемых у ребенка в раннем неонатальном периоде. Легкая степень поражения ЦНС вследствие хронической фетоплацентарной недостаточности приводит не только к формированию функциональных изменений со стороны мозга, но и к структурным морфологическим изменениям, требующим довольно интенсивной и длительной терапии и реабилитации [30].

Хроническая внутриутробная гипоксия плода, связанная с заболеваниями матери, отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом, инфекционным поражением и другими причинами, приводит к незрелости и нарушениям адаптивных процессов во внутренних органах еще во время беременности [7]. Возникая под влиянием гипоксии, эти нарушения сохраняются в течение длительного времени после рождения. Воздействие неблагоприятных факторов в перинатальном периоде рассматривается как предпосылка к замедленному и асинхронному созреванию сердечно-сосудистой системы, что способствует нарушению морфогенеза, функции проводящей системы сердца и вегетативной нервной системы, обуславливая формирование ряда аритмий в постнатальном периоде [6].

Согласно общепринятым представлениям [21, 22, 24], нарушения ритма могут встречаться как в остром периоде перинатального поражения нервной системы, так и в качестве поздних, отсроченных осложнений. Одной из возможных причин развития нарушений ритма у детей служит нарушение регулирующего влияния центральной и периферической нервной системы на ритм сердца. Вегетативную дизрегуляцию считают возможным инициирующим фактором кардиального механизма синдрома внезапной младенческой смерти [8]. По данным ряда авторов, возможной причиной подобных расстройств является повреждение регуля-торных центров ствола головного мозга в результате перенесенной гипоксии [41].

Перинатальную острую и хроническую гипоксию обозначают патогенетически значимым фактором развития аритмий у новорожденных. Авторы отмечают преобладание тахизависимых форм в сочетании с нарушениями процессов реполяризации в структуре нарушений ритма, а также существенное повышение тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы. Сохраняющийся в течение первых месяцев жизни дисбаланс симпатических и парасимпатических влияний на сердце является одним из аритмогенных факторов [6, 20, 33]. Хроническая гипоксия плода, не приводящая к клинически значимой патологии у доношенных новорожденных, влияет на течение адаптационного процесса, способствуя снижению эффективности и укорочению периода компенсации, удлинению периода спада функциональной активности с нарастанием симпатикотонии, что выявляется при помощи кардиоинтервалографии (КИГ) [35].

Наличие гипоксического компонента предполагают в генезе развития электрической нестабиль-

ности миокарда у детей 2-4 месяцев, снижения сократительной способности миокарда, изменения морфофункционального состояния сердца, нарушения диастолической функции миокарда [13, 15, 25]. Снижение функциональных возможностей сократительного миокарда у новорожденных задерживает реализацию неонатальной перестройки внутрисердечной и общей гемодинамики. Существенное значение в организме новорожденного имеет снижение общего кровотока, которое негативно сказывается на питании поврежденных отделов ЦНС и восстановлении их функциональной активности [26, 27, 28].

Таким образом, многими исследователями получены данные, свидетельствующие о длительном нарушении процессов адаптации у детей, перенесших внутриутробную гипоксию. Ранняя диагностика подобных пограничных состояний позволит, путем своевременной их коррекции, предупредить возможное в дальнейшем развитие заболеваний.

Имеются данные, свидетельствующие о том, что антиоксидантные препараты (витамин Е и карнити-на хлорид), применяемые в комплексной терапии новорожденных с выраженными клиническими проявлениями ХВГ, оказывают положительное влияние, способствуют обратному развитию патологических симптомов, улучшают восстановление первоначальной массы тела, снижают частоту развития и выраженность физиологической желтухи. Наряду с нормализацией клинических параметров, под влиянием антиоксидантов в сыворотке крови новорожденных на протяжении всего раннего нео-натального периода происходит повышение содержания Fe, Си, и Se [11]. Применение витамина Е в раннем неонатальном периоде у новорожденных, перенесших ХВГ, способствует нарастанию парасимпатических влияний на сердечный ритм, нормализации частотных областей вариабельности сердечного ритма. Эти изменения способствуют увеличению компенсаторных возможностей организма [35].

Антенатальное введение а-токоферола является весьма эффективным и приближается по своему действию к постнатальному применению данного препарата. Это проявляется меньшей физиологической потерей в массе тела (анаболический эффект), относительно быстрой нормализацией неврологического статуса (мембраностабилизирую-щий, антигипоксический эффекты), ранним отпадением остатка пуповины и заживлением пупочной ранки, меньшей частотой инфекционных заболеваний, возможно, вследсвие иммуностимулирующего действия [17].

Сочетание неврологических и кардиальных нарушений при перинатальной гипоксии известно давно, и рассматривается как цереброкардиаль-ный синдром, что и послужило патогенетическим обоснованием для назначения нейрометаболитной терапии [1]. Полученные данные об определяющем влиянии изменений ЦНС на развитие аритмий позволили сделать акцент на нейротропные

препараты в проводимой терапии. С целью улучшения метаболических и гемодинамических нарушений, назначались антигипоксанты, витамины, кардиопротекторы, сосудистые препараты и дезаг-реганты. Положительный эффект был получен без назначения антиаритмических препаратов [33].

Метаболитные препараты — коферментные формы витаминов группы В (кокарбоксилаза, рибофлавина мононуклеотид, пиридоксальфосфат и липоевая кислота) — способствуют улучшению клеточной адаптации, что позволяет рекомендовать включение этих препаратов в комплексную реабилитацию детей, перенесших гипоксию [38].

Лечение гипоксических поражений головного мозга является полем жарких дискуссий и крайних мнений, от полного отказа применения нейротроп-ных препаратов (подобная точка зрения преобладает в ряде зарубежных клиник) до избыточной и агрессивной терапии — такие схемы лечения приняты в некоторых медицинских учреждениях России [22]. Лечение гипоксически-ишемической энцефалопатии включает в себя мероприятия, направленные на основные механизмы патогенеза церебральных нарушений и коррекцию самих церебральных нарушений. Прежде всего, проводится лечение гипоксии: восстановление проходимости дыхательных путей и адекватная вентиляция легких в режиме создания гипокапнии без гиперокси-емии; ликвидация гиповолемии; поддержание адекватной перфузии мозга путем профилактики системной гипо- и гипертензии, полицитемии, повышенной вязкости, гиперволемии; охранительный режим; систематическая доставка к мозгу энергии в виде глюкозы; коррекция метаболических нарушений (ацидоз, гипогликемия, гипокаль-циемия, гипомагнезиемия и т.д.).

Следующий этап — лечение отека головного мозга и нейронопротекция. В качестве нейроноп-ротекторов используют витамин Е (осуществляет блокаду свободных радикалов), кортикостероиды (способны механически встраиваться в структуру мембраны из-за морфологического сходства со структурными элементами мембраны, осуществляют блокаду свободных радикалов), барбитураты (блокируют свободные радикалы и каналы С1-), аллопуринол (наряду со снижением уровня мочевой кислоты и повышением уровня серотонина, блокирует свободные радикалы). В качестве ноот-ропного препарата в лечении гипоксически-ише-мической энцефалопатии целесообразен пираце-там, применяемый с раннего неонатального периода [22].

Коррекцию постгипоксической ишемии миокарда, сопровождающейся сниженной контрактильной и насосной функцией миокарда, и ее ранних последствий у новорожденных предлагается проводить в два этапа: в раннем неонатальном периоде — ци-томак и трентал, в последующие недели периода новорожденности — рибоксин [25, 27].

До настоящего времени подходы к выбору и оценке эффективности фармакотерапии неинвазив-

■ ВЛИЯНИЕ ХРОНИЧЕСКОЙ ВНУТРИУТРОБНОЙ ГИПОКСИИ НА ПОСТНАТАЛЬНУЮ АДАПТАЦИЮ У НОВОРОЖДЕННЫХ И МЕТОДЫ КОРРЕКЦИИ

ными объективными методами четко не разработаны. Возможность использования КИГ для обоснования лекарственного воздействия, подбора дозы и оценки эффективности очевидна [18, 35]. Благодаря тому, что посредством КИГ легко выявляется напряжение адаптационных механизмов, метод, в принципе, пригоден для оценки состояния дезадаптации при любой патологии на стадии предболезни либо в период выхода из нее. Учет такого состояния делает возможным своевременное использование средств из арсенала профилактической и восстановительной фармакологии. С помощью КИГ вероятна маркировка временной организации целого организма, необходимая для реализации хроно-фармакологических задач.

ЛИТЕРАТУРА:

1. Акжамалов, С.И. Цереброкардиальный синдром у детей раннего возраста (дифференциальная диагностика) /С.И. Акжамалов, В.В. Белопасов //Рос. вест. перинат. и пед. — 1998. — № 5. -С. 26-29.

2. Александрова, Н.К. Допплерографическая оценка нарушений мозгового кровотока у новорожденных детей в раннем неона-тальном периоде /Н.К. Александрова: Автореф. дис. … канд. мед. наук. — Москва, 1993. — 24 с.

3. Барашнев, Ю.И. Перинатальная неврология /Ю.И. Барашнев. -М., 2001. — 640 с.

4. Барашнев, Ю.И. Перинатальная патология новорожденных /Ю.И. Барашнев, А.Г. Антонов, Н.И. Кудашов. //Акуш. и гин. —

1994. — № 4. — С. 26-31.

5. Барашнев, Ю.И. К генезу минимальных мозговых дисфункций у детей /Ю.И. Барашнев, А.Э. Лицев. //Рос. вест. перинат. и пед. —

1995. — № 6. — С. 11-17.

6. Бокерия, Е.Л. Нарушения ритма сердца у новорожденных детей при гипоксически-ишемической энцефалопатии /Е.Л. Бокерия. //Рос. вест. перинат. и пед. — 2001. — № 1. — С. 19-21.

7. Воронцов, И.М. Синдром внезапной смерти детей 1-го года жизни; биологическая зрелость и пограничные состояния /И.М. Воронцов, И.А. Кельмансон. //Педиатрия. — 1990. — № 1. — С. 84-90.

8. Воронцов, И.М. Синдром внезапной смерти грудных детей /И.М. Воронцов, И.А. Кельмансон А.В. Цинзерлинг. — СПб., 1997. — 220 с.

9. Гаврюшов, В.В. Церебральная гемодинамика и теплопродукция мозга у недоношенных детей. Церебральная ишемия /В.В. Гав-рюшов, М.С. Ефимов, И.Ю. Галкина. //Ультразвук. диагн. в акуш., гинек. и пед. — 1994. — № 3. — С. 80-89.

10. Дементьева, Г.М. Профилактика нарушений адаптации и болезней новорожденных: Лекция для врачей /Г.М. Дементьева, Ю.Е. Вельтищев. — М., 1998. — 39 с.

11. Дещекина, М.Ф. Влияние антиоксидантов на содержание биоэлементов в сыворотке крови новорожденных, перенесших хроническую внутриутробную гипоксию /М.Ф. Дещекина, В.Ф. Демин, С.О. Ключников. //Педиатрия. — 1990. — № 6. — С. 69-72.

12. Ильенко, Л.И. Катамнестическое наблюдение за детьми, перенесшими перинатальную патологию ЦНС /Л.И. Ильенко, Г.С. Голос-ная, А.С. Петрухин. //Педиатрия. — 1996. — № 5. — С. 46-50.

13. Козлова, Л.В. Нарушение адаптации сердечно-сосудистой системы у детей после перинатальной гипоксии /Л.В. Козлова, О.А. Короид. //Рос. пед. журн. — 1999. — № 3. — С. 11-14.

14. Коломенская, А.Н. Лечебная педагогика в реабилитации новорожденных высокого неврологического риска в амбулаторных

условиях /А.Н. Коломенская, Н.К. Александрова. //Матер. 2 съ. РАСПМ «Перинатальная неврология». — М., 1997. — С. 98-99.

15. Кравцова, Л.А. Сравнительный анализ влияний гипоксии на характеристики ЭКГ у детей первых месяцев жизни и экспериментальных животных /Л.А. Кравцова, М.А. Школьникова, П.В. Ба-лан. //Вест. аритмологии. — 2000. — № 18. — С. 45-48.

16. Кудашов, Н.И. Мозговой кровоток у новорожденных с асфиксией /Н.И. Кудашов, Н.В. Иванова. //Вопр. охр. мат. и дет. — 1992. -№ 1. — С. 20-23.

17. Кукушкина, И.П. Оценка влияния витамина Е на организм плода и новорожденного /И.П. Кукушкина, Н.В. Дмитриева. //Педиатрия. — 1991. — № 5. — С. 13-16.

18. Кулаков, В.И. Перинатальная патология: истоки и пути снижения /В.И. Кулаков, Ю.И. Барашнев. // Акуш. и гинекол. — 1994. -№ 6. — С. 3-7.

19. Кулаков В.И., Червакова Т.В., Болдин И.А., Тохиян А.А. //Акуш. и гинекол. — 1996. — № 1. — С. 54-56.

20. Лукина, Л.И. Кардиоваскулярные заболевания у новорожденных /Лукина Л.И., Котлукова Н.П., Чернявская Н.А. //В кн. «Актуальные вопросы кардиологии детского возраста» /Под ред. Ю.М. Бе-лозерова. — М., 1997. — С. 16-24.

21. Михалев, Е.В. Структура сердечного ритма и клинические аспекты адаптации недоношенных новорожденных с гипокси-чески-травматическим поражением ЦНС на этапах реабилитации /Е.В. Михалев: Автореф. дис. … канд. мед. наук. — Томск,

1997. — 22 с.

22. Пальчик, А.Б. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия новорожденных /Пальчик А.Б., Шабалов Н.П. — СПб., 2000. — 219 с.

23. Первичная и реанимационная помощь новорожденным: Практ. руков. /Г.М. Дементьева, А.С. Колонтаев, В.С. Малышев и др. /Под ред. А.Д. Царегородцева, Г.М. Дементьевой. — М., 1999. -80 с.

24. Попова, И.А. Состояние сердечно-сосудистой системы у детей с перинатальным поражением нервной системы /И.А. Попова: Автореф. дис. … канд. мед. наук. — М., 1991. — 23 с.

25. Прахов, А.В. Коррекция транзиторной постгипоксической ишемии миокарда у новорожденных /А.В. Прахов. //Педиатрия. —

1998. — № 5. — С. 38-42.

26. Прахов, А.В. Электрокардиографические критерии тяжести тран-зиторной ишемии миокарда у новорожденных /А.В. Прахов. //Педиатрия. — 1997. — № 5. — С. 54-58.

27. Прахов, А.В. Эффективность внутривенного введения цитомака при синдроме транзиторной ишемии миокарда у новорожденных /А.В. Прахов. //Рос. вест. перинат. и пед. — 1995. — № 2. -С. 17-19.

28. Прахов, А.В. Клинико-электрокардиографические особенности транзиторной ишемии миокарда у новорожденных, перенесших гипоксию /А.В. Прахов, Е.В. Мурашко. //Педиатрия. -1996. — № 1. — С. 38-41.

29. Самсыгина, Г.А. Гипоксическое поражение центральной нервной системы у новорожденных детей: клиника, диагностика, лечение /Г.А. Самсыгина. //Педиатрия. — 1996. — № 5. — С. 74-77.

30. Самсыгина, Г.А. Влияние перинатальной гипоксии легкой степени на развитие плода и новорожденного /Г.А. Самсыгина, Т.А. Бим-басова, Л.Ю. Неижко. //Педиатрия. — 1995. — № 2. — С. 20-23.

31. Серов, В.Н. Практическое акушерство: Руков. для врачей /В.Н. Серов, А.Н. Стрижаков, С.А. Маркин. — М., 1989. — 512 с.

32. Сидорова И.С., Макаров И.О. //Вест. Рос. АМН. — 1994. — № 2. -С. 25-31.

33. Тюкова, Н.В. Клинико-электрокардиографические особенности нарушений сердечного ритма у новорожденных с перинатальной

гипоксией /Н.В. Тюкова, Л.И. Меньшикова, В.И. Макарова. //Вест. аритмологии. — 2000. — № 19. — С. 61-63.

34. Фазлеева, Л.К. Реабилитация новорожденных с признаками поражения ЦНС в раннем неонатальном периоде /Л.К. Фазлеева, Л.В. Городецкая, Л.Е. Булгакова. //Матер. респ. н.-пр. конф. «Перинатальная патология, вопросы диагностики, клиника, реабилитация». — Ульяновск, 1995. — С. 24-25.

35. Цой, Е.Г. Вариабельность сердечного ритма в оценке и коррекции дизадаптационных сдвигов у доношенных новорожденных, перенесших хроническую внутриутробную гипоксию /Е.Г. Цой: Ав-тореф. дис. … канд. мед. наук. — Новосибирск, 2001. — 21 с.

36. Шабалов, Н.П. Неонатология. Т.1 /Н.П. Шабалов. — СПб., 1995. -С. 215-227.

37. Шраер, О.Т. Фетоплацентарная недостаточность /О.Т. Шраер. //Мать и Дитя в Кузбассе. — 2000. — № 1. — С. 42-45.

38. Яцык, Г.В. Эффективность метаболической коррекции нарушений клеточной адаптации у недоношенных детей с гипоксией /Г.В. Яцык, А. Валюлис. // Педиатрия. — 1993. — № 3. — С. 106-107.

39. Dubinsky, J. M. Examination of the Role of Calcium in Neuronal Death /J.M. Dubinsky. //In: Markers of Neuronal Injury and Degeneration (ed. Johannessen J.N.). — N.Y., N.Y. Academy of Sciences, 1993. -Vol. 679. — P. 34-42.

40. Gibbons, S.J. Calcium Influx and Neurodegeneration /Gibbons S.J., Brorson J.R., Bleakman D. //In: Markers of Neuronal Injury and Degeneration (ed. Johannessen J.N.). — N.Y., N.Y. Academy of Sciences, 1993. — Vol. 679. — P. 22-33.

41. Kaada, B. Sudden infant death — the QT interval in ECG and brad-yarrhythmias /Kaada B. //Tidsskr Nor Laegeforen. — 1989. — Vol. 109, N 2. — P. 186-192.

42. Nyakas C., Buwalda B., Luiten P.G.M. //Progress in Neurobiology. -1996. — Vol. 49. — P. 1-51.

43. Schaywitz, B.A. The sequelae of hypoxic-ischemic encephalopathy /Schaywitz B.A. //Semin. Perinatol. — 1987. — T. 11, № 2. — P. 180-191.

44. Williams, C.E. Pathophysiology of perinatal asphyxia /Williams C.E., Mallard E.D., Fan W.K.M. //Clin. Perinatol. — 1993. — № 20. -P. 305-309.

Британские медики требуют принять новый термин — «синдром внезапной смерти взрослого», к которому будут относиться случаи гибели здоровых людей без каких-либо видимых причин. Они заявили, что в свое время введение термина «синдром внезапной младенческой смерти» позволило добиться регистрации этого явления, изучить его и всего за десять лет снизить его частоту на 70 %.

В ходе исследования, проведенного специалистами Британского фонда сердца, установлено, что только в Англии 3500 считавшихся здоровыми взрослых внезапно умирают каждый год. Примерно в 150 случаях не удается найти какой-то причины. Некоторые полагают, что смерть наступает в результате электрических нарушений в сердечной мышце, но установить это у умершего уже нельзя.

Однако это может быть только вершиной айсберга. Из-за отсутствия четкого диагноза оценить истинные масштабы явления достаточно сложно. Как заявил руководитель работы доктор Тим Боукер (Tim Bowker), есть основания относить непонятные случаи к «взрослому» эквиваленту внезапной младенческой смерти. Пока же коронеры используют разные формулировки, что затрудняет понимание явления.

«Пока не будет введена практика выявления всех необъяснимых смертей и соответствующего их обозначения, не будет возможности изучать их систематически, назвать причины и найти пути их предупреждения. Название, которые мы предлагаем — синдром внезапной смерти взрослого», — добавил автор исследования, руководящий медицинскими исследованиями фонда.

(МедНовости.ру: http://www.mednovosti.ru)

Профилактика последствий перинатальных гипоксических поражений центральной нервной системы у детей

Причины патологий нервной системы у детей

Перинатальный период (с 28 недель беременности до 7 дней жизни ребенка) — один из важнейших этапов онтогенеза, «события» которого влияют на возникновение заболеваний нервной системы и внутренних органов у детей.

Большая часть патологии нервной системы у детей (от задержки психомоторного развития до тяжелых форм детского церебрального паралича) связана с перене­сенной гипоксией. Понятия «гипоксия плода» или «асфиксия новорожденного» включают патологические состояния, которые проявляются расстройствами деятельности жизненно важных систем (ЦНС, кровообращения, дыхания) и развиваются из-за острой или хронической кислородной недостаточности. Чаще всего причинами хронической внутриутробной гипоксии (кислородной недостаточности) плода являются заболевания беременной (диабет, инфекция, повышение артериального давления, многоводие, маловодие, многоплодная беременность и др.). Острая гипоксия (асфиксия) возникает в результате нарушения маточно-плацентарного кровообращения в родах при преждевременной отслойке плаценты, тяжелых кровотечениях, замедлении кровотока при сжатии головы плода в родах в полости малого таза и др. Асфиксия новорожденного при рождении в большинстве случаев является следствием гипоксии плода.

Клинически гипоксические поражения ЦНС могут проявляться в виде различных синдромов: возбуждения, угнетения, внутричерепной гипертензии (повышенного внутричерепного давления), судорожного и др.

Основные этапы восстановительного лечения и диспансерного наблюдения детей с перенесенной перинатальной гипоксией

Восстановительное лечение — мероприятия, направленные на восстановление здоровья больного или травмированного ребенка и предупреждение хронизации процесса.

Выделяют три основных этапа:

Первый этап — это отделение патологии новорож­денных, неврологическое отделение детской больницы, ку­да непосредственно из родильного дома направляют детей, пере­несших внутриутробную гипоксию, асфиксию в родах.

Второй этап — послебольничный, который может осуществляться в реабилитационном отделении больницы, восстановительном центре или в домашних условиях.

Третий этап — диспансерный, восстановительный, амбулаторно-поликлинический, может проходить под наблюдением врача поликлиники.

Методы и средства восстановительного лечения

Первый этап

Ранняя клиническая и лабораторная диагностика поражений ЦНС позволяет тотчас приступить к терапии. Основная стратегия лечебных меро­приятий состоит в том, чтобы терапевтическое вме­шательство пришлось на фазу обратимых нарушений и, таким образом, удалось бы сохра­нить возможно большее число функционирующих нервных клеток. На этом этапе осуществляется этиотропное, па­тогенетическое лечение, по показаниям — интенсивная те­рапия. Подбор медикаментозных средств зависит от ведущего синдрома перинатального поражения ЦНС: применяются препараты для стимуляции развития мозго­вой ткани, психической деятельности, улучшающие микроциркуляцию, снижающие мышечный тонус и др.

В зависимости от характера патологии ребенок находится в стационаре в течение 1-2 месяцев. Прием пре­паратов может сочетаться с массажем. Например, у детей с синдромом угнетения часто встречается ослабление или полное угнетение сосательного рефлекса. Его восстановление идет медленно, и с первых дней пребывания в стационаре можно стимулиро­вать этот рефлекс массажем мускулатуры, участвующей в акте сосания и глотания, точечной стимуляцией. Локальный массаж можно начинать с 7 дня жизни. Оптимальные сроки назначения лечебной физкультуры: при легкой степени поражения нервной системы — 14 день жизни, при среднетяжелой — 20 день жизни, при тяжелой — 23 день.

У многих детей, несмотря на клиническое улучшение или выздоровление, отмечаются резидуальные (остаточные) явления, снижен­ные функциональные резервы. Поэтому для их ликвидации важен второй этап восстановительного лечения.

Это этап проводится в отделении (центре) восстановительного лечения и способствует нормализации функций нервной системы, обменных процессов, иммунологической реактивно­сти. В составлении индивидуальной программы реабилитации принимают участие многие специалисты: педиатр, невропатолог, сотрудник функциональной диагности­ки, физиотерапевт, специалист ЛФК, психолог, другие специалисты (ортопед, кардиолог, оку­лист, сурдолог).

Существенное значение в уточнении степени наруше­ний функции ЦНС, зрения, слуха имеют специальные методы: реоэнцефало-, электроэнцефа­лография, эхоэнцефалография, аудиометрия, исследование полей зрения, глазного дна, рентгенография черепа. Назначается рациональное питание, лечебная физическая культура и массаж, бальнео-, теплолечение, психолого-педагогическая коррекция и др.

Массаж и лечебная физическая культура (ЛФК)

Это — важнейшие факторы физического лечения больных детей, они проводятся в одни и те же ут­ренние часы, ежедневно, через 40-60 минут после кормления на пеленальном столике. Дети, обильно и часто срыгивающие, получают массаж через 1,5 часа после еды. У большинства детей, которым проводятся массаж и ЛФК, положительная клиническая динамика определяется уже после первых 4-5 сеансов воздействия при легком поражении ЦНС, пос­ле 7 занятий — при среднетяжелом, 10 сеансов — при тяжелом по­ражении.

При синдроме нервно-мышечной возбудимости мероприятия направлены на снижение общей возбудимости и мышечного тонуса. С этой целью применяются: покачивания в позе эмбриона или на мяче, общий расслабляющий массаж, то­чечный массаж для расслабления гипертоничных мышц по общеприня­тым точкам. При парезе конечностей и их порочном положении применяется локальный массаж для выведения конечностей в пра­вильное положение и фиксация в этом положении 2 часа (сапожок, лонгеты, «варежка» и др.).

При синдроме угнетения нервной системы следует помнить, что после общей вялости, мышечной гипотонии, гипорефлексии через период ложной нормализации может наступить период спастических явлений, поэтому приемы стимуляции можно применять только при стойком угнетении нервной системы без динамики неврологического статуса в течение месяца. Для активизации нервной системы при­меняются: общий поглаживающий массаж, стимуляция рефлексов спинального автоматизма с помощью рефлекторных упражнений, укреп­ляющий массаж мышц спины, ягодичных мышц, мышц живота и паретич-ных конечностей. При необходимости — лечение положением, упраж­нения в воде, направленные на стимуляцию рефлекторных движений и повышение общей активности ребенка, подводный стимулирующий массаж.

При гипертензионном синдроме начи­нать занятия можно при стабилизации внутричерепного давления. Методика массажа и лечебной гимнастики зависят от наличия ведущих симптомов: возбуждения и мышечного гипертонуса или вялости и мышечной гипотонии. Во время занятия следует избегать резких движений, резких пере­мен позы. При этом синдроме особенно эффективны упражнения в воде.

Упражнения в воде

Упражнения проводятся в обычных ваннах, длительность одного занятия увеличивается от 5-7 минут до 15 минут.

У большинства детей, занимавшихся в воде, положительная ди­намика становится заметной уже с 3-5 занятия. Возбужденные дети стано­вятся более спокойными, у них нормализуется сон, появляется воз­можность снижать дозу седативных препаратов. Вялые дети, наобо­рот, становятся более активными. Особенно эффективными упраж­нения в воде являются для возбужденных детей с высоким мышеч­ным тонусом и угнетенными рефлексами спинального автоматизма.

Подводный душ-массаж

Массаж проводится в теплой ванне. Воз­действие проводится на мышцы при небольшом давлении (0,5 атм). Широкий наконечник передвигается медленно от пе­риферии к центру на расстоянии 10-20 см от поверхности тела. При отсутствии аппарата можно проводить ручной массаж под водой.

Аппаратная физиотерапия

Различные методы фи­зиотерапии (импульсные токи, лекарственный электрофорез, ультразвук и др.) используют на всех этапах реабилита­ции

Так, лекарственный электро­форез способствует улучшению крово-, лимфообращения, рассасыванию продуктов воспаления и улучшению двигательных функций. Воздействие на воротни­ковую зону улучшает мозговое кровообращение, стимулирует регуляторную деятельность головного мозга.

Теплолечение

Тепловые процедуры вызывают согре­вание тканей, расширение сосудов, усиливают крово- и лим­фообращение, улучшают регенераторные про­цессы, снижают мышечный тонус. Рефлекторно развиваются из­менения состояния сердечно-сосудистой и нервной систем, дыхания, обмена веществ. Для теплолечения, в основном, используется озокерит, песок, горячие укутывания.

Озокеритолечение. Озокерит (горный воск) — темная плотная масса, плавится при температу­ре 52-60°С. Детям проводятся аппликации при температуре 39-42°С. Озокерит содержит некоторые химические, биоло­гически активные вещества (эстрогены, холиноподобные вещества), которые могут проникать в организм через нагре­тую кожу. Озокерит нагревают до температуры 95- 100°С в специ­альных автоклавах или на водяной бане. Для повышения пла­стичности в процессе нагревания к нему можно добавлять вазелин или вазелиновое масло. Наиболее широко используется кюветно-аппликационная методика проведения про­цедур. Расплавленный озокерит разливается в кю­веты (на дно которых положена клеенка) слоем 2-3 см и остужается до температуры 40-42°С. Застывший, но еще мягкий озоке­рит вынимается вместе с клеенкой и накладывается на соответ­ствующий участок конечности и покрывается специаль­ным ватником и одеялом. При салфетно-аппликационной ме­тодике прокладка из 8-10 слоев марли (150-300 см²) погру­жается корнцангом в расплавленный озокерит, отжимается деревянными пластинами, охлаждается до нужной температуры, накладывается на место воздействия. Первая про­кладка, несколько большая по размерам, пропитанная озокеритом (38-40°С), накладывается на кожу, а на нее вторая, меньшая площади, нагретая до 42-50°С. Прокладки покрываются мягкой клеенкой, ватни­ком, одеялом. Продолжительность процедуры составляет 15-30 мин, в зависимости от возраста, на курс назначается от 15 до 20 процедур, проводимых через день.

Бальнеотерапия

Бальнеотерапия — лечение мине­ральными водами. Учитывая особенности кожного покрова детей (тонкий эпидермис, богатство кровоснабжения, нервной рецепции, активное участие в процессах обмена), обосно­вано широкое применение водных процедур. У малышей можно применять искусственно приготовленные хлоридные натриевые ванны. Наличие в воде растворенных солей усиливает температур­ное, механическое действие ванны благодаря поступлению химических ингредиентов в ткани и более активному образо­ванию в коже биологически активных веществ. Под влиянием раство­ренных солей меняется импульсация с периферии, что ска­зывается на течении регулирующих нейрогормональных про­цессов, улучшается кровоснабжение головного мозга и мы­шечной ткани. Для приготовления хлоридной натриевой ванны небольшой кон­центрации берется 1 кг поваренной или мор­ской соли на 100 л воды, температура воды 36°С, продолжи­тельность пребывания в воде 10-15 мин, через день, курс лечения: 10-13 ванн.

Иглорефлексотерапия (ИРТ)

Это метод, использующий для достижения лечебного эффекта особые чувствительные точ­ки. Применяется для стимуляции рефлексов, необходимых для нормального психомоторного развития. При воздействии на точки акупунктуры иглой или импульсным электрическим током, лазерным излучением, магнитным полем возникают сдвиги в области сегментарного рефлекторного звена, вегета­тивных ганглиев и центральных звеньев регуляции всего орга­низма. Такая широкая зона действия ИРТ помогает форми­ровать улучшение не только двигательной, но и эмоци­ональной сферы ребенка. Лечение ИРТ можно начинать с З-б месяцев жизни. В этом возрасте рефлекторная сфера легче поддается коррекции.

Метод «сухой иммерсии»

Новым средством является метод «сухой иммерсии», используемый в реабилитации детей до 3 месяцев жизни. Он особенно эффективен для недоношенных детей. Метод основан на частичной имитации внутриутробного состояния ребенка и заключается в помещении ребенка на полиэтиленовую пленку, свободно лежащую на поверхности воды. Температура воды от 35,5 до 37. Во время проведения сеансов дети с преобладанием синдрома возбуждения успокаиваются, часто засыпают, у них отме­чаются снижение мышечного тонуса; угнетенные дети слегка активизируются. Отмечается улучшение окраски кожных покровов: исчезает «мраморный» рисунок. Выявлена тенден­ция к снижению выраженности патологических изменении в голов­ном мозге детей за время курса сухой иммер­сии, а снижение частоты ОРВИ и инфекционно-воспали­тельных процессов свидетельствует о возможном закаливаю­щем эффекте этого метода (по типу воздушной ванны).

Музыкотерапия

При наблюдении за детьми во время сеансов прослушивания специальных музыкальных программ чаще всего отмечается ожидаемая реакция (успокоитель­ная у возбужденных детей при прослушивании медленных компози­ций, умеренная активизация на фоне музыкальных произведений в быстром темпе). Влияние музыки на клинико-неврологический статус детей оценивается как нормализующее.

Положительный эффект музыкотерапии, по-видимому, вызван благоприятными изменениями в нейроэндокринной системе, кото­рые оптимизи­руют течение адаптационных процессов в организме.

Третий этап — амбулаторно-поликлинический — осуществляется под наблюдением врача поликли­ники в тесном контакте с родителями, психологами, педагогами, что­бы обеспечить единство тактики, сохранение достигнутых результатов, улучшение параметров здоровья по мере роста ребенка. Такой подход обеспечивает профилактику возможных последствий перенесенной гипоксии виде болезней нервной системы.

О.В. Гончарова, доктор медицинских наук, педиатр-врач восстановительной медицины, главный научный сотрудник ФГУ «ЦНИИОИЗ Минздравсоцразвития РФ»

В стадии реализации находятся два новых метода лечения гипоксической ишемической энцефалопатии новорожденных

В настоящее время терапия гипотермией (охлаждение мозга) является единственным приемлемым методом лечения ГИЭ, но недавно появились 2 новых метода лечения, которые показали себя многообещающими в защите мозга ребенка после инсульта с кислородным голоданием.

Иногда, во время или почти во время родов и родоразрешения могут происходить события, из-за которых ребенок лишается достаточного количества кислорода. Эти события включают сжатие пуповины, отслойку плаценты (отслоение плаценты от матки (матки)), разрыв матки или все, что значительно снижает количество богатой кислородом крови, поступающей к ребенку.Когда ребенок слишком долго не получает достаточного количества кислорода, у него может развиться черепно-мозговая травма, называемая гипоксической ишемической энцефалопатией (ГИЭ). Гипоксия относится к кислородному голоданию в ткани головного мозга, ишемия относится к снижению притока крови к ткани головного мозга, а энцефалопатия означает заболевание головного мозга.

Повреждение мозга — это развивающийся процесс. Иногда, когда мозг переживает событие кислородного голодания, которое вызывает ГИЭ, мозг восстанавливается, и у ребенка нет долгосрочных проблем. В других случаях ГИЭ может привести к необратимому повреждению мозга и таким состояниям, как церебральный паралич, интеллектуальные расстройства и судороги.

Когда у ребенка диагностирован ГИЭ, медицинская бригада старается обеспечить наилучшую поддерживающую терапию. Однако существует только одно приемлемое лечение ГИЭ: лечение гипотермии (охлаждение мозга). Если ребенок соответствует критериям лечения от переохлаждения, его помещают на охлаждающее одеяло, которое снижает температуру его тела до 91,4 градусов по Фаренгейту на 72 часа. Охлаждение мозга помогает остановить каскад событий, происходящих в мозгу, когда он испытывает кислородное голодание.В легких и умеренных случаях ГИЭ охлаждение мозга может помочь уменьшить количество необратимых повреждений мозга, которые ребенок получает после кислородной недостаточности. Для достижения наилучших результатов лечение гипотермии должно быть начато в течение нескольких часов после инсульта, вызванного кислородным голоданием, что обычно означает, что ребенку требуется терапия по охлаждению мозга в течение нескольких часов после рождения.

В настоящее время проходят испытания два других метода лечения ГИЭ: каннабидиол (CBD) и пептидный ингибитор.

CBD КАК ЛЕЧЕНИЕ ОТ HIE

Каннабидиол — это соединение, содержащееся в растении каннабис.В последнее время было проведено много исследований CBD как агента, который может защитить мозг. Исследователи изучили его использование для предотвращения или лечения последствий эпилепсии, рассеянного склероза, болезни Паркинсона, Альцгеймера и других состояний.

Исследования показали, что CBD может уменьшить воспаление в головном мозге, минимизировать повреждение от окислительного стресса и уменьшить эксайтотоксичность, связанную с глутаматом — факторы, которые считаются основными причинами необратимого повреждения мозга.

Какими бы многообещающими ни были ранние исследования, исследователям было трудно проводить клинические испытания использования CBD у младенцев, и исследователи полагают, что это связано с тем, что люди связывают CBD с рекреационным каннабисом, а это означает, что исследователи должны были предоставить больше доказательства эффективности и безопасности лечения CBD, чем те, которые они должны были предоставить для других методов лечения.

Тем не менее, исследование CBD в качестве лечения неонатального HIE недавно было одобрено для клинических испытаний, и это во многом связано с исследованием на свиньях. В этом исследовании было обнаружено, что CBD обеспечивает некоторую нейрозащиту, особенно при использовании в сочетании с лечением гипотермии. «Когда мы использовали их вместе, они снижали повреждение мозга почти на 100%», — сказал исследователь Project CBD.

Project CBD сообщает, что GW Pharmaceuticals в настоящее время поддерживает клинические испытания (в Испании и Великобритании) CBD у новорожденных с черепно-мозговой травмой.Лечение CBD имеет большой потенциал. И в отличие от лечения гипотермией, которое наиболее эффективно в течение первых нескольких часов жизни, окно для лечения CBD может быть шире; предыдущее исследование на мышах показало нейрозащитный эффект при введении в течение 24 часов после инсульта кислородного голодания.

ПЕПТИДНЫЙ ИНГИБИТОР ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГИЭ

Подавление одного из наиболее опасных воспалительных каскадов, возникающих после значительного повреждения мозга, вызванного кислородным голоданием, находится в стадии исследования.Исследователи предположили, что использование PIC1 (пептидный ингибитор комплемента C1P1) защитит мозг после события кислородного голодания, поскольку остановит один из самых разрушительных воспалительных каскадов, возникающих после того, как клетки мозга лишены кислорода. Эксперименты на крысах, моделирующих неонатальный ГИЭ, показали, что PIC1 значительно уменьшает объем инфаркта головного мозга и уменьшает повреждение нейронов.

ДЕПРИВАЦИЯ КИСЛОРОДА ВО ВРЕМЯ РОЖДЕНИЯ ИЛИ ПРИБЛИЗИТЕЛЬНО

ГИЭ может быть вызвано задержкой родов, когда ребенок испытывает кислородную недостаточность во время или почти во время родов.Кислородная недостаточность перед родами может быть вызвана такими состояниями, как выпадение пуповины, обертывание пуповины вокруг шеи ребенка (затылочная пуповина), разрыв матки и действительно высокое или очень низкое кровяное давление у матери. Когда ребенок испытывает кислородную недостаточность в утробе матери, измерение сердца плода будет ненормальным или неутешительным.

Признаки того, что ваш ребенок мог испытывать значительную кислородную недостаточность во время или почти во время родов, включают следующее:

• У вашего ребенка низкие показатели по шкале Апгар
• Ваш ребенок не плакал при рождении и / или имел тёмный или голубой цвет
• Вашему ребенку нужна реанимация
• У вашего ребенка был газ из пуповинной крови, который показал ацидоз
• Вашему ребенку потребовалась помощь в отделении интенсивной терапии
• Вашему ребенку потребовалось лечение от гипотермии «охлаждение мозга»

Когда ребенку не хватает кислорода перед родами, он может получить травму головного мозга, которая может привести к гипоксической ишемической энцефалопатии (ГИЭ).

Новорожденные дети с ГИЭ могут испытывать проблемы с дыханием в неонатальном периоде, поэтому важно своевременно лечить эти проблемы, чтобы предотвратить дальнейшее повреждение головного мозга.

ДЕПРИВАЦИЯ КИСЛОРОДА В НЕОНАТАЛЬНЫЙ ПЕРИОД

Проблемы с дыханием в неонатальном периоде могут быть вызваны целым рядом заболеваний. У недоношенных детей недоразвиты легкие, поэтому у них могут быть проблемы, в том числе респираторный дистресс-синдром и апноэ недоношенных.Иногда младенцы, перенесшие инсульт из-за кислородного голодания во время или незадолго до рождения, могут по-прежнему иметь проблемы с дыханием в неонатальном периоде в результате травмы головного мозга.

Еще есть младенцы, у которых есть врожденные или физиологические проблемы, влияющие на оксигенацию. Одна из таких физиологических проблем называется стойкой легочной гипертензией (PPHN), и это очень серьезное состояние, при котором сосуды легких новорожденных не открываются достаточно широко, что препятствует оксигенации.

Важно, чтобы медицинская бригада ребенка своевременно диагностировала и лечила эти неонатальные проблемы, прежде чем они приведут к ГИЭ и необратимому повреждению мозга ребенка.

ПОМОЩЬ ДЕТЯМ, КОТОРЫЕ БЫЛИ ДИАГНОЗИРОВАННЫМ ИМ

Если вы считаете, что у вашего ребенка были травматические роды, кислородная недостаточность, мозговое кровотечение, отсроченные роды или отсроченное экстренное кесарево сечение, или если уход за вашим ребенком был неправильно организован после родов в отделении интенсивной терапии, пожалуйста, свяжитесь с нашей командой опытных родовых травм в Мичигане. поверенные.Команда по борьбе с врачебной халатностью в Grewal Law состоит из юристов и медицинских работников, включая медсестру, фармацевта, фельдшера и респираторного терапевта. Мы также работаем с лучшими консультантами со всей страны, а также с врачом, у которого есть офис в нашем офисе Okemos.

Если вашему ребенку был поставлен диагноз ГИЭ, судороги, церебральный паралич, двигательные расстройства, перивентрикулярная лейкомаляция (ПВЛ), гидроцефалия, умственная отсталость или задержка развития, или если у вас возникли проблемы во время родов, незадолго до или после родов, позвоните нам.Наши поверенные по вопросам врачебной халатности и медицинский персонал готовы поговорить с вами круглосуточно и без выходных.

Гипотермия для лечения младенцев с гипоксически-ишемической энцефалопатией

1

Нельсон К.Б., Левитон А. Насколько часто неонатальная энцефалопатия возникает из-за асфиксии при рождении? Am J Dis Child 1991; 145 (11): 1325–1331.

CAS PubMed Google ученый

2

Badawi N, Kurinczuk JJ, Keogh JM, Alessandri LM, O’Sullivan F, Burton PR et al .Факторы риска внутриутробной энцефалопатии новорожденных: исследование случай-контроль в Западной Австралии. BMJ 1998; 317 (7172): 1554–1558.

CAS Статья Google ученый

3

Badawi N, Kurinczuk JJ, Keogh JM, Alessandri LM, O’Sullivan F, Burton PR et al . Факторы дородового риска энцефалопатии новорожденных: исследование случай-контроль в Западной Австралии. BMJ 1998; 317 (7172): 1549–1553.

CAS Статья Google ученый

4

Левен Мичиган, Сэндз С, Гриндулис Х, Мур Дж. Сравнение двух методов прогнозирования исхода перинатальной асфиксии. Lancet 1986; 1 (8472): 67–69.

CAS Статья Google ученый

5

Элленберг Дж. Х., Нельсон КБ. Группа перинатальных событий, выявляющих младенцев с высоким риском смерти или инвалидности. J Pediatr 1988; 113 (3): 546–552.

CAS Статья Google ученый

6

Эдвардс AD, Нельсон КБ. Энцефалопатии новорожденных. Пора пересмотреть причину энцефалопатии. BMJ 1998; 317 (7172): 1537–1538.

CAS Статья Google ученый

7

Коуэн Ф., Резерфорд М., Гренендал Ф., Экен П., Меркури Е., Баддер Г.М. и др. .Происхождение и сроки поражения головного мозга у доношенных детей с неонатальной энцефалопатией. Lancet 2003; 361 (9359): 736–742.

Артикул Google ученый

8

Хиггинс Р.Д., Раджу Т.Н., Перлман Дж., Аззопарди Д.В., Блэкмон Л.Р., Кларк Р.Х. и др. . Гипотермия и перинатальная асфиксия: резюме семинара Национального института здоровья детей и развития человека. J Pediatr 2006; 148 (2): 170–175.

Артикул Google ученый

9

Volpe JJ. Неврология новорожденных . 4-е изд. 2001. Сондерс: Филадельфия xiii: 912.

Google ученый

10

Феликс Дж. Ф., Бадави Н., Куринчук Дж. Дж., Бауэр С., Кио Дж. М., Пембертон П. Дж.. Врожденные дефекты у детей с энцефалопатией новорожденных. Dev Med Child Neurol 2000; 42 (12): 803–808.

CAS Статья Google ученый

11

Перлман Дж.Стратегии вмешательства при неонатальном гипоксически-ишемическом повреждении головного мозга. Clin Ther 2006; 28 (9): 1353–1365.

CAS Статья Google ученый

12

Ferriero DM. Неонатальная травма головного мозга. N Engl J Med 2004; 351 (19): 1985–1995.

CAS Статья Google ученый

13

Накадзима В., Исида А., Ланге М.С., Габриэльсон К.Л., Уилсон М.А., Мартин Л.Дж. и др. .Апоптоз играет длительную роль в нейродегенерации после гипоксической ишемии у новорожденных крыс. J Neurosci 2000; 20 (21): 7994–8004.

CAS Статья Google ученый

14

Gluckman PD, Williams CE. Когда и почему умирают клетки мозга? Dev Med Child Neurol 1992; 34 (11): 1010–1014.

CAS Статья Google ученый

15

Williams CE, Gunn A, Gluckman PD.Динамика внутриклеточного отека и эпилептиформной активности после пренатальной ишемии головного мозга у овец. Stroke 1991; 22 (4): 516–521.

CAS Статья Google ученый

16

Roth SC, Edwards AD, Cady EB, Delpy DT, Wyatt JS, Azzopardi D и др. . Связь нарушенного церебрального окислительного метаболизма новорожденных с исходом развития нервной системы и окружностью головы через 4 года. Dev Med Child Neurol 1997; 39 (11): 718–725.

CAS Статья Google ученый

17

Roth SC, Edwards AD, Cady EB, Delpy DT, Wyatt JS, Azzopardi D и др. . Связь между церебральным окислительным метаболизмом после асфиксии при рождении и исходом развития нервной системы и ростом мозга через год. Dev Med Child Neurol 1992; 34 (4): 285–295.

CAS Статья Google ученый

18

Vannucci RC, Perlman JM.Вмешательства при перинатальной гипоксико-ишемической энцефалопатии. Педиатрия 1997; 100 (6): 1004–1014.

CAS Статья Google ученый

19

Vannucci RC, Brucklacher RM, Vannucci SJ. Гликолиз и перинатальное гипоксически-ишемическое поражение головного мозга. Dev Neurosci 2005; 27 (2–4): 185–190.

CAS Статья Google ученый

20

Сомьен Г.Г., Айткен П.Г., Чех Г., Цзин Дж., Янг Дж.Клеточная физиология гипоксии центральной нервной системы млекопитающих. Res Publ Assoc Res Nerv Ment Dis 1993; 71 : 51–65.

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

21

Чой DW. Нейротоксичность глутамата в культуре корковых клеток зависит от кальция. Neurosci Lett 1985; 58 (3): 293–297.

CAS Статья Google ученый

22

Аззопарди Д., Броклхерст П., Эдвардс Д., Холлидей Н., Левен М., Торесен М. и др. .Исследование ТОБИ. Гипотермия всего тела для лечения перинатальной асфиксической энцефалопатии: рандомизированное контролируемое исследование. BMC Pediatr 2008; 8 : 17.

Артикул Google ученый

23

Глюкман П.Д., Вятт Дж. С., Аззопарди Д., Баллард Р., Эдвардс А. Д., Ферриеро Д. М. и др. . Избирательное охлаждение головы с легкой системной гипотермией после неонатальной энцефалопатии: многоцентровое рандомизированное исследование. Lancet 2005; 365 (9460): 663–670.

Артикул Google ученый

24

Shankaran S, Laptook AR, Ehrenkranz RA, Tyson JE, McDonald SA, Donovan EF et al . Гипотермия всего тела у новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией. N Engl J Med 2005; 353 (15): 1574–1584.

CAS Статья Google ученый

25

Siebke H, Rod T, Breivik H, Link B.Выживание через 40 мин; погружение без церебральных последствий. Lancet 1975; 1 (7919): 1275–1277.

CAS Статья Google ученый

26

Вестин Б., Миллер Дж. А., Нюберг Р., Веденберг Е. Бледная асфиксия новорожденных лечится только переохлаждением или переохлаждением и переливанием оксигенированной крови. Хирургия 1959; 45 (5): 868–879.

CAS PubMed Google ученый

27

Bona E, Hagberg H, Løberg EM, Bågenholm R, Thoresen M.Защитные эффекты умеренной гипотермии после неонатальной гипоксии-ишемии: краткосрочные и отдаленные исходы. Pediatr Res 1998; 43 (6): 738–745.

CAS Статья Google ученый

28

Ганн А.Дж., Беннет Л., Ганнинг М.И., Глюкман П.Д., Ганн Т.Р. Церебральная гипотермия не оказывает нейропротекторного действия, если начинается после постишемических судорог у плодов овцы. Pediatr Res 1999; 46 (3): 274–280.

CAS Статья Google ученый

29

Gunn AJ, Gunn TR, de Haan HH, Williams CE, Gluckman PD. Драматическое спасение нейронов с длительным избирательным охлаждением головы после ишемии у плодов ягнят. J Clin Invest 1997; 99 (2): 248–256.

CAS Статья Google ученый

30

Haaland K, Løberg EM, Steen PA, Thoresen M. Постгипоксическое переохлаждение новорожденных поросят. Pediatr Res 1997; 41 (4 Pt 1): 505–512.

CAS Статья Google ученый

31

Thoresen M, Penrice J, Lorek A, Cady EB, Wylezinska M, Kirkbride V и др. . Легкое переохлаждение после тяжелой преходящей гипоксии-ишемии улучшает отсроченную церебральную энергетическую недостаточность у новорожденного поросенка. Pediatr Res 1995; 37 (5): 667–670.

CAS Статья Google ученый

32

Тули Дж. Р., Сатас С., Портер Х, Сильвер И. А., Торесен М.Охлаждение головы при слабом системном переохлаждении поросят под наркозом оказывает нейрозащитное действие. Ann Neurol 2003; 53 (1): 65–72.

Артикул Google ученый

33

Ивата О., Ивата С., Торнтон Дж. С., Де Вита Е., Бейнбридж А., Герберт Л. и др. . Продолжительность «терапевтического временного окна» уменьшается с увеличением тяжести церебральной гипоксии-ишемии при нормотермии и отсроченной гипотермии у новорожденных поросят. Brain Res 2007; 1154 : 173–180.

CAS Статья Google ученый

34

Gunn AJ, Gunn TR. «Фармакология» спасения нейронов при церебральной гипотермии. Early Hum Dev 1998; 53 (1): 19–35.

CAS Статья Google ученый

35

Thoresen M, Whitelaw A. Лечебная гипотермия при гипоксически-ишемической энцефалопатии у новорожденного. Curr Opin Neurol 2005; 18 (2): 111–116.

Артикул Google ученый

36

Gunn AJ, Gunn TR, Gunning MI, Williams CE, Gluckman PD. Нейропротекция с длительным охлаждением головы начиналась перед постишемическими припадками у плодов овцы. Педиатрия 1998; 102 (5): 1098–1106.

CAS Статья Google ученый

37

Laptook AR, Shalak L, Corbett RJ.Различия в температуре мозга и мозговом кровотоке при избирательном охлаждении головы и всего тела. Педиатрия 2001; 108 (5): 1103–1110.

CAS Статья Google ученый

38

Iwata O, Thornton JS, Sellwood MW, Iwata S, Sakata Y, Noone MA et al . Глубина замедленного охлаждения изменяет структуру нейропротекции после гипоксии-ишемии. Ann Neurol 2005; 58 (1): 75–87.

Артикул Google ученый

39

Ганн А.Дж., Глюкман П.Д., Ганн Т.Р. Избирательное охлаждение головы у новорожденных после перинатальной асфиксии: исследование безопасности. Педиатрия 1998; 102 (4 часть 1): 885–892.

CAS Статья Google ученый

40

Аззопарди Д., Робертсон Нью-Джерси, Коуэн Ф.М., Резерфорд М.А., Рэмплинг М., Эдвардс А.Д. и др. .Пилотное исследование лечения неонатальной энцефалопатии гипотермией всего тела. Педиатрия 2000; 106 (4): 684–694.

CAS Статья Google ученый

41

Thoresen M, Whitelaw A. Сердечно-сосудистые изменения при легкой терапевтической гипотермии и согревании у младенцев с гипоксически-ишемической энцефалопатией. Педиатрия 2000; 106 (1 часть 1): 92–99.

CAS Статья Google ученый

42

Eicher DJ, Wagner CL, Katikaneni LP, Hulsey TC, Bass WT, Kaufman DA и др. .Умеренная гипотермия при неонатальной энцефалопатии: исходы безопасности. Pediatr Neurol 2005; 32 (1): 18–24.

Артикул Google ученый

43

Eicher DJ, Wagner CL, Katikaneni LP, Hulsey TC, Bass WT, Kaufman DA и др. . Умеренная гипотермия при неонатальной энцефалопатии: результаты эффективности. Pediatr Neurol 2005; 32 (1): 11–17.

Артикул Google ученый

44

Шанкаран С., Лэпток А., Райт Л.Л., Эренкранц Р.А., Донован Э.Ф., Фанарофф А.А. и др. .Гипотермия всего тела при неонатальной энцефалопатии: наблюдения за животными как основа для рандомизированного контролируемого пилотного исследования доношенных новорожденных. Педиатрия 2002; 110 (2 часть 1): 377–385.

Артикул Google ученый

45

ICETrialGroup. Оценочное испытание охлаждения младенцев (ICE): рандомизированное контролируемое испытание влияния охлаждения всего тела на исход доношенных детей с гипоксической ишемической энцефалопатией. Текущее исследование Февраль 2001 г. , 2001.

46

Вятт Дж. С., Глюкман П. Д., Лю П. Я., Аззопарди Д., Баллард Р., Эдвардс А. Д. и др. . CoolCap Study Group. Детерминанты исходов после охлаждения головы при неонатальной энцефалопатии. Педиатрия 2007; 119 (5): 912–921.

Артикул Google ученый

47

Аззопарди Д.В., Стром Б., Эдвардс А.Д., Дайет Л., Халлидей Х.Л., Ющак Е и др. .Умеренное переохлаждение для лечения перинатальной асфиксической энцефалопатии. N Engl J Med 2009; 361 (14): 1349–1358.

CAS Статья Google ученый

48

Эдвардс А.Д., Броклхерст П., Ганн А.Дж., Халлидей Х., Ющак Э., Левен М. и др. . Неврологические исходы в возрасте 18 месяцев после умеренной гипотермии по поводу перинатальной гипоксической ишемической энцефалопатии: обобщение и метаанализ данных исследования. BMJ 2010; 340 : c363. DOI: 10.1136 / bmj.c363.

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

49

Laptook A, Tyson J, Shankaran S, McDonald S, Ehrenkranz R, Fanaroff A и др. . Повышенная температура после гипоксически-ишемической энцефалопатии: фактор риска неблагоприятных исходов. Педиатрия 2008; 122 (3): 491–499.

Артикул Google ученый

50

Андерсон М.Э., Лонгхофер Т.А., Филлипс В., Макрей, Делавэр.Пассивное охлаждение для инициации гипотермии у транспортируемых новорожденных с энцефалопатией. J Perinatol 2007; 27 (9): 592–593.

CAS Статья Google ученый

51

Занелли С.А., Нейлор М., Доббинс Н., Куигг М., Гудкин Х.П., Мацумото Дж. А. и др. . Реализация программы «Гипотермия для HIE»: 2-летний опыт работы в одном отделении интенсивной терапии. J Perinatol 2008; 28 (3): 171–175.

CAS Статья Google ученый

52

Laptook AR. Использование лечебной гипотермии для доношенных детей с гипоксически-ишемической энцефалопатией. Pediatr Clin North Am 2009; 56 (3): 601–616, содержание.

Артикул Google ученый

53

Аззопарди Д., Стром Б., Эдвардс А.Д., Халлидей Х., Ющак Э., Левене М. и др. .Лечение асфиксированных новорожденных с умеренной гипотермией в рутинной клинической практике: как охлаждение осуществляется в Великобритании вне клинических испытаний. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2009; 94 (4): F260 – F264.

CAS Статья Google ученый

54

Пфистер Р.Х., Карпентер Дж. Х., Хорбар Дж. Д., Кенни М.Дж., Индер Т., Нельсон К. и др. . Гипотермия на практике, первоначальные наблюдения Оксфордской сети Вермонта. Ежегодное собрание PAS 2010 г. 2010 г. Общество PA, редактор; Ванкувер, Британская Колумбия.

Google ученый

55

де Хаан ХХ, Ганн А.Дж., Уильямс СЕ, Хейманн М.А., Глюкман П.Д. Терапия сульфатом магния во время асфиксии у ягнят с недоношенным плодом не наносит вреда плоду, но не уменьшает церебральное повреждение. Am J Obstet Gynecol 1997; 176 (1 часть 1): 18–27.

CAS Статья Google ученый

56

Penrice J, Amess PN, Punwani S, Wylezinska M, Tyszczuk L, D’Souza P et al .Сульфат магния после преходящей гипоксии-ишемии не предотвращает отсроченную церебральную энергетическую недостаточность у новорожденного поросенка. Pediatr Res 1997; 41 (3): 443–447.

CAS Статья Google ученый

57

Hamada Y, Hayakawa T, Hattori H, Mikawa H. Ингибитор синтеза оксида азота снижает гипоксически-ишемическое повреждение головного мозга новорожденных крыс. Pediatr Res 1994; 35 (1): 10–14.

CAS Статья Google ученый

58

Marks KA, Mallard CE, Roberts I, Williams CE, Gluckman PD, Edwards AD. Ингибирование синтазы оксида азота ослабляет замедленную вазодилатацию и увеличивает травму после церебральной ишемии у плодов овцы. Pediatr Res 1996; 40 (2): 185–191.

CAS Статья Google ученый

59

Левен М.И., Гибсон Н.А., Фентон А.С., Папатома Е., Барнетт Д.Применение блокатора кальциевых каналов, никардипина, у новорожденных с тяжелой формой асфиксии. Dev Med Child Neurol 1990; 32 (7): 567–574.

CAS Статья Google ученый

60

Блэкмон Л. Р., Старк АР. Гипотермия: нейропротекторная терапия неонатальной гипоксически-ишемической энцефалопатии. Педиатрия 2006; 117 (3): 942–948.

Артикул Google ученый

61

Wilkinson DJ.Холодные головы: этические вопросы, связанные с лечебным переохлаждением новорожденных. Acta Paediatr 2009; 98 (2): 217–220.

Артикул Google ученый

Гипоксико-ишемическая энцефалопатия (ГИЭ) | Блаженство

Каковы долгосрочные эффекты ГИЭ?

В то время как некоторые дети с ГИЭ полностью выздоравливают и не имеют долгосрочных проблем, у других могут возникнуть трудности, требующие помощи и поддержки со стороны медицинских специалистов, таких как физиотерапевты или логопеды.

Если вашему ребенку было проведено лечение охлаждением, вы встретитесь с его врачом, чтобы обсудить результаты МРТ-сканирования вашего ребенка. Они также расскажут вам о поведении и прогрессе вашего ребенка. Это будет использовано для составления плана дальнейшей оценки и последующих действий. Количество посещений вашего ребенка будет зависеть от его потребностей.

Все дети, пострадавшие от ГИЭ, нуждаются в тщательном наблюдении за их развитием, особенно в течение первых 2 лет их жизни.

Когда вашему ребенку от 18 месяцев до 2 лет, медицинский работник проследит за его развитием в следующих областях:

• Мотор (способность вашего ребенка перемещаться, удерживать и хватать предметы).
• Сенсорная (зрение, осязание, вкус, запах и слух вашего ребенка).
• Язык (способность вашего ребенка общаться и понимать язык).
• Познание (как ваш ребенок учится думать и рассуждать).

Эта оценка поможет лучше понять, как развивается ваш ребенок, и поможет ответить на любые вопросы, которые могут у вас возникнуть.

У некоторых детей разовьется церебральный паралич, физическое состояние, которое влияет на движения, осанку и координацию. У некоторых детей могут развиваться проблемы со зрением и слухом, а также трудности с обучением или поведением. У некоторых младенцев развивается эпилепсия — заболевание, поражающее мозг и вызывающее судороги.

Знание о том, что у вашего ребенка могут быть долгосрочные проблемы в результате ГИЭ, поначалу может быть пугающим и подавляющим, но поддержка доступна. Внизу страницы мы перечислили некоторые организации и источники поддержки, которые могут помочь.

К сожалению, некоторые младенцы умрут от ЭТО. У нас есть дополнительная информация о принятии решений о неотложной помощи, паллиативной помощи и тяжелой утрате, а также ссылки на еще несколько источников поддержки ниже на этой странице.

Где я могу получить дополнительную помощь и поддержку?

Рождение ребенка в отделении интенсивной или специальной терапии может вызвать стресс.Рождение нездорового ребенка может привести к тому, что вы потеряете контроль над ситуацией. Некоторые родители чувствуют горе или потерю, когда теряют или отказываются от своих надежд и планов. Рождение ребенка с ГИЭ всегда неожиданно.

То, как вы чувствуете и воспринимаете то, что с вами произошло, может отличаться от того, как вы сталкиваетесь с этими проблемами. Такое чувство очень распространено.

Если вы не уверены в какой-либо части диагноза, лечения или ухода за вашим ребенком, персонал отделения поможет вам любым возможным способом.Можно спросить еще раз, нужна ли вам информация, повторенная или уточненная. Команда вас поймет и захочет поддержать.

Мы включили несколько ссылок на благотворительные организации и организации, которые могут оказать дополнительную поддержку. Веб-сайты социальных сетей, такие как Facebook, также могут предоставлять информацию о местных группах поддержки и благотворительных организациях, где вы можете поговорить с другими родителями, у которых есть ребенок с ГИЭ. Ваше подразделение также может предоставить вам эту информацию. Если вам нужно с кем поговорить, вы также можете связаться с нами по hello @ bliss.org.uk или организуйте видеозвонок с одним из наших волонтеров.

• Подглядывание за благотворительностью в области ГИЭ — оказывает поддержку родителям, пострадавшим от ГИЭ, и способствует повышению осведомленности.
• Надежда на ВИЭ — Работает над улучшением качества жизни детей и семей, пострадавших от ВИЭ, с помощью полезных ресурсов и поддержки.
• Ассоциация родовых травм — оказывает поддержку женщинам, перенесшим травматические роды.
• The Rainbow Trust — Предоставляет эмоциональную и практическую поддержку семьям, в которых есть ребенок с опасным для жизни или неизлечимым заболеванием.
• Sands — Благотворительная организация, которая поддерживает всех, кто пострадал от смерти ребенка.
• Объем — благотворительная организация, которая поддерживает людей с ограниченными возможностями и их семьи путем предоставления практической информации и поддержки, особенно во время постановки диагноза.
• Вместе за короткую жизнь — благотворительная организация для детей с опасными для жизни и ограничивающими жизнь состояниями.
• Epilepsy Action — Предоставляет советы и поддержку всем, кто страдает эпилепсией.

Комбинированная терапия при неонатальной гипоксически-ишемической энцефалопатии

Введение

При частоте 1–3 случая на 1000 доношенных новорожденных 1 гипоксически-ишемическая энцефалопатия (ГИЭ) является одной из наиболее частых причин повреждения головного мозга у новорожденных.Принимая во внимание растущее число родов с высоким риском из-за тенденций к увеличению возраста матерей и частоты многоплодных беременностей, среди других факторов, ГИЭ продолжает оставаться актуальной проблемой в условиях больницы, для которой еще нет окончательного решения. .

Исследования патофизиологии перинатальной асфиксии позволили нам понять сложный процесс, который происходит на клеточном и тканевом уровнях по мере развития повреждения мозга из-за недостатка кислорода. Многие вовлеченные механизмы повреждения сгруппированы в зависимости от времени, прошедшего до их развития, и были описаны 4 основные фазы (рис.1): первичная фаза или острый эпизод гипоксической ишемии (HI), латентная фаза, вторичная фаза и третичная фаза. В первичной фазе повреждение происходит из-за снижения доставки кислорода к клеткам и тканям, что приводит к отказу первичной энергии. За этим следует очевидное восстановление уровней высокоэнергетических фосфорилированных соединений, известное как латентная фаза. Однако это улучшение носит временный характер и уступает место вторичной фазе, когда в игру вступают многие патофизиологические механизмы, участвующие в развитии повреждения мозга у новорожденных, главным из которых является эксайтотоксичность, массивный приток ионов кальция в клетки. окислительный стресс, воспаление и, в большинстве случаев, гибель клеток из-за некроза или апоптоза.Наконец, третичная фаза характеризуется сохранением повреждения головного мозга через несколько недель, месяцев или даже лет после первоначального гипоксически-ишемического инсульта.

Понимание патофизиологии, лежащей в основе ГИЭ, позволило идентифицировать потенциальные терапевтические цели, которые могут помочь уменьшить повреждение мозга, вызванное асфиксией, и разработать многочисленные стратегии лечения. Некоторые из этих методов лечения, которые в настоящее время проходят испытания, должны работать синергетически с терапевтической гипотермией, единственным методом лечения ГИЭ, который обычно применялся в условиях интенсивной терапии новорожденных.

Гипотермия

Гипотермия начала использоваться в качестве нейрозащитной стратегии у младенцев после открытия эндогенного механизма охлаждения, который проявлялся у младенцев, перенесших какой-либо тип травмы во время родов.2 Ее нейропротекторные эффекты в основном связаны со снижением метаболической активности мозга, на 5% при каждом снижении температуры на 1 ° C, 3 что модулирует некоторые из вредных метаболических путей, запускаемых асфиксией, которые суммированы на рис. 2.

Комбинированная терапия

Поскольку данные свидетельствуют о том, что существующие протоколы гипотермии являются оптимально4, но их эффективность в клинической практике ограничена, 5 нам необходимо расширить терапевтический арсенал для лечения ГИЭ.6 Недавние исследования были сосредоточены на разработке и внедрении методов лечения, которые могут использоваться в сочетании с гипотермией, которые действуют на разных уровнях патофизиологического каскада и способствуют синергии обоих методов лечения (рис. 3).

Мелатонин

Мелатонин (N-ацетил-5-метокситриптамина) — нейрогормон, синтезируемый шишковидной железой, секреция которой соответствует дневному / ночному циклу и основная роль которой заключается в регулировании циркадного ритма. Ключевыми аспектами, позволяющими использовать его для лечения ГИЭ, являются его мощная антиоксидантная и противовоспалительная активность7, а также его способность преодолевать гематоэнцефалический барьер и достигать центральной нервной системы.8

Перед тем, как испытать мелатонин у новорожденных, было доказано, что он повышает уровень защиты, обеспечиваемой гипотермией, за счет оптимизации энергетического метаболизма мозга на модели асфиксии у поросят.9 В клинических условиях исследование, опубликованное Aly et al. 10 назначили половину новорожденных с асфиксией на гипотермию и 5 доз мелатонина по 10 мг / кг / день, вводимых перорально. Авторы обнаружили снижение сывороточных уровней супероксиддисмутазы и оксида азота у пациентов, получавших комбинированную терапию, по сравнению с пациентами, получавшими только охлаждение, тем самым демонстрируя положительные эффекты комбинации обеих стратегий против окислительного стресса.

Недавнее исследование, проведенное Balduini et al. Для оценки безопасности, фармакокинетики, дозировки и эффективности мелатонина, используемого в сочетании с гипотермией, было обнаружено, что охлаждение не влияет на фармакокинетику мелатонина11, и что можно было получить высокие уровни в сыворотке вводимых доз гормона, которые были ниже по сравнению с теми, которые использовались в экспериментальные модели на животных. В настоящее время в клиническое испытание MELPRO (NCT03806816) набирают пациентов, нацеленных на выборку из 100 новорожденных.Это и другие подобные исследования необходимы для будущего развития клинических испытаний фазы III и последующего использования мелатонина в повседневной клинической практике.

Аллопуринол

Обоснованием использования аллопуринола для лечения ГИЭ является его ингибирующее действие на ксантиноксидазу, фермент, участвующий в окислительном стрессе. Кроме того, этот препарат действует как хелатор свободного железа и изолирует гидроксильные радикалы.12,13 Доклиническое исследование на крысах, в котором животные были разделены на 1 из 5 групп (контрольная группа, группа HI, группа, получавшая гипотермию, группа, получавшая лечение). с аллопуринолом и группой, получавшей комбинированную терапию) обнаружили, что через 72 часа после инсульта HI группа комбинированной терапии показала самый низкий объем инфаркта.14

Что касается фармакологических характеристик, то аллопуринол может быстро проникать через плаценту и достигать терапевтических концентраций у новорожденных, что продемонстрировано в исследовании, проведенном на беременных женщинах, получавших 500 мг аллопуринола внутривенно, с доказательствами оптимальных уровней аллопуринола через 5 мин. образцы пуповинной крови.15 Исследование, проведенное van Bel et al. в 1998 г., анализируя его потенциальный антиоксидантный эффект у новорожденных с асфиксией и тяжелым ГИЭ, было обнаружено, что внутривенное введение 40 мг / кг аллопуринола приводит к снижению образования свободных радикалов.13 Однако исследование, проведенное позже Benders et al. в 2006 г. не обнаружили различий между группой, получавшей аллопуринол, и контрольной группой16. В своих выводах эти авторы определили крайнюю степень тяжести ГИЭ у новорожденных, включенных в выборку, как возможное объяснение отсутствия значимых различий. Они также предположили, что период, прошедший до введения аллопуринола (3-4 часа после реперфузии), мог быть слишком долгим для достижения благоприятных результатов. В отношении последнего пункта Gunes et al.вводили ту же дозу аллопуринола, что и в двух предыдущих исследованиях, но в течение 2 часов с момента рождения, и обнаружили улучшение исходов развития нервной системы в группе лечения.17 Аналогичным образом, введение аллопуринола внутривенно матерям во время родов с гипоксией или Начавшаяся гипоксия увеличивала эффективность лечения, снижая уровень протеина S-100β в пуповинной крови, который является маркером повреждения головного мозга18. В настоящее время проводится оценка потенциальных терапевтических эффектов введения этого ингибитора фермента в первые минуты после рождения.

Эритропоэтин

Эритропоэтин (ЭПО) представляет собой цитокин размером 30,4 кДа, синтезируемый печенью во время жизни плода и после рождения почками и развивающимся мозгом, где он действует как фактор роста и нейропротекторный агент.19 Использование как ЭПО, так и рекомбинантного ЭПО человека (rhEPO) при ГИЭ основан на его активности за счет вовлечения рецепторов ЭПО, присутствующих в нейронах и глии, 20 в качестве мощного антиапоптотического агента (стимулирующего транскрипцию антиапоптотических генов BCL-2 и BCL-XL), а также в качестве антиапоптотического средства. -воспалительный и антиоксидантный.19,21 Помимо своего нейропротекторного действия, ЭПО может способствовать долгосрочным процессам восстановления, таким как ангиогенез, олигодендрогенез и нейрогенез. 22,23

Доклинические исследования, в которых оценивали синергетический эффект сочетания приема ЭПО или rhEPO с гипотермией. дали противоречивые результаты. В аналогичной модели гипоксически-ишемического повреждения головного мозга на крысах на 7-й день после рождения Fang et al. не обнаружили значительных нейропротективных эффектов их комбинированного использования.24 Однако в другом исследовании, проведенном Fan et al., 25 авторы действительно наблюдали умеренное положительное влияние на сенсомоторную функцию у крысят, хотя это различие не отразилось на гистологических характеристиках образцов ткани головного мозга.

Исследования новорожденных с ГИЭ показали, что использование rhEPO безопасно в дозах 300–2500 МЕ / кг. Было обнаружено, что низкие дозы rhEPO эффективны у пациентов с умеренным повреждением и, по-видимому, связаны со снижением риска инвалидности или смерти.26 Более высокие дозы (до 2500 МЕ / кг) могут снизить частоту судорог и неврологических нарушений в возрасте 6 лет. месяцы.27

В настоящее время проводятся три клинических испытания фазы III с запланированным привлечением в общей сложности 840 новорожденных для оценки безопасности и эффективности высоких доз ЭПО (1000 МЕ / кг) в сочетании с гипотермией (эритропоэтин для гипоксической ишемической энцефалопатии у новорожденных, NCT03079167; Эритропоэтин в высоких дозах при асфиксии и энцефалопатии, NCT02811263; Эритропоэтин в лечении гипоксической ишемической энцефалопатии новорожденных, NCT03163589). Основная цель первых двух исследований — снизить двухлетнюю смертность или инвалидность, а третья цель — оценить эти два результата через год.Мы ожидаем результатов этих и других исследований, чтобы определить, являются ли ЭПО или любые его производные эффективными и как их следует использовать в клинической практике, оценивая такие факторы, как минимальная эффективная доза, способ введения, продолжительность лечения и т. Д.

Стволовые клетки

Использование стволовых клеток для лечения всех видов заболеваний, включая ГИЭ, является областью исследований, которая продолжает развиваться. Этот терапевтический подход может помочь восстановить и регенерировать поврежденную ткань мозга после гипоксически-ишемического инсульта за счет взаимодействия стволовых клеток с иммунными клетками в органах, удаленных от мозга, таких как селезенка, таким образом изменяя иммунный / воспалительный ответ.Точно так же функциональное восстановление, достигнутое при их введении, можно частично объяснить взаимодействием трансплантированных клеток и ткани мозга с последующим продуцированием факторов роста, конечный эффект которых будет отражаться в усилении нейрогенеза и клеточной пролиферации.

Хотя нам все еще необходимо углубить наши знания, чтобы иметь возможность использовать стволовые клетки в качестве эффективной терапии, экспериментальные исследования на животных продемонстрировали, что различные типы стволовых клеток способны выживать в поврежденном мозге, дифференцироваться в нейроны или глию, интегрироваться в ткань-мишень и благоприятно изменить поведенческие результаты (обзор Bennet et al.28). В недавних исследованиях сообщалось, что введение мезенхимальных стволовых клеток в сочетании с 24-часовым охлаждением крысятам через 7 дней после рождения дало лучшие результаты по сравнению с любым лечением в отдельности, 29, а также было обнаружено, что гипотермия расширяет терапевтическое временное окно для введения мезенхимальных стволовых клеток. клетки до 2 дней после гипоксически-ишемического события.30 Кроме того, стволовые клетки могут регулировать иммунный ответ посредством своего взаимодействия с эффекторными иммунными клетками, расположенными в органах, удаленных от мозга, таких как селезенка, мобилизация которых, как известно, имеет потенциал обострения воспалительного ответа и ишемического повреждения незрелого мозга, тем самым усиливая их нейропротекторный эффект.31,32

Терапия стволовыми клетками, отдельно или в сочетании с терапевтической гипотермией, является многообещающей областью исследований, которая все еще требует клинических испытаний для определения, среди прочего, наиболее эффективного типа стволовых клеток, а также оптимальной дозировки и продолжительности лечения. для получения наилучших возможных результатов лечения28. Один из проектов, находящихся в настоящее время на этапе набора (Исследование hCT-MSC у новорожденных с умеренным или тяжелым ГИЭ, NCT03635450), будет включать 6 младенцев, родившихся в гестационном возрасте 36 недель и более. при ГИЭ средней и тяжелой степени необходимо лечить с помощью гипотермии и 2 внутривенных доз мезенхимальных стромальных клеток, полученных из ткани пуповины (hCT-MSC).Основными целями этого исследования фазы I являются оценка безопасности hCT-MSC и анализ выживаемости и исходов нервного развития у участников через 6 и 16 месяцев соответственно. В другом исследовании фазы I (NCT00593242) были получены многообещающие результаты с аутотрансплантацией клеток пуповинной крови, при этом 74% новорожденных, получивших стволовые клетки, выжили с оценкой 85 или выше по шкале Бейли по сравнению с 41% новорожденных, получавших лечение с помощью только охлаждение.33

N-ацетилцистеин

N-ацетилцистеин (NAC) является предшественником цистеина, который улавливает свободные радикалы и участвует в поддержании глутатиона, 34 таким образом регулируя окислительный стресс.Данные на животных моделях показали большее уменьшение объема церебрального инфаркта у животных, получавших комбинацию NAC и гипотермии, по сравнению с животными, получавшими только одно из этих вмешательств. Кроме того, животные, получавшие комбинированную терапию, показали аналогичные результаты по рефлексам и повреждению белого вещества по сравнению с результатами, обнаруженными в контрольной группе.35 Поскольку его введение во время беременности не оказывает тератогенного действия и может проникать через плаценту, 36 NAC стал считаться одним из них. из наиболее перспективных терапевтических агентов для будущего использования в отделениях интенсивной терапии новорожденных.Однако, насколько нам известно, на сегодняшний день не проводились клинические испытания для оценки его использования в лечении ГИЭ, а имеющиеся доказательства ограничены исследованиями, связанными с внутриамниотическим воспалением, хориоамнионитом или респираторным дистресс-синдромом.

Благородные газы

Благородные газы, такие как ксенон и радон, продемонстрировали нейропротекторный эффект на животных моделях неонатального HI. Многочисленные исследования анализировали возможность использования ксенона в качестве терапевтического агента (обзор доказательств см. В статье Lobo et al.37) из-за его способности снижать эксайтотоксичность после инсульта HI за счет модуляции рецепторов глутамата NMDA. 92 новорожденных, родившихся на сроке от 36 до 43 недель беременности. Хотя он не обнаружил значительных различий между группами, 40 с целью получения более подробной информации о некоторых переменных, которые могли повлиять на результаты лечения этим благородным газом, таких как его дозировка или продолжительность, фаза II. клинические испытания в настоящее время продолжаются (CoolXenon3 Study, NCT02071394).

С другой стороны, до настоящего времени не проводилось клинических испытаний аргона, но было показано, что аргон улучшает результаты охлаждения с точки зрения уровней маркера N-ацетил-аспартата / лактата, который был связан с увеличение средних значений клеточной гибели и развитие неврологических осложнений у пораженных новорожденных.41 Эти многообещающие результаты, наряду с его более высокой биодоступностью и более низкой стоимостью по сравнению с ксеноном, делают аргон молекулой с высоким потенциалом для трансляции из лабораторных источников в прикроватные при лечении HIE.

Выводы

Достижение эффективного лечения ГИЭ — одна из важнейших задач, стоящих перед современной медициной. По этой причине в течение многих лет прилагались значительные усилия для анализа механизмов, ведущих к повреждению клеток мозга после перинатальной асфиксии, с целью разработки эффективных методов лечения, чтобы их блокировать. В настоящее время педиатры и нейробиологи пытаются разработать новые соединения, которые могли бы работать в синергии с гипотермией, чтобы свести к минимуму неврологические последствия ГИЭ.С другой стороны, недавние исследования начали включать пол в число переменных, которые необходимо учитывать при ведении ГИЭ, поскольку диморфные половые различия были обнаружены как в механизмах травмы (в экспериментальных моделях, самки животных демонстрировали больший дефицит памяти , в то время как самцы животных показали более высокую восприимчивость к окислительному стрессу), а также в путях различных рассматриваемых обработок. Несмотря на многообещающие успехи, достигнутые с использованием мелатонина или таких соединений, как ЭПО, все еще необходимы доклинические исследования для дальнейшего выяснения механизмов действия этих молекул, а также необходимы клинические испытания с более крупными образцами для определения оптимальной дозировки и путей введения эти и другие методы лечения.

Финансирование

Исследование было поддержано грантом, предоставленным в рамках программы финансирования исследовательской группы университета (GIU 17/018).

Конфликт интересов

Авторы не заявляют о конфликте интересов.

Лечебное переохлаждение новорожденных

Вступление

Цель

Определение терминов

Ключевые моменты

Критерии терапевтического переохлаждения

Вызывание переохлаждения

Оценка медсестер и управление

Документация

Осложнения

Уход, ориентированный на семью

Сопутствующие документы

Ссылки

Таблица доказательств

использованная литература

Введение

Асфиксия новорожденных — серьезная проблема для здоровья во всем мире.В развитых странах от асфиксии страдают 3-5 случаев на 1000 живорожденных. Последующее развитие умеренной и тяжелой гипоксически-ишемической энцефалопатии (ГИЭ) происходит у 0,5–1 на 1000 живорождений, причем до 60% этих младенцев умирают в неонатальном периоде, а 25% выживших имеют серьезные долгосрочные проблемы с психическим развитием.
Многие экспериментальные модели на животных и систематические обзоры рандомизированных контролируемых испытаний показали, что как гипотермия всего тела, так и избирательное охлаждение головы обладают нейрозащитным эффектом.Он модифицирует клетки, запрограммированные на апоптоз, что приводит к их выживанию.
Гипотермия также может защищать нейроны за счет снижения скорости метаболизма мозга. Лечебная гипотермия направлена ​​на снижение температуры уязвимых глубоких структур мозга до 33-34 ° C. Гипотермия сопряжена с риском, и поэтому важно обеспечить безопасность пациента во время индукции и поддержания гипотермии, а также в процессе согревания.

Цель

Целью данного руководства является описание ведения пациента, перенесшего терапевтическую гипотермию в отделении интенсивной терапии

.

Определение терминов

Ключевые моменты

• Нейропротекция у младенцев ≥ 35 недель беременности с гипоксической ишемической энцефалопатией (ГИЭ) от умеренной до тяжелой степени оптимизируется за счет начала лечения терапевтической гипотермией как можно скорее после реанимации, между 1-6 часами жизни.
  
• Гипотермия всего тела должна строго контролироваться и быть нацелена на диапазон ректальной температуры 33–34 ° C.
  
• Гипертермии ≥38 ° C следует избегать, поскольку она отрицательно влияет на исходы у младенцев с ГИЭ.

Критерии терапевтической гипотермии:

1. Срок беременности ≥ 35 недель и вес более 1,8 кг.
2. <6 часов после рождения
   
3. Признаки асфиксии, определяемые наличием как минимум двух из следующих четырех критериев:
   
   1. Апгар ≤5 через 10 минут или постоянная потребность в реанимации с вентиляцией с положительным давлением +/- компрессии грудной клетки в возрасте 10 минут
   2. Любое острое перинатальное событие, которое может привести к ГИЭ (т.е. отслойка плаценты, выпадение пуповины, тяжелые нарушения сердечного ритма плода.).
   3. Шнур pH <7,0 или дефицит основания 12 или более в течение 60 минут после рождения
   4. Если pH пуповины недоступен, pH артериальной крови <7,0 или BE> 12 ммоль / л в течение 60 минут после рождения (при наличии).
4. Оценка относительных противопоказаний / не умирает и с планами полного ухода.Например: неконтролируемая легочная гипертензия, неконтролируемая клиническая коагулопатия (т. Е. Активное кровотечение), серьезные врожденные аномалии, выживаемость маловероятна (это следует обсудить с неонатологом третичного уровня или консультантом PIPER). PPHN не следует рассматривать как противопоказание к началу терапевтической гипотермии при ГИЭ.
   
5. Клинически определенная ГИЭ средней или тяжелой степени (стадия 2 или 3 на основе модифицированной классификации Сарната).Наличие умеренного / тяжелого ГИЭ определяется как приступы ИЛИ наличие признаков по крайней мере трех из шести категорий ниже:

	Мягкая Энцефалопатия	Умеренная энцефалопатия	Тяжелая энцефалопатия
Уровень сознания	Hyperalert	Летаргический	Ступор / кома
Самопроизвольная активность	Нормальный	Снижение активности	Нет активности
Осанка	Нормальное, умеренное дистальное сгибание	Дистальное сгибание / полное разгибание	Децеребрация
Тон		Гипотонический	Вялый
Примитивные рефлексы	Слабое сосание / Сильное моро	Слабое всасывание / неполное Моро	Отсутствие сосания / Отсутствие Моро
Автономная система: Ученик Частота пульса Респирация	Обычный Тахикардия	Суженный Брадикардия Периодическое дыхание	Расширенный / нереактивный Переменная Апноэ

6.От умеренной до сильно аномальной фоновой активности на амплитудно-интегрированной ЭЭГ, т.е. прерывистая, с подавлением вспышек или низкое напряжение +/-
7. Начало лечебного охлаждения по усмотрению неонатального консультанта

Вызывающая гипотермия

Целью охлаждения является достижение целевой температуры в течение 1 часа после начала (ректальная температура между 33,0 ° C — 34,0 ° C). Общий период охлаждения и подогрева составляет 84 часа, состоит из 2 этапов:

• Активное охлаждение — в течение 72 часов с момента начала охлаждения
  
• Нагревание — 12 часов активного постепенного подогрева после завершения 72 часов охлаждения.Повышайте температуру на 0,5 ° C каждые 2 часа, как указано в медицинских предписаниях EMR и в протоколах выполнения, до 37 ° C +/- 0,2. Часто контролируйте температуру после согревания, чтобы предотвратить обратную гипертермию.
  

Оснащение:

• Система гипер / гипотермии Medi-Therm III (Настройка и использование системы гипер / гипотермии Medi-Therm III согласно Как пользоваться системой гипер / гипотермии Medi-Therm III)
  
• Ректальный датчик температуры
  
• Кормите ребенка обнаженным на лучистом грелке с выключенной грелкой.Не кормите грудью в инкубаторе.
  

Оценка медсестер и управление

Мониторинг

• Непрерывная ЭКГ, АД, SaO ₂ , ETCO ₂ мониторинг

Системные эффекты

• Младенцам обычно требуется искусственная вентиляция легких для поддержания адекватной оксигенации и вентиляции. Гипотермия сдвигает кривую оксигемоглобина и может привести к снижению доставки кислорода, но также снижается скорость метаболизма, что снижает потребление кислорода и производство углекислого газа.Если ребенок не вентилируется, скорость метаболизма может увеличиться без увеличения доставки кислорода.
  
• Используйте увлажненный нагретый газ в обычном режиме.
  
• При 33,5 ° C средняя ЧСС составляет примерно 80–100 ударов в минуту (уд ​​/ мин). ЧСС изменяется на 15 ударов в минуту при изменении температуры на 1 ° C.
  
• Монитор АД — дети с гипотермией подвержены риску гиповолемии, так как холод может вызвать вытеснение воды в тканях.Младенцам может потребоваться наполнитель и инотропы (сначала устраните гиповолемию).
  
• Следите за аритмией — синусовая брадикардия — самая распространенная аритмия
  

Мониторинг температуры должен быть непрерывным на протяжении всей обработки

• Вставьте ректальный зонд 9FR 5 см в задний проход и прикрепите зонд на расстоянии 10 см к верхней части бедра. Отметьте 5 см и 10 см на датчике перед введением. Очень важно, чтобы зонд был правильно вставлен, чтобы обеспечить точный контроль температуры.
  
• Установите пределы срабатывания сигнализации температуры на 33,5 ° C (низкое) и 34,5 ° C (высокое) во время охлаждения.
  
• Проверяйте ректальный зонд ежечасно.
  
• Регулярно контролируйте температуру кожи.

Внимательное неврологическое наблюдение —

• Начать мониторинг аЭЭГ (приступы возникают у 43-56% младенцев с ГИЭ, подвергающихся охлаждению). Большинство приступов достигают пика в течение первых 48 часов.Следуйте алгоритму управления припадками.
  
• Проверить зрачки, оценить уровень сознания и наличие признаков повышенного внутричерепного давления
  
• Потребуется формальная ЭЭГ и МРТ позже (через 3-7 дней после согревания). Ранняя МРТ может быть сделана, чтобы помочь принять решение в отношении паллиативной помощи.

Доступ: линии участка перед охлаждением, поскольку перфузия будет уменьшаться: предпочтительно двухпросветный UVC и UAC / периферическая артериальная линия.

Анализы крови: ABG, электролиты, LFTS, глюкоза, коагуляция, FBE

• Кровь обычно берут при поступлении, до начала охлаждения, затем через 4, 8, 12, 24 и 72 часа
  
• Младенцы с ГИЭ подвержены риску множественного дисбаланса электролитов и нуждаются в частом контроле и коррекции на основе лабораторных уровней, как указано в назначении лечения.
  
• Коагулопатия может быть вызвана переохлаждением из-за снижения функции тромбоцитов.
  
• Свести к минимуму риск отека головного мозга, поддерживая уровень натрия на верхних пределах нормы
  
• Уровень магния находится на верхних границах нормы, так как он имеет нейрозащитный эффект.

Жидкости: большинству младенцев ограничивают потребление жидкости, чтобы избежать перегрузки жидкостью и отека мозга.

• Общее потребление жидкости обычно составляет 40-60 мл / кг / день.
  
• Начало энтерального питания младенцев во время терапевтической гипотермии следует рассматривать в индивидуальном порядке с учетом общего клинического статуса.
  
• Место мочевого катетера. Требуется строгий баланс жидкости.
  

Седация — младенцам может потребоваться инфузия малых доз морфина для оптимизации комфорта и эффективности процесса охлаждения. Следите за комфортом с помощью модифицированного инструмента оценки боли (mPAT).

• Неадекватная седация может привести к увеличению скорости метаболизма, что снижает эффективность стратегии охлаждения.
  
• Через 48 часов следует рассмотреть возможность прекращения приема морфина, чтобы снизить риск накопления и токсичности.Следите за признаками неадекватной седации: повышение ЧСС, дрожь, затрудненное дыхание.
  

Инфекционный контроль

• Гипотермия может вызвать иммунную дисфункцию, поэтому охлажденных младенцев часто покрывают профилактически с помощью внутривенных антибиотиков.
  
• Строгий инфекционный контроль — лечение CVAD и постоянный катетер
  
• Ежедневный обзор доказательств инфекции

Кожа

• Требуется частый осмотр кожи и изменение положения — в соответствии с рекомендациями по травмам под давлением
  
• Младенца можно кормить лежа на спине с наклоном на 30 ° вправо или влево.Чтобы избежать нарушения мозгового кровотока, держите голову на одном уровне с позвоночником (нос по средней линии тела).
  
• Контролировать цвет кожи, перфузию, разрушение кожи и признаки некроза подкожно-жировой клетчатки
  
• Некроз подкожно-жировой клетчатки, хотя и редко, характеризуется уплотнением эритематозных узелков и бляшек на костных выступах, таких как спина, руки, ягодицы, бедра и грудь. Это случается редко, потому что бурый жир более чувствителен к гипоксии и ухудшается при охлаждении.Это также может привести к гиперкальциемии, гиперлипидемии и тромбоцитопении.
  

Документация

• Рекордное время начала активного охлаждения. Документируйте запрограммированную температуру и фактическую температуру на EPIC.
  
• Регулярно документируйте переносимость охлаждения пациентом, включая наблюдения, mPATS, оценку кожи и доказательства осложнений.
  

Осложнения

Осложнения чаще возникают или усугубляются при более низких температурах.Избегайте переохлаждения пациента.

• Сердечно-сосудистые осложнения (брадикардия, удлиненный интервал QT, желудочковые аритмии, снижение сердечного выброса, гипотензия)
  
• Снижение выработки сурфактанта, повышенное сопротивление легочных сосудов, повышенное потребление кислорода и потребность в кислороде
  
• Электролитный дисбаланс: гипокалиемия, гипомагнезия, гипофосфатемия.
  
• Коагулопатия, особенно функция тромбоцитов
  
• Риск инфекции увеличивается из-за ингибирования провоспалительной реакции (увеличение частоты сепсиса, инфекций линии и раны)
  
• Фармакокинетика изменяется из-за изменений функции печени и почек
  
  • Продлевает действие и увеличивает концентрацию в крови многих лекарств, включая опиаты и седативные средства, при использовании стандартных доз и интервалов дозирования.
    
• Задержка опорожнения желудка и повышение уровня амилазы в сыворотке крови
  
  • Переносимость энтерального питания может быть плохой, и ее обычно прекращают во время кормления
    
  • Рассмотреть план питания и необходимость парентерального питания
    

Уход, ориентированный на семью

Объясните членам семьи причину использования гипотермии и ожидаемую продолжительность лечения.Объясните семье, что их ребенок будет мерзнуть во время лечения, и заверьте их, что их ребенку будет комфортно во время лечения. Поощряйте привязанность, позволяя родителям прикасаться к своему ребенку, менять подгузники и т. Д.

Сопутствующие документы

Как пользоваться системой гипер / гипотермии Medi-Therm III

Ссылки

Таблица доказательств

Таблицу доказательств для этого руководства можно найти здесь.

Список литературы

1. Аззопарди, Д., Strohm, B., Edwards, A.D. (2009) Лечение асфиксированных новорожденных с умеренной гипотермией в рутинной клинической практике: как охлаждение осуществляется в Великобритании вне клинических испытаний. Архивы болезней у детей. Выпуск для плода и новорожденного 94. 260–264.
   
2. Аззопарди, Д., Броклхерст, П., Эдвардс, Д., Холлидей, Х. Левен, М., Торесен, М., Уайтлоу, А. (2008) Исследование TOBY. Гипотермия всего тела для лечения перинатальной асфиксической энцефалопатии: рандомизированное контролируемое исследование.BMC Pediatrics. 8:17
   
3. Eicher, D.J., Wagner, C.L., Katikaneni, L.P., Hulsey, T.C., Bass, W.T., Kaufman, D.A. и другие. (2005) Умеренная гипотермия при неонатальной энцефалопатии: результаты эффективности. Детская неврология. 32: 11-7. Гипотермическая нейропротекция. 27 74.
   
4. Глюкман П.Д., Вятт Д.С., Аззопарди Д., Баллард Р., Эдвардс А.Д., Ферриеро Д.М. и др. (2005) Избирательное охлаждение головы с легкой системной гипотермией после неонатальной энцефалопатии: многоцентровое рандомизированное исследование.Ланцет. 365. 663-670.
   
5. Джейкобс С.Е., Берг М., Хант Р., Тарнов Морди В.О., Индер Т.Э., Дэвис П.Г. (2013). Охлаждение новорожденных с гипоксической ишемической энцефалопатией. Систематический обзор Кокрановской базы данных. 31 (1)
6. Мосалли, Р. (2012) Охлаждение всего тела для младенцев с гипоксической ишемической энцефалопатией. Журнал клинической неонатологии. 1 (2). 101-106.
   
7. Нассеф, С.К., Бленноу, М., Джирве, М.(2012). Опыт родителей, у которых новорожденные подвергаются лечению гипотермией после перинатальной асфиксии. ЙОГНН, 42 (1): 38-47
   
8. Сарнат, Х., Сарнат, М. (1976) Энцефалопатия новорожденных после дистресса плода. Архив неврологии. 33. 695-705.
   
9. Шах П.С., Олссон А., Перлман М. (2007). Гипотермия для лечения неонатальной гипоксической ишемической энцефалопатии: систематический обзор. Архив детской подростковой медицины, 161: 951-8
   
10. Шанкаран, С., Laptook, A.R., Ehrencranz, R.A., Tyson, J.E., McDonald, S.A., Donovan, E.F., et al. (2005). Сеть неонатальных исследований Национального института здоровья и развития детей. Гипотермия всего тела у новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией. Медицинский журнал Новой Англии. 353. 1574–1584.

Пожалуйста, не забудьте прочитать отказ от ответственности.

Разработка этого руководства по сестринскому делу координировалась Эмили Блит, медсестрой клинической поддержки отделения Butterfly Ward и одобрена Комитетом по клинической эффективности сестринского дела.Обновлено октябрь 2019 г.

От истоков к клинической практике M

Содержание

Содержание

1. Введение
Шьямала Дакшинамурти, Уильям К. Милсом, Сатьян Лакшминрусимха, Стивен Х. Абман, По-Инь Чунг, Патрик Макнамара

Часть 1: Истоки толерантности к гипоксии
под редакцией Уильяма К. Милсома

2. Плод человека и его метаболическая адаптация к гипоксии
Доминик Сингер

3.Гипоксия как нейровоспалительный стимул в процессе развития
Питер М. Макфарлейн, Эллисон С. Осборн

4. Адаптация человека к большой высоте
Татум Симонсон

5. Адаптация плодной ламы к высоте в Альтиплано в Андах
Анибаль Й. Льянос, Герман Эбенспергер, Эмилио А. Эррера, Роберто В. Рейес, Мария Серон-Ферре

6. Новорожденные от роющих и впадающих в спячку млекопитающих: метаболическая и респираторная адаптация к гипоксии
Ивонн А. Дзал, Уильям К.Милсом

7. Реакция ныряльщиков и гипоксия глубоководных млекопитающих
Эллисон Хиндл

8. Филогения и онтогенез кардиореспираторного взаимодействия у позвоночных и его значение для неинвазивного мониторинга человеческого плода
Эдвин В. Тейлор, Гарри Джи

Часть 2: Гипоксия плода и неонатальный переходный период
отредактировал Сатьян Лакшминрусимха

9. Кислородная среда плода и новорожденного
Payam Vali, Robin H. Steinhorn, Satyan Lakshminrusimha

10.Оксигенация плода во время гипоксической болезни матери
Fabiana Postolow, Shyamala Dakshinamurti

11. Гемодинамика перехода кровообращения
Грэм Р. Полглаз, Мартин Клюков, Эндрю В. Гилл, Стюарт Б. Хупер

12. Кислород во время послеродовой стабилизации
Максимо Венто, Ола Д. Саугстад ​​

Часть 3: Биология гипоксической дыхательной недостаточности у новорожденных
под редакцией Стивена Х. Абмана

13. Гипоксия и структура легочной артерии
Csaba Galambos, Steven H.Абман

14. Животные модели PPHN и передачи вазоконстрикторов при гипоксии
Candice D. Fike, Judy L. Aschner

15. Гипоксия и дисфункция эндотелия легких
Эмили Каллан, Гириджа Ганеш Кондури

16. Влияние гипоксии на сокращение и расслабление гладких мышц легочных сосудов
Шьямала Дакшинамурти, Анджали Й. Бхагират, Роберт П. Янков

17. Клеточное зондирование кислорода, митохондриальное зондирование кислорода и активные формы кислорода
Джейсон Беме, Эмин Малтепе

18.Передача сигналов реактивных видов кислорода в моделях легочной гипертензии на животных
Стивен Веджвуд, Сатьян Лакшминрусимха, Робин Х. Стейнхорн

19. Гипоксия, метаболическая адаптация миокарда и работа правого желудочка
Марк К. Фридберг

20. Гипоксическое ремоделирование легочной артерии и миокарда новорожденных
Хуэй Чжан, Р. Дейл Браун, Джейсон Уильямс, Кэссиди Делани, Курт Р. Стенмарк

21. Эпигенетические механизмы легочной гипертензии, вызванные гипоксией
Курт Х.Альбертина

Часть 4: Гипоксия и сопутствующие повреждения
под редакцией По-Инь Чеунг

22. Влияние гипоксической ишемии на мозг терминала и стратегический подход
Араванан Анбу Чаккарапани, Никола Дж. Робертсон

23. Влияние гипоксии на перфузию головного мозга и гематоэнцефалический барьер
Дивьен К. Шах, В. Л. Амелия Ли, Дэвид Ф. Вертхайм, Стивен Т. Кемпли

24. Влияние гипоксии на дыхательные пути, альвеолярную функцию и дыхание
Y.С. Пракаш, Кристина М. Пабелик, Питер М. Макфарлейн

25. Гипоксическая респираторная недостаточность и почка новорожденного
Кэтрин Морган, По-Инь Чунг

26. Влияние гипоксии на функцию кишечника
Эрик Б. Ортигоса, Йозеф Ной

27. Влияние гипоксии на перинатальную утилизацию лекарств
Карел Аллегерт, Энн Смитс, Питер Аннаерт

28. Анестезиологические рекомендации для новорожденных с гипоксической дыхательной недостаточностью
M. Ruth Graham

Часть 5: Диагностика и лечение неонатальной гипоксической дыхательной недостаточности
под редакцией Патрика Дж.Макнамара

29. Эпидемиология и исходы у младенцев с гипоксемической дыхательной недостаточностью
Сувик Митра, Роберта Л. Келлер, Пракеш С. Шах

30. Клиническая оценка гипоксической респираторной недостаточности
Яссер Эльсайед, Шьямала Дакшинамурти

31. Диагностика легочной гипертензии с помощью эхокардиографии
Даниэль Р. Риос, Патрик Дж. Макнамара, Реган Э. Гизингер

32. Производительность правого желудочка и взаимозависимость желудочков при гипоксии
Афиф Эль Хуффаш, Филип Т.Леви

33. Стратегии вентиляции при гипоксемической респираторной недостаточности новорожденных
Брэдли А. Йодер, Мишель Дж. Ян, Николас Р. Карр, Мартин Кеслер

34. Фенотипы легочной гипертензии у новорожденных
Риган Э. Гизингер, Джон П. Кинселла, Стивен Х. Абман, Патрик Дж. Макнамара

35. Особое внимание: HRF при врожденной диафрагмальной грыже
Габриэль Алтит, Джейсон Гин, Нолан ДеЛеон, Ричард Кейзер

36. Особое внимание: гипоксемическая дыхательная недостаточность у пациентов с гипоксической ишемической энцефалопатией
Арвинд Сегал, Сатьян Лакшминрусимха, Реган Э.Гизингер

37. Особое внимание: HRF у недоношенных
Мишель Бачински, амиш джайн, Дэни Э. Вайс

38. Гипоксемическая респираторная недостаточность — случаи новорожденных
Адрианн Рахде Бишофф, Фейт Чжу, амиши Джайн, Патрик Дж. Макнамара

новых антиоксидантных препаратов при травме головного мозга новорожденных

Концепция травмы головного мозга включает в себя множество неоднородностей с точки зрения этиологии, включающей множество факторов, генетических, гемодинамических, метаболических, пищевых, эндокринологических, токсических и инфекционных механизмов, действующих в антенатальном или послеродовом периоде.Повышенная уязвимость незрелого мозга к окислительному стрессу задокументирована из-за ограниченной способности антиоксидантных ферментов и большого количества свободных радикалов (FR) в быстрорастущих тканях. FR нарушают активность трансмембранного фермента Na ⁺ / K ⁺ -АТФазы, что приводит к стойкой деполяризации мембраны и избыточному высвобождению FR и возбуждающего аминокислотного глутамата. Помимо нейротоксичности, глутамат также токсичен для олигодендроглии за счет эффектов FR. Нейрональные клетки умирают от окислительного стресса.Избыток свободного железа и недостаточная метаболическая способность железа / связывания являются дополнительными признаками, способствующими окислительному стрессу у новорожденных. Каждый шаг в каскаде окислительного повреждения становится потенциальной мишенью для нейрозащитного вмешательства. Введение антиоксидантов при подозрении или доказанном повреждении головного мозга до сих пор не принято для клинического использования из-за неопределенных положительных эффектов, когда лечение начинается после реанимации новорожденного, страдающего асфиксией. Задача на будущее — раннее выявление младенцев из группы высокого риска для нацеливания на безопасную и нетоксичную антиоксидантную терапию в сочетании со стандартными методами лечения для предотвращения травм головного мозга и долгосрочных нарушений нервного развития.

1. Введение

Наиболее частыми причинами неонатального повреждения головного мозга в развивающихся странах являются крайняя недоношенность, неонатальный инсульт и гипоксически-ишемическая энцефалопатия (ГИЭ) [1]. Крайняя недоношенность ведет к повышенному риску смерти или долгосрочного нарушения развития нервной системы, включая церебральный паралич (ДЦП) [2–4], но также составляет половину педиатрических затрат на здравоохранение. Второй и третий триместры представляют собой наиболее важный период для развития мозга с быстрым увеличением размера, формы и сложности [5].Гипоксия-ишемия, воспаление и окислительный стресс могут привести к нарушению нормального развития мозга, особенно в этот деликатный период, что приводит к структурным, биохимическим и клеточно-специфическим повреждениям [6]. Преолигодендроциты, которые появляются и созревают между 24 и 32 неделями развития, особенно чувствительны к повреждениям, таким как внутричерепное кровоизлияние, перивентрикулярная лейкомаляция и другие воспалительные состояния, и это повреждение может привести к повреждению белого вещества [7, 8]. Окислительный стресс (ОС) играет фундаментальную роль в раннем повреждении, наряду с другими механизмами, такими как эксайтотоксичность, для мозга новорожденного.OS in vivo — это дегенеративный процесс из-за перепроизводства свободных радикалов (FR) (активных форм кислорода и активных форм азота) и распространения их реакций. Эти FR включают супероксид-анион (), гидроксильный радикал (OH), синглетный кислород ( ¹ O ₂ ) и пероксид водорода (H ₂ O ₂ ). FR вызывают повреждение липидов, белков и ДНК, инициируя каскад, который приводит к гибели клеток [9]. OS существует, и возможно повреждение тканей при низких уровнях антиоксидантов или повышенной активности FR [10].Гибель клеток мозга в любом возрасте происходит в первую очередь из-за гипоксии и истощения энергии, за которыми следует реперфузия и перепроизводство FR. Эксайтотоксичность и образование оксида азота (NO) ответственны за вторичный сбой энергии и замедленную смерть. Все эти вредные биологические события вызывают воспалительную реакцию с выработкой цитокинов, которые играют важную роль в повреждении и потере клеток. Локальная микроглия активируется, продуцируя провоспалительные цитокины, такие как фактор некроза опухоли- (TNF-) альфа, интерлейкин- (IL-) 1b и IL-6, а также глутамат, FR и NO, и являются основными иммунокомпетентными клетками в незрелый мозг [11].

Новорожденные и особенно недоношенные дети подвержены высокому риску ОС и повреждений из-за структурной и функциональной незрелости их органов с отсутствием продукции антиоксидантных ферментов, перегрузкой аэробного метаболизма с быстро растущим потреблением энергии и наличием условий, приводящих к повышенный уровень свободного железа при чрезмерном производстве FR.

Плазма новорожденных имеет сильно нарушенные антиоксидантные профили с низким уровнем активности глутатион-пероксидазы, супероксиддисмутазы, β -каротина, рибофлавина, α -протеиназы, витамина E, селен, медь, цинк, церулоплазмин, трансферрин и другие антиоксиданты. плазменные факторы [12].

У развивающегося плода гипоксия приводит к усилению анаэробного метаболизма, что приводит к быстрому повышению уровня молочной кислоты и уменьшению форм компонентов цепи переноса электронов в митохондриях с последующей гиперпродукцией FR [13]. Другие механизмы, способствующие образованию реактивного кислорода FR и перекисному окислению мембранных липидов, включают активацию фагоцитов, метаболизм арахидоновой кислоты через циклооксигеназный и липоксигеназный пути, реакции, катализируемые повышенным свободным внутриклеточным Fe ⁺⁺ , и повышенную активность ксантиноксидазы в результате увеличения деградации. АТФ [14].Избыток свободного железа и недостаточная метаболическая способность железа / связывания являются дополнительными признаками, благоприятствующими ОС у недоношенных детей [15]. Свойства и комплексная роль FR в развитии заболеваний делают антиоксидантную терапию очень трудной для реализации, особенно потому, что критическим аспектом защиты является предотвращение гипоксически-ишемического инсульта, который часто случается уже в утробе матери; Таким образом, профилактика внутриутробной асфиксии имеет большое значение.

Понимание биохимических и клеточных механизмов клеточного повреждения при перинатальном гипоксически-ишемическом-реперфузионном поражении обеспечивает рациональную основу для разработки вмешательств, направленных на прерывание этих механизмов и, таким образом, предотвращение или облегчение травмы.

Антиоксидантные вещества могут действовать на разных фазах повреждения, декомпартментализируя комплексы металлов, ограничивая продукцию FR, изменяя антирадикальную защиту, повышая внутриклеточные или внеклеточные уровни антиоксидантов и включая липофильные антиоксиданты в мембраны или поглощая супероксид [16]. Некоторые препараты могут ингибировать активацию фагоцитов или метаболизм ксантиноксидазы и арахидоновой кислоты, или непосредственно очищать FR, или восстанавливать вызванное FR повреждение мембраны, как антагонисты кальция и бета-блокаторы.Удаление переходных металлов и особенно небелкового железа (NPBI) имеет решающее значение для прерывания образования FR [17]. Рис. 1.

Хотя многие антиоксидантные агенты обладают защитным действием на животных моделях гипоксии-ишемии, лишь немногие из них вещества использовались в пилотных исследованиях для новорожденных. В этой статье освещаются некоторые из важных будущих терапевтических средств нейрозащиты и описывается, какие фармакологические вмешательства могут быть рассмотрены для уменьшения травм головного мозга у новорожденных с высоким риском.

2. Витамины C и E

Витамины C и E являются важными питательными веществами и считаются наиболее важными антиоксидантами, получаемыми с пищей. Антиоксидантное действие витамина E ( α -токоферол и β -токоферол) обусловлено его способностью встраиваться в биологические мембраны для стабилизации и защиты от перекисного окисления липидов [18], в то время как антиоксидантные свойства витамина C (аскорбиновая кислота) кислота) возникают из-за способности действовать как донор электронов, тем самым предотвращая окисление других агентов и подавляя избыточное производство FR.Исследования относительно защитных свойств витаминов C и E в перинатальном периоде ограничены. Некоторые данные in vitro предполагают, что в культурах головного мозга взрослых и плодов крыс витамин Е способен снижать перекисное окисление липидов и увеличивать выживаемость и нейритное расширение нейронов [19, 20]. In vivo профилактическое введение витамина E перед гипоксией-ишемией способно снизить частоту ВЖК [21]. Сообщалось также о защитном эффекте ретинопатии недоношенных (ROP) при снижении ROP III + с 5.От 3 до 2,8% [22]. В модели синдрома Дауна на мышах α -токоферол подавляет перекисное окисление липидов в гиппокампе и улучшает поведенческие и когнитивные нарушения [23]. α -токоферол также обладает противовоспалительными свойствами. Было показано, что введение α -токоферола, особенно в больших дозах, снижает высвобождение провоспалительных цитокинов из клеточных линий, подвергшихся воздействию липополисахарида [24].

Дефицит аскорбата в постнатальном мозге мышей (при нормальном уровне GSH) приводит к снижению двигательных функций, но усиленному ответу на дофаминергический агонист [25].Антиоксидантное действие аскорбата усиливается в сочетании с витамином Е. Когда витамин Е окисляется, он образует вредный α -токоферольный радикал, но витамин C может опосредовать возвращение α -токоферольного радикала к α — токоферол, таким образом восстанавливая концентраций α -токоферола в плазме [26]. В подтверждение этих результатов исследование временной внутриутробной ишемии у беременных крыс показало, что лечение витамином Е или только витамином С, начатое до ишемического инсульта, могло уменьшить окислительные митохондриальные нарушения в мозге плода, но улучшение было больше, когда витамины вводили вместе [27].

Следует обратить внимание на то, что витамин С in vitro обладает как прооксидантным, так и антиоксидантным действием; он способен подавлять синтез белка и вызывать позднюю гибель нейронов [28–30]. Точно так же витамин E может вызывать апоптоз в отсутствие OS [31], потенциально ограничивая его защитные эффекты только в ситуациях, когда OS установлена. Предполагается, что защита плода посредством предварительной обработки матери может быть полезной сама по себе и без каких-либо дополнительных рисков для матери или ее ребенка, хотя также постулировалась возможность токсичности этих агентов в отсутствие ОС.

3. Ингибиторы NOS

Оксид азота (NO) — это свободный радикал, который образуется в высоких концентрациях во время и после гипоксии-ишемии. Три фермента, особенно при реперфузии и реоксигенации после перинатального HI, могут катализировать образование NO: нейрональная NOS (nNOS), индуцибельная NOS (iNOS) и эндотелиальная NOS (eNOS) [32], которые все экспрессируются в головном мозге в нейронах, астроцитах. , и эндотелиальные клетки и могут быть индуцированы в микроглии. Считается, что eNOS выполняет нейрозащитную функцию через , увеличивая при необходимости перфузию мозга [33, 34].

NO может реагировать с супероксидом с образованием пероксинитрита, который может вызывать нитрование белков, преимущественно по остаткам тирозина, что способствует дальнейшему повреждению ткани мозга [35]. Селективное ингибирование nNOS и iNOS с помощью ингибитора nNOS, 7-нитроиндазола и ингибитора iNOS аминогуанидина, оказалось многообещающим в качестве нейропротекторов у новорожденных крыс [36–38].

Фармакологическое ингибирование nNOS или его генетическая делеция обеспечивает нейрозащиту на животных моделях транзиторной церебральной ишемии [38, 39].Иминобиотин ингибирует как нейрональные, так и индуцибельные изоформы синтазы оксида азота. В противном случае, in vivo, он обеспечивает нейрозащиту, вероятно, препятствуя путям апоптоза. Nijboer et al. продемонстрировали, что лечение 2-иминобиотином обеспечивает долгосрочную и краткосрочную нейрозащиту у самок новорожденных крыс с гипоксией-ишемией посредством ингибирования пути гибели нейронов цитохрома с-каспазы 3 [40]. Однако только самки, а не самцы были защищены от реперфузионного повреждения мозга после HI [41, 42].Более того, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что нейропротекторный эффект 2-иминобиотина in vivo не зависел от ингибирования nNOS / iNOS [41, 43]. Точный механизм действия 2-IB еще предстоит определить, но ясно, что у женщин нейропротекция связана со сниженной активацией путей апоптоза.

4. Аллопуринол

Аллопуринол и его метаболит оксипуринол являются ингибиторами ксантиноксидазы, фермента, участвующего в производстве супероксида, особенно во время реперфузионного повреждения.Аллопуринол также обладает дополнительными эффектами, непосредственно поглощая токсичные свободные радикалы гидроксила и в основном хелатируя несвязанное белковое железо (NBPI), особенно в высоких дозах [44]. Аллопуринол превращается в оксипуринол, который легче проникает через гематоэнцефалический барьер. Palmer et al. были первыми, кто распознал нейропротекторные свойства аллопуринола на модели повреждения головного мозга у новорожденных крыс [45]. Данные этого исследования были многообещающими, хотя другое исследование было менее положительным в отношении нейропротекторного потенциала аллопуринола [46].У младенцев с асфиксией, получавших аллопуринол, уровень NO в сыворотке значительно снизился с 24 часов до 72–96 часов после рождения [47]. У пролеченных новорожденных также были лучшие результаты в области развития нервной системы. В других исследованиях на людях не было замечено, что аллопуринол улучшает краткосрочные или долгосрочные результаты после асфиксии при рождении [48]. В пилотном исследовании Torrance et al. назначен 53 беременным женщинам в родах (54 плода со сроком беременности> 36 недель и признаками гипоксии плода) 500 мг аллопуринола или плацебо внутривенно.Они обнаружили снижающий эффект на биомаркеры повреждения нейронов и NPBI [49]. Возможно, что аллопуринол не оказывает положительного действия при позднем введении и в малых дозах [50]. Было высказано предположение, что препарат необходимо вводить до начала реперфузионного повреждения, поэтому сейчас проводятся испытания для оценки эффективности при назначении матерям, у которых есть подозрения на внутриутробную гипоксию плода [8]. В рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании, которое сейчас продолжается, внутривенно аллопуринол вводят антенатально, при этом первичным результатом являются сывороточные маркеры повреждения головного мозга (S100b) и маркеры окислительного стресса (изопростаны и т. Д.) В пуповине. кровь, в то время как вторичными критериями исхода являются неонатальная смертность, серьезная комбинированная неонатальная заболеваемость и отдаленный неврологический исход [51].В настоящее время проводится рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое сравнительное исследование гипотермии и аллопуринола в параллельных группах (Европейское исследование ALBINO). Аллопуринол назначают дважды: через 30 минут после рождения и затем через 12 часов, в дополнение к гипотермии при умеренной и тяжелой ГИЭ. Результаты будут оцениваться через 2 года жизни. Kaandorp и его коллеги не обнаружили различий в отдаленных результатах между получавшими аллопуринол младенцами с умеренной и тяжелой асфиксией при рождении и контрольной группой.Однако анализ подгрупп в группе умеренно асфиксированной группы показал значительно менее тяжелые неблагоприятные исходы у младенцев, получавших аллопуринол, по сравнению с контрольной группой (25% против 65%; ОР 0,40, 95% ДИ от 0,17 до 0,94), что свидетельствует о защитном эффекте лечения аллопуринолом у новорожденных. у младенцев с умеренной асфиксией [52].

5. Эритропоэтин

Эритропоэтин (Epo) и его рецептор (EpoR) экспрессируются в нескольких типах клеток, включая астроциты и микроглиальные клетки развивающейся центральной нервной системы, и необходимы для нормального развития мозга [53].Острое воздействие гипоксии усиливает экспрессию EpoR на олигодендроцитах и ​​нейронах без подобного увеличения экспрессии Epo [54]. Присутствие несвязанного EpoR приводит к апоптозу клетки нейронального и олигодендроцитарного происхождения, тогда как связанный с лигандом EpoR активирует сигнальные пути выживания [55]. Сигнальный каскад, активируемый Epo, способен блокировать ранние механизмы повреждения мозга за счет его противовоспалительного, антиэксайтотоксического, антиоксидантного и антиапоптотического действия на нейроны и олигодендроциты [56–58].Эритропоэтин (Epo) принимает непосредственное участие в профилактике ОС с образованием антиоксидантных ферментов, ингибированием продукции оксида азота и снижением перекисного окисления липидов [59]. Более того, Epo может снижать продукцию провоспалительных цитокинов и связанного с ними апоптотического повреждения, как это происходит в моделях инсульта у взрослых и неонатальных моделях гипоксии-ишемии, леченных rEPO [57, 60]. Более высокие концентрации циркулирующего Epo могут принести больше пользы, чем более низкие концентрации [61]. Кроме того, положительные эффекты зависят от дозы, причем многократные дозы более эффективны, чем однократные [62], даже если они были начаты через 48–72 часа после травмы, что снижает потерю нейронов и ухудшение обучения [63, 64].В настоящее время Epo исследуется как в отношении доношенных, так и преждевременных травм головного мозга, поскольку он эффективен в снижении травм головного мозга в обеих группах и одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США с надежным профилем безопасности для новорожденных.

Специфические эффекты Epo в преолигодендроцитах могут быть наиболее значимыми для повреждения белого вещества, которое характеризует преждевременное повреждение головного мозга [8]. Подходы к лечению должны быть дифференцированы в случае доказанного повреждения головного мозга (ГИЭ у доношенных детей и ВЖК у недоношенных детей) и стратегии профилактики у недоношенных детей.В первом случае (травма головного мозга) более подходящей является более короткая продолжительность приема высоких доз Epo, тогда как более длительная стратегия лечения, которая продолжается в период созревания олигодендроцитов, скорее всего, будет успешной в профилактических целях. Кроме того, это более продолжительное лечение также снижает доступность и потенциальную токсичность свободного железа, вызванную эритропоэтическими эффектами Epo, за счет увеличения утилизации железа [8].

Кроме того, невозможность проникновения Epo через плаценту делает недоступным пренатальное лечение, даже если некоторые новые исследования предполагают, что внутривенная доза 500 мг аллопуринола быстро проникает через плаценту и обеспечивает целевые концентрации у 95% плодов в момент доставка, что делает его потенциально полезным в качестве нейропротективного агента в перинатологии [65, 66].

Дозы от 1000 до 5000 Ед / кг были эффективны для нейропротекции на животных моделях неонатального повреждения головного мозга, улучшая как краткосрочную, так и долгосрочную структуру и функцию [67]. В исследованиях фазы I / II на новорожденных людях [68–70] предложена оптимальная доза 1000 Ед / кг / доза. В настоящее время проводятся исследования фаз II и III как у недоношенных, так и у доношенных детей. Эпо также изучается в сочетании с гипотермией для лечения ГИЭ у доношенных детей. Было показано, что дополнительное использование Epo в сочетании с гипотермией у нечеловеческих приматов, подвергшихся окклюзии пуповины, улучшает моторные и когнитивные реакции, рост мозжечка и меры диффузионного тензора визуализации, приводя к относительному и абсолютному снижению риска смерти / инвалидности [71, 72].Напротив, в модели гипоксии-ишемии на крысах не наблюдалось значительного улучшения или, по крайней мере, только пограничный аддитивный нейрозащитный эффект ЭПО в сочетании с гипотермией [73, 74].

В различных экспериментальных моделях Epo демонстрирует нейропротекторный эффект, особенно после повреждения нейронов, связанного с событиями ишемии-реперфузии. Раннее лечение после HI высокой дозой Epo (5000 Ед / кг) снижает потерю ткани, сохраняя объем мозга [62], и усиливает нейрогенез, вероятно, за счет перехода от судьбы астроцитарных к нейрональным клеткам [75].

Терапевтическая стратегия с более низкими многократными дозами Epo, такими как 1000 Ед / кг, не привела к значительной нейрозащите от раннего повреждения нейронов, даже в сочетании с дефероксамином, хелатором железа, который, как было показано, снижает ОС [76].

Рандомизированное проспективное исследование показало, что повторные низкие дозы (300 или 500 Ед / кг каждый день) Epo были безопасными и привели к улучшению неврологического исхода у пациентов с умеренным неонатальным ГИЭ в возрасте 18 месяцев [77]. Недавно, при анализе вторичных результатов рандомизированного клинического исследования недоношенных детей, лечение высокими дозами эритропоэтина (3000 МЕ / кг) в течение 42 часов после рождения было связано со снижением риска повреждения головного мозга на МРТ [72].

Высокая выживаемость без или с незначительными церебральными последствиями наблюдалась у взрослых пациентов, получавших гипотермию и ранние высокие дозы эпо-терапии (40000 МЕ) в течение первых 48 часов, вскоре после реанимации после остановки сердца, в небольшом пилотном исследовании. [78]. Проблемы безопасности возникли в некоторых исследованиях Epo для взрослых, в которых сообщалось о побочных эффектах, связанных с тромбозом сосудов, внутримозговым кровоизлиянием и отеком мозга [79].

6. Альбумин и докозагексаеновая кислота (DHA)

Альбумин является основным белком плазмы, составляющим около 60% всех белков плазмы.Marzocchi et al. продемонстрировали карбонилирование альбумина у новорожденных с более высоким уровнем NBPI и плохим исходом нервного развития [80]. Поскольку NBPI может продуцировать гидроксильные радикалы посредством реакции Фентона, основной мишенью OS, индуцированной NBPI, является его носитель, альбумин. Поскольку альбумин является основным внеклеточным антиоксидантом, можно ожидать, что его склонность к окислению снизит антиоксидантную защиту плазмы и увеличит вероятность повреждения тканей из-за ОС у новорожденных. Было обнаружено, что уровень нитрированного альбумина значительно повышен у пациентов с умеренной или тяжелой энцефалопатией по сравнению с пациентами с нормальным неврологическим развитием или легкой энцефалопатией [81].Имеются данные о том, что альбумин значительно усиливает неврологическую функцию и может уменьшить отек мозга и инфаркт при введении через 4 часа после возникновения ишемии у взрослых крыс [82]. В клинических испытаниях было замечено, что введение альбумина может вызывать побочные эффекты в легких [83]. Чтобы уменьшить этот побочный эффект, альбумин в низких дозах можно вводить вместе с докозаноидами. Докозаноиды представляют собой производные докозагексаеновой кислоты (DHA), которая является основным продуктом окислительной деградации липидов мембраны после церебральной ишемии; его биопродукты могут подавлять инфильтрацию лейкоцитов и снижать экспрессию NF- κ B.Обработка DHA до инсульта обеспечивает нейрозащиту на крысиной модели церебральной гипоксии-ишемии [84]. DHA улучшает функцию, не влияя на потерю объема мозга на крысиной модели перинатального повреждения головного мозга, вызванного гипоксией-ишемией и воспалением [85].

7. Дефероксамин

Дефероксамин является хелатирующим агентом, и его мишенью является образование гидроксильных радикалов из свободного железа во время реперфузии. Дефероксамин может преодолевать гематоэнцефалический барьер и хелатировать NBPI, тем самым уменьшая тяжесть повреждения мозга и улучшая церебральный метаболизм на животных моделях гипоксии-ишемии [86].Лечение дефероксамином у ягнят ограничивало индуцированное гипоксией-ишемией увеличение NBPI в плазме и корковой ткани [87]. Наблюдались отрицательные эффекты на гемодинамику при введении в высоких дозах недоношенным бабуинам [88]. Было проведено несколько экспериментальных исследований на новорожденных животных разных видов, включая свиней и крыс, с положительными результатами [89, 90]. Однако до настоящего времени хелаторы свободных ионов никогда не тестировались у новорожденных для лечения реперфузионных / реоксигенационных повреждений после перинатального HI.

8. Ингибиторы простагландинов

Было выдвинуто предположение, что ингибирование выработки простагландинов является еще одной важной целью для борьбы с повреждениями головного мозга после HI у новорожденных. Индометацин является ингибитором циклооксигеназы, и в экспериментальных исследованиях было показано, что он снижает повреждение головного мозга новорожденных после перинатального HI [91]. Индометацин используется у недоношенных детей для уменьшения или предотвращения возникновения перивентрикулярных / внутрижелудочковых кровотечений [92, 93] и может уменьшить повреждение белого вещества у недоношенных детей [91, 94, 95].У доношенных детей еще не проводились эксперименты по снижению реперфузионного / реоксигенационного повреждения головного мозга после перинатального HI.

9. Сульфат магния

Магний необходим для ключевых клеточных процессов, таких как гликолиз, окислительное фосфорилирование, синтез белков и агрегация ДНК и РНК [96]. Более того, магний может влиять на механизмы, участвующие в гибели клеток из-за выработки провоспалительных цитокинов во время воспалительного ответа, и, благодаря неконкурентному потенциалозависимому ингибированию рецептора глутамата NMDA-типа, он может снижать проникновение кальция в клетки, что приводит к предотвращению эксайтотоксическое повреждение, вызванное кальцием [97].Последние данные показывают, что воздействие сульфата магния на плод у женщин с риском преждевременных родов значительно снижает риск церебрального паралича без увеличения риска смерти [98–100]. Было продемонстрировано, что у взрослых крыс с церебральной ишемией сульфат магния более эффективен, увеличивая выживаемость нейронов, чем любое лечение, используемое отдельно [92]. Большинство положительных данных о сульфате магния относится к недоношенным пациентам [93]; доклинические и клинические данные о применении сульфата магния при доношенной гипоксии-ишемии менее убедительны, чем другие подходы [101–103]; и доношенные дети могут иметь значительный риск гипотонии при приеме высоких доз [104].Магний имеет и другие важные побочные эффекты: он может спровоцировать гемодинамическую нестабильность, брадикардию и задержку внутрижелудочковой проводимости, включая полную атриовентрикулярную блокаду [105]. Похоже, что сульфат магния неэффективен для отсрочки родов или предотвращения преждевременных родов при использовании в качестве токолитика [106]. Более того, высокие кумулятивные дозы сульфата магния могут быть связаны с повышенной детской смертностью [107]. На сегодняшний день данные подтверждают эффективность терапии сульфатом магния для женщин с эклампсией и преэклампсией, а также для уменьшения церебрального паралича при угрозе преждевременных родов.Однако сульфат магния не следует использовать в качестве токолитика при преждевременных родах. Недавний обзор Галински и его коллег показал противоречивое гистопатологическое влияние лечения как до, так и после гипоксически-ишемического инсульта, вероятно, связанное с отсутствием контроля температуры во время и после HI, а также с вариабельностью дозы, времени лечения и выживаемости. время после оскорбления [108]. Эти данные убедительно свидетельствуют о том, что клинические испытания MgSO ₄ для лечения энцефалопатии в срок были бы преждевременными, несмотря на многообещающие результаты исследований глобальной или очаговой ишемии у взрослых грызунов.Эти наблюдения предполагают необходимость дальнейшего тестирования ГИЭ на животных моделях, прежде чем магний будет рассматриваться для испытаний на людях в качестве потенциальной дополнительной терапии при гипотермии.

10. N-ацетилцистеин

N-ацетилцистеин (NAC) является поглотителем кислородных радикалов и восстанавливает внутриклеточные уровни глутатиона, ослабляя реперфузионное повреждение и уменьшая воспаление и выработку оксида азота (NO) у взрослых моделей инсульта [109]. Он малотоксичен и способен проникать через плаценту и гематоэнцефалический барьер.В большинстве экспериментов по оценке нейрозащитных эффектов NAC использовалось повторное введение. На животной модели гипоксии-ишемии лечение NAC в сочетании с системной гипотермией предотвращало потерю мозговой ткани, увеличивая экспрессию миелина и улучшало краткосрочные функциональные результаты лабиринтной и мозжечковой интеграции [110]. В соответствии с этим Cakir et al. сообщили, что после ишемии спинного мозга только NAC и гипотермия были связаны с ограниченными защитными эффектами, тогда как комбинация NAC и гипотермии приводила к очень значительному восстановлению функции спинного мозга [111].NAC может также оказывать противовоспалительное действие за счет снижения внутримозговых уровней фактора некроза опухоли α , интерлейкина-1 β и индуцибельной NO-синтазы при введении беременным самкам крыс за 2 часа до введения липополисахарида эндотоксина [112 ]. Внутрибрюшинное введение беременных крыс NAC (50 мг / кг) ослабляло LPS-индуцированную экспрессию медиаторов воспаления в мозге плодов крыс и предотвращало постнатальную гипомиелинизацию [112]. НАК, вводимый беременным крысам с питьевой водой (500 мг / кг / день) с E17 до рождения, предотвращал вызванный ЛПС окислительный стресс в гиппокампе плодов мужского пола и восстанавливал долгосрочную потенциацию в гиппокампе и улучшал пространственное распознавание в мужское потомство [113].Постобработка NAC через 4 часа после провокации LPS предотвратила потерю глутатиона в гиппокампе и улучшила дефицит пространственного обучения [114]. Кроме того, NAC индуцировал заметную нейрозащиту, связанную с улучшением окислительно-восстановительного состояния и ингибированием апоптоза после LPS-сенсибилизированного гипоксически-ишемического повреждения головного мозга у новорожденных крыс [115]. После неонатальной гипоксии-реоксигенации у поросят NAC уменьшал церебральный оксидативный стресс с улучшенной доставкой кислорода в мозг и снижал концентрацию каспазы-3 и гидропероксида липидов в коре головного мозга [116].Точно так же кортикальная гидропероксидаза, вызванная гипоксией-реоксигенацией, была снижена с помощью терапии NAC [117]. У плодов овцы NAC усугублял LPS-индуцированную гипоксемию и гипотонию плода и индуцировал полицитемию [118]. В рандомизированном клиническом исследовании недоношенных новорожденных терапия НАК путем непрерывной инфузии в течение первых 6 дней после рождения не изменила частоту перивентрикулярной лейкомаляции или внутрижелудочкового кровоизлияния у пролеченных детей [119]. Кроме того, NAC также связан с побочными реакциями, ограничивающими его применение у людей, в частности с анафилактическими реакциями, включая сыпь, зуд, ангионевротический отек, бронхоспазм, тахикардию и гипотензию, обычно возникающие в течение 2 часов после начальной инфузии [120].

11. Мелатонин

Мелатонин является основным продуктом эпифиза, обладает высокими антиоксидантными и противовоспалительными свойствами [121, 122] и синтезируется на основе триптофана [123]. При синтезе он быстро высвобождается во всех биологических жидкостях, таких как желчь, спинномозговая жидкость [124], кровь, слюна [125], сперма [126] и околоплодные воды [127], и он действует как источник времени в регуляции циркадный ритм [128]. Этот ритм у млекопитающих генерируется эндогенными циркадными главными часами, расположенными в супрахиазматическом ядре гипоталамуса.Он участвует в нескольких нейроэндокринных и физиологических процессах, а также считается тканевым фактором, паракоидом, аутокоидом, антиоксидантом и иногда гормоном в зависимости от его физиологического действия. Мелатонин обладает широким антиоксидантным спектром, прямым или косвенным действием и противовоспалительным свойством [129, 130]. Он особенно интересен своей способностью преодолевать все физиологические барьеры [131] и широко распространяться в тканях, клетках и субклеточных компартментах. Действуя как прямой антиоксидант, он способен убирать опасные FR, такие как OH ^∙ « и ONOO-, и как косвенный он индуцирует выработку антиоксидантных ферментов, включая глутатионпероксидазу, глутатионредуктазу, глюкозу. -6-фосфатдегидрогеназа и супероксиддисмутаза и увеличивает эффективность митохондриального транспорта электронов [132–134].

В частности, его способность улавливать опасный « ^∙ OH» намного выше, чем у других антиоксидантов, включая маннит, глутатион и витамин Е [135, 136]. Более того, мелатонин не обладает прооксидантным действием, в отличие от многих других антиоксидантов, и не влияет на тромболитическое и нейропротекторное действие других препаратов [137, 138]. Кроме того, мелатонин может подавлять экспрессию молекул адгезии, тем самым ограничивая инфильтрацию ПМЯ и обманывая каскад воспаления [121].Более того, мелатонин может ингибировать экспрессию NF- κ B, который является фактором ядерной транскрипции, участвующим в развитии воспаления, взаимодействуя с его рецептором MT1. Блокируя NF- κ B, мелатонин действует как противовоспалительная молекула за счет ингибирования биохимических явлений, следующих за активацией NF- κ B, таких как производство NO и простагландинов iNOS и COX-2 [139]. Мелатонин может быть полезным лекарством при преждевременных родах, состоянии, в высокой степени подверженном повреждению ОС из-за необходимости использования кислорода для реанимации новорожденных и незрелости антиоксидантных систем.Благодаря своим липофильным свойствам мелатонин легко проникает через большинство биологических клеточных мембран, включая плаценту и гематоэнцефалический барьер. К сожалению, несмотря на свои противовоспалительные и антиоксидантные функции, мелатонин в настоящее время недоступен для неонатальных терапевтических испытаний, и необходимо разработать неонатальный препарат для внутривенного введения. До сих пор неясно, сколько мелатонина всасывается после пероральных или ректальных доз у младенцев, которые были охлаждены и задохнулись, но когда он использовался в качестве лекарства сострадания при неонатальной асфиксии, предварительные результаты подтвердили возможность его более широкой оценки в перинатальной медицине [140 ].Другие исследования также показали, что введение мелатонина после HI у неполовозрелых крыс имеет отличное и долгосрочное преимущество в отношении ишемических исходов и может представлять собой потенциально безопасный подход к перинатальному повреждению головного мозга у людей [141]. Постишемическое внутрибрюшинное введение мелатонина значительно защищает мозг от повреждений и уменьшает объем инфаркта, в основном в гиппокампе и коре головного мозга. Лечение мелатонином также улучшило функциональное восстановление во взрослом возрасте [141]. Оптимальную нейрозащитную дозу еще предстоит определить, хотя инфузия 5 мг / кг в течение 6 часов, начатая через 10 минут после реанимации и повторенная через 24 часа, усиливала гипотермическую нейрозащиту новорожденного поросенка [121].

Даже если нет исследований по антенатальному введению мелатонина, исследования на животных показывают, что даже дозы до 200 мг / кг в течение нескольких дней во время беременности у крыс не оказывают токсического воздействия ни на мать, ни на плод [142]. При введении непосредственно плоду овцы после окклюзии пуповины мелатонин ослаблял выработку 8-изопростанов и уменьшал количество активированных клеток микроглии и терминальных дезоксинуклеотидилтрансферазных dUTP-положительных по метке концов (TUNEL-) клеток в головном мозге [121].Кроме того, материнское введение предотвращало последующее увеличение продукции свободных радикалов у плодов овцы, подвергшихся внутриутробной асфиксии [143]. Введение мелатонина матери в конце беременности уменьшало признаки церебрального воспаления и апоптоза после асфиксии при рождении у колючей мыши [144]. При введении в низких дозах (0,005–5 мг / кг внутрибрюшинно) мелатонин уменьшал поражения головного мозга в белом веществе> 80%, а мелатонин был все еще (но менее) эффективным при введении через 4 часа после повреждения и уменьшал дефицит обучаемости [145] .Было также показано, как мелатонин защищает белое вещество мозга после 2 часов гипоксического воздействия у новорожденных крыс [146], снижает активацию микроглии и астроглиальную реакцию, а также способствует созреванию олигодендроцитов у крысят с ограниченным ростом [147]. Наконец, недавнее обсервационное исследование показало, что у недоношенных и доношенных новорожденных наблюдается дефицит мелатонина, и в настоящее время его тестируют ежедневно в течение 7 дней после преждевременных родов, чтобы определить, снизит ли оно риск повреждения головного мозга, связанного с недоношенными (MINT; ISRCTN15119574, стр. 2014).Другое исследование проводится среди недоношенных и доношенных детей для определения оптимальных доз лечения. В настоящее время проводится австралийское исследование по оценке использования мелатонина для предотвращения травм головного мозга у нерожденных детей с задержкой роста, в котором матери получают мелатонин во время беременности, а общая выживаемость контролируется в материнской сыворотке, плаценте и пуповинной крови (NCT01695070, 2014). Основываясь на всех этих данных, мелатонин представляет собой хорошо задокументированную многофункциональную молекулу, которая может быть полезным терапевтическим средством для лечения неонатальной гипоксически-ишемической энцефалопатии.Мелатонин безопасен, нетоксичен и доступен в чистом виде для использования человеком. Эти результаты экспериментальных моделей на животных и отчеты о случаях заболевания людей предоставляют фундаментальную информацию о необходимости и потенциальной полезности клинических испытаний для оценки мелатонина как нейрозащитного препарата.

12. Лютеин

Лютеин принадлежит к семейству каротиноидов. Исследования, проведенные как in vitro, так и in vivo, выявили несколько свойств лютеина, демонстрируя защитное действие, которое происходит за счет нейтрализации FR и синглетного кислорода.Исследования сообщают, что лютеин способен снизить риск развития некоторых глазных заболеваний или замедлить их прогрессирование [148]. Лютеин может играть роль в защите тканей посредством функциональных механизмов, использующих феномен деактивации (тушения) синглетного кислорода и активных форм кислорода [149], защищая сетчатку от ишемического / гипоксического повреждения за счет его антиоксидантного, антиапоптотического и противовоспалительного действия. свойства [150]. Лютеин и его изомер зеаксантин в пигменте желтого пятна могут играть важную роль в защите глаз новорожденных от повреждения светом благодаря их способности поглощать синий свет и их антиоксидантному действию [151].Введение лютеина новорожденным увеличивает уровень биологического антиоксидантного потенциала (БАТ), снижая уровни маркеров ОС у здоровых доношенных новорожденных, что предполагает возможность его тестирования в клинических испытаниях для защиты новорожденных от перинатального ОС [152, 153]. Также была разница между младенцами на грудном вскармливании и на искусственном вскармливании. Младенцы, находившиеся на грудном вскармливании, имели более высокие средние концентрации лютеина в сыворотке, чем дети, потреблявшие смесь, не обогащенную лютеином. Эти данные свидетельствуют о том, что для достижения аналогичных концентраций лютеина в сыворотке у детей, находящихся на грудном вскармливании и вскармливании смеси, требуется примерно в четыре раза больше лютеина, чем в грудном молоке [154].Manzoni et al. не обнаружили побочных эффектов, связанных с лечением, у 229 недоношенных новорожденных, получавших лютеин. Они не обнаружили значительных различий в пороге ROP между леченными и не леченными младенцами [155]. То же самое произошло с NEC и BPD. Интересно, что они обнаружили, что скорость прогрессирования от ранних стадий ROP до пороговой ROP была снижена на 50% [155], показывая, что добавление лютеина / зеаксантина недоношенным детям хорошо переносится и может мешать прогрессированию ROP. Рубин и др.оценили безопасность лютеина, и они продемонстрировали, что младенцы, получавшие добавки, имели более низкий уровень С-реактивного белка в плазме и что уровни лютеина в плазме коррелировали с амплитудой ответа, насыщенного электроретинограммой полного поля, в палочковых фоторецепторах в когорте из 203 недоношенных новорожденных. Наконец, группа, получавшая добавку, также показала большую чувствительность палочковых фоторецепторов [156]. Все эти данные позволяют предположить, что лютеин может быть многообещающим препаратом против окислительного повреждения.

13. Диетические добавки

Диетические добавки также могут быть многообещающими для нейрозащиты.Гранатовый сок богат полифенолами, которые, как было доказано, защищают мозг новорожденных мышей от инсульта HI при введении матерям с питьевой водой [157]. Существенная защита в гиппокампе, коре и полосатом теле наблюдалась даже при введении после инсульта новорожденным животным [158]. Добавка полиненасыщенных жирных кислот омега-3 может уменьшить повреждение головного мозга и улучшить неврологические исходы даже через 5 недель после заражения грызунов HI [159].

14. Выводы

Даже несмотря на то, что все еще существуют пробелы в знаниях об антиоксидантах и ​​их роли в нейрозащите, в этой области был достигнут прогресс.Вероятно, следует более тщательно изучить комбинацию этих препаратов и добавок, чтобы уменьшить травмы головного мозга у развивающегося новорожденного. Связь между производством FR и травмой головного мозга сложна. Очевидно, что повреждение FR является результатом гипоксии, ишемии-реперфузии, активации нейтрофилов и макрофагов, реакции Фентона, ксантиноксидазы эндотелиальных клеток, метаболизма фосфолипидов, оксида азота, нарушения митохондриального окислительного метаболизма и протеолитических путей. Каждый шаг в каскаде окислительного повреждения становится потенциальной мишенью для нейрозащитного вмешательства.Введение антиоксидантов при подозрении или доказанном повреждении головного мозга до сих пор не принято для клинического использования из-за неопределенных положительных эффектов, когда лечение начинается после реанимации новорожденного, страдающего асфиксией.