Коррекция зпр: Коррекция ЗПР у детей

Содержание

Коррекция ЗПР у детей

Детский медицинский центр неврологии и педиатрии предлагает вашему вниманию услугу — коррекция ЗПР у детей. Наши специалисты имеют многолетний опыт и отличные отзывы!

Задержка психического развития у детей встречается достаточно часто. Если Вы столкнулись с этой проблемой, то следует знать – своевременная коррекция ЗПР у детей поведения и развитие психомоторных навыков способны решить эту задачу.

Коррекция ЗПР у детей с задержкой психического развития – это целенаправленный комплекс разнообразных мероприятий, как со стороны медицинских специалистов, так и планомерная, ежедневная работа родителей малыша. Суть корректировки сводится к тому, чтобы исправить выявленные отклонения, заинтересовать ребенка в вопросе познавания окружающего мира, выработать навыки адаптивного поведения, повысить его уровень интеллектуального развития.

Работу с детьми с задержкой психического развития осуществляет ряд специалистов, среди которых можно отметить детского психолога, логопеда, в некоторых случаях требуется помощь других узкоспециализированных докторов. Дело в том, что нередко задержка развития сопровождается сопутствующими проблемами с речью, зрением и пр.

Коррекция ЗПР у детей подразделяется на следующие этапы:

  • Решение задач направленных на умственное развитие малыша, вовлечение в процесс обучения в игровой форме, использование сопутствующих методик, повышение адаптивных навыков ребенка;
  • Выявление и устранение невротических состояний у ребенка, коррекция поведения в стрессовой ситуации.

Симптомы задержки психического развития выявляются до 6-7 лет, благодаря этому можно своевременно отреагировать на возникшую проблему и принять необходимые меры по коррекции ЗПР у детей. Основная цель специалиста – развить и обучить Вашего ребенка, подготовить его к жизни в социуме, особенно в том случае, если малыш не ходил в детский сад.

Для этого используются следующие методики:

Игротерапия

Подумайте сами, какой самый простой и доступный способ общения с детьми? Правильно, вне всякого сомнения, – это игровой процесс. Поэтому было бы ошибкой не использовать эту замечательную возможность во время коррекции поведения. Ведущий специалист использует игровой материал, вовлекает ребенка в занимательную и познавательную игру, помогает ему реализовать свое творческое начало, отбросить внутренние страхи и переживания. Участие в игровых постановках позволяет в ненавязчивой форме развить необходимые качества малыша, скорректировать его поведение на основе реальных примеров.

Детская арттерапия

Достаточно известный метод психотерапии – детская арттерапия, суть которого сводится к тому, чтобы развить творческие навыки ребенка, позволить ему раскрыться в творческом процессе. Как правило, психолог не вмешивается в процесс творчества малыша, позволяя ему высказать свои фантазии на бумаге. Для этого есть весомая причина: детский рисунок позволяет получить массу сопутствующей информации о внутреннем состоянии крохи. Выбранные образы, цветовые решения отражают внутренние переживания ребенка, его страхи и подавленные воспоминания. Наверняка, каждый из Вас сталкивался с таким известным психологическим тестом, как тест «Люшера», основанном на выборе понравившегося цветового решения. Так вот, по сути, мы имеем некий аналог для ребенка, выбранные цвета и образы могут сигнализировать об уровне тревоги и эмоциональном напряжении крохи. Анализируя полученный материал, психолог может внести существенные корректировки в процесс обучения и лечения ребенка.

Групповая психотерапия

Коллектив помогает социализироваться, групповая терапия для детей позволяет осваивать новые формы общения. Если ребенок замкнут и нелюдим, это позволит снять существующие психоэмоциональные барьеры. Социум — неотъемлемая часть нашего общества, поэтому необходимо помочь маленькому человеку планомерно влиться в коллектив, тем самым повысив свою самооценку, и обрести новых друзей.

В заключение хочется сказать, что не следует путать задержку психического развития с серьезными заболеваниями, такими как аутизм или синдром Дауна. Как правило, задержка развития обратима и хорошо поддается лечению. Помните о том, что вырастить разностороннюю и здоровую в эмоциональном плане личность – задача, которая Вам по плечу, а мы с радостью поможем Вам в этом вопросе!

Также читайте про заболевание: ЗПР у детей.

Диагностика и коррекция задержки психического развития ребенка

Задержка психического развития – это негрубое и обратимое нарушение познавательной деятельности и эмоционально-волевой сферы ребенка. Отличие ЗПР от других тяжелых патологий нервной системы в том, что это нарушение вызвано главным образом слишком медленной скоростью ее созревания. По статистике, ЗПР встречается у 16% дошкольников старше 4 лет и младших школьников.

Многие родители считают диагноз «ЗПР» приговором, но это неправильная позиция. При своевременной диагностике и коррекции ребята с ЗПР постепенно догоняют своих ровесников и ничем от них не отличаются.

Особенности детей с ЗПР

Диагностика ЗПР основывается на объективной оценке состояния эмоционально-волевой сферы, степени интеллектуального и межличностного развития.

Дети с ЗПР не чувствуют ответственности за свои поступки и не контролируют их, не видят себя со стороны, не подчиняются установленным правилам, в большинстве случаев они не могут наладить хорошие отношения с взрослыми и сверстниками. Основная их деятельность – игровая. Они не проявляют интереса к учебе, не задают вопросов об окружающем мире и т. д.

Слабое место детей с ЗПР – это усидчивость и внимание. Они быстро теряют интерес, нетерпеливы, им сложно высидеть на одном месте более 20 минут. В плане речевого развития и познавательной деятельности они заметно отстают от других детей, так как у них плохая память, снижено внимание, слабо развито абстрактное мышления, они смешивают понятия, не могут выделить основные признаки предметов, явлений и другое. Их основная цель – получить удовольствие, поэтому, как только им что-то надоедает, они сразу переключаются на другое занятие или предмет.

У детей с ЗПР немного друзей – как среди сверстников, так среди учителей и взрослых. Они часто очень одиноки, играют одни или с взрослыми, поскольку с трудом усваивают правила и нуждаются в том, чтобы кто-то их постоянно направлял. Их поведению свойственны страх, агрессия, замедленная реакция, неспособность вести нормальный диалог.

Полная диагностика всегда включает беседу с ребенком, тесты на восприятие, память, способность к анализу информации, а также оценивается уровень развития эмоционально-волевой сферы и способности к межличностному общению. Диагноз «ЗПР» всегда ставится только психолого-медико-педагогической комиссией.

Читайте также: Акустическая дисграфия

Виды ЗПР

Программа коррекции подбирается в зависимости от вида ЗПР, который диагностирован у ребенка. Принято выделять 4 вида этого нарушения.

ЗПР конституционального происхождения

Такие дети отличаются небольшим весом и ростом. В школе и садике они очень любопытны, быстро обзаводятся друзьями, так как характер у них обычно мягкий и веселый. Учителя постоянно делают им замечания за непоседливость и разговоры на уроках, опоздания. У них плохо развиты мышление и память, поэтому их успеваемость оставляет желать лучшего.
При этом типе ЗПР прогноз, в целом, благоприятный. При обучении необходимо больше использовать наглядно-действенный принцип. Полезны занятия для развития внимания, памяти, мышления, они должны проходить под руководством психолога и дефектолога.

ЗПР соматогенного происхождения

Данный тип ЗПР возникает вследствие перенесенных тяжелых инфекций или черепно-мозговых травм в раннем детстве. Интеллект сохранен, но присутствует психический инфантилизм и астения. Дети привязаны к родителям, без них сильно скучают, плачут, становятся беспомощными. На уроках они не проявляют никакой инициативы, быстро устают, крайне неорганизованны, учеба им неинтересна, нередко отказываются отвечать на вопросы учителя, тем не менее они тяжело переживают неудачи и низкие оценки.

Детям с соматогенной формой ЗПР необходимо обучение в школе санаторного типа, где они смогут получить круглосуточную медицинскую и педагогическую помощь. Если соматические причины будут устранены, то в дальнейшем коррекция психического развития пройдет быстро и успешно.

3. ЗПР психогенного происхождения

Дети с данным видом ЗПР испытывают недостаток внимания и тепла со стороны близких родственников, особенно матери. Часто они растут в неблагополучной семье, среди скандалов, их социальные контакты однообразны. Дети испытывают постоянную тревогу, забитые, им сложно принимать самостоятельные решения. Плохо развита способность к анализу, они живут в собственном мире, часто не различают плохое и хорошее, имеют небольшой словарный запас. Дети с психогенной формой ЗПР отлично реагируют на коррекционные занятия и быстро нагоняют сверстников.

4. ЗПР церебрально-органического происхождения

Нарушение вызвано органическими поражениями мозга, возникшими во время беременности, тяжелых родов или из-за перенесенных болезней. В результате астении дети быстро утомляются, плохо запоминают информацию, с трудом сосредотачиваются на одном занятии. Примитивное мышление, заторможенные эмоциональные реакции, внушаемость, быстрая потеря интереса, неумение выстраивать взаимоотношения с людьми, проявление агрессии и страха, смешение понятий «хочу» и «надо» – вот характерные черты детей с ЗПР данного типа. Прогноз при данной форме ЗПР не очень благоприятный, до конца скорректировать состояние не удается. При отсутствии коррекции ребенок начинает регрессировать.

Читайте также: Мифы о билингвизме — развитие речи детей в двуязычной семье

Как помочь ребенку с ЗПР?

Дети с ЗПР нуждаются в комплексной помощи психолога, невролога, логопеда-дефектолога. Процесс коррекции длительный, сложный, прерывать его крайне нежелательно.

Обязательная часть коррекции ЗПР – это медицинская помощь: прием лекарств по определенной схеме, физиотерапия, массаж, лечебная физкультура, водолечение. Этим занимается детский невролог.

На развитие эмоционально-волевой сферы благотворно влияют арттерапия, сказкотерапия, игровая терапия, которые проводит психолог. Развитием интеллектуальных способностей – памяти, внимания, мышления, а также речи занимается логопед-дефектолог.

Специалисты рекомендуют отдавать детей с тяжелыми формами ЗПР не в обычные детские сады и школы, а профильные – VII вида. Хороший вариант – обучение в коррекционном классе обычной школы, где обучение проходит по определенным принципам:

  • новый материал объясняют ребенку небольшими порциями и многократно повторяют, чтобы он смог хорошо его усвоить;
  • используется большое количество наглядного материала;
  • частая смена различных занятий, чтобы ребенок мог максимально сконцентрироваться и не терял интереса.

Почему в коррекционном классе ребенку будет лучше? Дело в том, что в обычном классе ребенок с ЗПР будет сильно отставать от остальных учеников и страдать от насмешек и статуса неудачника.

Будьте готовы к тому, что коррекция займет много времени, но у большинства детей с ЗПР прогноз благоприятный, поэтому не отчаиваться не нужно.

Дата публикации: 19.05.2017. Последнее изменение: 09.05.2018.

Абсолют-Помощь. Благотворительный фонд.

Что такое задержка психического развития (ЗПР)?

Задержка психического развития – негрубое и обратимое нарушение познавательной деятельности и эмоционально-волевой сферы ребенка. Отличие ЗПР от других тяжелых патологий нервной системы в том, что это нарушение вызвано главным образом слишком медленной скоростью созревания нервной системы. По статистике, ЗПР встречается у 16% дошкольников старше 4 лет и младших школьников.

Многие родители считают диагноз «ЗПР» приговором, но это неправильная позиция. При своевременной диагностике и коррекции ребята с задержкой психического развития постепенно догоняют своих ровесников и ничем от них не отличаются по уровню интеллектуального и физического развития.

Дети с ЗПР не чувствуют ответственности за свои поступки и не контролируют их, не видят себя со стороны, не подчиняются установленным правилам, в большинстве случаев не могут наладить хорошие отношения с взрослыми и сверстниками. Основная их деятельность – игровая. Они не проявляют интереса к учебе, не задают вопросов об окружающем мире и т. д. Слабое место детей с ЗПР – это усидчивость и внимание. Они быстро теряют интерес, нетерпеливы, им сложно высидеть на одном месте более 20 минут. В плане речевого развития и познавательной деятельности заметно отстают от других детей, так как у них плохая память, снижено внимание, слабо развито абстрактное мышления, они смешивают понятия, не могут выделить основные признаки предметов, явлений и другое. Их основная цель – получить удовольствие, поэтому, как только им что-то надоедает, они сразу переключаются на другое занятие или предмет.

У детей с ЗПР немного друзей – как среди сверстников, так и среди учителей и взрослых. Часто они очень одиноки, играют одни или с взрослыми, поскольку с трудом усваивают правила и нуждаются в том, чтобы кто-то их постоянно направлял. Их поведению свойственны страх, агрессия, замедленная реакция, неспособность вести нормальный диалог.

Программа коррекции подбирается в зависимости от вида ЗПР, который диагностирован у ребенка. Принято выделять 4 вида этого нарушения:

1. ЗПР конституционального происхождения

Такие дети отличаются небольшим весом и ростом. В школе и садике они очень любопытны, быстро обзаводятся друзьями, так как характер у них обычно мягкий и веселый. Учителя постоянно делают им замечания за непоседливость и разговоры на уроках, опоздания. У них плохо развиты мышление и память, поэтому их успеваемость оставляет желать лучшего. При этом типе ЗПР прогноз, в целом, благоприятный. При обучении необходимо больше использовать наглядно-действенный принцип. Полезны занятия для развития внимания, памяти, мышления, они должны проходить под руководством психолога и дефектолога.

2. ЗПР соматогенного происхождения

Данный тип ЗПР возникает вследствие перенесенных тяжелых инфекций или черепно-мозговых травм в раннем детстве. Интеллект сохранен, но присутствует психический инфантилизм и астения. Дети привязаны к родителям, без них сильно скучают, плачут, становятся беспомощными. На уроках они не проявляют никакой инициативы, быстро устают, крайне не организованы, учеба им неинтересна, нередко отказываются отвечать на вопросы учителя, при этом тяжело переживают неудачи и низкие оценки. Детям с соматогенной формой ЗПР необходимо обучение в школе санаторного типа, где они смогут получить круглосуточную медицинскую и педагогическую помощь. Если соматические причины будут устранены, то в дальнейшем коррекция психического развития пройдет быстро и успешно.

3. ЗПР психогенного происхождения

Дети с данным видом ЗПР испытывают недостаток внимания и тепла со стороны близких родственников, особенно матери. Часто они растут в неблагополучной семье, среди скандалов, их социальные контакты однообразны. Дети испытывают постоянную тревогу, «забитые», им сложно принимать самостоятельные решения. Плохо развита способность к анализу, они живут в собственном мире, часто не различают плохое и хорошее, имеют небольшой словарный запас. Дети с психогенной формой ЗПР отлично реагируют на коррекционные занятия и быстро нагоняют сверстников.

4. ЗПР церебрально-органического происхождения

Нарушение вызвано органическими поражениями мозга, возникшими во время беременности, тяжелых родов или из-за перенесенных болезней. В результате астении дети быстро утомляются, плохо запоминают информацию, с трудом сосредотачиваются на одном занятии. Примитивное мышление, заторможенные эмоциональные реакции, внушаемость, быстрая потеря интереса, неумение выстраивать взаимоотношения с людьми, проявление агрессии и страха, смешение понятий «хочу» и «надо» – вот характерные черты детей с ЗПР данного типа. Прогноз при данной форме ЗПР не очень благоприятный, до конца скорректировать состояние не удается. При отсутствии коррекции ребенок начинает регрессировать.

Дети с ЗПР нуждаются в комплексной помощи психолога, невролога, логопеда-дефектолога. Процесс коррекции длительный, сложный, прерывать его крайне нежелательно. Обязательная часть коррекции ЗПР – медицинская помощь: прием лекарственных препаратов по определенной схеме, физиотерапия, массаж, лечебная физкультура, водолечение. Назначает комплексное лечение детский невролог.

На развитие эмоционально-волевой сферы благотворно влияют арт-терапия, сказкотерапия, игровая терапия, которые проводит психолог. Развитием интеллектуальных способностей – памяти, внимания, мышления, а также речи занимается логопед-дефектолог. Специалисты рекомендуют отдавать детей с тяжелыми формами ЗПР не в обычные детские сады и школы, а профильные – VII вида. Хороший вариант – обучение в коррекционном классе обычной школы, где обучение проходит по определенным принципам:

  • новый материал объясняют ребенку небольшими порциями и многократно повторяют, чтобы он смог хорошо его усвоить;
  • используется большое количество наглядного материала;
  • частая смена различных занятий, чтобы ребенок мог максимально сконцентрироваться и не терял интереса.

Почему в коррекционном классе ребенку будет лучше? Дело в том, что в обычном классе ребенок с ЗПР будет сильно отставать от остальных учеников и страдать от насмешек и статуса неудачника. Будьте готовы к тому, что коррекция займет много времени, но у большинства детей с ЗПР прогноз благоприятный, поэтому нужно верить в успех!

Что делать, если у ребенка ЗПР?

Не отрицайте очевидного. Чем раньше вы обратитесь к специалистам, тем проще будет помочь. Оказывайте ребенку поддержку. Не следует чрезмерно его опекать, но и давать ему полную самостоятельность тоже не стоит. Пока он просто не может сладить с обучением, но все можно исправить. Направляйте, корректируйте его действия, но не берите все на себя.

Если врач прописал лекарства, значит это необходимо. Однако это не означает, что с ребенком не нужно заниматься. Именно занятия с психологом, нейропсихологом и при необходимости логопедом-дефектологом помогут справиться с проблемой. Подберите хороших специалистов. Проще будет найти необходимых педагогов в одном центре. Ребенку необходимы занятия по развитию речи, мелкой моторики, логики. Педагог-психолог будет работать с коммуникативными навыками.

Создайте дома развивающую среду. Обязательно выполняйте задания педагогов.

Лечение ЗПР — процесс не быстрый и не простой. Однако совместными усилиями можно помочь ребенку догнать сверстников.

Шаг 1. Обратитесь к неврологу, которому доверяете. Следуйте его советам.

Шаг 2. Найдите центр по развитию речи, где есть нейропсихолог, логопед, дефектолог.

Шаг 3. Помните: главное –  комплексный подход и занятия дома.

Шаг 4. Ищите подходящую школу или класс, где будет осуществляться индивидуальный подход с учетом возможностей вашего ребенка.

Ресурсы для родителей

Общие факты о ЗПР

Коррекционная работа при ЗПР

Причины и коррекция диагноза ЗПР

Статья:

Существуют нормы психического развития детей в каждом возрасте. В том случае, когда эти нормы нарушены, врачами ставится диагноз задержка психического развития (ЗПР), что означает незрелость эмоциональной, волевой и интеллектуальной сферы малыша, а также замедление развития психики. Родителям о таком диагнозе узнавать, безусловно, неприятно, однако не стоит отчаиваться. Бороться с возникшей проблемой можно и нужно, а как – мы постараемся подробно изложить в данной статье.

СИМПТОМЫ ЗПР

К трем месяцам младенцы обычно начинают улыбаться, отвечать на ваш голос, издавая звуки (гулить) – если такое поведение отсутствует, необходимо обратиться к врачу-неврологу. Согласно определенным нормативам доктор сможет понять, присутствует ли проблема в вашем случае.

Если малыш, грубо говоря, вообще никак не развивается, то есть прекращает делать то, чему научился, или делает это не так хорошо, как прежде – это тоже повод для беспокойства. Но какому родителю захочется соглашаться с тем, что его ребенок отстает в развитии? Поэтому нередки случаи, когда со словами «У вас у самих тут задержка развития!» мама и папа в гневе выходят из кабинета врача и с негодованием рассказывают своим знакомым о том, какие ужасные врачи в наше время и как гадко они поступили с их чудесным малышом.

К сожалению, такая позиция может привести к тому, что позже родители будут обеспокоенно наблюдать за тем, что у их ребенка отсутствует или плохо выражена координация, малыш имеет определенные сложности в общении с окружающими, а также с трудом постигает азы разговорной речи. Такие детки не могут сосредоточиться на выполнении какого-либо задания.

Они невнимательны и не умеют концентрироваться, поэтому их трудно увлечь каким-либо занятием или игрой. В силу того, что знания об окружающем мире у них ограниченны, малыши плохо ориентируются в обстановке и с трудом узнают знакомые предметы. Другими словами, ребенок очень отличается от других детей, и игнорировать это становится просто глупо.

Что ж, любую проблему необходимо решать, пока она не переросла в более серьезные трудности. С помощью детских врачей-специалистов родители начинают работу по поиску причины симптомов задержки психического развития и способов избавления от этого состояния.

Причины задержки психического развития

Начнем с биологических причин. Это, как правило, причины, имеющие место в протекании беременности. А именно тяжелый токсикоз, внутриутробная инфекция, резус-конфликт, недоношенность плода, родовые травмы черепа ребенка. Сюда же относятся желтуха новорожденных (ядерная) и употребление беременной женщиной алкоголя.

Перенесенный грипп или менингит у маленького ребенка может вызвать тяжелые осложнения. Рахит, эпилепсия, черепно-мозговые травмы тоже могут быть причинами, за которыми последует задержка психического развития детей. В некоторых случаях срабатывает генетика, и симптомы ЗПР прослеживаются в каждом поколении семьи.

Социальные факторы, являющиеся причиной задержки развития у детей, к сожалению, достаточно распространены. К ним относятся нарушения условий содержания и ухода за ребенком в семье, так называемая безнадзорность. А также чересчур авторитарное воспитание детей, или гиперопека, когда родители подавляют ребенка психологически.

Врачи ставят неприятный диагноз очень многим детям из неблагополучных семей, а также детям, находящимся в детских домах и интернатах. Ограничение общения со сверстниками и взрослыми, изоляция от людей также являются причинами для того, чтобы симптомы задержки психического развития начали проявляться у детей уже к 2-3 годам жизни.

Вышеописанные факторы, приводящие к ЗПР, являются первичными. Следует также знать, что нарушение слуха или зрения у маленьких детей тоже может сыграть роль в нарушении развития ребенка, так как недостаточность общения и зрительной информации приводит к дефектам речи, вследствие чего притормаживается общее развитие.

Диагностика задержки психического развития

Диагноз «задержка психического развития» детям просто так врачом не ставится. Если возникло подозрение на ЗПР, ребенок обследуется целой командой врачей: это педиатр, детский психолог, невролог, логопед, психиатр. Изучается анамнез, условия жизни ребенка в семье, навыки речи. С ребенком проводятся беседы с целью исследования интеллекта и эмоциональной сферы. И в первую очередь выясняется причина, из-за которой могла последовать задержка психического развития.

После того как все необходимые данные о развитии ребенка собраны, специальная комиссия выносит заключение, в котором указываются данные о наличии у ребенка задержки психического развития. Затем специалисты рекомендуют лечение и проводят разъяснения на тему воспитания малыша или его обучения по специальным программам.

Лечение ЗПР

Лечение или коррекция, задержки психического развития у детей представляет собой целый комплекс мероприятий, в котором принимают участие детские врачи-дефектологи и родители. Процесс реабилитации детей с диагнозом ЗПР достаточно длительный и начинается в раннем возрасте.

Малыши занимаются в специализированных детских садах, обучаются в классах  коррекции в школе. У них особая программа, в которой делается упор на наглядность и частое повторение материала.

Смена деятельности, физическая зарядка, использование особых видов терапии (сказки, рисование, игры) влияют на развитие ребенка самым положительным образом. Конечно же, особый упор делается на внимание, мышление и память. В процессе обучения индивидуально или в группе дети занимаются по различным пособиям и методикам для развития восприятия окружающего мира, предметов и действий. Познавательные процессы влияют на лечение детей самым благотворным образом.

В том случае, когда врач назначает медикаментозное лечение заболевания, оказывающее влияние непосредственно на психику ребенка, неплохо было бы получить консультацию других специалистов, так как многие врачи считают, что при правильной реабилитации дополнительное лечение лекарствами вовсе не требуется.

Кроме вышеперечисленных методов коррекции ЗПР, врачами может назначаться и лечебно-физическая гимнастика, и массаж, и водолечение, и физиотерапия.

Профилактика и прогноз ЗПР

Задержка психического развития детей успешно преодолевается в определенные сроки, если специалисты отработают полную программу и назначат эффективное лечение, которое родители применят должным образом.

Детей с диагнозом «задержка психического развития» и, как следствие, «задержка речевого развития», в нашей стране и за рубежом достаточно много, чтобы можно было делать соответствующие выводы.  С помощью педагогов-специалистов, врачей и, конечно, близких людей достигается существенный прогресс, происходит усвоение знаний, умений и навыков, нормальных для соответствующего возраста ребенка.

По окончании общеобразовательного учреждения дети, прошедшие качественную и длительную реабилитацию, получают образование в других учебных заведениях: профессионально-технических училищах, колледжах и ВУЗах, где получают профессию или специальность.

В качестве профилактики ЗПР у детей, рекомендуется внимательное отношение к планированию беременности, контроль за здоровьем будущих родителей, так как не секрет, что лечение инфекций различной этиологии у беременных проводится в основном антибиотиками, что крайне отрицательно влияет на внутриутробное развитие плода.

После рождения необходима профилактика инфекционных заболеваний – карантин придуман не зря. Кроме всего прочего, здоровая психологическая атмосфера в семье, общение с малышом и правильное воспитание, развивающие занятия и игры практически гарантируют, что симптомы задержки развития никогда не будут замечены у ваших детей.

В заключение остается добавить, что при подозрении на задержку психического развития у ребенка следует немедленно обратиться к специалисту за консультацией.

Помните, что первые симптомы ЗПР – это начало трудной коррекции, требующей времени, терпения и любви. Не откладывайте дело в долгий ящик, надеясь на авось или пресловутое «само пройдет».

Лечение ЗПР требует раннего диагностирования и безотлагательного решения о реабилитации, чтобы будущее ваших детей не было омрачено никому не нужными проблемами с получением образования, адаптацией в социуме и всеми остальными жизненными ситуациями. И помните, что при коррекции, как и всегда, ваш ребенок нуждается в заботе и любви – без них успеха не достигнуть.

  Вся информация взята из открытых источников.
Если вы считаете, что ваши авторские права нарушены, пожалуйста, напишите в чате на этом сайте, приложив скан документа подтверждающего ваше право.
Мы убедимся в этом и сразу снимем публикацию.

Коррекция задержки психического развития

Задержка психического развития (ЗПР) – отставание темпов развития интеллектуальной и эмоционально-волевой сферы у детей. ЗПР характеризуется сниженной способностью решать задачи, планировать, абстрактно мыслить и обучаться на своем опыте. Из-за сниженных способностей мышления, примитивности эмоций и недостаточногого запаса знаний такие дети испытывают сложности в обучении. Неуспеваемость большинства школьников вызвана именно задержкой психического развития.

В силу непараллельности развития различных интеллектуальных и речевых функций у детей диагностика задержки психического развития проводится к 4-5 годам. Потенциально данные нарушения обратимы с помощью специально организованного обучения и воспитания.

Причины задержки психического развития

Причины ЗПР у детей сложны и многообразны, но в целом их можно объединить в две ключевые группы, в своего рода два взгляда на проблему отставания развития у детей.

  1. Первая позиция  первоочередное значение придает социальным факторам, связанными с неблагоприятными условиями воспитания и педагогической запущенностью.
  2. Вторая точка  зрения во главу угла ставит биологические причины и выделяет поражающие факторы, оказывающие непосредственное влияние на ткани мозга. Среди них можно выделить:
    • Внутриутробное неблагополучие. К нему относятся вирусные инфекции матери во время беременности (корь, краснуха, паротит), интоксикации беременной по причине курения, употребления алкоголя, лекарственных средств, а также токсикозы беременности и резус-конфликт.
    • Родовая патология. Нередкая причина задержки психического развития, обусловлена асфиксией новорожденного или механическая травма головы вследствие наложения щипцов.

Симптомы задержки психического развития

Симптомы задержки психического развития у детей не так сильно выражены, как при серьезных патологиях – детском аутизме или умственной отсталости. Они приводят в основном лишь к затруднениям в обучении и социальной адаптации. Диагностика детей с задержкой психического развития строится на выявлении следующих признаков.

  • Ребенку с ЗПР сложно сконцентрировать внимание, оно у него слабое, неустойчивое, он часто отвлекается
  • У ребенка ЗПР развитие мышления отстает по темпу, ему хуже удается произвести такие логические операции как анализ, обобщение, сравнение
  • Нарушения восприятия проявляются в трудностях построения целостного образа, ребенку тяжело удается узнать какой-либо предмет с непривычного ракурса
  • Эмоции у ребенка с ЗПР также нередко уязвимы, при малейшем неуспехи он замыкается в себе и становится обидчивым

В любом случае, указанные симптомы ЗПР у детей важно отличать от особенностей характера ребенка, нежелания заниматься скучной деятельностью или неспособности выполнить задание не его возрасту. Поэтому диагностикой задержки психической развития должен заниматься квалифицированный специалист.

Коррекция задержки психического развития

Коррекция задержки психического развития начинается с точной диагностики состояния ребенка. Чтобы понять, что именно послужило причиной задержки психического развития, необходимо провести комплексное обследование ребенка с участием детского психотерапевта, психиатра, психолога, логопеда, невролога и педиатра. После диагностики подберут  индивидуальную программу коррекции.

В нашей команде собраны ведущие специалисты этого профиля,  имеющие достойный опыт работы с детьми ЗПР. За их плечами сотни благодарных маленьких пациентов и их родителей.

Не откладывайте на завтра, обратитесь за помощью к профессионалам.

Мы будем рады Вам помочь!

Лечение ЗПР в Ставрополе. Медицинский центр Neuro-Clinic

У детей с задержкой психического развития наблюдается отставание в развитии эмоциональной сферы, что в свою очередь влияет на развитие основных компонентов познания: на ощущение, восприятие, память, мышление.

В результате неблагополучия в сфере межличностных отношений у детей создается отрицательное представление о самом себе: они мало верят в собственные способности и низко оценивают свои возможности.

Причины задержки психического развития

Биологические

  • патология беременности – тяжелые токсикозы, внутриутробная гипоксия, инфекция, интоксикация;
  • недоношенность;
  • асфиксия и травмы при родах;
  • заболевания инфекционного, токсического и травматического характера на ранних этапах развития ребёнка;
  • генетическая обусловленность.

Социальные

  • длительное ограничение жизнедеятельности ребёнка;
  • неблагоприятные условия воспитания, частые психотравмирующие ситуации в жизни ребёнка.

Диагностика задержки психического развития

Задержка психического развития может быть диагностирована только в результате всестороннего обследования ребенка детским психологом, логопедом, дефектологом, педиатром, детским неврологом, психиатром. Так же диагностика может включать исследования ЭЭГ, КТ и МРТ головного мозга.

На основании диагностики и сведений о развитии ребенка врачи выносят заключении о наличии задержки психического развития, дают рекомендации по лечению и организации воспитания и обучения ребенка.

Прогноз лечения задержки психического развития (ЗПР)

Дети с ЗПР нуждаются в медикаментозном, физиотерапевтическом и коррекционном лечении.

Применение транскраниальной микрополяризации совместно с методом биоакустической коррекции в комплексе при лечении ЗПР усиливает эффект физиотерапевтического лечения и корректирующих занятий. Лечение в нашем медицинском центре помогает сократить отставание ребенка от сверстников, улучшить его социальную адаптацию.

Дети с задержкой психического развития обучаемы и при правильно организованной коррекционной работе в их развитии наблюдается положительная динамика. С помощью педагогов они способны усвоить знания, умения и навыки, которые их нормально развивающиеся сверстники осваивают самостоятельно. После окончания школы они могут продолжить свое обучение в ПТУ, колледжах и даже ВУЗах.

Профилактика задержки психического развития у ребенка предполагает тщательное планирование беременности, избегание неблагоприятных воздействий на плод, профилактику инфекционных и соматических заболеваний у детей раннего возраста, обеспечение благоприятный условий для воспитания и развития. При отставании ребенка в психомоторном развитии необходимо немедленное обследование у специалистов и организация коррекционной работы.

| Дефектолог для детей с задержкой речевого развития

Поставить диагноз может лишь специалист – психоневролог. Никакие учителя и социальные работники, какую бы квалификацию они не имели, не могут вынести «приговор». Однако если Вы сами чувствуете, что Ваш ребенок отстает в развитии, и, тем более, если Вам посоветовали обратиться к специалисту, сделать это следует немедленно: чем раньше начать лечение и коррекцию, тем проще избавить ребёнка от этой проблемы.

Наиболее ярким признаком ЗПР исследователи называют незрелость эмоционально-волевой сферы.

Иначе говоря, такому ребенку очень сложно сделать над собой волевое усилие, заставить себя выполнить что-либо. А отсюда неизбежно появляются нарушения внимания: его неустойчивость, сниженная концентрация, повышенная отвлекаемость. Нарушения внимания могут сопровождаться повышенной двигательной и речевой активностью.

Такой комплекс отклонений (нарушение внимания + повышенная двигательная и речевая активность), не осложненный никакими другими проявлениями, в настоящее время обозначают термином “синдром дефицита внимания с гиперактивностью” (СДВГ).

Нарушение восприятия выражается в затруднении построения целостного образа. Например, ребенку может быть сложно узнать известные ему предметы в незнакомом ракурсе. Такая структурность восприятия является причиной недостаточности, ограниченности, знаний об окружающем мире. Также страдает скорость восприятия и ориентировка в пространстве.

Если говорить об особенностях памяти у детей с ЗПР, то здесь обнаружена одна закономерность: они значительно лучше запоминают наглядный (неречевой) материал, чем вербальный. Кроме того, установлено, что после курса специального обучения различным техникам запоминания показатели ребят с ЗПР улучшались даже по сравнению с нормально развивающимися детьми.

ЗПР нередко сопровождается проблемами речисвязанными в первую очередь с темпом ее развития. У детей с ЗПР наблюдается отставание в развитии всех форм мышления; оно обнаруживается в первую очередь во время решения задач на словесно-логическое мышление. К началу школьного обучения дети с ЗПР не владеют в полной мере всеми необходимыми для выполнения школьных заданий интеллектуальными операциями (анализ, синтез, обобщение, сравнение, абстрагирование).

Очень важно начать проводить коррекционную программу как можно раньше – тогда у ребенка будет достаточно времени, чтобы пойти в школу подготовленным и не взвалить на себя с первого класса «печать» неуспешности. Медикаментозную поддержку и коррекционные занятия нужно начинать сразу же как психоневролог предположил диагноз, у малышей с ЗПР или ЗПРР  есть несколько сочетанных нарушений, которые зависят друг от друга – так проблемы с самоконтролем естественно ведут к проблеме внимания, концентрации, а те в свою очередь ведут к проблемам общего и интеллектуального развития.

В нашем центре проблему ЗПР и ЗПРР решают комплексно несколько специалистов – речевой терапевт, дефектолог, нейропсихолог, двигательный терапевт.

% PDF-1.4 % 1 0 объект > эндобдж 8 0 объект /Заголовок /Тема / Автор /Режиссер / Ключевые слова / CreationDate (D: 20211108041221-00’00 ‘) / ModDate (D: 20160704103443 + 02’00 ‘) >> эндобдж 2 0 obj > эндобдж 3 0 obj > эндобдж 4 0 obj > эндобдж 5 0 obj > эндобдж 6 0 obj > эндобдж 7 0 объект > транслировать dvips + GPL Ghostscript GIT PRERELEASE 9.082016-07-04T10: 34: 43 + 02: 002013-09-03T20: 24: 44-04: 00LaTeX с пакетом hyperref2016-07-04T10: 34: 43 + 02: 00uuid: f23c3c0e-4d14 -11ee-0000-15a2d119dbb0uuid: 1c142ae5-d98b-437e-9829-0a97670f7976application / pdf

  • конечный поток эндобдж 9 0 объект > эндобдж 10 0 obj > эндобдж 11 0 объект > эндобдж 12 0 объект > эндобдж 13 0 объект > эндобдж 14 0 объект > эндобдж 15 0 объект > эндобдж 16 0 объект > эндобдж 17 0 объект > эндобдж 18 0 объект > эндобдж 19 0 объект > эндобдж 20 0 объект > / ProcSet [/ PDF / Text / ImageC / ImageB / ImageI] >> эндобдж 21 0 объект > транслировать x ڥ Yn # 7 + !; ! Ȃ6oAA0 ~ jav˖33 $ v> * -% ÒS5.+ EB ($] ‘7 | l * f $ 9qAvhBM (O &> J6. + (MI7 # Os # 9DD’k8dĘh () z) Uu1: $ KOsEn /

    Критическое сравнение измеренных и расчетных коэффициентов деления для ZPR- III Ассамблеи — Страница 22 из 37

    Эти элементы управления являются экспериментальными и еще не оптимизированы для удобства пользователей.

    Следующий текст был автоматически извлечен из изображения на этой странице с помощью программного обеспечения для оптического распознавания символов:

                                     

    Таблица VIII СРЕДНИЕ ЗНАЧЕНИЯ
    ОТНОШЕНИЯ ВЫЧИСЛЕННЫХ И ИЗМЕРЕННЫХ
    СООТНОШЕНИЙ ДЕЛЕНИЯ, ИСПРАВЛЕННЫХ ДЛЯ НЕУПРУГОГО РАССЕЯНИЯ
    В СТЕНКАХ КАМЕРЫ ДЕЛЕНИЯ

    Среднее значение
    Расчетное отношение
    Коэффициент Кирна
    C / E

    1.058 0,004
    1,049 0,004
    1,179 0,012
    1,102 0,020
    1,129 0,015
    1,161 0,009

    Ошибка на
    Индивидуальный
    Значение C / E

    1,5%
    1,2%
    4,9%
    5,0%
    3,4%
    3,6%

    Неупругое
    Рассеяние
    Поправка
    (Таблица I)

    Ноль
    Ноль

    4% 1%
    6% 1%

    Скорректированное
    Расчетное соотношение
    Экспериментальное соотношение

    1,06 1%
    1,05 {%
    1.14 1%
    1,06 2%
    1,07 2%
    1,08 2%

    Таблица IX
    СРЕДНИЕ КОРРЕКТИРУЕМЫЕ ЗНАЧЕНИЯ ОТНОШЕНИЯ РАСЧЕТНЫХ И ИЗМЕРЕННЫХ СООТНОШЕНИЙ ДЕЛЕНИЯ

    В ОТНОШЕНИИ К Pu239
    U235 U233 U234 Pu240 U236
    Коэффициент деления Pu239 Pu239 Pu239 Pu000

    Скорректированное
    Расчетное соотношение
    Экспериментальное соотношение

    0,94 0,99
    z% + Z%

    1,08 1,00 1,01 1,02
    ли% 2% 2% 2%

    5.ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
    Изучение таблиц II – IX приводит к следующим
    наблюдениям:
    1. Наиболее важным наблюдением является то, что средние рассчитанные
    значения относительных скоростей деления Pu239, Pu240, 233 U236 и U238 в хорошем состоянии равны
    . согласуются с экспериментальными значениями, тогда как для U235 и
    U234 они соответственно на 6% низкие и 8% высокие. Следует отметить, что модель

    20

    Я

    Коэффициент деления

    Pu239
    U235
    U 233
    U235
    U235
    Pu240
    U235
    U236
    U235
    U238
    U235

    U238
    Pu239

    6

    Новые страницы

    Вот что дальше.

    Показать все страницы в этом отчете.

    Искать внутри

    Этот отчет доступен для поиска. Примечание. Результаты могут отличаться в зависимости от разборчивости текста в документе.

    Инструменты / Загрузки

    Получите копию этой страницы или просмотрите извлеченный текст.

    Распечатать / Поделиться этой страницей


    Печать
    Электронная почта
    Твиттер
    Facebook
    Tumblr
    Reddit

    За пределами здесь и сейчас: экспериментальные исследования того, как динамика действий отражает сложные когнитивные процессы

    Абстрактные

    Влияние кристаллической структуры на электрон-фононное взаимодействие (EPC) было проанализировано путем вычисления (i) электрон-фононной сверхпроводимости и (ii) электрон-фононной перенормировки собственной энергии.Наша основная цель — сравнить эти эффекты EPC в широком диапазоне материалов с различной симметрией и составом кристаллов, чтобы выявить связь между EPC и кристаллической структурой. Расчеты из первых принципов были выполнены с использованием теории функционала плотности (DFT) и теории возмущений функционала плотности (DFPT) в рамках подхода линейного отклика для получения электрон-фононных матричных элементов, которые затем использовались в кодах постобработки для расчета сверхпроводимости. и перенормировка электронной структуры.Формализм Мигдала-Элиашберга и уравнения Макмиллана использовались для определения силы электрон-фононного взаимодействия (лямбда) и критической температуры (Tc) для натрия (Na) при высоких давлениях. Было проведено тщательное исследование сверхпроводимости в Na от давления окружающей среды до 260 ГПа, где происходит переход металл-изолятор, и при 15,5 терапевпаскалях (ТПа) после того, как Na снова входит в металлическую фазу. Мы оценили дисперсию фононов и сверхпроводящие параметры для объемно-центрированной кубической (ОЦК), ГЦК, cI16, tI19 и cI24 Na.Наши результаты для ОЦК- и ГЦК-фаз согласуются с предшествующей теорией, а ранее неизвестные критические температуры и силы электрон-фононной связи были рассчитаны для фаз cI16, tI19 и cI24. Пиковое значение лямбда между 0 и 30 ТПа было рассчитано как 0,5 для cI16-Na. Однако, поскольку сверхпроводимость связана с лямбда ≥ 1, мы заключаем, что Na вряд ли будет представлять интересную с научной точки зрения сверхпроводимость даже при сверхвысоких давлениях, несмотря на благоприятные сравнения с аналогичными по структуре сверхпроводящими щелочными металлами.Второе рассмотренное нами явление, вызванное EPC, — это перенормировка электронной структуры. Расчеты и тщательные испытания сходимости были выполнены для двух аллотропов кремния (Si), трех аллотропов углерода (C) и четырех полиморфов нитрида бора (BN). Определение сдвигов энергии от электрон-фононных матричных элементов DFPT проводилось в рамках теории Аллена-Гейне-Кардоны (AHC) в адиабатическом приближении, а также с неадиабатическими поправками. Наши результаты показывают, что величина перенормировок при T = 0 K или нулевой перенормировки (ZPR) электронной зонной структуры сравнима с многочастичными GW-поправками к собственным энергиям Кона-Шэма для некоторых материалов, и, таким образом, , необходимо учитывать при расчетах электронной структуры.Изучение дисперсии фононов для каждой структуры наряду с неадиабатическими величинами ZPR показало, что объемные материалы с оптическими фононами на более высоких максимальных частотах имеют большие значения ZPR и что двумерные структуры демонстрируют существенно иное поведение, чем у объемных материалов. В этом исследовании исследуются два хорошо известных свойства, опосредованных фононами: сверхпроводимость и перенормировка собственной энергии. Эти результаты полезны не только в этих двух областях. Поскольку основной частью этих исследований является расчет элементов электрон-фононной связи, они также имеют отношение к изучению оптических и транспортных свойств, на которые влияют или опосредуются колебаниями решетки.

    Задача 7. Сферическая однородная модель ZPR-6/7 Задача

    7. Сферическая однородная модель ZPR-6/7 Самая простая проблема с самозащитой связана с простым однородные смеси, например, одномерная модель сборка ЗПР-6 7 критическая сборка (см. ENDF описания тестов, Ref. 23).
      ИСПЫТАНИЕ 7 - ЗПР-6/7 СПХ. ОДНОРОДНАЯ МОДЕЛЬ
      0 1 0 1 1 1 0 3 0 0
      80 1 50 0 0 2 2 20 1 0
      ОСНОВНОЕ ОДЕЯЛО
      ЯДРО 300.1. 1 10000 / ОДНОРОДНАЯ САМОЗАЩИТА
      BLANKT 300. 1. 1 10000 / ОДНОРОДНАЯ САМОЗАЩИТА
      1 1 PU239 8.8672E-4 /
      1 1 PU240 1.1944E-4 /
      1 1 PU241 1.33E-5 /
      1 1 У235 1,26Э-5 /
      1 1 U238 5.78036E-3 /
      1 1 MONAT 2.357E-4 /
      1 1 NA23 9.2904E-3 /
      1 1 016u .01398 /
      1 1 FE56 1.297E-2 /
      1 1 CR52 2.709E-3 /
      1 1 NI58 1.240E-3 /
      1 1 MN55 2.12E-4 /
      2 2 У235 8,56Э-5 /
      2 2 U238 3.96179E-2 /
      2 2 MONAT 3.8E-6 /
      2 2 016 2.4E-5 /
      2 2 FE56 4.637E-3 /
      2 2 CR52 1.295E-3 /
      2 2 NI58 5.635E-4 /
      2 2 МН55 9.98Э-5 /
      CHI
      ОСТАНАВЛИВАТЬСЯ
     
    Библиотеки ENDF / B-VI (которые используются для всех тестов проблемы для TRANSX 2.0) содержат изотопы для железа, никеля, и хром вместо элементарных оценок, приведенных в предыдущие версии. Доминирующий изотоп каждого элемента имеет здесь используется для сохранения компактности ввода задачи.

    Сечения подходят для теории диффузии или P0 теория транспорта. Обратите внимание, что длина стола меньше, чем максимум 80 + 3 + 1.Матрица рассеяния усечена таким образом, чтобы сохраняет сечение рассеяния (т.е. по диагонали). В этой задаче два региона и два микса. Миксы макроскопические, и деление $ \ chi $ будет разным в каждом регион потому что составы разные. Самозащитный использует опцию постоянного выхода с температурой 300 К. размеры региона не нужны для этой задачи, и они были для простоты установите значение 1.0. Средняя длина хорды для каждого региона был сделан очень большим (т.е., выхода из региона нет) в для получения смеси часть самозащиты Только. Полученные фоновые сечения: отображается на распечатанном виде.

    Эта однородная модель не является полностью адекватной, поскольку области активной зоны и бланкета действительно состоят из стопок длинных плиты из различных материалов, расположенные в виде повторяющихся ячеек в матрица из нержавеющей стали. Эта фигура показана упрощенная основная ячейка. Область A — структура SS304 (0,222 см), B — плита U $ _3 $ O $ _8 $ (0.635 см), C — Na в SS304 банки (1,270 см), D — плита Fe $ _2 $ O $ _3 $ (0,3175 см), а E — Плита горючего Pu / U / Mo в канистре (0,635 см). Все банки толщиной 0,0381 см). Эта неоднородность имеет два эффекта; во-первых, изменено сечение фона для материала в плите из-за изменения плотности и добавления плиты вероятность побега; во-вторых, поток будет немного разные в каждой плите из-за источников и поглощения. В первый эффект называется гетерогенным самоэкранированием, а второй приводит к преимуществам и недостаткам факторов для ячейки гомогенизация.

    Для ячейки на этом рисунке самоэкранирование Pu-239 в E должен быть достаточно хорошо представлен смесью эффект в области E плюс сечение выхода для 0,5588 см плита с поправкой Данкова, соответствующая внешним регионам Толщиной 4,965 см ($ \ overline {\ ell} _ {\ rm m} $ = 9,930 см) с гомогенизированный состав A + B + C + D +, плакированный с каждой стороны топлива плита. Для U-238 в E внешние регионы простираются только до B и, следовательно, будет иметь толщину 1,626 см с оболочкой из C + D +. композиция с каждой стороны.U-238 в E видит иначе внешние области слева (A + B + C + D + плакированные) и справа (B + C + D + плакированный). Структуры SS304 должны быть хорошо представлены плита 0,444 см с внешними частями A + B + C + D + E состав. Обратите внимание, что средняя хорда будет только половиной бесконечное значение плиты, так как $ \ overline {\ ell} _ {\ rm m} $ = 5,08 см. Такого рода аргументы можно дополнить и по другим материалам. и области в ячейке.

    Такой подход приводит к отдельным задачам ячеек с двумя областями для каждой класс материала (т.е., все изотопы плутония в E из одного двухзонный расчет, все изотопы U в B из другого), и TRANSX может решить проблему таким образом. Однако результат получается очень сложным, и многие составы-пустышки являются обязательными. Более простое представление — это многозонная ячейка плиты, показанная на эта фигура. Пунктирные линии представляют плоскости отражения. Область 1 — это торцевая плита SS304 (0,2223 см), 2 — плита U $ _3 $ O $ _8 $ (0,6350 см), 3 — натрий (1,270 см), 4 — плита Fe $ _2 $ O $ _3 $ (0.3175), 5 — оболочка (0,0381 см), 6 — топливо (0,2794 см).} Эта ячейка пренебрегает ящиком для яиц SS304 структура и будет завышать значения $ \ sigma_0 $ для региона 1. Он также не учитывает влияние конструкции на любые пути к регионы 2–3; таким образом, натрия будет слишком много и не будет железа достаточно. Полученная модель представлена ​​в следующем примере. проблема.

    TRANSX HyperText Manual
    TRANSX HyperText Help Package
    T-2 Nuclear Information Service

    Интерлейкин-10 и малые молекулы Аллостерические регуляторы SHIP1 вызывают противовоспалительное действие посредством комплексов SHIP1 / STAT3

    iScience.2020 21 августа; 23 (8): 101433.

    , 1, 3, 4, 9 , 1, 3, 4, 9 , 1, 3, 4, 9 , 1, 3 , 4 , 1, 3 , 8 , 6 , 1, 3 , 1, , 5 , 2, 5 , 1, 3, 6 , 6 , 7 , 8 , 4 и 1, 3, 3, 3, 4, 10,

    Thomas C.Чемберлен

    1 Исследовательский центр иммунитета и инфекций, Ванкуверский научно-исследовательский институт прибрежного здравоохранения, Ванкувер, Британская Колумбия, V6H 3Z6, Канада

    3 Отделение хирургии, Университет Британской Колумбии, Ванкувер, Канада

    4 Отделение биохимии и молекулярная биология, Университет Британской Колумбии, Ванкувер, Канада

    Sylvia T. Cheung

    1 Исследовательский центр иммунитета и инфекций, Ванкуверский научно-исследовательский институт прибрежного здравоохранения, Ванкувер, Британская Колумбия, V6H 3Z6, Канада

    3 Департамент хирургии , Университет Британской Колумбии, Ванкувер, Канада

    4 Департамент биохимии и молекулярной биологии, Университет Британской Колумбии, Ванкувер, Канада

    Джефф С.Дж. Юн

    1 Исследовательский центр иммунитета и инфекций, Ванкуверский научно-исследовательский институт прибрежного здравоохранения, Ванкувер, Британская Колумбия, V6H 3Z6, Канада

    3 Отделение хирургии, Университет Британской Колумбии, Ванкувер, Канада

    4 Отдел биохимии и молекулярной биологии, Университет Британской Колумбии, Ванкувер, Канада

    Эндрю Минг-Лум

    1 Исследовательский центр иммунитета и инфекций, Ванкуверский научно-исследовательский институт прибрежного здравоохранения, Ванкувер, Британская Колумбия V6H ​​3Z6, Канада

    3 хирургии, Университет Британской Колумбии, Ванкувер, Канада

    Бернд Р.Gardill

    4 Департамент биохимии и молекулярной биологии, Университет Британской Колумбии, Ванкувер, Канада

    Соруш Шакибахо

    1 Исследовательский центр иммунитета и инфекций, Ванкуверский научно-исследовательский институт прибрежного здравоохранения, Ванкувер, Канада

    Z6, V6

    3 Отделение хирургии Университета Британской Колумбии, Ванкувер, Канада

    Эдис Дзананович

    8 Отделение химии Университета Манитобы, Виннипег, Канада

    Fuqiang Ban

    6 Университет Британской Колумбии, Ванкувер, Канада

    Abrar Samiea

    1 Исследовательский центр иммунитета и инфекций, Ванкуверский научно-исследовательский институт прибрежного здравоохранения, Ванкувер, Британская Колумбия, V6H 3Z6, Канада

    3 Департамент хирургии, Университет Британской Колумбии, Ванкувер, Канада

    Камалдип Джаванда

    1 9018 0 Исследовательский центр иммунитета и инфекций, Ванкуверский научно-исследовательский институт прибрежного здравоохранения, Ванкувер, Британская Колумбия, V6H 3Z6, Канада

    3 Отделение хирургии, Университет Британской Колумбии, Ванкувер, Канада

    Джон Приатель

    5 Отделение патологии и патологии. Лабораторная медицина, Университет Британской Колумбии, Ванкувер, Канада

    Джеральд Кристал

    2 Онкологический исследовательский центр Британской Колумбии, Ванкувер, Британская Колумбия, V5Z 1L3, Канада

    5 Департамент патологии и лабораторной медицины, Университет Британской Колумбии, Ванкувер, Канада

    Кристофер Дж.Ong

    1 Исследовательский центр иммунитета и инфекций, Ванкуверский научно-исследовательский институт прибрежного здравоохранения, Ванкувер, Британская Колумбия V6H ​​3Z6, Канада

    3 Отделение хирургии, Университет Британской Колумбии, Ванкувер, Канада

    6 Отделение урологии Наук, Университет Британской Колумбии, Ванкувер, Канада

    Артем Черкасов

    6 Кафедра урологических наук, Университет Британской Колумбии, Ванкувер, Канада

    Раймонд Дж.Андерсен

    7 Химический факультет Университета Британской Колумбии, Ванкувер, Канада

    Шон А. Маккенна

    8 Химический факультет Университета Манитобы, Виннипег, Канада

    Филип Ван Петегем

    32 Департамент биохимии и молекулярной биологии, Университет Британской Колумбии, Ванкувер, Канада

    Alice LF. Mui

    1 Исследовательский центр иммунитета и инфекций, Ванкуверский научно-исследовательский институт прибрежного здравоохранения, Ванкувер, Британская Колумбия, V6H 3Z6, Канада

    3 Отделение хирургии, Университет Британской Колумбии, Ванкувер, Канада

    4 Отделение биохимии и молекулярная биология, Университет Британской Колумбии, Ванкувер, Канада

    1 Исследовательский центр иммунитета и инфекций, Ванкуверский научно-исследовательский институт прибрежного здравоохранения, Ванкувер, Британская Колумбия V6H ​​3Z6, Канада

    2 Онкологический исследовательский центр Британской Колумбии, Ванкувер, Британская Колумбия V5Z 1L3, Канада

    3 Департамент хирургии, Университет Британской Колумбии, Ванкувер, Канада

    4 Департамент биохимии и молекулярной биологии, Университет Британской Колумбии, Ванкувер, Канада

    5 Департамент патологии и Лабораторная медицина, Университет Британской Колумбии, Ванкувер, Канада

    6 9018 0 Кафедра урологических наук Университета Британской Колумбии, Ванкувер, Канада

    7 Химический факультет Университета Британской Колумбии, Ванкувер, Канада

    8 Химический факультет Университета Манитобы, Виннипег, Канада

    9 Эти авторы внесли равный вклад

    10 Контактное лицо

    Получено 23 апреля 2019 г .; Пересмотрено 7 июля 2020 г .; Принята в печать 31 июля 2020 г.

    Это статья в открытом доступе под лицензией CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

    Эта статья цитируется в других статьях в PMC.
    Дополнительные материалы

    GUID: B82-93F9-40D2-A689-6EB52955B979

    Документ S1. Прозрачные методы, рисунок S1 – S6 и таблица S1

    GUID: ADA0DE2B-7497-429F-A278-9163DA7FE16A

    Заявление о доступности данных

    Данные рентгеновской кристаллографии, подтверждающие выводы этого исследования, были депонировано во Всемирном банке данных по белкам (wwPDB) под идентификационным кодом PDB: 6DLG.

    Резюме

    Считается, что противовоспалительное действие интерлейкина-10 (IL10) опосредуется в первую очередь фактором транскрипции STAT3, но провоспалительные цитокины, такие как интерлейкин-6 (IL6), также действуют через STAT3. Теперь мы сообщаем, что IL10, но не передача сигналов IL6, индуцирует образование комплекса между STAT3 и инозитолполифосфат-5-фосфатазой SHIP1 в макрофагах. И SHIP1, и STAT3 перемещаются в ядро ​​макрофагов. Примечательно, что сесквитерпены семейства Pelorol, которые мы ранее описали как аллостерические активаторы активности фосфатазы SHIP1, могут индуцировать образование комплекса SHIP1 / STAT3 в клетках и имитировать противовоспалительное действие IL10 на мышиной модели колита.Используя кристаллографию и исследования докинга, мы идентифицировали карман, связывающий лекарство, в SHIP1. Наши исследования раскрывают новые механизмы действия как STAT3, так и SHIP1 и дают обоснование для использования аллостерических соединений, активирующих SHIP1, которые имитируют полезное противовоспалительное действие IL10.

    Тематические области: Молекулярная биология, молекулярное взаимодействие, иммунитет

    Графическое резюме

    Введение

    Распространенность воспалительного заболевания кишечника (ВЗК) в Северной Америке составляет 505/100 000 человек (язвенный колит) и 322/100 000 человек ( Болезнь Крона) и усиливающаяся (Sairenji et al., 2017). Многие факторы способствуют развитию ВЗК, но общегеномные исследования ассоциации (Verstockt et al., 2018) и клинические данные (Engelhardt and Grimbacher, 2014; Glocker et al., 2009, 2011; Louis et al., 2009) показывают что противовоспалительное действие интерлейкина-10 (IL10) (Friedrich et al., 2019; Ouyang and O’Garra, 2019; Ouyang et al., 2011) важно для поддержания надлежащего иммунного гомеостаза. У мышей с дефицитом IL10 развивается колит, аналогичный воспалительному заболеванию кишечника человека (Kuhn et al., 1993; Shouval et al., 2014b), а ключевой мишенью IL10 является макрофаг (Friedrich et al., 2019; Shouval et al., 2014b; Zigmond et al., 2014). У людей полиморфизмы в гене IL10 связаны с язвенным колитом (Louis et al., 2009), а гомозиготные мутации потери функции в субъединицах рецептора IL10 приводят к раннему началу колита (Engelhardt and Grimbacher, 2014; Glocker et al. ., 2009, 2011). Следовательно, понимание механизма, посредством которого IL10 оказывает свое действие на клетки-мишени, может дать представление о разработке терапевтических средств для лечения воспалительного заболевания (Kumar et al., 2017).

    IL10 поддерживает иммунный гомеостаз слизистой оболочки толстой кишки, главным образом, путем ингибирования макрофагами продукции медиаторов воспаления, таких как фактор некроза опухоли альфа (TNFα) и IL1α, вызванных воспалительными стимулами (Friedrich et al., 2019; Ouyang and O’Garra, 2019; Ouyang et al. ., 2011; Shouval et al., 2014a; Zigmond et al., 2014; Iyer, Cheng, 2012). В классической модели передачи сигналов рецептора IL10 связывание IL10 с его рецептором вызывает активацию тирозинкиназы Jak1 и Tyk2, фосфорилирование тирозина фактора транскрипции STAT3 и экспрессию регулируемых STAT3 генов (Hutchins et al., 2013; Мюррей, 2006a, 2006b). Широко распространено мнение, что активации STAT3 достаточно для опосредования всех противовоспалительных действий IL10 (El Kasmi et al., 2006; Murray, 2005, 2006a, 2006b; Weaver et al., 2007; Hutchins et al., 2012). В подтверждение этого, у мыши, специфичной для миелоида STAT3 — / — , развивается колит (Takeda et al., 1999), как и у мыши IL10 — / — (Kuhn et al., 1993; Zigmond et al., 2014 ). Однако STAT3 фосфорилируется по тирозину и активируется многими стимулами, включая провоспалительный цитокин IL6 (Garbers et al., 2015), поэтому активация STAT3 должна отличаться от передачи сигналов IL10 и IL6, чтобы опосредовать их противоположные действия.

    SHIP1-фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат-5-фосфатаза представляет собой цитоплазматический белок, экспрессируемый преимущественно в кроветворных клетках (Hibbs et al., 2018; Fernandes et al., 2013 # 1400, Huber et al., 1999; Krystal, 2000; Паулс и Маршалл, 2017). В ответ на внеклеточные сигналы SHIP1 может рекрутироваться на клеточную мембрану, и одним из его действий может быть отключение передачи сигналов фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) (Brown et al., 2010) путем дефосфорилирования продукта PI3K PIP 3 в PI (3,4) P 2 (Fernandes et al., 2013; Huber et al., 1999; Krystal, 2000; Pauls and Marshall, 2017). Мы показали, что активность фосфатазы SHIP1 аллостерически активируется ее продуктом PI (3,4) P 2 и что небольшие молекулы семейства пелоролов (ZPR-MN100 и ZPR-151) также аллостерически усиливают активность фосфатазы SHIP1 (Meimetis et al. ., 2012; Онг и др., 2007). Эти данные предполагают, что стимуляция активности фосфатазы SHIP1 с помощью низкомолекулярных активаторов SHIP1 может быть использована для лечения воспалительных заболеваний, вызванных ненадлежащим образом длительной выработкой PI3K PI (3,4) P 2 .

    Однако, помимо своей ферментативной функции по гидролизу PIP 3 , SHIP1 также может действовать как стыковочный белок для сборки сигнальных комплексов (Pauls and Marshall, 2017). Ранее мы показали, что передача сигналов IL10R требует, чтобы SHIP1 ингибировал трансляцию TNFα (Chan et al., 2012), но работают ли SHIP1 и STAT3 независимо или вместе, не было определено. Теперь мы сообщаем, что белок SHIP1, содержащий точечные мутации, который инактивирует его фосфатазную активность, все еще может опосредовать противовоспалительное действие IL10 и что SHIP1 и STAT3 связываются друг с другом в ответ на IL10.Кроме того, низкомолекулярные аллостерические активаторы SHIP1 сами по себе могут индуцировать образование комплекса SHIP1 / STAT3 и ингибировать воспаление в модели колита у мышей.

    Эти данные предполагают, что агонисты SHIP1 могут быть использованы для индукции полезного противовоспалительного действия IL10 путем индукции конформационного изменения в SHIP1, которое делает возможным образование комплекса SHIP1 / STAT3. Более того, признаки заболевания, при которых происходит потеря нормальной функции IL10, могут быть наиболее полезны при использовании агонистов SHIP1.

    Результаты

    IL10 требует как SHIP1, так и STAT3 для ингибирования продукции TNFα макрофагами

    Роль STAT3 в опосредовании ингибирования IL10 TNFα in vivo была впервые описана (Takeda et al., 1999). Они обнаружили, что введение LPS мышам с миелоид-специфическим нокдауном STAT3 продуцирует больше TNFα, чем мыши дикого типа, что делает вывод, что эндогенный IL10 неспособен противодействовать передаче сигналов LPS у мышей STAT3 — / — . Однако более тщательное изучение их данных показало, что, хотя уровни TNFα остаются высокими после введения LPS у мышей IL10 — / — (Berg et al., 1995), уровни TNFα падают у мышей STAT3 — / — по мере роста эндогенных уровней IL10 (Takeda et al., B). Это означает, что белок, отличный от STAT3, может вносить вклад в действие IL10. Наши предыдущие исследования на основе клеточных культур подтвердили, что SHIP1 участвует в действии IL10 (Chan et al., 2012; Cheung et al., 2013; Samiea et al., 2020). Теперь мы проверили in vivo на способность IL10 ингибировать LPS-индуцированную экспрессию воспалительных цитокинов (A) у мышей SHIP1 + / + и SHIP1 — / — и обнаружили, что IL10 ингибирует TNFα в SHIP1 + / + но не SHIP1 — / — мышей.Ранее мы показали, что активность фосфатазы SHIP1 аллостерически стимулируется ее продуктом PI (3,4) P 2 (Ong et al., 2007). Мы синтезировали низкомолекулярный аллостерический регулятор ZPR-MN100 (ранее называвшийся AQX-MN100 (Ong et al., 2007)) (A), который связывается с тем же доменом SHIP1 C2, что и PI (3,4) P 2 и увеличивает функциональную активность SHIP1 (Ong et al., 2007). Мы обнаружили, что ZPR-MN100 ингибирует LPS-индуцированный TNFα у мышей SHIP1 + / + , но не SHIP1 — / — , предполагая, что эти соединения могут имитировать противовоспалительные свойства IL10 и действительно специфичны для SHIP1 (B).

    IL10 использует SHIP1 и STAT3 для ингибирования активации макрофагов

    (A и B) Сывороточный TNFα у мышей SHIP1 + / + или SHIP1 — / — , которым внутрибрюшинно вводили LPS, LPS + IL10 (A) или ЛПС + ZPR-MN100 (B) в указанных концентрациях в течение 1 часа. Данные представляют собой средние значения n ≥ 4. ∗ p <0,05, ∗∗ p <0,01 по сравнению с мышами, стимулированными только LPS, ns = несущественно.

    (C) STAT3 + / + , STAT3 — / — , SHIP1 + / + и SHIP1 — / — Макрофаги, полученные из костного мозга (BMDM), стимулировались LPS (пунктирная линия) или LPS + IL10 (сплошная линия) в течение 180 мин в проточном аппарате.Фракции собирали каждые 5 минут для измерения уровней TNFα. Данные представляют два независимых эксперимента.

    IL10 индуцирует физическую ассоциацию SHIP1 и STAT3

    (A) J17 SHIP1 — / — клеток, экспрессирующих His 6 -SHIP1 или His 6 -SHIP1 3PT, были протестированы на их способность ингибироваться IL10 в анализ продукции TNFα, стимулированной ЛПС.

    (B) J17 His 6 Клетки -SHIP1 стимулировали IL6, IL10 или ZPR-151 в течение 5 мин. His 6- SHIP1 удаляли с помощью никелевых шариков и вместе с лизатами клеток, исследованными с помощью SHIP1, STAT3, и антитела фосфо-STAT3.

    (C) Одноклеточный FRET-анализ J17 SHIP1 — / — клеток, экспрессирующих парные слитые конструкции FRET, Clover-SHIP1 и mRuby2-STAT3, «ложно» стимулированные или стимулированные IL6, IL10 и ZPR-151 в течение 1 мин. . Эффективность FRET определялась методом акцепторного фотообесцвечивания. Данные представляют собой% эффективности FRET отдельных клеток по крайней мере из трех независимых экспериментов для каждой обработки (односторонний дисперсионный анализ с поправкой Тьюки, ∗∗∗∗ p <0,0001).

    Привязка AQX-1125 / Rosiptor к PAC2 слабая по сравнению с ZPR-151 и PI (3,4) P 2

    (A) Структуры ZPR-MN100 и его производной ZPR-151 и AQX-1125 / Rosiptor .

    (B) Типичные кривые биослойной интерферометрии (BLI) для связывания 20 мкМ ZPR-151, AQX-1125 и PI (3,4) P 2 с PAC2 дикого типа (WT). Каждая точка данных указывает данные от независимого биосенсора (данные представляют собой средние значения ± стандартное отклонение. Односторонний дисперсионный анализ с поправкой Тьюки ∗∗∗ p <0,001, ∗∗ p <0,01, ns = не значимо). См. Также рисунок S3.

    SHIP1 и STAT3 могут действовать независимо или вместе, опосредуя действие IL10. Чтобы помочь различить эти две возможности, мы использовали систему непрерывного проточного культивирования клеток, которая позволяет нам оценить кинетику продукции TNFα в SHIP1 и STAT3 дикого типа и макрофагах, полученных из костного мозга (BMDM).ЛПС стимулирует два пика экспрессии TNFα, один примерно через 1 час, а другой через 3 часа (C). IL10 снижает уровни TNFα как в клетках SHIP1 + / + , так и в STAT3 + / + , но полностью нарушает ингибирование 1-часового пика как в клетках STAT3 — / — , так и в SHIP1 — / — и частично нарушается. в ингибировании 3-часового пика в обоих КО BMDM. Идентичные паттерны невосприимчивости предполагают, что SHIP1 и STAT3 взаимодействуют.

    IL10 вызывает физическую ассоциацию SHIP1 и STAT3 в макрофагах

    Наше открытие, что SHIP1 и STAT3 работают вместе, беспрецедентно.Оба белка находятся в цитоплазме покоящихся клеток и рекрутируются на клеточную мембрану в ответ на внеклеточные стимулы, но с помощью различных механизмов. STAT3 функционирует в основном как фактор транскрипции (Matsuda et al., 2015), а SHIP1 наиболее известен своей липидной фосфатазной активностью (Pauls and Marshall, 2017). Однако SHIP1 также может действовать как стыковочный или адаптерный белок для сборки сигнальных комплексов (Pauls and Marshall, 2017). Действительно, мы обнаружили, что версия SHIP1 с минимальной активностью фосфатазы (3PT) (An et al., 2005) могут опосредовать ингибирующий эффект IL10 на LPS-стимулированную продукцию TNFα (A), поэтому мы исследовали, может ли SHIP1 выполнять функцию адаптера в передаче сигналов IL10 и связываться с STAT3 в ответ на IL10. B показывает, что обработка клеток IL10 приводила к соосаждению SHIP1 с STAT3. IL6 не может индуцировать ассоциацию STAT3 с SHIP1, хотя STAT3 становится фосфорилированным по тирозину в той же степени, что и в ответ на IL10. Примечательно, что обработка клеток низкомолекулярным аллостерическим регулятором SHIP1 ZPR-151 (ранее называвшимся 28 · HCl (Meimetis et al., 2012)), более водорастворимого производного ZPR-MN100 (A), достаточно для индукции ассоциации SHIP1 и STAT3 (B). Способность ZPR-151 индуцировать ассоциацию SHIP1 и STAT3 предполагает, что связывание ZPR-151 может вызывать конформационные изменения, которые могут изменять ассоциацию SHIP1 с другими белками. Чтобы увидеть, происходит ли взаимодействие SHIP1 / STAT3 в интактных клетках, мы создали конструкции слитых белков Clover-SHIP1 и mRuby2-STAT3 и трансдуцировали их в клетки J17 SHIP1 — / — для анализа FRET.C показывает, что стимуляция клеток Clover-SHIP1 / mRuby2-STAT3 с помощью IL10 или ZPR-151, но не IL6, увеличивает сигнал FRET Clover-mRuby2, предполагая, что SHIP1 и STAT3 взаимодействуют in vivo.

    И SHIP1, и STAT3 имеют домены Sh3, и сообщалось, что оба они фосфорилируются по остаткам тирозина, поэтому образование комплекса может быть опосредовано взаимодействием фосфотирозин / Sh3. Поскольку B показывает, что STAT3 не должен фосфорилироваться для связывания с SHIP1 (см. Дорожку ZPR-151), мы посмотрели, могут ли остатки тирозина на SHIP1 фосфорилироваться для взаимодействия с доменом STAT3 Sh3.Четыре остатка тирозина в SHIP1 существуют в контексте последовательности узнавания домена Sh3 STAT3. Мы сконструировали мутанты SHIP1, в которых каждый из этих остатков замещен фенилаланином, экспрессировали их в линии макрофагов J17 SHIP1 — / — и протестировали способность IL10 ингибировать экспрессию TNFα (A) в этих клетках. Клетки, экспрессирующие мутант Y190F, вели себя как клетки SHIP1 — / — (A). Способность мутанта Y190F взаимодействовать с STAT3 снижалась в 2 раза в ответ на IL10 и ZPR-151 (B и 3C), предполагая, что часть взаимодействия SHIP1 со STAT3 требует фосфорилирования SHIP1 Y190.

    SHIP1 Y190 участвует в образовании комплексов SHIP1 и STAT3

    (A) Продукция TNFα 1 нг / мл LPS + IL10 стимулировала J17 SHIP1 — / — клеток, восстановленных WT или мутантным SHIP1 или вектором (без), определенным с помощью ELISA из которых были рассчитаны значения IC50 для IL10 (данные представляют собой средние значения ± стандартное отклонение. Односторонний дисперсионный анализ с поправкой Даннета ∗∗∗ p <0,001, ∗∗∗∗ p <0,0001, нс = не значимо).

    (B) Клетки, экспрессирующие WT или Y190F SHIP1, стимулировали IL10 или ZPR-151 в течение 5 мин.His 6 -SHIP1 удаляли с использованием никелевых шариков и вместе с клеточными лизатами зондировали антителами к SHIP1, STAT3, фосфо-STAT3 и актину.

    (C) Количество белка STAT3, разрушенного His 6 -SHIP1 (WT или Y190F), было определено количественно (данные представляют собой средние значения ± стандартное отклонение. Двусторонний дисперсионный анализ с поправкой Сидака, ∗∗ p <0,01, ∗ p <0,05).

    Мы также изучили субклеточную локализацию SHIP1 и STAT3 в первичных клетках. Перитонеальные макрофаги дикого типа, SHIP1 — / — или STAT3 — / — стимулировали IL10 или ZPR-151 и окрашивали антителами против SHIP1 или STAT3.А и В показывают индуцированную IL10 или ZPR-151 мембранную ассоциацию как SHIP1, так и STAT3 через 2 мин в клетках дикого типа. SHIP1 не перемещается в клетках STAT3 — / — , а STAT3 не перемещается в клетках SHIP1 — / — (B). Через 20 мин и SHIP1, и STAT3 обнаруживаются в ядре клеток дикого типа, и клетки требуют транслокации для экспрессии как STAT3, так и SHIP1. Таким образом, ZPR-151 может имитировать IL10 в отношении транслокаций SHIP1 и STAT3. В отличие от IL10, IL6 одинаково хорошо индуцировал ядерную транслокацию STAT3 в клетках SHIP1 + / + и SHIP1 — / — (рисунок S1).

    IL10 индуцирует ядерную транслокацию SHIP1 и STAT3

    (A) STAT3 + / + и SHIP1 + / + перимаков стимулировали IL10 или ZPR-151 в течение 2 или 20 минут и окрашивали CD11b, SHIP1 и Антитела STAT3 и DAPI, как указано. Масштаб 50 мкМ. Данные для перимаков SHIP1 — / — и STAT3 — / — показаны на рисунке S2.

    (B) Коэффициенты Пирсона были рассчитаны, чтобы показать степень перекрытия SHIP1 или STAT3 с мембранным маркером CD11b или ДНК-маркером DAPI.Данные представляют собой коэффициенты Пирсона для отдельных полей клеток по крайней мере из двух независимых экспериментов в каждом типе клеток (данные представляют собой средние значения ± стандартное отклонение. Двусторонний дисперсионный анализ с поправкой Сидака, ∗∗∗∗ p <0,0001, ∗∗∗ p <0,001, ∗ ∗ p <0,01, ∗ p <0,05). См. Также рисунок S2.

    SHIP1 претерпевает конформационные изменения при связывании аллостерического регулятора

    Чтобы лучше понять взаимодействие низкомолекулярных аллостерических регуляторов с SHIP1, которые мы создали для рентгеновской кристаллографии, усеченные белки SHIP1, содержащие минимальную область SHIP1, необходимую для аллостерических — регулируемая активность фосфатазы ().Полноразмерный SHIP1 не может быть выражен в количестве, достаточном для кристаллографии, поэтому мы сначала определили минимальную область SHIP1, необходимую для аллостерической активации. Ранее мы показали, что домен C2 связывает аллостерические регуляторы SHIP1 (PI (3,4) P 2 , ZPR-MN100) и что N-конец домена PH-R к домену фосфатазы может быть вовлечен (Ong et al. ., 2007). Итак, мы экспрессировали полноразмерный SHIP1 (который может продуцироваться только в клетках 293T млекопитающих), PPAC (который содержит домены PH-R-фосфатазы-C2 и может экспрессироваться как в клетках 293T, так и в E.coli ) и PAC1 / PAC2 (которые содержат домены фосфатазы-C2 и могут быть экспрессированы в E. coli ) белков (A). Мы исследовали их кинетические свойства фермента (фосфатазы) и способность активироваться ZPR-MN100. Мы обнаружили, что PPAC, полученный из 293T и E. coli, , имел одинаковые ферментативные свойства (B) и что все четыре белка (полноразмерный SHIP1, PPAC, производный 293T, PPAC E. coli, , и PAC2) могли быть активированы ZPR. -MN100 (С).

    PPAC, PAC1 и PAC2 обладают такой же ферментативной активностью, что и полноразмерный SHIP1

    (A) Схематическая диаграмма различных конструкций усечения SHIP1.PPAC состоит из домена PH-R, фосфатазы и домена C2 (остатки аминокислот 293-877). PAC1 и PAC2 состоят из фосфатазы и домена C2 (остатки аминокислот 402-861 и 402-857 аминокислот соответственно). PAC1-cc и PAC2-cc содержат мутации снижения поверхностной энтропии в домене C2 (E770A, E772A, E773A). Этот кластер остатков был идентифицирован с помощью сервера SERp (http://services.mbi.ucla.edu/SER/intro.php).

    (B) Ферментные каталитические начальные скорости были определены при указанных концентрациях IP4.Значения K cat и K m были рассчитаны с использованием программного обеспечения GraphPad.

    (C) Способность ZPR-MN100 стимулировать активность фосфатазы в полноразмерных SHIP1, PPAC и PAC (данные представляют средние значения ± стандартное отклонение. Двусторонний дисперсионный анализ с поправкой Тьюки для множественных сравнений, ∗∗ p <0,01, ∗∗ ∗∗ p <0,0001).

    Только белки PAC1 и PAC2 могли быть экспрессированы в количествах, необходимых для структурных исследований, поэтому они были произведены и подвергнуты проверке на условия для получения кристаллов достаточного качества для определения структуры.Это включало создание версий с уменьшенной поверхностной энтропией (Derewenda, 2004; Goldschmidt et al., 2007), названных PAC1-cc и PAC2-cc, в которых три остатка глутаминовой кислоты в PAC1 и PAC2 были заменены на аланины. Мы решили структуру для нескольких кристаллов PAC1-cc и PAC2-cc, и данные для кристалла PAC2-cc, дифрагированные с разрешением 1,6 Å, показаны в A и таблице S1. Мы также использовали данные малоуглового рассеяния рентгеновских лучей (SAXS) для создания моделей PAC1 с ZPR-MN100 и без него. Конформация раствора безлигандированного PAC1, определенная методом SAXS, подтверждает рентгеновскую кристаллическую структуру.Кроме того, анализ SAXS показал, что связывание ZPR-MN100 с PAC1 приводит к изменению его общей конформации (B).

    SHIP1 претерпевает изменение конформации при связывании аллостерического регулятора

    (A) Модель PAC2 на основе данных кристаллографии. Предполагаемый карман связывания для ZPR-MN100 (розовая диаграмма) расположен на границе раздела между доменами C2 (синий) и фосфатазы (желтый). Связывающий карман имеет аминокислотные остатки K681A в непосредственной близости от ZPR-MN100.

    (B) SAXS-модель PAC1 в отсутствие (апо-PAC1) и в присутствии (лигандом) ZPR-MN100.

    (C) Данные биослойной интерферометрии (BLI) сенсоров, нагруженных PAC2 WT и K681A, подвергнутых воздействию 20 мкМ ZPR-151 или PI (3,4) P 2 . ∗∗∗∗ p <0,0001 при сравнении WT PAC2 и K681A (непарный t-критерий Стьюдента).

    (D) Продукция TNFα 10 нг / мл стимулированных LPS + IL10 клеток, восстановленных WT или K681A SHIP1 или отсутствием (SHIP1 KO), определенная с помощью ELISA, из которого были рассчитаны значения IC50 для IL10.∗∗∗∗ p <0,0001 по сравнению с клетками, восстановленными с помощью WT SHIP1 (данные представляют собой средние значения ± стандартное отклонение. Непарный t-критерий Стьюдента). См. Также рисунок S3 и таблицу S1.

    Используя молекулярное моделирование (Ban et al., 2018), мы идентифицировали потенциальный карман связывания для ZPR-MN100 / ZPR-151 в PAC2 (A). Предполагается, что остаток K681 в этом кармане участвует в связывании ZPR-MN100 / ZPR-151, поэтому мы создали точечный мутант K681A для PAC2 и протестировали способность дикого типа и PAC2-K681A связывать ZPR-151 с помощью биослойной интерферометрии ( BLI).Как показано на C (и на рисунке S3), замена K681A в предполагаемом кармане ухудшает способность ZPR-151 и PI (3,4) P 2 связываться с PAC2. Затем мы изучили влияние замены K681A на способность полноразмерного SHIP1 опосредовать ингибирование макрофагов IL10. D показывает, что IL10 эффективно ингибирует продукцию TNFα в клетках, экспрессирующих SHIP1 дикого типа, но не K681A.

    В работе, выполненной независимо от авторов этой статьи, Stenton et al. описали молекулу под названием AQX-1125 (структура в A, позже получившая название для клинического исследования Rosiptor) в качестве агониста SHIP1 (Stenton et al., 2013а, 2013б). Однако AQX-1125 / Rosiptor обладает маргинальной активностью по увеличению фосфатазы SHIP1 (Stenton et al., 2013b) и демонстрирует свойства кинетики фермента, отличные от свойств ZPR-MN100 (Stenton et al., 2013b), которые мы наблюдали с ZPR-MN100 (Ong et al., 2007). . Stenton et al. изучили связывание меченного тритием AQX-1125 / Rosiptor с белком SHIP1 с использованием сцинтилляционного анализа близости, но трудно оценить значимость наблюдаемого ими сигнала ~ 300 импульсов в минуту. Итак, мы напрямую сравнили способность PI (3,4) P 2., ZPR-151 и AQX-1125 / Rosiptor для связывания с SHIP1 в нашем анализе BLI (B и S3). Мы обнаружили, что AQX-1125 / Rosiptor очень плохо связывается с SHIP1 по сравнению с ZPR-151 или природным агонистом SHIP1 PI (3,4) P 2 .

    Аллостерический регулятор SHIP1 малых молекул ZPR-MN100 снимает воспаление в IL10

    — / — Колит

    Чтобы проверить, могут ли маломолекулярные аллостерические регуляторы SHIP1 имитировать противовоспалительное действие IL10 in vivo , мы исследовали, действительно ли ZPR -MN100 может уменьшить воспаление в модели колита у мышей с нокаутом IL10 (Keubler et al., 2015). У мышей с нокаутом IL10 развивается колит при колонизации нормальной кишечной флорой, потому что IL10 необходим для сдерживания иммунного ответа хозяина на кишечные комменсальные бактерии (Keubler et al., 2015; Kuhn et al., 1993). Мы инициировали колит у мышей IL10 — / — , инокулируя их свежевыделенным содержимым толстой кишки нормальных, свободных от специфических патогенов мышей, и позволили воспалению развиться в течение 6 недель (Sydora et al., 2003). Затем мышей лечили в течение 3 недель носителем, 2 мг / кг ZPR-MN100 или 0.4 мг / кг дексаметазона (противовоспалительный стероидный препарат, используемый в качестве положительного контроля) перед забором ткани толстой кишки для анализа. Окрашенные гематоксилином и эозином срезы получали из проксимального, среднего и дистального отделов толстой кишки мышей, а также из мышей, не инокулированных флорой (группа без колита) (A). Два исследователя, не имевшие информации о группах лечения, оценивали срезы на основании отека подслизистой оболочки, инфильтрации иммунных клеток, наличия бокаловидных клеток и целостности эпителия (B). В трех группах, в которых был индуцирован колит, группы дексаметазона и ZPR-MN100 имели значительно более низкие баллы патологии, чем группа носителя (B).РНК получали из толстой кишки всех четырех групп для анализа экспрессии Il17 и Ccl2 , медиаторов воспаления, повышенных при колите (Lee et al., 2007). Как показано на C, лечение как ZPR-MN100, так и дексаметазоном значительно снижало уровни мРНК Il17 и Ccl2 . Эти данные показывают, что лечение ZPR-MN100 может уменьшить воспаление при колите, возникающем в результате потери IL10.

    Аллостерический регулятор SHIP1 с малыми молекулами ZPR-MN100 снимает воспаление в IL10 — / — Колит

    (A) Репрезентативные окрашенные H&E проксимальные, средние и дистальные срезы толстой кишки (шкала, 100 мкМ) и патологические баллы (B) нормальные (без колита, n = 6) и колитические мыши IL10 — / — , получавшие носитель (Veh., n = 9), ZPR-MN100 (3 мг / кг) (n = 8) или дексаметазон (Dex., 0,4 мг / кг) (n = 3) в течение 3 недель. ∗∗∗∗ p <0,0001 по сравнению с группой, получавшей носитель (данные представляют собой средние значения ± стандартное отклонение. Однофакторный дисперсионный анализ с поправкой Тьюки).

    (C) RT-qPCR кДНК, полученной из срезов толстой кишки нормальных (без колита) и колитических мышей IL10 — / — , получавших носитель (Veh.), ZPR-MN100 (3 мг / кг) или дексаметазон (Dex ., 0,4 мг / кг). Данные представляют собой среднее значение экспрессии Il17 и Ccl2 относительно Gapdh .∗∗ p <0,01, ∗∗∗∗ p <0,0001 по сравнению с группой, получавшей носитель (односторонний дисперсионный анализ с поправкой Тьюки).

    Обсуждение

    IL6 и IL10 обладают противоположным провоспалительным и противовоспалительным действием соответственно на макрофаги (Garbers et al., 2015; Yasukawa et al., 2003), но оба цитокина стимулируют фосфорилирование тирозина STAT3 Y705 в клетках. Мы обнаружили, что IL10, но не IL6, индуцировал ассоциацию STAT3 с SHIP1, и предположили, что это различие может способствовать тому, почему STAT3 может опосредовать про- и противовоспалительные ответы ниже по течению обоих цитокинов.Возможно, индуцированная IL10 передача сигналов SHIP1 / STAT3 поддерживает противовоспалительные ответы, тогда как индуцированные IL6 димеры STAT3 / STAT3 поддерживают провоспалительные ответы. Исследование Yasukawa et al. Клеток с нокаутом SOCS3 показало, что продолжительность активации STAT3 в клетках макрофагов может лежать в основе противоположных биологических эффектов IL10 и IL6 (Yasukawa et al., 2003). Наши данные совместимы с их данными, потому что активация STAT3 также может быть продлена путем его ассоциации с SHIP1.

    Наше текущее исследование сосредоточено на ингибировании IL10 TNFα, но предварительное исследование предполагает, что ингибирование IL10 экспрессии других воспалительных цитокинов (IL1α, IL1β, IL6 и IL12) также зависит от SHIP1 (рисунок S4).Будущие исследования будут включать изучение зависимости SHIP1 и STAT3 всех генов, которые регулирует IL10, чтобы определить, индуцирует ли комплекс SHIP1 / STAT3 экспрессию противовоспалительных генов или присутствие SHIP1 в ядре препятствует экспрессии воспалительных генов. В предварительных исследованиях ChIP-qPCR мы обнаружили, что стимулированная IL10 экспрессия Socs3, Sbno2 и Bcl3 требует SHIP1, чтобы позволить STAT3 связываться с их промоторами (рис. S5).Хотя IL6-индуцированная ассоциация STAT3 с этими промоторами снижена в клетках SHIP1 — / — , вклад действия SHIP1 в экспрессию этих генов невелик. Будущие исследования включают анализ ChIP-seq по всему геному для определения влияния дефицита SHIP1 на занятость STAT3 в промоторах всех генов, регулируемых IL10 и IL6.

    Наши исследования SHIP1 pull-down использовали N-концевую конструкцию SHIP1 с меткой His 6 , трансдуцированную в линию клеток SHIP1 — / — .Нам не удалось совместно преципитировать SHIP1 и STAT3 с какими-либо другими антителами SHIP1 (все они направлены на другие области SHIP1). Это предполагает, что N-конец SHIP1 доступен в комплексе SHIP1 / STAT3. Предостережения относительно использования клеточных линий, трансдуцированных His 6 -меченным SHIP1, включают возможную экспрессию SHIP1 до более высоких уровней, чем наблюдаемые в клетках дикого типа. Однако, как показано на фиг. S6, уровень SHIP1 с меткой His 6 аналогичен уровню SHIP1 в клетках SHIP1 + / + .Еще одно предостережение заключается в том, что ассоциации, наблюдаемые в эксперименте in vitro с понижением уровня , могут не возникать в интактных клетках. Однако мы смогли использовать FRET, чтобы показать, что SHIP1 с меткой Clover и STAT3 с меткой mRuby2 связываются в клетках в ответ на IL10 или ZPR-151 (C). Будущие исследования включают создание антител к N-концу SHIP1 для изучения эндогенного SHIP1.

    Ранее мы показали, что низкомолекулярные агонисты SHIP1 обладают противовоспалительным действием in vitro (Meimetis et al., 2012; Ong et al., 2007) и приписали эти действия стимуляции фосфатазы SHIP1 дефосфорилированию продукта PI3K PIP 3 в PI (3,4) P 2 (Fernandes et al., 2013; Huber et al., 1999; Кристал, 2000; Паулс, Маршалл, 2017). Однако наши текущие данные демонстрируют, что белка SHIP1 с необнаруживаемой активностью фосфатазы достаточно, чтобы опосредовать противовоспалительный эффект IL10, поэтому адапторная функция SHIP1 может сама по себе поддерживать действие IL10. Наши анализы SAXS предполагают, что связывание агонистов SHIP1 с SHIP1 вызывает конформационные изменения в SHIP1.Это конформационное изменение может позволить SHIP1 взаимодействовать с STAT3, а комплекс SHIP1 / STAT3 перемещаться в ядро. Мы решили структуру минимального домена (PAC1 / 2) SHIP1, необходимого для опосредования аллостерического действия агонистов SHIP1, и идентифицировали карман для связывания лекарств с помощью молекулярного анализа стыковки. Мутация остатка, который, как предполагается, участвует в связывании с ZPR-151, отменяет связывание ZPR-151 и способность SHIP1 опосредовать ингибирование IL10 экспрессии TNFα в макрофагах.

    Мы обнаружили, что SHIP1 Y190 способствует способности SHIP1 связываться с STAT3. Способность мутанта Y190F взаимодействовать с STAT3 была снижена в 2 раза по сравнению с SHIP1 дикого типа (B). Однако способность SHIP1 Y190F поддерживать ингибирование IL10 TNFα (A) полностью нарушена. Одна из интерпретаций состоит в том, что частичное ингибирование комплекса SHIP1 / STAT3 является физиологически значимым, поскольку ингибирование TNFα полностью отменено. Альтернативно, образование комплекса SHIP1 / STAT3 является только одной функцией Y190.Примечательно, что агонист SHIP1 ZPR-151 сам по себе может индуцировать образование комплекса SHIP1 / STAT3. Добавление ZPR-151 к перимакам может также вызывать транслокацию SHIP1 и STAT3 в ядро. Вместе эти данные предполагают, что действие агонистов SHIP1 включает их способность как стимулировать активность фосфатазы SHIP1, так и индуцировать ассоциацию SHIP1 с STAT3.

    Обработка макрофагов ZPR-151 / ZPR-MN100 была достаточной, чтобы вызвать противовоспалительные эффекты, аналогичные таковым IL10 in vitro в этом и наших предыдущих исследованиях (Chan et al., 2012; Cheung et al., 2013; Онг и др., 2007). Таким образом, мы протестировали ZPR-MN100 на мышиной модели колита, поскольку полезное противовоспалительное действие IL10 при колите проявляется через действие IL10 на макрофаги (Friedrich et al., 2019; Ouyang and O’Garra, 2019; Shouval et al., 2014b; Zigmond et al., 2014). Мы обнаружили, что ZPR-MN100 так же эффективен, как и дексаметазон, в снижении гистологических и молекулярных маркеров воспаления толстой кишки. Группа Меджитова недавно сообщила о стимуляции митофагии IL10 и инактивации инфламмасомы как части его защитного действия при колите, и что это связано с зависимой от STAT3 активацией белка DDIT4 (Ip et al., 2017). Мы подтвердили, что для активации DDIT4 в макрофагах необходимы как STAT3, так и SHIP1; кроме того, ZPR-151 сам по себе был способен индуцировать экспрессию DDIT4 (данные не показаны).

    Низкомолекулярный аллостерический регулятор SHIP1 (AQX-1125 / Rosiptor) (Stenton et al., 2013a, 2013b), разработанный независимо от авторов этой рукописи, недавно был протестирован в клинических испытаниях для облегчения боли в мочевом пузыре, возникающей при интерстициальном цистите ( IC) пациентов (Nickel et al., 2016). Сообщается, что IC был выбран для показания к заболеванию, потому что AQX-1125 / Rosiptor накапливается в мочевом пузыре (Stenton et al., 2013b), две статьи касались PI3K-зависимого воспаления при ИЦ (Liang et al., 2016; Qiao et al., 2014), и предварительные испытания фазы 2 казались многообещающими (Nickel et al., 2016). Однако в ходе исследования фазы 3 не удалось продемонстрировать эффективность AQX-1125 / Rosiptor (Nickel et al., 2019). Есть много причин, по которым низкомолекулярные препараты не работают в процессе разработки лекарств. Однако мы отмечаем, что ни IL10, ни SHIP1 не участвуют в физиологии / патофизиологии IC (Nickel et al., 2019). Кроме того, мы обнаружили, что AQX-1125 / Rosiptor очень слабо связывается с SHIP1, что согласуется с данными Stenton et al.Открытие, что AQX-1125 обладает очень слабой способностью активировать фосфатазу SHIP1 (Stenton et al., 2013b).

    Мы предполагаем, что показаниями к заболеваниям, для которых разработаны маломолекулярные аллостерические регуляторы SHIP1, должны быть те, при которых IL10 (Friedrich et al., 2019; Ouyang and O’Garra, 2019; Ouyang et al., 2011) (или другие физиологические регуляторы of SHIP1) (Hibbs et al., 2018; Chan et al., 2012; Cheung et al., 2013; Dobranowski and Sly, 2018; Pauls and Marshall, 2017), как было показано, играет полезную роль.Эти небольшие молекулы также должны иметь такие же связывающие свойства с SHIP1, как и его природный лиганд PI (3,4) P 2. Согласно этим критериям, маломолекулярные агонисты SHIP1, такие как агонисты семейства Pelorol, должны быть исследованы для лечения воспалительных заболеваний человека. заболевание кишечника.

    Ограничения исследования

    Как подчеркивается в разделе «Обсуждение», ограничением этого исследования была неспособность со-преципитировать STAT3 с эндогенным SHIP1. Мы предполагаем, что N-конец SHIP1 доступен в комплексе SHIP1 / STAT3, поскольку мы успешно удалили STAT3 в SHIP1 — / — клеток, экспрессирующих N-концевую конструкцию SHIP1, помеченную His 6 .В настоящее время нам неизвестны какие-либо антитела, существующие к N-концевой области SHIP1.

    Доступность ресурсов

    Контактное лицо для ведущих специалистов

    Дополнительную информацию и запросы на ресурсы и реактивы следует направлять ведущему контактному лицу, Алисе Л.Ф. Муи ([email protected]), и выполнять эти запросы.

    Доступность материалов

    Все уникальные / стабильные реагенты, полученные в ходе этого исследования, можно получить у контактного лица без ограничений.

    Доступность данных и кода

    Данные рентгеновской кристаллографии, подтверждающие результаты этого исследования, были депонированы во Всемирном банке данных по белкам (wwPDB) под идентификационным кодом PDB: 6DLG.

    Благодарности

    Мы с благодарностью выражаем признательность доктору Лауре Слай за ее критический обзор рукописи и доктору Наде Лаллоус за ее советы по исследованиям BLI. Источники финансирования включают Канадские институты исследований в области здравоохранения (CIHR) (MOP-84539 для ALM), Институт исследований канадского онкологического общества (грант Канадского онкологического общества № 017289 для RJA) и грант NSERC Discovery для SAM. STC и AML вручили награды CIHR за докторские исследования и премии Фонда Майкла Смита исследований в области здравоохранения (MSFHR).Мы благодарим сотрудников службы поддержки Advanced Photon Source (Chicago) GM / CA-CAT на линии 23-ID-D, Stanford Synchrotron Radiation Lightsource (Menlo Park, США) и Canadian Light Source (Саскатун, SK, Канада) , который поддерживается Советом по естественным наукам и инженерным исследованиям Канады, Национальным исследовательским советом Канады, Канадскими институтами исследований в области здравоохранения (CIHR), провинцией Саскачеван, Западной экономической диверсификацией Канады и Университетом Саскачевана.

    Вклад авторов

    TCC, STC, JSJY и ALM разработали и выполнили исследования, проанализировали данные и написали рукопись. AML, SS, ED, FB, AS, KJ и SAM провели эксперимент (ы) и проанализировали данные. BRG собрала и проанализировала кристаллографические данные. JP, GK, CJO, AC, RJA, SAM и FVP предоставили реагенты и помогли подготовить рукопись.

    Декларация интересов

    ALM, RJA, CJO и GK были научными основателями Aquinox Pharmaceuticals, но не были связаны с компанией и не получали от нее компенсации с 2010 года.

    Примечания

    Опубликован 21 августа 2020 г.

    Дополнительная информация

    Документ S1. Прозрачные методы, рисунок S1 – S6 и таблица S1:

    Ссылки

    • An H., Xu H., Zhang M., Zhou J., Feng T., Qian C., Qi R., Cao X. Src. Инозитол-5-фосфатаза 1, содержащая домен homology 2 (SHIP1), негативно регулирует TLR4-опосредованный ответ LPS, главным образом, посредством фосфатазной активности и PI-3K-независимого механизма. Кровь. 2005; 105: 4685–4692. [PubMed] [Google Scholar]
    • Бан Ф., Далал К., Леблан Э., Морин Х., Ренни П.С., Черкасов А. Разработка новых методов лечения лекарственно-устойчивого рака простаты, основанная на хеминформатике. Мол. Сообщить. 2018; 37: 1800043. [PubMed] [Google Scholar]
    • Berg DJ, Kuhn R., Rajewsky K., Muller W., Menon S., Davidson N., Grunig G., Rennick D. Интерлейкин-10 является центральным регулятором ответа на ЛПС в мышиных моделях эндотоксического шока и реакции Шварцмана, но не толерантность к эндотоксинам. J. Clin. Инвестировать. 1995; 96: 2339–2347. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Brown J., Ван Х., Хаджишенгаллис Г.Н., Мартин М. Сети передачи сигналов TLR: интеграция адаптерных молекул, киназ и перекрестных помех. J. Dental Res. 2010; 90: 417–427. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Chan CS, Ming-Lum A., Golds GB, Lee SJ, Anderson RJ, Mui AL Интерлейкин-10 ингибирует трансляцию фактора альфа некроза опухоли, индуцированного липополисахаридом, через SHIP1 -зависимый путь. J. Biol. Chem. 2012. 287: 38020–38027. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Cheung S.T., So E.Y., Chang D., Ming-Lum A., Mui A.L. Интерлейкин-10 ингибирует индуцированную липополисахаридом стабильность и созревание предшественника miR-155. PLoS One. 2013; 8: e71336. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Derewenda Z.S. Рациональная кристаллизация белка с помощью мутационной поверхностной инженерии. Состав. 2004. 12: 529–535. [PubMed] [Google Scholar]
    • Dobranowski P., Sly L.M. SHIP отрицательно регулирует иммунные ответы типа II в тучных клетках и макрофагах. J. Leukoc. Биол. 2018 doi: 10.1002 / JLB.3MIR0817-340R. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Эль Касми К.С., Холст Дж., Коффре М., Мильке Л., Де Пау А., Лхосин Н., Смит А.М., Рутчман Р., Каушал Д., Шен Й. • Общая природа противовоспалительного ответа, активируемого STAT3. J. Immunol. 2006; 177: 7880–7888. [PubMed] [Google Scholar]
    • Энгельгардт К.Р., Гримбахер Б. IL-10 у людей: уроки кишечника, дефицит рецепторов IL-10 / IL-10 и полиморфизмы IL-10. Curr. Верхний. Microbiol. Иммунол. 2014; 380: 1–18.[PubMed] [Google Scholar]
    • Фернандес С., Айер С., Керр В.Г. Роль SHIP1 в развитии рака и воспаления слизистой оболочки. Анна. N.Y. Acad. Sci. 2013; 1280: 6–10. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Фридрих М., Похин М., Паури Ф. Сети цитокинов в патофизиологии воспалительных заболеваний кишечника. Иммунитет. 2019; 50: 992–1006. [PubMed] [Google Scholar]
    • Гарберс К., Апарисио-Зигмунд С., Роуз-Джон С. Ось передачи сигналов IL-6 / gp130 / STAT3: последние достижения в направлении специфического ингибирования.Curr. Opin. Иммунол. 2015; 34: 75–82. [PubMed] [Google Scholar]
    • Glocker EO, ​​Kotlarz D., Boztug K., Gertz EM, Schaffer AA, Noyan F., Perro M., Diestelhorst J., Allroth A., Murugan D. Воспалительное заболевание кишечника и мутации воздействуя на рецептор интерлейкина-10. N. Engl. J. Med. 2009; 361: 2033–2045. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Glocker E.O., Kotlarz D., Klein C., Shah N., Grimbacher B. Дефекты рецепторов IL-10 и IL-10 у людей. Анна. N.Y. Acad. Sci. 2011; 1246: 102–107.[PubMed] [Google Scholar]
    • Голдшмидт Л., Купер Д. Р., Деревенда З. С., Айзенберг Д. К рациональной кристаллизации белка: веб-сервер для разработки вариантов кристаллизующихся белков. Protein Sci. 2007. 16: 1569–1576. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Hibbs M.L., Raftery A.L., Tsantikos E. Регуляция передачи сигналов гемопоэтических клеток с помощью инозитолфосфатазы SHIP-1: факторы роста и не только. Факторы роста. 2018; 36: 213–231. [PubMed] [Google Scholar]
    • Хубер М., Helgason C.D., Damen J.E., Scheid M., Duronio V., Liu L., Ware M.D., Humphries R.K., Krystal G. Роль SHIP в передаче сигналов, индуцированных факторами роста. Прог. Биофиз. Мол. Биол. 1999. 71: 423–434. [PubMed] [Google Scholar]
    • Хатчинс А.П., Диз Д., Миранда-Сааведра Д. Противовоспалительный ответ, опосредованный IL-10 / STAT3: последние разработки и будущие проблемы. Краткий. Funct. Геномика. 2013; 12: 489–498. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Хатчинс А.П., Пулен С., Миранда-Сааведра Д.Полногеномный анализ связывания STAT3 in vivo позволяет прогнозировать эффекторы противовоспалительного ответа в макрофагах. Кровь. 2012; 119: e110 – e119. [PubMed] [Google Scholar]
    • Ip W.K.E., Hoshi N., Shouval D.S., Snapper S., Medzhitov R. Противовоспалительный эффект IL-10, опосредованный метаболическим репрограммированием макрофагов. Наука. 2017; 356: 513–519. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Айер С.С., Ченг Г. Роль регуляции транскрипции интерлейкина 10 в воспалении и аутоиммунных заболеваниях.Крит. Rev. Immunol. 2012; 32: 23–63. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Койблер Л.М., Бюттнер М., Хэгер К., Блайх А. Модель с множественными ударами: уроки колита у мышей с дефицитом интерлейкина-10. Воспаление. Кишечник. 2015; 21: 1967–1975. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Кристал Г. Липидные фосфатазы в иммунной системе. Семин. Иммунол. 2000; 12: 397–403. [PubMed] [Google Scholar]
    • Кун Р., Лолер Дж., Ренник Д., Раевски К., Мюллер В. У мышей с дефицитом интерлейкина-10 развивается хронический энтероколит.Клетка. 1993. 75: 263–274. [PubMed] [Google Scholar]
    • Кумар С., Шукла Р., Ранджан П., Кумар А. Интерлейкин-10: убедительная терапевтическая мишень для пациентов с синдромом раздраженного кишечника. Clin. Ther. 2017; 39: 632–643. [PubMed] [Google Scholar]
    • Lee JW, Bajwa PJ, Carson MJ, Jeske DR, Cong Y., Elson CO, Lytle C., Straus DS Фенофибрат подавляет экспрессию интерлейкина-17 и гамма-интерферона и улучшает колит интерлейкинов. 10-дефицитных мышей. Гастроэнтерология. 2007. 133: 108–123.[PubMed] [Google Scholar]
    • Лян С., Ли Дж., Гоу Х., Чен Д. Блокирование мишени рапамицина у млекопитающих снижает гиперактивность мочевого пузыря и боль у крыс с циститом. Мол. Боль. 2016; 12: 1–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Луис Э., Либиул К., Ринаерс К., Белайш Дж., Жорж М. Генетика язвенного колита: возвращение интерлейкина 10. Gut. 2009. 58: 1173–1176. [PubMed] [Google Scholar]
    • Мацуда Т., Муромото Р., Секин Ю., Тоги С., Китаи Ю., Кон С., Оритани К. Сигнальный преобразователь и активатор регуляции транскрипции 3 новыми партнерами по связыванию. Мир J. Biol. Chem. 2015; 6: 324–332. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Meimetis L.G., Nodwell M., Yang L., Wang X., Wu J., Harwig C., Stenton G.R., Mackenzie L.F., Macrury T., Patrick B.O. Синтез SHIP1-активирующих аналогов губчатого меротерпеноида пелорола. Евро. J. Org. Chem. 2012; 2012: 5195–5207. [Google Scholar]
    • Мюррей П.Дж. Основным механизмом противовоспалительного ответа, регулируемого IL-10, является избирательное подавление транскрипции.Proc. Natl. Акад. Sci. У С. А. 2005; 102: 8686–8691. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Мюррей П.Дж. Передача противовоспалительных сигналов, опосредованная STAT3. Biochem. Soc. Пер. 2006; 34: 1028–1031. [PubMed] [Google Scholar]
    • Мюррей П.Дж. Понимание и использование эндогенного противовоспалительного ответа, опосредованного интерлейкином-10 / STAT3. Curr. Opin. Pharmacol. 2006. 6: 379–386. [PubMed] [Google Scholar]
    • Никель Дж. К., Эгерди Б., Дэвис Э., Эванс Р., Маккензи Л., Шрусбери С.B. Исследование фазы II эффективности и безопасности нового перорального активатора SHIP1 AQX-1125 у субъектов с умеренным и тяжелым интерстициальным циститом / синдромом боли в мочевом пузыре. J. Urol. 2016; 196: 747–754. [PubMed] [Google Scholar]
    • Nickel JC, Moldwin R., Hanno P., Dmochowski R., Peters KM, Payne C., Wein A. Нацеливание на путь SHIP1 не показывает эффективности лечения интерстициального цистита / синдрома боли в мочевом пузыре : уроки, извлеченные из оценки потенциально эффективных методов лечения этого загадочного синдрома.J. Urol. 2019; 202: 301–308. [PubMed] [Google Scholar]
    • Онг CJ, Ming-Lum A., Nodwell M., Ghanipour A., ​​Yang L., Williams DE, Kim J., Demirjian L., Qasimi P., Ruschmann J. Small- Молекулярные агонисты SHIP1 ингибируют фосфоинозитид-3-киназный путь в гемопоэтических клетках. Кровь. 2007; 110: 1942–1949. [PubMed] [Google Scholar]
    • Оуян В., О’Гарра А. Цитокины семейства IL-10 IL-10 и IL-22: от фундаментальных наук к клиническому переводу. Иммунитет. 2019; 50: 871–891. [PubMed] [Google Scholar]
    • Оуян В., Rutz S., Crellin N.K., Valdez P.A., Hymowitz S.G.Регуляция и функции цитокинов семейства IL-10 при воспалении и болезнях. Анну. Rev. Immunol. 2011; 29: 71–109. [PubMed] [Google Scholar]
    • Паулс С.Д., Маршалл А.Дж. Регулирование передачи сигналов иммунными клетками с помощью SHIP1: фосфатазы, каркасного белка и потенциальной терапевтической мишени. Евро. J. Immunol. 2017; 47: 932–945. [PubMed] [Google Scholar]
    • Цяо З., Ся К., Шен С., Корвин Ф.Д., Лю М., Гуань Р., Грайдер Дж. Р., Цяо Л.Y. Подавление пути PI3K in vivo снижает вызванную циститом гипертрофию мочевого пузыря и восстанавливает емкость мочевого пузыря, исследованную с помощью магнитно-резонансной томографии. PLoS One. 2014; 9: e114536. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Сайренджи Т., Коллинз К.Л., Эванс Д.В. Обновленная информация о воспалительном заболевании кишечника. Prim. Забота. 2017; 44: 673–692. [PubMed] [Google Scholar]
    • Samiea A., Yoon J.S.J., Cheung S.T., Chamberlain T.C., Mui A.L. Интерлейкин-10 участвует в передаче сигналов PGE2 посредством активации EP4 через SHIP1 и STAT3.PLoS One. 2020; 15: e0230427. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Шувал Дрор С., Бисвас А., Гёттель Джереми А., Макканн К., Конавей Э., Редху Нареш С., Масканфрони Иван Д., Аль Адхам З. , Lavoie S., Ibourk M. Передача сигналов рецептора интерлейкина-10 в клетках врожденного иммунитета регулирует иммунную толерантность слизистых оболочек и функцию противовоспалительных макрофагов. Иммунитет. 2014; 40: 706–719. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Shouval D.S., Ouahed J., Biswas A., Goettel J.A., Horwitz B.Х., Кляйн К., Муиз А.М., Снаппер С.Б. Глава пятая — Передача сигналов рецептора интерлейкина 10: главный регулятор гомеостаза слизистой оболочки кишечника у мышей и людей. В: Альт Ф.В., редактор. Успехи иммунологии. Академическая пресса; 2014. С. 177–210. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Stenton GR, Mackenzie LF, Tam P., Cross JL, Harwig C., Raymond J., Toews J., Chernoff D., Macrury T., Szabo C. Характеристика AQX-1125, низкомолекулярного активатора SHIP1: Часть 2. Исследования эффективности на моделях аллергического и легочного воспаления in vivo.Br. J. Pharmacol. 2013; 168: 1519–1529. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Stenton GR, Mackenzie LF, Tam P., Cross JL, Harwig C., Raymond J., Toews J., Wu J., Ogden N., Macrury T. , Сабо С. Характеристика AQX-1125, низкомолекулярного активатора SHIP1: Часть 1. Влияние на активацию воспалительных клеток и хемотаксис in vitro и фармакокинетические характеристики in vivo. Br. J. Pharmacol. 2013; 168: 1506–1518. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Сидора Б.К., Тавернини М.М., Весслер А., Джуэлл Л.Д., Федорак Р.Н. Недостаток интерлейкина-10 приводит к воспалению кишечника независимо от времени, когда происходит микробная колонизация просвета. Воспаление. Кишечник. 2003; 9: 87–97. [PubMed] [Google Scholar]
    • Takeda K., Clausen BE, Kaisho T., Tsujimura T., Terada N., Forster I., Akira S. Повышенная активность Th2 и развитие хронического энтероколита у мышей, лишенных Stat3 в макрофагах и нейтрофилы. Иммунитет. 1999; 10: 39–49. [PubMed] [Google Scholar]
    • Верстокт Б., Смит К.Г., Ли Дж.К. Исследования ассоциации генома при болезни Крона: прошлое, настоящее и будущее. Clin. Transl Immunol. 2018; 7: e1001. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Weaver B.K., Bohn E., Judd B.A., Gil M.P., Schreiber R.D. ABIN-3: молекулярная основа расхождения видов в противовоспалительных действиях, вызванных интерлейкином-10. Мол. Cell Biol. 2007. 27: 4603–4616. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Ясукава Х., Охиси М., Мори Х., Мураками М., Чинен Т., Aki D., Hanada T., Takeda K., Akira S., Hoshijima M. IL-6 вызывает противовоспалительную реакцию в отсутствие SOCS3 в макрофагах. Nat. Иммунол. 2003. 4: 551–556. [PubMed] [Google Scholar]
    • Zigmond E., Bernshtein B., Friedlander G., Walker CR, Yona S., Kim K.-W., Brenner O., Krauthgamer R., Varol C., Müller W. Юнг С. Ограниченный макрофагами дефицит рецепторов интерлейкина-10, но не дефицит ИЛ-10, вызывает тяжелый спонтанный колит. Иммунитет. 2014. 40: 720–733. [PubMed] [Google Scholar]

    колебательная связь и экситонные эффекты — тема исследовательской статьи в области нанотехнологий.Скачайте научную статью в формате PDF и читайте ее бесплатно в открытом научном центре CyberLeninka.

    lopscience

    ¡opscience.iop.org

    На главную Поиск Коллекции Журналы О нас Связаться с нами My lOPscience

    Перенормировка запрещенной зоны алмазоидов: колебательная связь и экситонные эффекты

    Этот контент был загружен с сайта lOPscience. Прокрутите вниз, чтобы увидеть полный текст.

    Просмотрите содержание этого выпуска или перейдите на домашнюю страницу журнала для получения дополнительных сведений о загрузке: IP-адрес: 79.110.18.188

    Этот контент был загружен 19/12/2016 в 01:45. Обратите внимание, что применяются положения и условия.

    Вас также может заинтересовать:

    Физические свойства материалов, полученных из молекул алмазоидов W A Clay, J E P Dahl, R M K Carlson et al.

    Изменение электронных свойств алмазоидов путем инкапсуляции мелких частиц Фара Марсуси и Кавус Мираббасзаде

    ЭЛЕКТРОННАЯ СПЕКТРОСКОПИЯ FUV-ОБЛУЧЕННЫХ АЛМАЗОВ: КОМБИНИРОВАННАЯ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

    И ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ

    М.Steglich, F. Huisken, J. E. Dahl et al.

    Одно- и двухчастичные эффекты в электронных и оптических спектрах фторида бария Эмилиано Каделано, Юрген Фуртмюллер, Джанкарло Каппеллини и др.

    Теплопроводность и диэлектрические функции хлорида щелочного металла XCl (X = Li, Na, K и Rb): исследование из первых принципов M Xu, J Y Yang и L H Liu

    Влияние матрицы SiO2 на электронные и оптические свойства нанокристаллов Si К. Сейно, Ф. Бехштедт и П. Кролл

    Увлекательная физика углеродных поверхностей: изучение из первых принципов водорода на C (001), C (111) и графене Маргерита Марсили и Оливия Пульчи

    Вычислительный дизайн биомаркеров in vivo Балинт Сомоги и Адам Гали

    Новый физический журнал

    Журнал в открытом доступе на переднем крае физики

    Dautsdie PhyilbUiicha GwalUdiaft DPG

    Институт физики IOP

    Опубликовано в партнерстве с Deutsche Physikalische Gesellschaft и Институтом физики

    Крестик

    ОТКРЫТЫЙ ДОСТУП

    ПОЛУЧЕНО

    27 июля 2016

    ПЕРЕСМОТРЕНО

    26 октября 2016

    ПРИНЯТА К ПУБЛИКАЦИИ

    8 ноября 2016

    ОПУБЛИКОВАНО

    29 ноября 2016

    Исходный контент из этой работы может использоваться в соответствии с условиями Creative Commons Attribution 3.0 лицензия.

    Любое дальнейшее распространение этой работы должно содержать указание на автора (авторов) и название работы, цитирование журнала и DOI.

    Перенормировка запрещенной зоны алмазоидов: колебательная связь и экситонные эффекты

    Пэн Хан1,2 и Габриэль Бестер2,3

    1 Кафедра физики, Пекинская ключевая лаборатория метаматериалов и устройств, Пекинский инновационный центр технологий обработки изображений, Столичный педагогический университет, Пекин 100048, Китайская Народная Республика

    2 Institut für Physikalische Chemie, Universität Hamburg, Grindelallee 117, D-20146 Hamburg, Германия

    3 Гамбургский центр сверхбыстрой визуализации, Luruper Chaussee 149, D-22761 Гамбург, Германия

    Электронная почта: габриэль[email protected]

    Ключевые слова: теория функционала плотности, нанокластеры, эффект нулевого движения, колебательная связь, оптические свойства, электронная структура.

    Аннотация

    Мы проводим расчеты по теории функционала плотности ab initio вместе с подходом замороженных фононов для изучения перенормировки электронной структуры алмазоидов, вызванной взаимодействием с ядерными колебаниями. Мы получаем уменьшение энергетической щели между 0.1 и 0,3 эВ для девяти различных алмазоидов. Перенормировка энергии самого высокого занятого молекулярного орбитального состояния изменяется в зависимости от размеров и симметрии алмазоидов, в то время как энергия самого нижнего незанятого молекулярного орбитального состояния почти постоянна. Такое поведение объясняется локализацией электронных состояний. Показано, что перенормировка запрещенной зоны возникает в основном из-за изгибных C-H и вращательных / сдвиговых H-C-H мод с частотами между 800 и 1400 см-1. Мы рассчитали перенормировку запрещенной зоны из-за экситонных эффектов, используя подход взаимодействия экранированных конфигураций, и находим энергии связи экситонов около 2 эВ в превосходном согласии с экспериментом для наших крупнейших алмазоидов.

    1. Введение

    Диамондоиды — это сверхмалые алмазные наночастицы, состоящие из нескольких «клеток», связанных sp3. Благодаря своим отличительным физическим свойствам и биосовместимости, они инициировали обширную исследовательскую деятельность в области доставки лекарств, био-маркировки, эмиттеров электронов, органической электроники и наносмазок [1-7]. В дополнение к их текущему и потенциальному использованию в реальных приложениях, алмазоиды также привлекают внимание с фундаментальной точки зрения, поскольку они обеспечивают идеальный тестовый пример для продвинутых квантовых вычислений многих тел из-за их простых и четко определенных атомных структур и доступности результаты экспериментов.Многочастичные исследования электронных и оптических свойств алмазоидов были впервые выполнены в середине последнего десятилетия Драммондом и др. [1], где были рассчитаны оптические зазоры, зависящие от размера. В дальнейшем Ворос и др. Провели серию исследований электронных и оптических свойств чистых и модифицированных алмазоидов, используя как зависящую от времени теорию функционала плотности (TDDFT), так и приближение GW в сочетании с уравнением Бете-Солпитера (BSE) [4,7, 8], которые представляют собой современные электронные вычисления.С другой стороны, большая величина перенормировки нулевой энергетической щели (ZPR), вызванная электрон-фононным взаимодействием, была обнаружена в массивном алмазе [9-12], так что можно ожидать, что связь с колебаниями будет значимой. в алмазоидах на основе углерода. Однако получение индуцированной фононами перенормировки запрещенной зоны было проблемой в физике полупроводников с пятидесятых годов прошлого века [9]. После новаторского исследования членов Фэна [13] и Дебая-Валлера (DW) [14] собственной энергии, Аллен, Гейне и Кардона (AHC) объединили взаимодействия SE и DW для объяснения перенормировки энергетической щели, вызванной фононами. объемные полупроводники с помощью полуэмпирических расчетов псевдопотенциалов [15-17].Недавно теории, основанные на подходе AHC, были реализованы в рамках полностью ab initio [10-12,18-21], интегрального по траекториям моделирования молекулярной динамики [22] и первых принципов расчетов замороженных фононов [12,21,23]. -25]. Динамическое расширение подхода AHC [11] было применено к небольшим алмазоидам [26] для вычисления спектральной функции и сравнения результатов с

    © 2016 IOP Publishing Ltd и Deutsche Physikalische Gesellschaft

    фотоэмиссионных эксперимента.Другой подход [6], основанный на идее Франка-Кондона и методе отбора проб Монте-Карло, был использован для расчета спектров оптического поглощения малых алмазоидов. Оба этих недавних вклада [6,26] подчеркивают важность колебательной связи в этих структурах.

    В этой работе мы выполняем ab initio расчет теории функционала плотности (DFT) и взаимодействия экранированных конфигураций (CI) с использованием подхода замороженных фононов для изучения перенормировки энергетической щели как следствия движения нулевой точки в алмазоидах C10h26, C14h30, C18h34, C22h38, C26h40 и C26h42.Мы показываем, что ZPR алмазоидов составляет от 0,1 до 0,3 эВ, что меньше, чем соответствующее значение объемного алмаза (0,65 эВ [12]). Далее мы анализируем ZPR алмазоидов и обнаруживаем, что поправка энергии нулевой точки состояния самой низкой незанятой молекулярной орбитали (НСМО) почти постоянна, в то время как состояние самой высокой занятой молекулярной орбитали (ВЗМО) изменяется в зависимости от размера и геометрии. Этот факт можно объяснить различным распределением волновых функций электронов и дырок.Состояния НСМО локализованы сразу за пределами алмазоидов [1,4,6,27,28] и имеют характер поверхностной связи из-за отрицательного сродства к электрону (см. Подробности в [28]). Кроме того, ZPR алмазоидов также сильно зависит от того, с какой колебательной модой связаны электронные состояния. Мы идентифицируем, что изгибные C-H и вращательные / сдвиговые H-C-H моды с частотами от 800 до 1200 см-1 доминируют в ZPR алмазоидов. Наконец, мы вычисляем экситонный вклад в перенормировку запрещенной зоны, используя подход с экранированной КИ, и получаем энергии связи экситонов между 2., Показаны алмазоиды C14h30, C18h34, C22h38 (с точечной групповой симметрией C2, C2h и C3V), C26h40 и C26h42 (с точечной групповой симметрией Td и C2v), которые были изготовлены и исследованы экспериментально [29-31]. на рисунке 1. Общие названия этих алмазоидов вместе с соответствующими размерами и симметрией точечных групп перечислены в таблицах 1 и 2.

    Хорошо известно, что расчет полупроводников с локальным функционалом для обмена и корреляции, как и в приближении локальной плотности (LDA), имеет большие систематические ошибки с недооценкой ширины запрещенной зоны [32].Однако DFT-LDA замечательно работает для описания электронных волновых функций (которые обычно используются в несамосогласованных подходах GW и BSE [32]) и колебаний решетки полупроводников [33], которые используются для расчета перенормировок запрещенной зоны. В этой работе геометрия основного состояния, электронная структура и колебания решетки алмазоидов рассчитываются с использованием DFT в приближении LDA. Расчеты DFT-LDA выполняются с использованием сохраняющих норму псевдопотенциалов Труллера-Мартина с ограничением энергии 30 Ry.Чтобы избежать взаимодействия между периодическими изображениями структуры, используется простая кубическая сверхъячейка с параметром решетки 20 А, где пространство между крайними атомами и ближайшей границей составляет более 5 А для всех исследованных алмазоидов. Позиции атомов этих алмазоидов релаксируют до тех пор, пока силы не уменьшатся до менее чем 3 · 10-6 Га Бор-1 при ограниченной симметрии. Затем на основе гармонического приближения динамические матричные элементы вычисляются через конечную разность, как это реализовано в коде CPMD [34].Собственные моды и собственные векторы колебаний решетки затем получаются путем решения динамической матрицы [35],

    y 1 d2y (R) _ ..2 Xn (1)

    В VMM «R, Xj _ wn X ‘(1)

    , где MI и Mj — массы атомов I и J, V (R) — потенциальная энергия, R — положения атомов, а Xn и wn — собственные векторы и частоты колебаний v-моды, соответственно.

    Мы вычисляем ZPR, используя подход замороженных фононов, когда атомы I смещаются из своего положения равновесия за счет «вморожения» колебания v-моды, как показано в [23,25],

    un _J 17 ~ xn, (2)

    с xn — тремя компонентами собственных векторов колебаний X, принадлежащих атому I и моде v. / ksT —

    Мы значительно сокращаем вычислительные затраты за счет использования элементов симметрии точечной группы исследуемых алмазоидов.

    Чтобы сравнить перенормировку запрещенной зоны, обусловленную ZPR, с перенормировкой, обусловленной энергией связи экситона Eex, мы используем подход с экранированной КИ [36] для вычисления последней. Идея структуры CI состоит в том, чтобы разложить волновую функцию экситона Y (a в терминах различных «конфигураций»

    Y (а) = EECc F, c, (4)

    , где a обозначает квантовое число экситона, а Fv, c — определитель Слейтера определенной конфигурации, состоящей из одночастичных волновых функций, полученных с помощью DFT.LUMO + 1 (H- (L + 1)).

    Symm. HOMO LUMO LUMO + 1 H-L H- (L + 1)

    C10h26 Td T2 A1 T2 разрешено разрешено

    C14h30 D3d A1g A1g A2u запрещено разрешено

    C18h34 C2v B2 A1 B1 разрешено запрещено

    C22h38 C2 A A A разрешено разрешено

    C22h38 C2h Ag Ag Bu запрещено разрешено

    C22h38 C3v A1 A1 E разрешено разрешено

    C26h40 D3d A2u A1g Eu разрешено запрещено

    C26h42 Td T2 A1 T2 разрешено разрешено

    C26h42 C2v B2 A1 B2 разрешено запрещено

    состояний зоны проводимости (НСМО + n) в разложении волновой функции экситона Nv и Nc.Коэффициенты разложения CV’f получаются путем решения секулярного уравнения

    = E (a) C ™, (5)

    с матричными элементами гамильтониана

    Hvc, v’c ‘= {Fv, c \ H \ FV’, C ‘} = (Ec — Ev) 6C / 6vy — Jvcy’c’ + Kvcyc ‘, (6)

    , где Ec и Ev — одночастичные электронные состояния, полученные из расчетов DFT, а Jvcyc ‘и Kvcyc’ — экранированные кулоновские и обменные интегралы, соответственно. Решив секулярное уравнение, приведенное в уравнении (5), можно получить энергию связи экситона как Eex = E (a) — (Ec — Ev).

    3. ЗПР диамондоидов

    В таблицах 1 и 2 мы суммируем структурную информацию о рассматриваемых алмазоидах и указываем, разрешен ли оптический дипольный переход по симметрии. Для алмазоидов C14h30 и C22h38 в точечной групповой симметрии C2h запрещен переход HOMO-LUMO с наименьшей энергией. В этих двух случаях мы сосредоточимся на ZPR разрешенного перехода HOMO- (LUMO + 1). Обратите внимание, что в этих случаях переход между НСМО и возбужденным состоянием ВЗМО-1 запрещен, а переходы в более возбужденные занятые состояния молекулярных орбиталей лежат при более высоких энергиях.

    Наш метод замороженных фононов, лежащий в основе расчета ZPR, позволяет разделить влияние ZPR на состояния HOMO и LUMO или (LUMO + 1). На рисунке 2 изображены ZPR состояний HOMO (красные квадраты), LUMO (или LUMO + 1) (зеленые треугольники) и эффект ZPR на зазор, выраженный как сумма вкладов HOMO и LUMO (или LUMO + 1). (черные кружки). Согласно расчетам замороженных фононов на основе DFT, собственные значения незанятых состояний (LUMO или LUMO + 1) уменьшаются, в то время как собственные значения занятых состояний (HOMO-состояние) увеличиваются с введением ZPR.Индуцированные ZPR сдвиги энергии как занятых, так и незанятых состояний приводят к уменьшению энергетической щели, и мы решили пометить вклады состояний как HOMO, так и LUMO (или LUMO + 1) с отрицательным знаком (это другое соглашение, чем используемое в [25]. ) на рисунке 2. Из этого рисунка вместе с таблицей 2 мы видим, что общий ZPR зависит не только от числа атомов, но и от их симметрии точечной группы. Мы также видим, что немонотонная зависимость полного ZPR от размера и симметрии происходит в основном из состояния HOMO, в то время как поправка ZPR состояния LUMO (или LUMO + 1) почти постоянна (около -0.1 эВ) для всех диамондоидов. Чтобы понять это поведение, мы построим электронные волновые функции HOMO и LUMO (или LUMO + 1) состояний всех алмазоидов на рисунках 3 (a) — (i). Мы видим, что волновые функции состояний HOMO, которые происходят от c-орбиталей p-состояний валентной зоны, значительно варьируются от одной структуры к другой. Однако состояния НСМО (НСМО + 1) являются поверхностно связанными состояниями, как описано ранее [28], которые происходят из поверхностного диполя, изогнутой геометрии, диэлектрического несоответствия и отрицательного сродства к электрону, как описано в [28].Эти состояния локализованы немного вне структур и очень похожи для всех алмазоидов.

    На рисунке 4 мы построили диаграмму плотности колебательных состояний (VDOS) наших девяти алмазоидов вместе с индуцированной перенормировкой запрещенной зоны DEg, вносимой каждой колебательной модой. VDOS имеет цветовую кодировку, чтобы показать характер различных мод колебаний: черный, красный и синий для атомов углерода, связанных с двумя, одним и нулевым атомами водорода, соответственно, и VDOS, вносимый атомами водорода в голубом.Вклад атомов углерода, связанных с одним водородом (красный), является доминирующим, что можно объяснить тем, что в этих структурах присутствует большая часть атомов такого типа. Числовые значения количества атомов углерода каждого типа приведены в таблице 1 в процентах от общего количества атомов углерода. Обратите внимание, что для всех диамондоидов мы

    Рис. 2. Перенормировка нулевого движения состояний HOMO и LOMO и последующее уменьшение щели для девяти алмазоидов.Отрицательные значения, показанные для состояний HOMO (красный квадрат), соответствуют увеличению собственного значения HOMO, в то время как они соответствуют уменьшению собственных значений LUMO (зеленые треугольники). Оба вклада приводят к уменьшению ширины запрещенной зоны (черные кружки). Перенормировки состояний LUMO + 1 для C14h30 и C22h38 (Ca (которые соответствуют оптически разрешенным состояниям) показаны крестиками.

    считают, что доля атомов углерода объемного типа (связанных с четырьмя соседними атомами углерода, обозначенными как C-C) не превышает 23%.Следовательно, колебательная ПС объемного типа с акустической и оптической ветвями вряд ли может быть распознана в этих структурах, в отличие от более крупных квантовых точек [33,37]. ZPR (DEg) показывает вклад в основном из диапазона частот от 800 до 1400 см-1, который соответствует изгибным модам C-H и модам вращения / сдвига H-C-H. Особенно для наших крупнейших алмазоидов наибольший вклад в DEg, по-видимому, приходится на более высокую частоту, в сторону вибронного зазора между колебаниями углерода и водорода около 1400 см-1.Вклад (почти) чистого водорода около 3000 см-1 очень мал. Кроме того, вклад атомов углерода, связанных с одним водородом (красный), вместе с соответствующими им атомами водорода (голубой) доминирует в ZPR алмазоидов. Однако с увеличением доли связей C-C (более крупные структуры) вклады атомов углерода объемного типа также начинают играть роль в ZPR, так что наблюдения могут быть просто связаны с голым числом атомов C разных типов.

    Интересно также отметить, что для алмазоидов с 14, 18 и двух структур с 22 атомами C положительные вклады в DEg (уменьшение ширины запрещенной зоны) несколько уравновешиваются отрицательными вкладами.Из наших ограниченных результатов мы не можем определить четкое правило относительно того, когда происходит отрицательный вклад. Простой аргумент о симметрии неверен, поскольку у нас есть два алмазоида с точечной групповой симметрией C2v, и только один из обоих дает отрицательный вклад. Зависимость от размера также явно не распознается. Дальнейший анализ этих результатов в терминах диагональных членов DW, недиагональных членов DW и членов Fan, как это сделано в [38] для малых молекул, может привести к более глубокому пониманию этого эффекта.

    4. Перенормировка энергетической щели: колебательная связь

    На рисунке 5 (а) мы изображаем экспериментально измеренные оптические запрещенные зоны на основе двух различных экспериментов, exp.1 [29] и exp.2 [4,29], демонстрируя близкое соответствие между измерениями. Из этих довольно точных экспериментальных значений мы вычитаем наше рассчитанное ZPR, что приводит к большей ширине запрещенной зоны. Таким образом, эти кривые при более высоких энергиях являются «целью» для многочастичных расчетов, таких как TDDFT или GW + BSE, в случае, если колебательная связь не учитывается.TDDFT [4] и GW + BSE [39] представлены в виде правого и левого треугольников соответственно. Кажется, что они оба хорошо согласуются для двух наименьших алмазоидов, в то время как они, похоже, недооценивают ширину запрещенной зоны для более крупных структур. Обратите внимание, что наша цель не в вычислении электронных запрещенных зон, поскольку это было точно сделано другими [4,39], а в вычислении ZPR и энергий связи экситонов, которые довольно точно задаются с использованием вибронных и электронных состояний из стандартного DFT.

    На рисунке 5 (b) мы наносим экспериментально измеренный потенциал ионизации.H (wsj — w0j) / 2 с w0j и wsj частотами колебаний с индексом i в земле

    Рис. 3. Волновые функции состояний HOMO и LUMO для (a) C10h26, (c) C18h34, (d) C22h38 (C2), (f) C22h38 (C3v), (g) C26h40, (h) C26h42 (C2v) ), (i) C26h42 (Td) и волновые функции состояний HOMO и LUMO + 1 для алмазоидов C14h30 (б) и C22h38 (C2h) (д). Все волновые функции построены с изоповерхностью, соответствующей 75% максимального значения, синий и красный указывают отрицательный и положительный знак волновых функций.

    (индекс 0) и возбужденное синглетное состояние (индекс s). ZPR, полученный с использованием этого совершенно другого подхода, составляет 0,33 эВ, 0,27 эВ и 0,25 эВ для трех структур с увеличением размера кластера, что в целом очень хорошо сравнивается с нашими результатами: 0,33 эВ, 0,12 эВ, 0,23 эВ, с некоторым отклонением для конструкция С14х30. Эта последняя структура имеет значительный отрицательный вклад в ZPR (см. Рисунок 4) и, согласно нашим результатам, имеет значение ZPR, которое ниже, чем у других алмазоидов…………. H

    AE. = 0,33 эВ

    20 -I 0

    0 1000 2000

    -20 я -40 -I

    (б) C14h30 (D3d) 1

    \>! ………….

    AEg = 0,12 эВ

    ………….

    (в) C18H III 24 (C2v)

    …….. 1111! 1V 111 ……… I1 AEg = 0,23 эВ r. Ui j!

    0 1000 2000 0 1000 2000

    Zj \ J — ■■■■■■■■■ III!

    (г) с22х38 (с2)

    Вт…………… f

    AEgtot = 0,20 эВ

    -20 …………………

    0 1000 2000

    50 часов 25 0-25-50

    (д) C22h38 (C2h)

    ………….

    AEg = 0,26 эВ

    0 1000 2000

    (ж) C22h38 (C3v)

    Вт …………….

    AEgtot = 0.li i

    ч 20 0

    0 1000 2000

    > 20–

    O) 10 -j

    (г) C26h40 (D3d)

    AEgtot = 0,30 эВ

    40 20 0

    (h) c26h42 (c2v)

    AEgtot = 0,26 эВ

    ■ iTh t * от

    (i) C26h42 (Td)

    ……….. *

    AEg = 0.27 эВ

    20 10 0

    0 1000 2000

    0 1000 2000 0 1000 2000 Частота (см1)

    Рис. 4. Вибрационная DOS и соответствующая ZPR девяти различных алмазоидов. Колебательные плотности состояний, возникающие из колебаний атомов углерода, оканчивающихся двумя, одним и нулевым атомами водорода, показаны черными, красными и синими линиями, а колебания атомов водорода показаны голубыми линиями.

    0.3 и 0,1 эВ, но выше на величину около 0,2 эВ для C14h30. Для решения этого вопроса потребуются дальнейшие исследования.

    5. Перенормировка энергетической щели: экситонный эффект

    На рисунке 6 показаны энергии связи экситонов алмазоидов C10h26, C14h30, C18h34, C22h38 (C2h) и C26h42 (Td), рассчитанные с использованием нашего подхода с экранированной КИ на уровне Cl (черные кружки) и в моноконфигурации. (SC) -уровень (красные треугольники). Разница между энергией СК и КИ обусловлена ​​корреляционными эффектами [40].ОФ ОФ

    Рис. 5. (a) Экспериментальные значения оптических зазоров даны в виде квадратов и кружков и соединены линиями. Экспериментальные данные за вычетом наших результатов для ZPR, рассчитанного при T = 300 K, показаны крестиками двух типов. Результаты GW + BSE [39] и TDDFT [4] показаны в виде треугольников двух типов. Теоретические результаты (треугольники) необходимо сравнить с исправленными экспериментальными результатами (крестики). (b) Экспериментальные значения потенциала ионизации из [30] вместе с нашим «голым» значением, явно исключающим ZPR, которые должны давать целевое значение для подходов TDDFT или GW без учета колебательной связи.

    § 3.0

    Ф с аз

    i> 2,5

    I 2.0 ö ä

    □ BSE [39]

    X Exp. [29,30]

    -5 0 5

    Расстояние до центра точки (A)

    ® □

    Рис. 6. Энергии связи экситонов алмазоидов, полученные из наших расчетов CI (черные кружки) и SC (красные треугольники), расчетов BSE (зеленые квадраты), приведенных в [39], и экспериментальных измерений (синие кресты), приведенных в [29, 30].-> (8)

    где, e ¥ — высокочастотная диэлектрическая проницаемость объемного материала, как 5,7 [43], q — волновой вектор Томаса-Ферми, p ¥ означает решение sinh (qp ¥) / (qp ¥) = Для R мы использовать половину диаметра углеродного кластера, определяемого как расстояние между самыми дальними соседними атомами углерода, что составляет примерно

    , особенно для маленьких алмазоидов, форма которых значительно отличается от сфер. Согласно этим определениям, когда r и r2 оба близки к центру алмазоидов, диэлектрическая функция представляет собой полную, немодифицированную, объемную функцию алмаза.c — JCVv и Kvc v’c ‘= Kuu ,, + Ksm ,, — Kum ,,, соответственно. ‘

    vc, v c vc, v c vc, v c vc, v c r 1

    Из рисунка 6 видно, что энергии связи экситонов более крупных алмазоидов [C18h34, C22h38 (C2h) и C26h42 (Td)] очень хорошо согласуются с экспериментальными результатами. Для меньших структур C10h26 и C14h30 мы переоцениваем энергии связи экситонов на целых 1 эВ, что мы приписываем приближению, введенному с помощью функции экранирования, полученной из объемного алмаза [43], и параметра эмпирической функции маски (w0 = 0.163 a0), который получен из более крупных расчетов квантовых точек [42]. Отметим также, что результаты BSE, по-видимому, недооценивают энергию связи экситона для этих структур. Из сравнения наших результатов CI и SC мы замечаем, что влияние корреляций на удивление велико для этих небольших структур, что может быть неожиданным, поскольку корреляция не считается важной особенностью малых коллоидных квантовых точек [44]. Однако эффект остается количественным при изменении энергии связи экситона в диапазоне 10%, что гораздо менее важно по сравнению с качественными эффектами, которые корреляции могут иметь в больших самоорганизующихся квантовых точках [44].Наконец, мы отмечаем, что подход с экранированной ХИ с подходом эмпирической функции маски, кажется, работает для очень маленьких структур, содержащих всего несколько десятков атомов углерода, что может стать неожиданностью.

    6. Резюме

    Таким образом, мы изучаем ZPR и зависящую от температуры перенормировку запрещенной зоны алмазоидов с использованием подхода замороженных фононов, основанного на ab initio расчетах методом DFT. Мы получаем уменьшение запрещенной зоны за счет колебательной связи между 0.13 и 0,33 эВ для девяти различных алмазоидов. Наш подход позволяет изучать эффекты перенормировки на состояния HOMO и LUMO (или LUMO + 1) по отдельности. Воздействие на состояния НСМО (или НСМО + 1) практически не зависит от исследуемого алмазоида из-за делокализованного и аналогичного качества поверхностно связанных состояний НСМО (или НСМО + 1). Воздействие на состояния ВЗМО зависит от размера и симметрии точечной группы алмазоидов. Далее мы исследуем частотно-зависимую ZPR, т. Е. Какие колебательные моды вносят вклад в перенормировку энергии.Мы определяем, что изгиб C-H и режимы вращения / сдвига H-C-H с частотой от 800 до 1400 см-1 имеют наибольшее влияние на ZPR. Мы также обнаружили отрицательный вклад в ZPR (увеличение запрещенной зоны) в алмазоидах C14h30, C18h34, C22h38 (C2) и C22h38 (C2h). В то время как наши результаты для электронных зазоров по своей природе неточны (использование стандартного DFT), наши расчеты ZPR в сочетании с экспериментальными результатами обеспечивают хороший ориентир для многочастичных подходов, которые точно трактуют электрон-электронные взаимодействия, но игнорируют электронно-колебательную связь.Это сравнение предполагает, что недавние результаты GW + BSE и TDDFT систематически занижают оптическую щель (только) примерно на 0,3 эВ. Наконец, мы рассчитываем перенормировку запрещенной зоны из-за экситонного эффекта, используя подход с экранированной КИ. Используя полуэмпирическую функцию маски для экранирования, мы получаем очень точные результаты для алмазоидов с более чем 18 атомами углерода (энергия связи экситона 2,0–2,5 эВ), в то время как подход, похоже, не работает с завышением оценки примерно на 1 эВ для более мелких структур.

    Благодарности

    Мы хотели бы поблагодарить доктора Пабло Гарсиа Рисуэньо за плодотворные обсуждения.PH благодарит за финансовую поддержку Национального фонда естественных наук Китая в рамках гранта № 11404224 и проекта Общей программы развития науки и технологий Пекинской муниципальной комиссии по образованию в рамках гранта № KM201510028004. Большинство симуляций было выполнено на суперкомпьютерном кластере CrayXC40 Hazel Hen в Центре высокопроизводительных вычислений в Штутгарте (HLRS).

    Список литературы

    [1] Драммонд Н. Д., Уильямсон А. Дж., Нидс Р. Дж. И Галли Г. 2005 Phys.Rev. Lett. 95 096801

    [2] YangWLetal2007Science316 1460

    [3] Schwertfeger H, Fokin A и Schreiner P 2008 Angew. Chem., Int. Эд. Англ. 47 1022

    [4] Vörös M, Gali A, 2009 Phys.Rev. В 80 161411

    [5] Мочалин В.Н., Шендерова О., Хо Д., Гогоци Ю. 2012. Nat. Нанотехнологии 7 11

    [6] Патрик С.Э. и Джустино Ф. 2013 Nat. Commun. 4 2006

    [7] Демьян Т., Вёрёш М., Палуммо М. и Гали А. 2014 Дж.Chem. Phys. 141 064308

    [8] Vörös M, Demjen T, Szilvasi T, Gali A 2012 Phys. Rev. Lett. 108 267401

    [9] Cardona M и Thewalt M L W 2005 Rev. Mod. Phys. 77 1173

    [10] GiustinoF, LouieSGandCohenML2010Phys. Rev. Lett. 105 265501

    [11] Cannuccia E, Marini A, 2011 Phys. Rev. Lett. 107 255501

    [12] Антониус Г., Понсе С., Буланже П., Коте М. и Гонз X2014 Phys.Rev. Lett. 112 215501

    [13] Fan H Y1951 Phys.Rev. 82 900

    [14] AntoncikE 1955 г. Чехия. J. Phys. 5 449

    [15] Аллен П. Б. и Хейне В. 1976 J. Phys. С 9 2305

    [16] Аллен П. Б., Кардона М. 1981 Phys. Ред. B 23 1495

    [17] Аллен П. Б., Кардона М. 1983 Phys. Ред. B 27 4760

    [18] Marini A, 2008 Phys. Rev. Lett. 101 106405

    [19] Motta C, Giantomassi M, Cazzaniga M, Gaal-Nagy K и Gonze X2010 Comput.Матер. Sci. 50 698

    [20] Poncé S, Antonius G, Gillet Y, Boulanger P, Janssen J L, Marini A, Côté M and Gonze X 2014 Phys. Ред. B 90 214304

    [21] Антониус Г., Понсе С., Лантань-Хуртубиз Э., Оклер Г., Гонз Х и Коте М. 2015 Phys. Ред. B 92 085137

    [22] Рамирес Р., Эрреро К. П., Эрнандес Е. Р. 2006 Phys. Ред. B 73 245202

    [23] Capaz RB, Spataru C.D, Tangney P, Cohen M L. and Louie S. G2005 Phys.Rev. Lett. 94 036801

    [24] Монсеррат Б., Драммонд Н. Д. и Нидс Р. Дж. 2013 Phys. Ред. B 87 144302

    [25] Хан П., Бестер Г. 2013 Phys. Ред. B 88 165311

    [26] Гали А., Демьян Т., Вёрёш М., ТирингГ, Каннучча Э и Марини А. 2016 Nat. Commun. 711327

    [27] RatyJ-Y, Galli G, Bostedt C, van Buuren T. W. и Terminello LJ 2013 Phys. Rev. Lett. 90 037401

    [28] Хан П., Антонов Д., Врахтруп Дж. И Бестер Г. 2016 неопубликованные

    [29] Landt L, Klünder K, Dahl J E, Carlson R.MK, Möller T. и Bostedt C. 2009 Phys.Rev. Lett. 103 047402

    [30] RanderT et al., 2013 J. Chem. Phys. 138 024310

    [31] Ленцке К., Ландт Л., Хоенер М., Томас Х., Даль Дж. Э., Лю С. Г., Карлсон Р. М., Мёллер Т. и Бостедт С. 2007 J. Chem. Phys. 127 084320

    [32] Мартин Р. М. 2004 г. Основная теория и практические методы электронной структуры (Кембридж: Издательство Кембриджского университета)

    [33] Хан П., Бестер Г. 2012 Phys. Ред. B 85 041306

    [34] Институт Макса Планка Festkörperforschung, Штутгарт и исследовательская лаборатория IBM в Цюрихе.CPMD, издание 3.13, 1995-2010 гг.

    [35] Ю. П. И и Кардона М. 2010 г. В основах полупроводников (Берлин: Springer)

    [36] Franceschetti A, Fu H, Wang LW и Zunger A1999 Phys.Rev. В 60 1819

    [37] Хан П., Бестер Г. 2015 Phys. Ред. B 92 125438

    [38] Gonze X, Boulanger P и Côté M 2011 Ann. Phys. 523 168

    [39] Инь Х, Ма И, Хао Х, Му Дж, Лю Ц. и И З. 2014 г.Chem. Phys. 140 214315

    [40] Bester G 2009 J. Phys .: Condens. Дело 21023202

    [41] Wang LW, Califano M, Zunger A, Franceschetti A, 2003 Phys. Rev. Lett. 91 056404

    [42] Cartoixa X, Wang LW 2005 Phys. Rev. Lett. 94 236804

    [43] Resta R1977 Phys.Rev. В 16 2717

    [44] Лабуд П. А., Людвиг А., Вик А. Д., Бестер Г. и Рейтер Д. 2014 Phys. Rev. Lett. 112 046803

    Инвестиционный менеджер

    Гуггенхайм предупреждает о «серьезной коррекции» в биткойнах — рынки и цены Новости биткойнов

    Гуггенхайм, ИТ-директор Скотт Майнерд предупредил о «серьезной коррекции» биткойнов в ближайшем будущем.Утверждая, что биткойн «очень пенистый», он прогнозирует снижение цены криптовалюты на 50%.

    Последнее предупреждение Скотта Майнерда о биткойнах

    Главный инвестиционный директор (CIO) Guggenheim Partners Скотт Минерд вернулся с еще одним медвежьим прогнозом цены биткойна.

    Майнерд также является председателем Guggenheim Investments, глобального отдела управления активами и инвестиционного консалтинга Guggenheim Partners. Guggenheim Investments имеет около 270 миллиардов долларов в активах под управлением с фиксированным доходом, собственным капиталом и альтернативными стратегиями.

    Он сказал в интервью CNBC в среду, что биткойн зашел слишком далеко, слишком быстро. По мнению исполнительной власти:

    Учитывая масштабный сдвиг, который произошел в биткойнах в краткосрочной перспективе, все идет очень пенисто, и я думаю, что у нас будет серьезная коррекция в биткойнах.

    «Я думаю, что мы могли бы вернуться к 20 000–30 000 долларов по биткойну, что было бы снижением на 50%, но что интересно в отношении биткойна, мы уже видели подобные спады и раньше», — продолжил он.

    Тем не менее, Майнерд отметил, что, по его мнению, основная коррекция цен является частью «нормальной эволюции долгосрочного бычьего рынка».

    ИТ-директор Гуггенхайма подтвердил свое долгосрочное предсказание, что цена биткойна может достичь 600 тысяч долларов. Впервые он сообщил о своем прогнозе высокой цены BTC еще в декабре прошлого года. Однако впоследствии он сосредоточился на медвежьих краткосрочных тенденциях. Ранее в этом месяце он предупредил об откате биткойнов, отметив, что это станет отличной отправной точкой для долгосрочных инвесторов.

    Что вы думаете о предупреждении Скотта Майнерда о «серьезном исправлении» биткойнов? Дайте нам знать в комментариях ниже.

    Изображение предоставлено : Shutterstock, Pixabay, Wiki Commons

    Заявление об ограничении ответственности : Эта статья предназначена только для информационных целей. Это не прямое предложение или ходатайство о покупке или продаже, а также рекомендация или одобрение каких-либо продуктов, услуг или компаний.

  • Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.