Что за прививка бцж: Вакцина туберкулезная (БЦЖ): описание, форма выпуска

Содержание

Прививки в роддоме

Как правило, ещё в роддоме, новорождённым должны сделать две вакцины. В первую очередь это вакцина БЦЖ, то есть против туберкулёза, а также вакцина от гепатита В. Однако, в наши дни увеличиваются масштабы отказа родителей от вакцинации новорождённых.

Данный вопрос скорей всего является крайне спорным, так как, в первую очередь отказываются от вакцинации молодые родители, которые за 9 месяцев успевают осведомиться обо всех сторонах жизни ещё не родившегося ребёнка.Насколько правы в своих рассуждениях об отказе молодые родители, и правы ли судить не нам. В наших силах дать информацию для размышления.

Как правило, ещё в роддоме, новорождённым должны сделать две вакцины. В первую очередь это вакцина БЦЖ, то есть против туберкулёза, а также вакцина от гепатита В.

Вакцинация против туберкулёза

Из-за крайне высокой вероятности заражения, а также из-за ежедневно растущего количества заражённых людей всевозможными инфекционными болезнями, уже при рождении, ребёнку незамедлительно делают вакцину против

туберкулёза. Это необходимая защита вашего малыша, так как у туберкулёза воздушно-капельный механизм передачи инфекции, при этом абсолютно незаметным образом для самой «жертвы». Поражает туберкулёз органы и ткани человека, чаще всего оставаясь незаметным до определённого момента. Именно из-за высокой опасности заражения нашим крошечным и пока ещё беззащитным деткам, так необходима данная вакцина. Благодаря ей, вы получаете грандиозную возможность защитить вашего ребёнка от этого страшного заболевания, уносящего ежегодно около двух миллионов людских жизней.

Вакцина помогает организму разработать иммунитет против туберкулёза, ведь иногда даже не обязательно находиться в прямом контакте с человеком, заражённым и при этом попасть в сети этой беспощадной болезни.

Вакцинация против туберкулёза проводится уже на третий день жизни ребёнка. После ввода вакцины в левое плечо младенца, на этом месте образуется белый «волдырь», который проходит достаточно быстро, буквально в течение 20 минут. Не позже, чем через год, проходит и след на плече малыша, в виде небольшого уплотнения.

Вакцинация против гепатита В

Опасным недугом, от которого следует защитить своего малыша с рождения, является гепатит В. Тем более, что именно младенцы в первую очередь находятся в группе риска.

Вирус гепатита В поражает печень приводя к ряду ещё более неприятных последствий (один из которых это рак). Крайне опасен тот факт, что гепатит может развиваться бессимптомно первое время, что даёт время вирусу как можно глубже «засесть» в организме инфицированного.

В случаях, когда ребёнок родился у женщины с хронических гепатитом, ему проводится вакцинация в первые же часы после рождения (не более чем через 12 часов). Если же ребёнок родился недоношенным, то вакцину проводят только тогда, когда его вес достигнет двух килограмм. При обычной вакцинации, ребёнку делают соответствующий укол в любой день до момента выписки из роддома. Вакцинация ребёнка проводится в область бедра, по разным сценариям. Это может быть трижды, с периодичностью: до выписки из роддома, через месяц после этого, и последняя вакцина по истечении шести месяцев после первой. Или, при экстренном вакцинировании, в течение первых 12-ти часов, затем так же через месяц, и потом по истечении двух месяцев.

Если одна из схем была проведена, то это станет гарантом иммунитета ребёнка от гепатита на первые 15 лет жизни.

Могут быть и последствия после вакцины против гепатита, такие как: след в виде покраснения или уплотнения на месте укола, температура, сыпь, боль в мышцах или суставах. Несмотря на все последствия, иногда нелицеприятные, выбор о том, делать или нет вакцину, должен быть сделан на основе существенных аргументов. Ведь вы, в первую очередь, ставите под вопрос здоровье вашего малыша — не забывайте об этом.

Прививка БЦЖ не защищает от коронавируса, считают ученые

https://ria.ru/20200519/1571663759.html

Прививка БЦЖ не защищает от коронавируса, считают ученые

Прививка БЦЖ не защищает от коронавируса, считают ученые — РИА Новости, 19.05.2020

Прививка БЦЖ не защищает от коронавируса, считают ученые

Израильские ученые выяснили, что люди, получившие в детстве вакцину БЦЖ и невакцинированные, с одинаковой частотой заражаются новым коронавирусом. Результаты… РИА Новости, 19.05.2020

2020-05-19T11:52

2020-05-19T11:52

2020-05-19T12:45

наука

прививки

израиль

открытия — риа наука

здоровье

биология

коронавирус covid-19

/html/head/meta[@name=’og:title’]/@content

/html/head/meta[@name=’og:description’]/@content

https://cdn24.img.ria.ru/images/155027/04/1550270447_0:140:2492:1542_1920x0_80_0_0_b4afb157f3233450e7cd3910b09b9ec9.jpg

МОСКВА, 19 мая — РИА Новости. Израильские ученые выяснили, что люди, получившие в детстве вакцину БЦЖ и невакцинированные, с одинаковой частотой заражаются новым коронавирусом. Результаты исследования опубликованы в журнале JAMA.БЦЖ — вакцина против туберкулеза на основе ослабленного штамма живой бычьей туберкулезной палочки Mycobacterium bovis. В ряде стран эту прививку делают всем детям сразу после рождения, и ее действие сохраняется в течение всей жизни.В связи с пандемией COVID-19 высказывались предположения, что в странах, где проводилась массовая вакцинация БЦЖ, уровень заболеваемости новой коронавирусной инфекцией и летальности существенно ниже благодаря неспецифическому защитному действию этой противотуберкулезной прививки. Напомним, что в России прививка БЦЖ обязательна.Исследователи из Тель-Авивского университета провели прямое сравнение заболеваемости COVID-19 среди израильтян, вакцинированных и невакцинированных БЦЖ.В Израиле в рамках национальной программы иммунизации вакцину БЦЖ вводили всем новорожденным в период с 1955 по 1982 год. Авторы сравнили людей примерно одного возраста — тех, кому сейчас 39–41 год и кто родился в течение трех лет до отмены обязательной вакцинации БЦЖ, и тех, кто родился в последующие три года и сейчас имеют возраст 35–37 лет. По мнению исследователей, разница в возрасте между двумя группами незначимая, и результат можно считать достаточно информативным.Для оценки уровня заболеваемости авторы использовали данные по количеству положительных тестов на сто тысяч человек, приводимые министерством здравоохранения Израиля. Показатели были стратифицированы по годам рождения и объединены в две возрастные группы в соответствии с задачами исследования.За основу были взяты результаты ПЦР-тестирования на SARS-CoV-2, которое проводилось в период с 1 марта по 5 апреля для всех пациентов с симптомами, указывающими на COVID-19 — кашель, одышка, лихорадка. Выборка включала 72 060 тестов, в том числе 3064 — от пациентов, родившихся между 1979 и 1981 годами, и 2869 — от родившихся между 1983 и 1985 годами, которые, скорее всего, не получили в детстве вакцину БЦЖ.Результаты показали, что родившиеся до отмены вакцинации БЦЖ в стране и после заражались коронавирусом примерно с одинаковой частотой. Доля положительных результатов теста от общего числа тестированных среди вакцинированных составила 11,7 процентов, а среди невакцинированных — 10,4 процента.При этом во вторую группу, очевидно, попала еще небольшая доля людей, приехавших в Израиль из других стран, где детей прививали БЦЖ. И это только подкрепляет вывод авторов о том, что вакцина БЦЖ не обладает неспецифическим защитным действием против SARS-CoV-2.Авторы понимают, что их исследование имеет ряд ограничений. Например, в выборку не попали бессимптомные носители, поскольку им не делали ПЦР-тесты. Также не удалось сравнить показатели заболеваемости и летальности среди привитых и непривитых, так как среди исследованных пациентов не было ни одного смертельного случая.В любом случае, ученые считают, что результаты этой работы опровергают идею о том, что вакцинация БЦЖ в детском возрасте защищает от COVID-19. Значительно больше, с их точки зрения, на статистику заболеваемости в той или иной стране влияют такие факторы, как нахождение страны в начале вспышки или на спаде, средний возраст населения, меры по контролю распространения инфекции, количество проводимых тестов и критерии подсчета.

https://ria.ru/20200510/1571245782.html

https://ria.ru/20200410/1569879575.html

израиль

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

2020

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

Новости

ru-RU

https://ria.ru/docs/about/copyright.html

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

https://cdn23.img.ria.ru/images/155027/04/1550270447_126:0:2367:1681_1920x0_80_0_0_f77294b3ab8eec17c6942fae9b9b1bd3.jpg

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

прививки, израиль, открытия — риа наука, здоровье, биология, коронавирус covid-19

МОСКВА, 19 мая — РИА Новости. Израильские ученые выяснили, что люди, получившие в детстве вакцину БЦЖ и невакцинированные, с одинаковой частотой заражаются новым коронавирусом. Результаты исследования опубликованы в журнале JAMA.

БЦЖ — вакцина против туберкулеза на основе ослабленного штамма живой бычьей туберкулезной палочки Mycobacterium bovis. В ряде стран эту прививку делают всем детям сразу после рождения, и ее действие сохраняется в течение всей жизни.

В связи с пандемией COVID-19 высказывались предположения, что в странах, где проводилась массовая вакцинация БЦЖ, уровень заболеваемости новой коронавирусной инфекцией и летальности существенно ниже благодаря неспецифическому защитному действию этой противотуберкулезной прививки. Напомним, что в России прививка БЦЖ обязательна.

Исследователи из Тель-Авивского университета провели прямое сравнение заболеваемости COVID-19 среди израильтян, вакцинированных и невакцинированных БЦЖ.

В Израиле в рамках национальной программы иммунизации вакцину БЦЖ вводили всем новорожденным в период с 1955 по 1982 год. Авторы сравнили людей примерно одного возраста — тех, кому сейчас 39–41 год и кто родился в течение трех лет до отмены обязательной вакцинации БЦЖ, и тех, кто родился в последующие три года и сейчас имеют возраст 35–37 лет. По мнению исследователей, разница в возрасте между двумя группами незначимая, и результат можно считать достаточно информативным.10 мая 2020, 14:10Распространение коронавирусаУченый предупредил об опасности поспешного создания вакцины от COVID-19

Для оценки уровня заболеваемости авторы использовали данные по количеству положительных тестов на сто тысяч человек, приводимые министерством здравоохранения Израиля. Показатели были стратифицированы по годам рождения и объединены в две возрастные группы в соответствии с задачами исследования.

За основу были взяты результаты ПЦР-тестирования на SARS-CoV-2, которое проводилось в период с 1 марта по 5 апреля для всех пациентов с симптомами, указывающими на COVID-19 — кашель, одышка, лихорадка.

Выборка включала 72 060 тестов, в том числе 3064 — от пациентов, родившихся между 1979 и 1981 годами, и 2869 — от родившихся между 1983 и 1985 годами, которые, скорее всего, не получили в детстве вакцину БЦЖ.

Результаты показали, что родившиеся до отмены вакцинации БЦЖ в стране и после заражались коронавирусом примерно с одинаковой частотой. Доля положительных результатов теста от общего числа тестированных среди вакцинированных составила 11,7 процентов, а среди невакцинированных — 10,4 процента.

При этом во вторую группу, очевидно, попала еще небольшая доля людей, приехавших в Израиль из других стран, где детей прививали БЦЖ. И это только подкрепляет вывод авторов о том, что вакцина БЦЖ не обладает неспецифическим защитным действием против SARS-CoV-2.

Авторы понимают, что их исследование имеет ряд ограничений. Например, в выборку не попали бессимптомные носители, поскольку им не делали ПЦР-тесты. Также не удалось сравнить показатели заболеваемости и летальности среди привитых и непривитых, так как среди исследованных пациентов не было ни одного смертельного случая.

В любом случае, ученые считают, что результаты этой работы опровергают идею о том, что вакцинация БЦЖ в детском возрасте защищает от COVID-19. Значительно больше, с их точки зрения, на статистику заболеваемости в той или иной стране влияют такие факторы, как нахождение страны в начале вспышки или на спаде, средний возраст населения, меры по контролю распространения инфекции, количество проводимых тестов и критерии подсчета.

10 апреля 2020, 19:12Распространение коронавирусаУченые РАН предложили новый способ создания вакцины от коронавируса

Туберкулез у детей — неутихающая обеспокоенность — Российская газета

Туберкулез у детей и подростков — еще недавно эта тема вызывала глубокую озабоченность специалистов. Но за последние 10 лет удалось резко снизить ее остроту. Однако и нерешенных вопросов еще немало. Об этом «РГ» рассказала главный внештатный детский фтизиатр, руководитель отдела детско-подросткового туберкулеза НМИЦ фтизиопульмонологии и инфекционных заболеваний Минздрава РФ, доктор медицинских наук, профессор Валентина Аксёнова.

Валентина Александровна Аксёнова. Фото: Аркадий Колыбалов

Валентина Александровна, какова сейчас распространенность туберкулеза среди детей и подростков?

Валентина Аксёнова: В доперестроечное время наши показатели были одними из лучших в стране за счет эффективной работы фтизиатрической службы — тогда нам удавалось охватить профилактической вакцинацией 95% новорожденных. Потом начался резкий рост заболеваемости и взрослых, и детей, показатели вакцинации значительно снизились. Это был тяжелый период: к нам приезжали мигранты из регионов, где была высокая заболеваемость, было огромное число случаев туберкулеза в местах лишения свободы и т.д. Но за последние 10-12 лет многое изменилось: нам стали выделять значительные средства, новое оборудование, появились новые методы раннего выявления и профилактики. И заболеваемость среди детей снизилась более, чем в два раза. Сегодня ВОЗ признает нашу страну лидером по снижению заболеваемости туберкулезом.

А остались ли еще регионы, которые вызывают у вас тревогу?

Валентина Аксёнова: Вызывает обеспокоенность Тыва, там пока много туберкулеза, хотя постепенно статистика тоже снижается. В Приморском крае коллеги работают на очень высоком уровне, но там есть туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью, который был завезен из Китая и с которым крайне тяжело бороться. Дальний Восток в целом много сделал для снижения заболеваемости. Когда я первый раз приехала на Камчатку, то поразилась, как они вообще лечат без томографа? Там главные врачи тубдиспансера менялись, «как перчатки». Но зампредседателя правительства края выслушал меня и хорошо отнесся к проблеме. Нашли молодого энергичного главного врача, и сейчас это одна из показательных территорий. Больше меня беспокоят Дагестан, Северная Осетия. Я туда ездила не раз, и там уже многое делается, но пока все сложно. Высоких результатов добились и в системе ФСИН — в местах лишения свободы сейчас показатели лучше, чем в гражданском секторе, создана хорошая фтизиатрическая служба.

Повлияла ли на уровень заболеваемости пандемия коронавируса?

Валентина Аксёнова: Пока сложно сказать, но через два-три года туберкулез покажет, как именно она повлияла. Конечно, мы опасаемся, что будет некий всплеск.

Как ваша служба работала в этих сложных условиях?

Валентина Аксёнова: В России создана рабочая группа, в которую входят двадцать лучших специалистов фтизиатров, а также создана группа главных специалистов федеральных округов. Это позволило нам сохранить единую тактику и в период пандемии, все вопросы мы решаем коллегиально. Сейчас, например, идет очень большая и сложная работа по обновлению СанПиНов. Что это такое? Каждый специалист присылает свои предложения, я их обобщаю — такая работа дает максимальный результат. Поэтому смогли в течение всего трех дней в марте-апреле прошлого года выпустить целую главу временных методических рекомендаций по организации работы службы во время пандемии. Все детские стационары мы постарались сохранить. Всего у нас болеют туберкулезом чуть больше двух тысяч детей на всю Россию. Тяжелый туберкулез лечится в стационаре, легкий — амбулаторно, то есть дома. Но самое важное — профилактическое лечение, а его лучше всего проводить в санатории, потому что не всякая мама будет давать здоровому ребенку горсть таблеток, чтобы предупредить у него развитие туберкулеза. Но это необходимо, как и проведение иммунодиагностики. Было сложно, но в итоге к концу прошлого года охват профилактическими осмотрами детского населения у нас достиг 87%. Все в рабочей группе знали, что перед тем, как пустить в школу или делать ребенку какие-то прививки, надо обязательно вакцинировать его от гриппа. А перед прививкой от гриппа мы обязали всем детям провести иммунодиагностику — поставить кожную пробу.

Но ведь немало мамочек, которые отказываются от прививки БЦЖ, кожных проб, профилактического лечения?

Валентина Аксёнова: Мы это понимали и поэтому прописали в клинических рекомендациях, что прививки и диагностика обязательны. Охват БЦЖ в роддоме в прошлом году составил 82%, как и в прошлые годы, но мы будем добиваться 95%.

Как врачам удается убедить мам, которые отказываются?

Валентина Аксёнова: У нас идет с ними очень строгая борьба. На нас еще в 1997 году жаловались в Верховный суд. Есть такие клинические рекомендации «Выявление и диагностика туберкулеза». И на каждый их пункт родители-антипрививочники подавали в суд. Самое главное, что у них действительно были аргументы — 20 лет назад было много осложнений на эти прививки. Я посвятила много лет изучению этой проблемы: моя диссертационная работа посвящена именно этой проблеме и под моим руководством защищены уже две докторские и несколько кандидатских по этой теме.

И вы смогли выяснить, в чем причины частых осложнений?

Валентина Аксёнова: Мы создали федеральный центр мониторинга осложнений после БЦЖ, который функционирует и сейчас, а также регистр, в который вносится каждое осложнение. Всю эту информацию мы анализировали и пришли к выводу, что основная причина — нарушение техники введения препарата. А оно сложное — вакцина БЦЖ водится внутрикожно, и не все медсестры владеют техникой такой инъекции. Поэтому мы совместно с Роспотребнадзором ввели обязательное обучение раз в два года технике введения вакцины всего среднего медперсонала. Отвечает за это главный фтизиатр региона. На каждый случай осложнения он составляет акт расследования, выясняет причину, и сегодня у нас на всю страну не более 150 осложнений, а тяжелых — не более 50, и они, как правило, связаны и иммунной системой самого ребенка — каким-либо иммунодефицитом. Мы также создали перечень противопоказаний для введения БЦЖ или изменения срока прививки.

Важный вопрос: нужна ли детям, подросткам и взрослым ревакцинация БЦЖ?

Валентина Аксёнова: Вы затронули интересную тему. Моя докторская диссертация была посвящена именно вопросам вакцинации и ревакцинации. Тогда впервые и показала, что осложнение — это нарушение техники. Что касается ревакцинации, то тогда, 30 лет назад, она была рекомендована всем подряд в семь лет, в двенадцать, в 17 и в 25. А если ты в группе риска, то каждые пять лет до возраста 30 лет. Я доказала, что это не нужно, и после защиты диссертационной работы ревакцинацию оставили только в 7 и в 14 лет. И все эти годы я бьюсь за то, что она не нужна вообще. В 2014 году отменили ревакцинацию и в 14 лет, осталась лишь в 7 лет. Сейчас уже достаточно оснований для полной отмены ревакцинации. Это позволит специалистам сосредоточиться на качественном проведении вакцинации в раннем детском возрасте и акцентировать свои усилия на раннее выявление туберкулезной инфекции и проведении профилактических мероприятий особенно в группах риска по развития туберкулеза.

Неужели это означает, что у детей сохраняется пожизненная защита от туберкулеза?

Валентина Аксёнова: Нет, цель прививки БЦЖ иная. У взрослого при туберкулезе поражаются, как правило, легкие. А у детей — внутригрудные лимфатические узлы, и прививка ограничивает процесс на уровне лимфатической системы, чтобы микобактерия не пошла в кровь и не развились тяжелые генерализованные формы заболевания, которые могут привести к смерти ребенка. Потому что там, куда она попала, будет развиваться туберкулезный процесс, и тут уже никакая ревакцинация не поможет. Но есть исследования, что прививка действует и до 15 лет, и до 20. Конечно, мы не просто так отменили ревакцинацию в 14 лет. Первую такую группу детей я наблюдала семь лет и пришла к выводу, что к 14 годам среди них в восемь раз уменьшилось число детей с гиперчувствительностью к иммунодиагностике, потому что там происходило наслаивание аллергии. Чаще всего это и становится причиной положительной пробы Манту, а не заражение микобактерией туберкулеза. Самое главное, что если к семи годам всего не более 10% детей имеет отрицательную пробу Манту и подлежат ревакцинации, то в 14 лет они уже все инфицированы, то есть встретились с микобактерией туберкулеза, и ревакцинировать их бесполезно. И надо сказать, что и ВОЗ пришла к такому же выводу спустя 20 лет после моей докторской.

А почему тогда в подростковом возрасте наблюдается небольшой подъем заболеваемости?

Валентина Аксёнова: В подростковом возрасте идет гормональная перестройка, и чаще болеют именно в связи с этим. И это уже туберкулез легких, как у взрослых.

Если кожные пробы на туберкулез положительные, то родителям говорят: ваш ребенок должен пройти профилактическое лечение. А они часто резко против. Как вы их убеждаете?

Валентина Аксёнова: Таких мам две категории. Одна — те, кто отказываются вообще от всех прививок, и кожные скрининговые пробы путают с прививкой. Приходится доказывать им, что это не прививка, а то же самое, что у взрослых флюорография, то есть метод исследования.

Вторая группа — те, кто требует доказательств. Прежде им было трудно это объяснить, потому что не было научных исследований. Геном микобактерий туберкулеза расшифровали всего 20 лет назад и стали искать, где же те самые белки, которые вызывают туберкулез. Их нашли, сделали из них препарат, который сейчас точно определяет: инфицирован человек или нет. Надо отметить, что создание и внедрение в практику аллергена туберкулезного рекомбинантного (диаскинтест), который вводится внутрикожно также как проба Манту, настоящий прорыв российской медицинской науки, фармацевтики. До его появления все ориентировались только на пробу Манту. Но она мало информативна: реакция может свидетельствовать и о том, что прививка БЦЖ была пять лет назад, и о том, что ребенок встретился с инфекцией, и о том, что у него неспецифическая аллергия. Манту у многих была положительной. Мы профилактически лечили таких детей кучей таблеток, а толку было мало: реакция на пробу все равно оставалась положительной. Сейчас же мы сделали высокоспецифичный тест, который дает положительный результат только если у ребенка есть иммунитет на инфекционный возбудитель и при этом не реагирует на вакцину БЦЖ или нетуберкулезные бактерии. И теперь, когда в классе проводят тестирование, и у всех результат отрицательный, а лишь у одного положительный, его мама бегом бежит к врачам. А если не доверяет диаскинтесту, то может проверить наличие иммунного ответа на возбудитель туберкулеза лабораторным Т.СПОТ.ТБ тестом по анализу крови, который, к слову, также выпускают уже в России. Такой тест также используется у детей, которые страдают аллергией, или с сильно пониженным иммунитетом.

Вы имеете право гордиться достижениями вашей службы. А есть ли еще нерешенные проблемы, которые надо решить?

Валентина Аксёнова: Проблемы возникают постоянно. Появился ВИЧ, и мы видим, что половина таких больных умирает от туберкулеза. Да, специалистам удалось внедрить проведение во время беременности ВИЧ-инфицированным женщинам профилактики, и теперь рождаемость среди них растет, а ВИЧ-инфицированность детишек снизилась до минимума. На это ушло пять-семь лет. Но появился туберкулез со множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ), и пока эту проблему мы все еще решаем. Потому что если ребенок находится в очаге с МЛУ туберкулезом, то он и заболевает именно таким туберкулезом. Вторая сторона этой проблемы — все новые препараты, которые применяются в лечении МЛУ, не разрешены для использования у детей. Мы вместе с родителями и с их согласия берем на себя ответственность — пересчитываем дозировки и лечим.

Причем мы согласуем этот подход и на международном уровне — рабочая группа по детскому туберкулезу есть и в ВОЗ, и мы каждый год встречаемся, хотя теперь онлайн. В частности, обсуждаем и проблему разработки детских дозировок, это проблема мировая. Наш институт первым в России включен в международное исследование. И вот недавно у нас был разрешен к применению для детей новый эффективный препарат, но пока только с 6 лет. Мы работаем вместе с нашей фармпромышленностью, и у нас очень хорошо идет разработка комбинированных препаратов для профилактического лечения, которое ежегодно получают до 200 тысяч детей. Еще одна острая проблема — нехватка детских санаториев: хорошие перепрофилировались в ковид-госпитали, плохие просто закрылись. Раньше были у нас лесные школы, профильные детские садики, теперь их нет, и детям некуда поехать, чтобы получать профилактическое лечение, потому что нужно вести его под контролем врачей, иначе бесполезно. Еще одна проблема — дети, которые по разным причинам получают иммуносупрессивную терапию. Мы посмотрели пятьсот таких детей и выявили среди них заболеваемость туберкулезом около 9%, потому что иммунитет у них подавляется, и они очень восприимчивы к любой инфекции. А если такой ребенок уже переболел туберкулезом раньше, нередко находим у него мелкий кальцинат в лимфоузлах. Это такой крошечный «камешек», внутри которого спит микобактерия. Она живет и ждет, когда наступит иммуносупрессия — тогда оболочка разваливается, и она прогрессирует в туберкулез. Это новая группа риска, такие дети сейчас не подлежат наблюдению у фтизиатра, не стоят на учете.

И я борюсь за то, чтобы эти группы неспецифического риска контролировать и выделять среди них детей наибольшего риска. Поверьте, это для нас поважнее пандемии.

У главного детского фтизиатра должны быть мечта. Какая?

Валентина Аксёнова: Мечта у меня есть: чтобы дети не болели. Когда я оказываюсь в тяжелые минуты в церкви, молюсь, чтобы наши дети не болели туберкулезом. Но дети заражаются только от взрослых, они не виноваты. А взрослый часто виноват сам, потому что ведет рискованный образ жизни, случайно инфицируются лишь единицы. Поэтому моя мечта: чтобы мы все ощущали ответственность за свое здоровье, и главное — за здоровье детей.

Диаграмма

Динамика заболеваемости детей и подростков туберкулезом (ед. на 100 тысяч человек возрастной группы)

Источник: Федеральный центр мониторинга туберкулеза, 2020

Автор: Татьяна Батенёва

ВОЗ не рекомендовала прививку БЦЖ как способ защиты от коронавируса :: Общество :: РБК

Фото: Leonardo Fernandez Viloria / Getty Images

У Всемирной организации здравоохранения нет никаких доказательств, что противотуберкулезная вакцина БЦЖ (бацилла Кальмета — Герена) защищает от заражения коронавирусом. Об этом говорится в научной записке ВОЗ.

«В настоящее время проводятся два клинических испытания, посвященных этому вопросу, и ВОЗ проведет оценку исследований, когда их результаты будут доступны», — говорится в сообщении организации.

В связи с этим ВОЗ посоветовала не прививаться вакциной БЦЖ в качестве профилактики от COVID-19. Этот препарат рекомендован в странах с высоким уровнем заболеваемости туберкулезом.

В ВОЗ оценили угрозу повторного заражения переболевших COVID-19

Данные научных препринтов, в которых говорится о меньшей заболеваемости COVID-19 в странах, где проводится младенческая вакцинация БЦЖ, в ВОЗ назвали предвзятыми.

Работает ли БЦЖ: ученые спорят о способности вакцины от туберкулеза противостоять COVID-19

Многие специалисты отмечают, что в тех странах, где населению делали прививки БЦЖ, темпы распространения коронавируса значительно ниже, чем в государствах, где эта вакцина не применялась.

Несмотря на стремительное распространение коронавируса, число зараженных в России значительно отличается, например, от стран Европы. В американском издании New York Times отмечают, что Россия может быть надежна защищена от инфекции прививкой БЦЖ. Такое мнение не только у американских экспертов. Австралийские ученые пришли к выводу, что советская вакцина может расцениваться как защита от COVID-19. 

У российских медиков относительно таких выводов есть сомнения. На эту тему они высказываются осторожно, утверждая, что прежде чем установить связь между БЦЖ и реальной защитой от коронавируса, надо для начала провести множество исследований. Тему продолжит корреспондент телеканала «Санкт-Петербург» Артем Шарипов.

«Коронавирус стремительно распространяется по планете, но ученые выявили странную закономерность. В тех государствах, где гражданам делают вакцину БЦЖ от туберкулеза в обязательном порядке, вирус распространяется тяжелее и уносит меньше жизней. В России такую прививку делают. У каждого из нас на левой руке есть шрам от укола. Давно я не обращал на него внимания, и уж точно никогда не смотрел на него с трепетом и надеждой».

Вакцину БЦЖ изобрели французские ученные век назад. Повсеместно использовать ее начали после Второй мировой войны. А в 1962 году она стала обязательной для новорожденных Советского Союза. В наше время многие страны отказались от нее. В России такой вопрос не стоял. 

«К сожалению, у нас регистрируется ежегодно большой процент больных туберкулезом, и если вы посмотрите статистические данные, то смерть от туберкулеза далеко не на последнем месте. Кроме того, климатические условия проживания».

Климат в южной Европе такой, что туда напротив, ездят лечить туберкулез. Прививка не прижилась. В Испании ее делали короткий период. В Италии не делали никогда. Сейчас эти государства страдают от пандемии серьезней, чем, скажем, Япония и Тайланд, где население в несколько раз больше, а первые случаи болезни зафиксированы раньше. Это относится и к нашей стране. Связь не достоверна, но теоретически возможна. 

«Много домыслов, как одно увязать с другим, но то, что это может иметь определенные значения, наверное, может».

Прививка БЦЖ единственная эффективная. Она рекомендована Всемирной организацией здравоохранения. Вакцину разрабатывали от туберкулеза. И не от чего другого она, вроде бы, защищать не должна. 

«БЦЖ — это все-таки от туберкулеза, а это бактерия». 

Тем не менее, основания считать, что вакцина от туберкулеза помогает против вирусов, имеются. Ученные из Нидерландов смогли благодаря БЦЖ остановить желтую лихорадку. Эффект вирусологи называют тренированным иммунитетом. Оказывается, вакцина делает сильнее клетки макрофаги, которые находятся в слизистых и первыми встречают вирус. 

«Да, туберкулез — это бактериальная инфекция, и вырабатываются антитела, как и при вирусной. И идет активация врожденного иммунитета».

Останавливают ли натренированные клетки именно COVID-19? Докажут исследования. Пока говорить о тесной связи между БЦЖ и нынешней пандемией рано. Цифры могут быть сопряжены с другими факторами. 

«Например, модель устройства здравоохранения. Система санитарно-эпидемиологической помощи. Есть еще какие-то факторы, которые могут влиять на скорость распространения».

А возможно, есть какой-то фактор, который ученные пропустили и не учитывают в исследованиях. Сегодня все вирусологи более-менее сходятся лишь в одном: даже если прививка БЦЖ препятствует коронавирусу, то защищает прежде всего популяцию, а не индивидуума.

Подписывайтесь на нас в «Яндекс.Новостях», Instagram и «ВКонтакте».

Читайте нас в Telegram.

Фото и видео: телеканал «Санкт-Петербург»

Что такое прививка БЦЖ? | Вопрос-ответ

Ученые проведут клинические испытания вакцины БЦЖ, чтобы узнать, может ли она подавлять или смягчать симптомы коронавируса и укреплять иммунитет. Как пишет журнал Science, о таких исследованиях, в частности, заявили специалисты австралийского детского научного института Мердок и команда ученых из Нидерландов.

Исследования будут проводиться среди врачей и медсестер, которые подвержены более высокому риску заражения респираторными заболеваниями, чем население в целом, а также среди пожилых людей, которые подвергаются более высокому риску серьезных осложнений в случае заражения. Половина участников получит вакцину от туберкулеза, а остальным дадут плацебо. Результаты исследования будут известны через полгода.

Что представляет собой вакцина БЦЖ?

Вакцина БЦЖ (сокр. от Бацилла Кальмета — Герена, фр. Bacillus Calmette — Guérin, BCG) — это вакцина против туберкулеза. Она была разработана в начале ХХ века французскими микробиологами Альбертом Кальметтой и Камилем Гереном. На сегодняшний день БЦЖ является единственным препаратом, применяемым для иммунизации против туберкулеза.

Вакцина содержит живой ослабленный штамм бычьей туберкулезной палочки (Mycobacterium bovis), «родственника» M. Tuberculosis — микроба, вызывающего туберкулез, — и обладает доказанным защитным действием в отношении туберкулезного менингита и диссеминированного туберкулеза среди детей.

Штамм туберкулезной палочки, присутствующий в вакцине, практически утратил вирулентность (заразность) для человека, так как специально выращивался в искусственной среде. Живые микобактерии БЦЖ, размножаясь в организме привитого, способствуют развитию длительного специфического иммунитета к туберкулезу. Иммунитет, выработанный вакциной БЦЖ, формируется приблизительно через шесть недель после иммунизации.

На сегодняшний день БЦЖ — единственная доступная, безопасная и недорогая противотуберкулезная вакцина. Помимо туберкулеза, она обладает доказанной эффективностью в борьбе с проказой и, по некоторым данным, защищает от язвы Бурули и других нетуберкулезных микобактериозов.

Вакцина снижает заболеваемость, смертность и первичное инфицирование среди привитых, а также предупреждает развитие остротекущих прогрессирующих форм туберкулеза (менингит, милиарный туберкулез, казеозная пневмония).

Почему, несмотря на прививку, многие люди болеют туберкулезом?

Прививка БЦЖ необходима для профилактики туберкулеза у детей. Она не защищает от заражения возбудителем, но она реально защищает от перехода скрытой инфекции в явную болезнь и практически на 100% защищает детей от тяжелых форм заболевания — от туберкулезного менингита, туберкулеза костей и суставов, тяжелых форм туберкулеза легких. По данным различных исследований, она предотвращает в среднем около 60% случаев туберкулеза у детей. Вероятность заболевания среди не привитых вакциной БЦЖ детей раннего возраста после контакта с больным туберкулезом составляет 85,7%.

В каком возрасте ставят БЦЖ?

По рекомендациям Всемирной организации здоровья (ВОЗ), вакцинацию осуществляют в первые дни жизни ребенка. Дети должны получить одну дозу вакцины БЦЖ как можно раньше после рождения. Младенцам, которые имели после рождения контакт с больным легочным туберкулезом с положительным мазком мокроты, вакцинацию БЦЖ проводят после завершения шестимесячного профилактического курса лечения изониазидом.

Всех ли вакцинируют БЦЖ?

В настоящее время прививки против туберкулеза являются обязательными в 64 странах мира и еще в 118 — рекомендуются. Даже в государствах, где эти прививки не включены в обязательный календарь, их проводят людям, живущим в неблагополучных социально-бытовых условиях.

В государствах, где заболеваемость туберкулезом невелика (США, Канада, Бельгия, Дания, Италия, Испания и др.) и составляет около 10,0 на 100 000 населения, вакцинируют только лиц, входящих в группу риска. В России и других республиках бывшего СССР с конца 1920-х годов применялась обязательная вакцинация населения, прежде всего новорожденных. 

Проводят ли повторную вакцинацию БЦЖ?

Стойкий иммунитет после вакцинации БЦЖ держится шесть-семь лет, поэтому всем детям с отрицательной реакцией Манту в семь лет предлагают повторную вакцинацию БЦЖ. Вакцинация БЦЖ взрослых обычно не рекомендуется, однако может рассматриваться для туберкулин-отрицательных лиц, имеющих неизбежный и близкий контакт с больным с множественной лекарственной устойчивостью к возбудителю туберкулеза. 

Что такое БЦЖ-М?

Это вариант вакцины БЦЖ, в которой содержится в два раза меньше микробных тел, чем в обычной вакцине. Вакциной БЦЖ-М прививают ослабленных и маловесных недоношенных детей.

Какие осложнения бывают при вакцинации БЦЖ?

Осложнения при вакцинации БЦЖ встречаются крайне редко, с частотой 0,02%-0,004% от числа привитых новорожденных. Их причиной, как правило, является нарушение техники вакцинации. Бывает, что вакцина попадает подкожно, и в результате этого под кожей образуется нагноение, при этом внешне гнойничка нет, а есть горошина под синюшной кожей. Также может отмечаться увеличение подмышечных лимфоузлов.

Противопоказаниями к вакцинации БЦЖ и БЦЖ-М являются:

  • наличие врожденного или приобретенного (вызванного ВИЧ-инфекцией) иммунодефицита у ребенка;
  • тяжелые, распространенные осложнения после противотуберкулезной вакцинации у братьев или сестер малыша;
  • также не прививают и не ревакцинируют детей, перенесших туберкулез или инфицированных микобактериями, с положительной или сомнительной пробой Манту.

Почему нужно делать детям прививку БЦЖ?

Насколько вероятно получить осложнения после вакцинации БЦЖ? Каковы риски прививки и отказа от нее? Журналу «Здоровье» рассказал об этом Александр Мушкин, доктор медицинских наук, профессор, руководитель детской хирургической клиники ФГБУ «Санкт-Петербургский НИИ фтизиопульмонологии», руководитель отдела внелегочного туберкулеза ФГБУ СПбНИИФ.

Как Вы относитесь к тенденции отказываться от прививок?

Признаться, мне эти разговоры порядком надоели. Вакцинировать ребенка или нет — выбор родителей, но они обязаны нести ответственность за принятое решение. У нас же принято всю ответственность перекладывать на медиков. В конце 1990-х годов я учился в США, и меня поразило, как там строятся отношения между пациентом и врачом. Задача доктора — рассказать пациенту или его родителям о возможных последствиях того или иного действия. Человек получает информацию, затем идет в библиотеку, которая нередко находится в этой же клинике, и самостоятельно принимает решение. Мне такой подход близок. Если родители не хотят делать прививку — это их дело. Но, пожалуйста, сначала изучите информацию из компетентных источников, а не только ту, которую Вам хочется услышать. Взвесьте все за и против, все риски. К сожалению, часто родители отказываются от прививок не после изучения медицинской литературы и консультаций с медиками, а начитавшись мнений обывателей в интернете.

Приведу пример: численность населения Санкт-Петербурга с Ленинградской областью и Финляндии приблизительно одинакова. При этом за период 2009 — 2010 годы в двух наших регионах было выявлено 6 детей с костными осложнениями вакцинации БЦЖ, а в Финляндии, где обязательной БЦЖ-вакцинации нет, ни одного. Какой бы Вы сделали вывод из этой информации?

Конечно же, «зачем нам эти прививки».

Верно. Но вот нюанс: за этот же период в Финляндии двое детей заболели туберкулезным менингитом (поражение мозговых оболочек), а один ребенок умер, в то время как в Санкт-Петербурге — ни одного. Ваше мнение изменилось, верно? Конечно, и при наличии прививки можно заболеть туберкулезом. Но вакцинация БЦЖ не ставит целью на 100% предотвратить заболевание туберкулезом — она предотвращает развитие его тяжелых форм. Без нее вероятность заболеть таким туберкулезом возрастает в разы. Отказываться от прививок безопасно в странах, где низкий уровень заболеваемости туберкулезом по градации ВОЗ. К сожалению, Россия в эту группу не попадает. Большую роль играет миграционный фактор: чем больше приезжих из регионов, где уровень заболеваемости туберкулезом высок, тем выше риск.

В Европе в последнее время миграционная ситуация обострилась до предела. Но при этом во многих европейских странах в прививочных календарях нет вакцинации БЦЖ.

Пока рано говорить об эпидемических последствиях той волны миграции, которую мы наблюдаем в последние месяцы в Европе. Думаю, уже в ближайшее время мы узнаем много нового. Большинство мигрантов, приезжающих в европейские страны, живут закрытой группой, которая становится очагом инфекции. В той же Финляндии приезд из страны с высоким или средним уровнем заболеваемости туберкулезом или достаточно близкий контакт с таким человеком является показанием к вакцинации БЦЖ. Думаю, часть стран, которые сейчас испытывают высокую миграционную нагрузку, в ближайшее время будет вынуждена изменить свои прививочные календари. Иначе последствия могут оказаться непредсказуемыми.

Правильно ли я понимаю, что если семья благополучна, о ребенке заботятся и нет постоянного контакта с больным, вероятность, что он заболеет, не велика?

Давно доказано влияние социальных факторов на риск развития туберкулеза. Но даже ребенок из самой благополучной семьи не может жить в постоянной изоляции – он попадает в детский коллектив, в общественный транспорт, может столкнуться с больным, который сам не знает о своей болезни. У вакцинированного ребенка риск заболеть при таком контакте значительно ниже, чем у невакцинированного. Родители должны знать, к чему может привести болезнь, — это самый веский аргумент, который следует учитывать. Это касается любой прививки, а противотуберкулезной в особенности.

Как проявляются осложнения у детей после вакцинации БЦЖ?

Сначала нужно понять механизм их возникновения. Вакцина БЦЖ представляет собой особый штамм ослабленных (по-научному – аттенуированных) живых микобактерий, которые распространяются по организму и раздражают систему, отвечающую за формирование иммунитета. В ответ организм вырабатывает устойчивость к этим или схожим бактериям. В силу ряда причин, например, травмы, этот процесс иногда приобретает патологические течение, и в кости возникает очаг разрушения. Чаще такие очаги появляются в длинных трубчатых костях, но могут быть в любом отделе скелета. Это может произойти в любой момент до 3 лет. Причем достаточно долго процесс может протекать скрыто.

Существует ли статистика: сколько детей получают осложнения после прививки БЦЖ?

За последние три года число всех осложнений после вакцинации БЦЖ в Российской Федерации снизилось с 670 до 460 случаев. Если же говорить только о костных, лечением которых мы занимаемся, то у нас 6-8 случаев на 100 тысяч вакцинированных новорожденных. То есть в Санкт-Петербурге, где рождается около 25 тысяч детей в год, осложнения развиваются не более чем у двоих. В Москве, где рождаемость в несколько раз выше, – 7-8 случаев, а на всю страну – не более ста случаев в год.

Иными словами, вероятность заболеть костным туберкулезом после прививки БЦЖ крайне мала?

Совершенно верно. Именно поэтому рассуждения о том, что перед вакцинацией всем детям необходимо проводить полное иммунологическое обследование, я считаю не имеющими отношения к реальности.

Однако в это мизерное число детей с осложнениями все равно кто-то попадает. Насколько опасен костный туберкулез и какова вероятность вылечить его полностью?

Огромный плюс детского организма состоит в том, что он еще не ослаблен хроническими болезнями. Именно поэтому результаты лечения у детей гораздо лучше, чем у взрослых. Если процесс заметили вовремя, выявлен возбудитель, четко определена его чувствительность и соблюдаются режимы терапии, то результаты лечения очень хорошие. По костному поражению рецидивы после операций не превышают 3%. То есть 97% излечиваются полностью.

Какие дети в группе риска по развитию осложнений?

В первую очередь, те, у чьих братьев и сестер уже были осложнения противотуберкулезной вакцинации. Еще одна группа риска – новорожденные с осложненным течением раннего перинатального периода. Также рискуют дети с врожденными иммунодефицитами. Но это крайне редкая патология — за 25 лет моей работы у нас в клинике лечилось не более 15 таких детей.

Какие дети тяжелее всего болеют туберкулезом?

В основном дети с тяжелыми множественными поражениями, чаще всего заразившиеся в семье. Недавно у нас лечилась девочка с туберкулезом кишечника из южного региона страны. К нам она поступила в очень тяжелом состоянии, истощенной. Ей провели полноценное лекарственное лечение, подняли на ноги, прооперировали. Ребенок поправился, был выписан в хорошем состоянии. Единственное, о чем мы просили родителей, — не везти ее домой, так как она заразилась от близкого родственника. Дали контакты лечебного учреждения, рекомендовали продолжить лечение, предупредили о последствиях. Но родителей часто трудно убедить, что ребенку необходима длительная терапия, когда субъективно он себя достаточно хорошо чувствует. Ее все равно повезли домой. Преемственность лечения была нарушена. Через несколько месяцев болезнь начала прогрессировать. Спасти девочку не удалось.

Еще один пример: завтра я буду оперировать мальчика 1 года 9 месяцев. Поражены несколько органов, в том числе позвоночник на нескольких уровнях. Заразился он от мамы, живут они на Крайнем Севере, в чуме. В таких условиях, если заражается один член семьи, заболевают все. Именно по этой причине после нашей операции его нужно будет полноценно лечить в специализированном стационаре или санатории. Если этого не сделать и не пролечить всех членов семьи, перспективы, к сожалению, будут неприятными.

ЕДИНСТВЕННЫЙ СПОСОБ

Григорий Климов, детский фтизиатр, заведующий филиалом в Московском научно-практическом центре борьбы с туберкулёзом:

— Туберкулезом может заболеть любой ребенок. Ведь это воздушно-капельная инфекция, а микобактерия очень живуча. Конечно, ослабленный или непривитый ребенок заболеет скорее. Мода на отказ от прививок БЦЖ появилась не только из-за того, что в интернете много противоречивой информации, но и из-за потери доверия к врачам. Я неоднократно сталкивался с мнением, что врачам выгодно прививать детей. Это не так. Мы действительно хотим защитить их от смертельно опасного заболевания.

Часто спрашивают, есть ли другие методы профилактики туберкулеза. Только вакцина БЦЖ дает ребенку первую и самую нужную защиту от туберкулеза в раннем возрасте! Далее ежегодно проводится туберкулинодиагностика, она позволяет уловить первый момент встречи ребенка с «дикой», уличной микобактерией. Потом проводится проба «Диаскинтест», которая позволят выявить факт размножения возбудителя туберкулеза. Далее, если нужно, ребенку делают цифровую флюорографию. Только так можно выявить туберкулез на самых ранних стадиях и вылечить за 2-3 месяца. Если запустить заболевание и выявить его позже, лечение затягивается на годы и порой приводит к смерти. Поверьте, единственный способ предотвратить туберкулез и вылечить его — следовать указаниям врача. Все остальное — демагогия.

Смотрите также:

Вакцина БЦЖ — Вакцинация против туберкулеза

Что такое вакцина БЦЖ и почему ее делают?

Вакцина БЦЖ — единственная доступная вакцина против туберкулеза, хотя в разработке находятся и другие вакцины. Вакцина БЦЖ по-прежнему остается единственной доступной вакциной для профилактики человеческих форм туберкулеза. Вакцина БЦЖ относительно недорогая, безопасная и обычно легко доступная.

Защищает ли вакцина БЦЖ от коронавируса

Нет четких доказательств того, что БЦЖ защищает от коронавируса.Сейчас проводятся испытания для получения однозначного ответа. Больше о вакцинах против коронавируса и БЦЖ.

Кому сделана вакцина БЦЖ?

Ребенку вводят вакцину БЦЖ в верхнюю правую руку © AMREF Demsissew Bizuwork

Вакцину БЦЖ обычно вводят детям, поскольку было доказано, что она обеспечивает очень хорошую защиту от диссеминированных форм ТБ у детей, включая менингит. Однако защита от легочного туберкулеза у взрослых очень разнообразна.Таким образом, взрослым вакцину обычно не вводят.

Вакцина БЦЖ является одной из наиболее широко используемых из всех существующих вакцин, и в целом ею охвачено более 80% всех новорожденных и младенцев в странах, где она является частью национальной программы иммунизации детей. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) отслеживает предполагаемый охват вакциной БЦЖ в каждой стране.

Не каждая страна, которая может сделать это, дает вакцину всем детям. Обычно страны с высоким уровнем заболеваемости туберкулезом используют вакцину для вакцинации всех детей.Некоторые страны с низким уровнем заболеваемости туберкулезом, такие как США и Англия, вводят вакцину не всем детям, а только тем, кто относится к группе особого риска. В Соединенных Штатах вакцинация никогда не проводилась всем детям, но в Соединенном Королевстве все дети получали вакцину до 2005 года.

Вакцина и кожная проба на туберкулез

Бутылка с вакциной БЦЖ

У людей, которым была сделана вакцина, часто будет положительный результат кожной пробы на ТБ. Это затрудняет установление того, есть ли у кого-то латентный туберкулез.Это одна из причин, по которой вакцина не используется в некоторых странах.

Кожная проба часто проводится перед вакцинацией. При положительном результате кожной пробы вакцинация не проводится.

Проблемы безопасности вакцины БЦЖ

В первые годы использования вакцины были некоторые опасения по поводу безопасности, и произошла Любекская катастрофа. Впоследствии в течение многих лет о безопасности почти не беспокоились. Однако в настоящее время считается, что использование вакцины у детей с ослабленным иммунитетом, таких как дети с ВИЧ, может привести к инфицированию, вызванному самой вакциной БЦЖ.Это связано с тем, что вакцина содержит живую, но очень ослабленную форму бактерии под названием Mycobacterium bovis. Это не те же бактерии, что и бактерии, вызывающие туберкулез у людей, которые называются Mycobacterium tuberculosis.

Шрам БЦЖ

Иммунизация

БЦЖ обычно вызывает небольшую боль и образование рубцов в месте инъекции.

Замена вакцины

Организация AERAS была создана в 2003 году для разработки новых, безопасных, эффективных и доступных вакцин для замены вакцины БЦЖ.Новая вакцина потребуется для защиты от всех штаммов туберкулеза, включая различные типы лекарственно-устойчивого туберкулеза. Вакцина также должна быть подходящей для профилактики туберкулеза у детей, подростков и взрослых, а также быть безопасной для людей, инфицированных как ВИЧ, так и туберкулезом.

AERAS поддерживает клинические испытания шести возможных новых противотуберкулезных вакцин, каждая из которых может быть подходящей вакциной для замены БЦЖ. В октябре 2012 года было объявлено, что в связи с Glaxo, AERAS в 2013 году начнет фазу исследования IIB в Кении, Индии и Южной Африке.Планируется, что эта вакцина в случае успеха будет использоваться вместе с существующей вакциной БЦЖ.

Другая потенциальная противотуберкулезная вакцина, также разработанная для использования вместе с БЦЖ, — MVA85A. В феврале 2013 года были объявлены результаты испытания MVA85A фазы 2B. Это неутешительно показало, что MVA85A не обеспечивал какой-либо значительной эффективности против туберкулеза или инфекции M. tuberculosis, хотя некоторые люди считали, что:

«Результаты… не являются окончательным прогнозом для MVA85A или любой другой разрабатываемой противотуберкулезной вакцины.”

Обнадеживающие новости

Недавно появились обнадеживающие новости о потенциальной вакцине, которая, по-видимому, эффективна для взрослых, уже инфицированных бактериями ТБ, которые являются причиной ТБ. Но ему придется пройти еще несколько испытаний, и, вероятно, он будет готов как минимум к 2028 году.

Обновление страницы

Последнее обновление этой страницы: октябрь 2020 г.
Автор Аннабель Канабус

Социальные сети

Если вы нашли эту страницу полезной, расскажите другим людям о TBFacts.org, и если у вас есть веб-сайт, перейдите по ссылке https://tbfacts.org/bcg-vaccine/.

Перекрестная защита, индуцированная БЦЖ, и развитие тренированного иммунитета: значение для разработки вакцины

Front Immunol. 2019; 10: 2806.

, 1, 2 , 1 , 1 , 1 , 3, 4 , 1, 2 , 5 , 1 , 1 и 1, 6, *

Камила Ковиан

1 Институт иммунологии и иммунотерапии Миллениум, Departamento de Genética Molecular y Microbiología, Facultad de Ciencias Biológicas, Pontificia Universidad Catalyst Чили

2 Departamento de Biotecnología, Facultad de Ciencias del Mar y Recursos Biológicos, Universidad de Antofagasta, Antofagasta, Chile

Ayleen Fernández-Fierro

1 Departamento Departamento de Biotecnología, Институт иммунологической иммунологии и иммунотерапии тысячелетия , Facultad de Ciencias Biológicas, Pontificia Universidad Católica de Chile, Сантьяго, Чили

Angello Retamal-Díaz

1 Millennium Институт иммунологии и иммунотерапии, Departamento de Genética Molecular y Microbiología, Facultad de Ciencias Biológicas, Pontificia Universidad Católica de Chile, Сантьяго, Чили

Fabián E.Диас

1 Millennium Institute on Immunology and Immunotherapy, Departamento de Genética Molecular y Microbiología, Facultad de Ciencias Biológicas, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile

uto, Abel E. de Salud Pública de Chile, Сантьяго, Чили

4 Facultad de Medicina y Ciencia, Университет Сан-Себастьяна, Провиденсия, Сантьяго, Чили

Маргарита К.Lay

1 Millennium Institute on Immunology and Immunotherapy, Departamento de Genética Molecular y Microbiología, Facultad de Ciencias Biológicas, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile

2 Departamentíurs de la Records Biológicos, Universidad de Antofagasta, Antofagasta, Chile

Claudia A. Riedel

5 Институт иммунологии и иммунотерапии Millennium, Departamento de Ciencias Biológicas, Facultad de Ciencias de la Vida, Universidad Andrés 95 .Гонсалес

1 Millennium Institute on Immunology and Immunotherapy, Departamento de Genética Molecular y Microbiología, Facultad de Ciencias Biológicas, Pontificia Universidad Católica de Chile, Сантьяго, Чили

Susan M. Bueno

, Институт иммунологии им. Иммунотерапия, Departamento de Genética Molecular y Microbiología, Facultad de Ciencias Biológicas, Pontificia Universidad Católica de Chile, Сантьяго, Чили

Alexis M.Калергис

1 Millennium Institute on Immunology and Immunotherapy, Departamento de Genética Molecular y Microbiología, Facultad de Ciencias Biológicas, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile

6 Departologina de Medicina de Medicina , Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile

1 Millennium Institute on Immunology and Immunotherapy, Departamento de Genética Molecular y Microbiología, Facultad de Ciencias Biológicas, Pontificia Universidad Catamentolica de Chile

, 9000, Чили, 9000 Biotecnología, Facultad de Ciencias del Mar y Recursos Biológicos, Universidad de Antofagasta, Antofagasta, Chile

3 Sección de Biotecnología, Instituto de Salud Pública de Chile, Сантьяго, Сантьяго,

9000, Сантьяго, Чили

9000 Себастьян, Провиденсия, Сантьяго, Чили

5 Millennium Institute on Immunology and Immunotherapy, Departamento de Ciencias Biológicas, Facultad de Ciencias de la Vida, Universidad Andrés Bello, Сантьяго, Чили

6 Departamento de Endocrinología, Медицинский университет, Медицинский центр Católica de Chile, Сантьяго, Чили

Отредактировал: Бабита Агравал, Университет Альберты, Канада

Рецензировал: Михай Нетеа, Университет Радбауд, Неймеген, Нидерланды; Estrella Mariel Levy, Национальный совет по научным и техническим исследованиям (CONICET), Аргентина

Эта статья была отправлена ​​в раздел «Вакцины и молекулярная терапия» журнала «Границы в иммунологии»

Поступила в редакцию 10 октября 2019 г .; Принята в печать 15 ноября 2019 г.

Авторские права © 2019 Ковиан, Фернандес-Фиерро, Ретамаль-Диас, Диас, Васкес, Лэй, Ридель, Гонсалес, Буэно и Калергис.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License (CC BY). Использование, распространение или воспроизведение на других форумах разрешено при условии указания автора (авторов) и правообладателя (ов) и ссылки на оригинальную публикацию в этом журнале в соответствии с принятой академической практикой. Запрещается использование, распространение или воспроизведение без соблюдения этих условий.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Бацилла Кальметта-Герена (БЦЖ) — это живая аттенуированная противотуберкулезная вакцина, обладающая способностью вызывать неспецифическую перекрестную защиту от патогенов, которые могут быть не связаны с целевым заболеванием. Вакцинация БЦЖ снижает смертность новорожденных и вызывает улучшенный врожденный иммунный ответ против микроорганизмов, отличных от Mycobacterium tuberculosis , таких как Candida albicans и Staphylococcus aureus .Врожденные иммунные клетки, включая моноциты и естественные клетки-киллеры (NK), способствуют этой неспецифической иммунной защите способом, который не зависит от Т- или В-клеток памяти. Этот феномен, связанный с подобной памяти реакцией в клетках врожденного иммунитета, известен как «тренированный иммунитет». Эпигенетическое перепрограммирование посредством модификации гистонов в регуляторных элементах определенных генов было описано как один из механизмов, связанных с индукцией тренированного иммунитета как у людей, так и у мышей.Действительно, было показано, что вакцинация БЦЖ вызывает изменения в паттерне метилирования гистонов, связанных со специфическими генами в циркулирующих моноцитах, что приводит к «обученному» состоянию. Важно отметить, что эти модификации могут привести к экспрессии и / или репрессии генов, которые связаны с повышенной защитой от вторичных инфекций после вакцинации, с улучшенным распознаванием патогенов и более быстрыми воспалительными ответами. В этом обзоре мы обсуждаем индуцированную БЦЖ перекрестную защиту и приобретение обученного иммунитета, а также потенциальные гетерологичные эффекты рекомбинантных вакцин БЦЖ.

Ключевые слова: БЦЖ, врожденный иммунитет, тренированный иммунитет, гетерологичная защита, вакцина

Введение

Одной из основных причин смерти людей во всем мире является туберкулез (ТБ), бактериальная инфекция, вызываемая Mycobacterium (M.) tuberculosis . В 2017 году 10 миллионов человек заболели туберкулезом, в результате чего 1,3 миллиона человек умерли (1). Для профилактики туберкулеза в 1921 году Альбертом Кальметтом и Камиллой Герэн была разработана вакцина, которая в настоящее время включена в программы иммунизации большинства стран.Эта вакцина состоит из аттенуированной бациллы M. bovis , которая неоднократно пассировалась в культуре Кальметтом и Гереном и известна как бацилла Кальметта-Герена (БЦЖ) (2). Эта вакцина была разработана на основе вирулентного штамма M. bovis , который накопил более 14 делеций генома в различных регионах (3). В большинстве стран БЦЖ вводят новорожденным через несколько часов или дней после рождения, и ее защитное действие против туберкулезного менингита и милиарного туберкулеза (ТБ) показало эффективность более 70%, в то время как ее защитное действие против легочного туберкулеза в среднем составляет 52% от защита (4–7).Математические оценки показывают, что вакцинация БЦЖ 100,5 миллиона детей из 132,8 миллиона детей, рожденных в мире, предотвратила почти 30 000 случаев туберкулезного менингита и 11 500 случаев милиарного туберкулеза в 2002 г. (6). У взрослых вакцинация БЦЖ не обеспечивает полной защиты от легочного туберкулеза, демонстрируя эффективность в диапазоне от 0 до 80% (8–10), что объясняет, почему туберкулез является одной из основных причин смертности во всем мире (1). Несмотря на это, в 2018 г. БЦЖ рассматривалась в рамках национальной программы вакцинации 154 стран, включая страны Америки, Азии, Африки и Европы, с охватом более 90% (1).Ее также вводили группам высокого риска в других странах, поскольку она является одной из наиболее широко используемых вакцин во всем мире (1, 11). Помимо защиты от туберкулеза, вакцинация БЦЖ также снижает смертность детей из-за неспецифической перекрестной защиты, вызываемой этой вакциной, против других неродственных патогенов (12, 13). Первоначальные доказательства этого явления были описаны в Швеции в 1927 году врачом Карлом Нэслундом, который обнаружил, что в течение первого года жизни новорожденные, вакцинированные БЦЖ, имели смертность в три раза ниже, чем невакцинированные младенцы (14).Это наблюдение было также сделано Альбертом Кальметтом в 1931 г. (15). В Гвинее-Бисау, стране с высоким уровнем детской смертности, наличие рубца после вакцинации БЦЖ было связано со снижением показателей смертности, связанной с малярией или неклассифицированной лихорадкой (16). Кроме того, у детей, вакцинированных БЦЖ, был снижен риск развития острых инфекций нижних дыхательных путей (ОИНИ) по сравнению с невакцинированными (17). Кроме того, несколько исследований, проведенных в Западной Африке, показали снижение смертности более чем на 40% после вакцинации БЦЖ, предотвращающей малярию, сепсис, респираторные инфекции и проказу (14, 16, 18–21).В Испании вакцинация БЦЖ снизила количество госпитализаций из-за респираторных инфекций, не связанных с туберкулезом, у детей в возрасте до 14 лет (13). Кроме того, снижение детской смертности из-за вакцинации БЦЖ наблюдалось в других местах мира, включая Швецию, Соединенное Королевство, Южную или Юго-Восточную Азию, Индию и Гаити (22–24).

Еще одной замечательной характеристикой БЦЖ является то, что ее можно использовать в качестве вектора экспрессии рекомбинантных антигенов для разработки новых вакцин против патогенных бактерий и вирусов (25–34), а также от раковых заболеваний (35–43).БЦЖ считается хорошим вектором, учитывая ее безопасность, продемонстрированную у вакцинированных новорожденных, детей и взрослых в течение почти 100 лет, а также то, что антигены БЦЖ могут действовать как адъюванты, вызывая врожденные и адаптивные иммунные ответы (11, 22–24, 44, 45) .

Иммунный ответ, вызванный вакцинацией БЦЖ

Иммунный ответ, вызванный вакцинацией БЦЖ, начинается в месте прививки после внутрикожной инъекции, где резидентные нейтрофилы, макрофаги и дендритные клетки (ДК) взаимодействуют с палочкой (44, 46).Распознавание БЦЖ иммунными клетками происходит за счет взаимодействия различных рецепторов распознавания образов (PRR) с патоген-ассоциированными молекулярными структурами (PAMP), такими как пептидогликан, арабиногалактан и миколиновые кислоты, расположенные на стенке бактериальной клетки (44). Среди рецепторов, участвующих в распознавании BCG, есть toll-подобные рецепторы (TLR) TLR2 и TLR4, присутствующие на мембране клеточной поверхности (44). Было показано, что различные белки, экспрессируемые микобактериями , могут работать как агонисты TLR, стимулируя макрофаги, созревание ДК и секрецию провоспалительных цитокинов (47).Точно так же рецепторы комплемента CR3 и CR4 участвуют в распознавании опсонизированных микобактерий DC. Другой группой клеточных рецепторов, которые распознают БЦЖ-ПАМР, являются рецепторы, подобные домену олигомеризации, связывающим нуклеотиды (NOD), обнаруженные в цитозоле клеток врожденного иммунитета, такие как NOD2, которые взаимодействуют со специфическим компонентом бактериального пептидогликана (48). Кроме того, лектины C-типа, такие как DC-специфическая молекула межклеточной адгезии-3-захватывающий неинтегрин (DC-SIGN), взаимодействуют с компонентами бактериальной стенки и участвуют в распознавании и интернализации БЦЖ (48).После интернализации ДК микобактерии могут жить внутри этих клеток до 2 недель (49). Это взаимодействие индуцирует созревание и миграцию DC, что характеризуется увеличением экспрессии костимулирующих молекул, таких как CD40, CD80, CD83 и CD86 (50). Один из антигенов, присутствующих в клеточной стенке БЦЖ, соответствует антигену (Ag) 85 (также присутствует в M. tuberculosis ), который стимулирует выработку фактора некроза опухоли-альфа (TNF-α), интерлейкина 1-бета ( IL-1β) и IL-6 (51, 52), которые способны вызывать провоспалительное состояние, которое способствует активации иммунных клеток (50).

Развитие адаптивного иммунного ответа начинается, когда антигенпрезентирующие клетки (APC, например, DC, макрофаги и B-клетки) представляют антигенные пептиды на молекулах MHC и первичных T-клетках, расположенных в ближайших вторичных лимфоидных тканях или селезенке (53) . In vitro и in vivo Исследования показали, что БЦЖ-инфицированные ДК кожи мигрируют в дренирующие лимфатические узлы, где они секретируют TNF-α, IL-6 и IL-12 и активируют оба, CD4 + и CD8 + Т-клеток (54–57) ().Интересно, что сообщалось, что инфицированные БЦЖ нейтрофилы человека взаимодействуют с инфицированными DC, чтобы стимулировать антиген-специфические Т-клеточные ответы (58).

Иммунный ответ новорожденного после вакцинации БЦЖ. (A) Распознавание БЦЖ в месте посева нейтрофилами, макрофагами и ДК. (B) Активированные ДК кожи мигрируют в дренирующие лимфатические узлы для активации адаптивных иммунных клеток (C) Активация специфичных для микобактерий CD4 + и CD8 + Т-клеток с профилем T h2 , секретирующие повышенные количества IFN-γ и гранзимов (D) Активация В-клеток приводит к образованию клеток памяти и плазматических клеток и продукции антиген-специфических антител в ответ на присутствие антигенов БЦЖ.После их активации Т- и В-клетки памяти располагаются в лимфатических узлах.

Как суммировано в, адаптивный иммунный ответ, индуцированный после вакцинации БЦЖ, включает активацию как CD4 + , так и CD8 + Т-клеток (53, 59) с повышенным продуцированием IFN-γ, что увеличивает антимикобактериальную активность. активность макрофагов (52, 53). Этот цитокин также способствует активации В-клеток и последующей выработке антиген-специфических антител плазматическими клетками. На ранних стадиях после вакцинации пул Т-клеток CD8 + , специфичных для микобактерий, пролиферирует и присутствует в периферической крови до 10 недель после вакцинации БЦЖ (60).Эти CD8 + Т-клетки были способны секретировать IFN-γ и экспрессировать гранзимы, а также перфорины, поддерживая цитотоксический потенциал этих клеток (60, 61). Также были обнаружены активированные T h2 CD4 + Т-клетки (62, 63), которые продуцируют большие количества IFN-γ, TNF-α и IL-2 (55, 64). У новорожденных БЦЖ-специфические Т-клетки CD4 + могут быть обнаружены в периферической крови через 3 недели после вакцинации с пиком через 10 недель (60). Исследования с Т-клетками, перенесенными от мышей, вакцинированных БЦЖ, животным, дефицитным как по В, так и по Т-клеткам, показали, что Т-клетки CD4 + / CD8 + необходимы для уменьшения и контроля распространения бактерий (65).Во время фазы сокращения БЦЖ-специфические Т-клетки CD4 + и CD8 + переключаются на фенотип памяти с функциональными особенностями эффекторных Т-клеток памяти, секретирующих IFN-γ (64, 66). Эти Т-клетки памяти генерируют сильный лимфопролиферативный ответ на антигены ТБ через несколько месяцев после вакцинации мышей (66).

Между 4 и 8 неделями после вакцинации БЦЖ происходит индукция В-клеточного ответа, который увеличивает продукцию IgG (67) и индуцирует долгоживущие В-клетки памяти (68).Эти молекулы IgG могут опсонизировать БЦЖ и M. tuberculosis , усиливая фагоцитоз и подавляя рост внутриклеточных бактерий (67). Было показано, что вакцинация БЦЖ слизистой оболочки индуцирует резидентную в дыхательных путях популяцию Т-клеток памяти в легких, но производство иммуноглобулинов в этом исследовании не измерялось (69). Легочный иммунный ответ у мышей, инфицированных M. tuberculosis , улучшился при интраназальном введении БЦЖ по сравнению с подкожной вакцинацией (70).Эта улучшенная защитная эффективность согласовывалась с повышенным присутствием IgA и CD4 + IL-17A + Т-клеток в бронхоальвеолярных лавадах интраназально вакцинированных мышей (70). Хотя подкожная вакцинация БЦЖ повышает уровень IgG в крови, в случае патогенов дыхательных путей IgA обеспечивает лучшую защиту от инфекций (70). Это связано с тем, что IgA постоянно находится в сыворотке и слизистой оболочке и соответствует одному из первых барьеров защиты (71).Эти антитела могут нейтрализовать, выводить из организма патогены и активировать иммунный ответ путем модуляции секреции цитокинов, таких как TNF-α и IL-1β (71).

Вакцина БЦЖ как стратегия модуляции иммунитета

Помимо защиты от туберкулеза, БЦЖ имеет и другие клинические применения, особенно в двух основных областях иммунотерапии: лечение рака и аутоиммунных заболеваний, таких как меланома и диабет 1 типа (СД1) соответственно (мы суммируем вклад БЦЖ в иммунотерапию в России).СД1 — аутоиммунное заболевание, характеризующееся разрушением бета-клеток поджелудочной железы (72). Это разрушение приводит к недостаточной выработке инсулина, что приводит к развитию гипергликемии, полиурии и гипоинсулинемии (73). Эффект вакцинации БЦЖ при СД1 до сих пор остается спорным, поскольку первоначально было замечено, что вакцинация БЦЖ способствовала ремиссии заболевания, когда пациентов лечили в течение первого месяца после постановки диагноза (74). С другой стороны, рандомизированное клиническое испытание, проведенное в 1999 году, в котором пациенты в возрасте от 5 до 18 лет были вакцинированы сразу после появления болезни, не показало разницы в уровнях гликозилированного гемоглобина (HbA1c, индикатор уровня глюкозы в крови) или секреции эндогенного инсулина по сравнению с неактивными. -вакцинированные (75).В исследовании фазы I, проведенном у взрослых с длительным СД1, вакцинация БЦЖ в нескольких дозах позволила снизить уровень HbA1c и увеличить гибель инсулино-аутореактивных Т-клеток (76). Интересно, что модуляция уровня сахара в крови БЦЖ была связана с системным сдвигом в сторону гликолитического пути утилизации глюкозы (76). Другое клиническое испытание, проведенное с долгоживущими пациентами с СД1, показало, что вакцинация БЦЖ стабилизировала уровни HbA1c, не вызывая гипогликемии, эффект, который может длиться до 8 лет после вакцинации (77).Было показано, что у мышей, не страдающих ожирением и диабетом (NOD), инъекция БЦЖ снижает риск инсулита и развития диабета (78). Было продемонстрировано, что стимуляция TNF-α, индуцированная БЦЖ, участвует в разрушении инсулино-аутореактивных Т-клеток (79). Несмотря на это, механизм иммуномодулирующего эффекта, вызываемого БЦЖ у пациентов с СД1, до сих пор не выяснен.

Применение БЦЖ в иммунотерапии. Клиническое применение БЦЖ при аутоиммунных заболеваниях (поля слева) и раке (прямоугольники справа).HbA1c, гликозилированный гемоглобин; ЦНС, центральная нервная система; NK, естественные клетки-киллеры; Mϕ, макрофаги; NMI, немышечно-инвазивный.

Еще одним важным аутоиммунным заболеванием является рассеянный склероз (РС), который характеризуется развитием неврологических симптомов из-за постепенной демиелинизации центральной нервной системы (ЦНС) как следствие воспалительно-аутоиммунного ответа (80). В настоящее время не существует эффективного специфического лечения этого заболевания. Тем не менее, клинические испытания показали, что вакцинация БЦЖ может снизить частоту активных поражений ЦНС у 12 пациентов с РС (81).Кроме того, клинические испытания фазы II показали, что после первого эпизода демиелинизации вакцинация БЦЖ снижает риск развития клинически определенного рассеянного склероза на 5 лет (82). Более того, в широко используемой мышиной модели рассеянного склероза, называемой экспериментальным аутоиммунным энцефаломиелитом (EAE), инъекция подкожной расширенной лиофилизированной (EFD) BCG ослабляла тяжесть EAE (83). Мыши, получавшие EFD BCG, показали значительно более низкие клинические показатели и снижение инфильтрации клеток CD45 + в спинной мозг (83).Кроме того, было показано, что это лечение снижает частоту клеток T h27 и увеличивает частоту клеток T REG во вторичных лимфатических узлах. Это последствие поможет ограничить воспаление, вызванное EFD BCG при EAE (83).

Поскольку несколько исследований продемонстрировали, что БЦЖ индуцирует T h2 / T h27 ответы против туберкулеза и других неродственных патогенов (62, 84, 85), ее способность оказывать регулирующее влияние на аутоиммунные заболевания, такие как T1D и MS. очень удивительно.Однако существуют иммунно-метаболические пути, вовлеченные в активацию иммунной системы после вакцинации БЦЖ, которые могут объяснить эти наблюдения. Действительно, активация клеток врожденного иммунитета и Т-клеток, индуцированная этой вакциной, частично опосредована активацией клеточных гликолитических путей (86). Кроме того, человеческие Treg-клетки обладают высокой гликолитичностью (87). Основываясь на этих выводах, Ristori et al. в 2018 г. предложили, что БЦЖ вызывает толерогенный ответ за счет усиления гликолиза, способствуя уменьшению воспаления при аутоиммунных заболеваниях (88).Другой возможный механизм, посредством которого БЦЖ может опосредовать защиту в контексте аутоиммунных заболеваний, связан с иммунным ответом на инфекцию микобактериями. Было показано, что после инфицирования активированные, но не наивные Т-клетки CD4 + подвергаются апоптозу IFN-γ-зависимым образом (89). Таким образом, апоптоз активированных Т-клеток может, как следствие, привести к уменьшению количества активированных аутореактивных клеток, улучшая состояние здоровья человека, получающего вакцинацию.Кроме того, передача сигналов TLR, стимулируемая микобактериальными компонентами, индуцирует секрецию IL-10 В-клетками и последующее подавление активности Th2 и Th27, способствуя подавлению аутоиммунных реакций (90).

С другой стороны, появляется все больше доказательств использования вакцинации БЦЖ для профилактики и лечения рака (35–43). Вакцинация новорожденных БЦЖ снижает риск развития меланомы (35) и лейкемии у детей (36). В случае меланомы прямая вакцинация БЦЖ в узелки внутрикожных или подкожных метастазов вызвала их регресс в 90% инъецированных очагов (37).Как описано ранее, воздействие БЦЖ на опухолевые макрофаги вызывает перепрограммирование транскрипции этих клеток, что приводит к улучшению провоспалительного фенотипа (91). Макрофаги, обработанные БЦЖ, могут индуцировать активацию Т-клеток, инфильтрирующих опухоль, тем самым улучшая противоопухолевый иммунитет (91). Более того, у пациентов с немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря было показано, что инстилляция БЦЖ после трансуретральной резекции снижает прогрессирование опухоли (38, 92). БЦЖ нарушает толерогенную среду, развиваемую канцерогенными клетками, вызывая локальную инфильтрацию макрофагов, Т-хелперов CD4 + , Т-клеток CD8 + и NK-клеток, что приводит к развитию местного воспаления (40, 41, 93).Клетки опухоли мочевого пузыря экспрессируют антигенпрезентирующие и костимуляторные молекулы после инфицирования БЦЖ, что позволяет предположить, что эти клетки могут функционировать как антигенпрезентирующие клетки, что делает их хорошей мишенью для уничтожения цитотоксическими клетками (42). Противоопухолевые эффекты иммунизации БЦЖ также могут быть связаны с развитием местного воспаления, которое может преодолевать толерогенную среду, индуцированную опухолевыми клетками (43).

Различные эффекты, наблюдаемые после введения вакцины БЦЖ, предполагают, что активация иммунной системы, вызванная ею, может варьироваться в зависимости от среды, в которой она находится.Введение БЦЖ может оказывать благотворное воздействие на иммунную систему в контексте аутоиммунных заболеваний из-за перенаправления воспалительного ответа. В случае рака активация иммунной системы в присутствии бактерий в опухоли изменяет толерогенную среду, индуцированную раковыми клетками, что приводит к специфической цитотоксической активности против опухолевых клеток.

Тренированный иммунитет как следствие вакцинации БЦЖ

Netea et al. (94) были первыми, кто предложил концепцию «тренированного иммунитета», который определяется как усиленный неспецифический ответ на вторичную инфекцию, опосредованную врожденной иммунной системой, на одни и те же или разные микроорганизмы (94).Этот тип иммунитета характеризуется как независимый от ответов Т- и В-клеток и опосредуется моноцитами / макрофагами и NK-клетками (95).

У людей вакцинация БЦЖ взрослых индуцирует обученный фенотип в циркулирующих моноцитах, характеризующийся повышенной способностью продуцировать провоспалительные цитокины, эффект, который выражается в неспецифической защите от неродственных патогенов, таких как S. aureus и . C. albicans (96, 97). Кроме того, вакцинация БЦЖ здоровых добровольцев увеличивала способность NK-клеток секретировать провоспалительные цитокины, такие как IL-1β и IL-6, после стимуляции M.tuberculosis или неродственные патогены ( S. aureus, C. albicans ) (98). Эти наблюдения проводились через 3 месяца после вакцинации, что согласуется с тем фактом, что БЦЖ снижает смертность новорожденных в течение первого года жизни, как упоминалось выше. Таким образом, БЦЖ вызывает неспецифическую защиту от неродственных патогенов (96).

Интересно, что эту неспецифическую защиту опосредуют клетки врожденного иммунитета, независимые от Т- и В-клеток. Сравнение системной летальной кандидозной инфекции у мышей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (SCID), у которых отсутствуют Т- и В-клетки, и у мышей NOD / SCID / IL2Rγ (NSG), у которых отсутствуют Т-, В- и NK-клетки, показало, что частичная защита опосредована NK-клетки у мышей, вакцинированных БЦЖ (98).В частности, мышей заражали летальной внутривенной дозой C. albicans через 2 недели после вакцинации БЦЖ; в то время как мыши, вакцинированные SCID, выживали, мыши, вакцинированные NSG, были частично защищены, что позволяет предположить роль NK-клеток в неспецифическом защитном эффекте, вызванном вакцинацией BCG (98).

Кроме того, имеется in vitro и in vivo доказательств влияния тренированного иммунитета, связанного с БЦЖ, на моноциты крупного рогатого скота (99). In vitro Воздействие БЦЖ на моноциты теленка приводит к усилению продукции TNF-α и IL-6 после последующей стимуляции агонистом TLR.Вакцинация телят аэрозольной вакциной БЦЖ оказывала такой же эффект, что и МКПК, повышая выработку провоспалительных цитокинов в сочетании с переходом к анаэробному гликолизу (99). Фенотип обученного иммунитета также наблюдался при тестировании PBMC, полученных через 3 месяца после вакцинации (99), что дополнительно подтверждает предыдущие исследования, проведенные на клетках человека.

Было показано, что одним из молекулярных механизмов, индуцирующих развитие тренированного иммунитета, является эпигенетическое репрограммирование, в частности, посредством модификаций гистонов (95).Эпигенетические модификации регулируют экспрессию генов в ответ на сигналы окружающей среды (100). В иммунной системе эпигенетические модификации участвуют в дифференцировке клеток, воспалении и аутоиммунных заболеваниях (96, 100–103). Описаны различные типы эпигенетических модификаций, включая модификации ДНК, некодирующие РНК, модификации гистонов и ремоделирование хроматина (100). Модификации гистонов очень динамичны и могут измениться в течение нескольких минут; Существуют различные классы модификаций, такие как ацетилирование, метилирование, фосфорилирование, убиквитилирование, сумоилирование, рибозилирование АДФ, деэлиминирование и изомеризация пролина (104).Гистоны могут быть метилированы по остаткам аргинина или лизина. Лизин может принимать до трех метильных групп, будучи моно-, ди- или триметилированными. Аргинин может быть моно- или диметилированным (105). Эти модификации участвуют в активации или подавлении транскрипции генов, с которыми они связаны. В то время как метилирование лизина 4 в гистоне 3 (h4K4), h4K36 и h4K79 обычно связаны с активацией транскрипции; Метилирование в h4K9, h4K27 и h5K20 связано с подавлением генов (105).

После вакцинации БЦЖ в моноцитах периферической крови наблюдается усиление модификации гистона h4K4me3, связанной с промоторами генов tnf α , il6 и tlr4 , которые приводят к транскрипционной активации этих провоспалительных цитокинов (96, 106 ). Эти ответы зависят от рецептора нуклеотид-связывающего домена 2 олигомеризации (NOD2), присутствующего в моноцитах, и рецептор-взаимодействующей протеинкиназы 2 (Rip2) (96). Эти эпигенетические модификации усиливают экспрессию рецепторов распознавания образов (PPR), а именно TLR, рецепторов лектинов C-типа, NOD-подобных рецепторов и RIG-I-геликаз, которые специфически распознают молекулярные паттерны, связанные с патогенами (PAMP), и модулируют доступность факторы транскрипции в гены провоспалительных цитокинов (96).Следовательно, когда эти обученные моноциты подвергаются второй инфекции, патоген распознается PPR, что приводит к увеличению продукции цитокинов (95).

Помимо эпигенетического репрограммирования, различные клеточные метаболические пути участвуют в регуляции и развитии тренированного иммунитета в моноцитах, макрофагах и NK-клетках (86, 107–109). Действительно, метаболизм гликолиза увеличивается в моноцитах человека после вакцинации БЦЖ, что приводит к сдвигу в метаболическом программировании клетки от окислительного фосфорилирования к аэробному гликолизу (эффект Варбурга) (108).Кроме того, было продемонстрировано, что ингибирование гликолитического пути нарушает развитие тренированного фенотипа иммунитета, предотвращая эпигенетические перестройки (86). В частности, было показано, что гликолиз подавляет эпигенетические модификации в промоторах генов, кодирующих IL-6 и TNF-α в периферических моноцитах (86). Глутаминолиз и синтез холестерина также участвуют в развитии тренированного иммунитета в моноцитах, поскольку фумарат является ключевым метаболитом, который может вызывать перестройки хроматина.Этот метаболит вызывает увеличение h4K4me3 в промоторах tnfa и il6 , что приводит к повышенной секреции этих цитокинов при повторной стимуляции LPS (107). Кроме того, накопление мевалоната, метаболита пути синтеза холестерина, также может вызывать тренированный иммунитет за счет обогащения h4K4me3 промоторами tnfa и il6 (109). Все эти отчеты подтверждают мнение о том, что эпигенетическая регуляция тесно связана и координируется с метаболическим состоянием клетки.

Кроме того, all-trans retinoic acid (ATRA) является метаболитом витамина A, участвующим в развитии толерогенного иммунитета (110). Этот метаболит регулирует продукцию толерогенных цитокинов и дифференцировку клеток в моноцитах, макрофагах, DC и Т-клетках (111). In vitro стимуляция обученных БЦЖ моноцитов с помощью ATRA ингибирует h4K4me3 и вызывает сильный репрессивный признак (h4K9me) в промоторах провоспалительных генов, таких как tnf α , il6, il8, il10 и il1ra .Следовательно, транскрипция этих генов подавляется, подавляя «обученный» фенотип (111).

Было показано, что индуцированное БЦЖ эпигенетическое репрограммирование моноцитов способно защитить людей от заражения экспериментальным вирусом желтой лихорадки (YFV) (112). Субъекты, вакцинированные БЦЖ, показали более низкую виремию после заражения ослабленным вакцинным штаммом YFV. Интересно, что тренированный иммунитет, индуцированный БЦЖ, модулировался обработкой IL-1β in vitro , и продукция цитокинов увеличивалась после вакцинации (112).Эти изменения секреции цитокинов были опосредованы увеличением h4K4me3 и уменьшением h4K9me3 в промоторных областях генов tnf α , il6 и il1 β (112).

Генетическое перепрограммирование, описанное выше, может быть вовлечено в генерацию подобных памяти врожденных иммунных клеток (94). В этом контексте после вакцинации БЦЖ клетки врожденного иммунитета, такие как моноциты, претерпят серию модификаций хроматина (84, 86, 96). Эти перестройки хроматина могут привести к «обученному фенотипу», который будет генерировать усиленный врожденный ответ при воздействии любого неспецифического патогена ().Интересно, что перестройки хроматина, вызванные вакцинацией БЦЖ, могут репрограммировать предшественников костного мозга, стимулировать миелопоэз и генерировать обученные иммунные клетки с более высокой способностью защищать от широкого спектра патогенов (113, 114). Эти характеристики тренированного иммунитета предполагают, что клетки врожденного иммунитета могут быть другой мишенью для вакцинации. Согласно обзору Khader et al., Вакцинация против M. tuberculosis с помощью БЦЖ может быть направлена ​​на создание обученных гематопоэтических клеток-предшественников и, в сочетании с классической вакцинацией для выработки адаптивного иммунитета, может вызвать более сильный и эффективный иммунный ответ (115). .

Вакцинация БЦЖ стимулирует врожденный иммунитет. Вакцинация БЦЖ активирует врожденную иммунную систему и вызывает изменения в структуре гистоновых модификаций определенных генов в клетках врожденного иммунитета. Эта перестройка хроматина индуцирует «обученное» состояние в клетке, повышая эффективность врожденного иммунного ответа при воздействии неспецифического патогена, вызывая секрецию провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α, IL-1β и IL- 6. Розовая линия представляет собой тренированный иммунный ответ, фиолетовая линия представляет наивный врожденный иммунный ответ.

Рекомбинантные вакцины БЦЖ

БЦЖ считается хорошим вектором экспрессии рекомбинантных антигенов благодаря ряду преимуществ. Во-первых, введение БЦЖ безопасно для новорожденных, младенцев и взрослых. Во-вторых, дозировки БЦЖ относительно просты и недороги в производстве, что позволяет производить их массово, и, кроме того, она стабильна при температуре (45). Наконец, БЦЖ действует как автоадъювант и вызывает врожденные и адаптивные иммунные ответы (44). Несколько рекомбинантных штаммов БЦЖ (рБЦЖ), которые экспрессируют гетерологичные антигены различных патогенов, были разработаны и протестированы с 1991 г. (25–34).Эти составы рБЦЖ являются отличными кандидатами в вакцины из-за автоадъювантных характеристик, присущих антигенам БЦЖ.

В мышиной модели инфекции вирусом кори (MV) rBCG, экспрессирующие нуклеокапсидный (N) белок MV, значительно снижали вирусные титры в гомогенатах мозга и смертность из-за энцефалита, индуцированного корью (26). Спленоциты вакцинированных мышей показали более сильную пролиферацию антиген-специфических Т-клеток в ответ на MV in vitro и увеличение сывороточных антител против MV по сравнению с животными, вакцинированными BCG-WT (26).Эта рекомбинантная вакцина была позже испытана на молодых макаках-резус, которым интраназально вводили MV (116). В частности, восемь новорожденных макак-резус получили вакцину rBCG-MV-N без побочных эффектов, тем самым продемонстрировав ее безопасность. Более того, вакцинация rBCG-MV-N не вызвала увеличения титров антиген-специфических антител или разрастания фолликулов B-клеток в лимфатических узлах. Определение вирусной нагрузки носоглотки не показало значимых различий в вакцинированных группах.Несмотря на это, обезьяны, вакцинированные rBCG-MV-N, показали снижение патологии легких после вирусного заражения по сравнению с обезьянами, вакцинированными WT-BCG и паракортикальной гиперплазией в лимфатических узлах, что позволяет предположить, что защита опосредована специфическими Т-клетками (116). Хотя вакцинация этим рБЦЖ не смогла предотвратить системную инфекцию, уменьшение патологии легких может предотвратить смерть, связанную с MV.

Toxoplasma gondii ( T. gondii ) — это внутриклеточный простейший паразит, который поражает множество теплокровных животных и является одной из наиболее распространенных инфекций человека во всем мире (117).У большинства иммунокомпетентных людей не развиваются клинические признаки после приобретенной инфекции, но люди с ослабленным иммунитетом подвергаются риску развития серьезных осложнений, в том числе со смертельным исходом (117). RBCG, экспрессирующий белок rhoptry 2 (ROP2), который представляет собой белок T. gondii , участвующий в инвазии клеток-хозяев, индуцирует антиген-специфические иммунные ответы у мышей (27). Вакцинация мышей rBCG, экспрессирующими ROP2, вызвала выработку специфических антител, которые были обнаружены в сыворотке крови, и индуцировали клеточные иммунные ответы (27).Кроме того, замедленная смертность наблюдалась после заражения T. gondii у иммунизированных мышей (27).

Bordetella pertussis — это грамотрицательная коккобацилла, вызывающая коклюш (118). Это заболевание вызывает серьезные осложнения, включая вторичную бактериальную пневмонию, апноэ, брадикардию, легочную гипертензию и даже смерть у детей младше 6 месяцев (118). RBCG, экспрессирующий субъединицу S1 токсина B. pertussis (dPT), был разработан и испытан в качестве вакцины на животных (119).Вакцинация мышей показала, что эта вакцина способна индуцировать секрецию антиген-специфических антител и защищать мышей от заражения летальной дозой B . pertussis (119–121). Стимуляция спленоцитов иммунизированных мышей антигеном dPT показала повышенную способность секретировать IFN-γ по сравнению с неиммунизированной группой. Вакцинация 5-дневных мышей вакциной rBCG-S1PT защитила их после заражения летальной дозой B. pertussis , показав 100% выживаемость, тогда как невакцинированные мыши имели 0% выживаемость через 8 дней после заражения (121).

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) вызывает синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) у людей. По данным ВОЗ, в 2016 г. от этого синдрома во всем мире умерло 1,2 миллиона человек (122). Не существует эффективной вакцины, предотвращающей заражение этим вирусом. Тем не менее, во всем мире существует множество групп, работающих над разработкой эффективной вакцины против этого вируса (28, 29, 31, 45, 123–127). Разработка rBCGs, экспрессирующих антигены ВИЧ, считается интересной стратегией иммунизации для вакцины против ВИЧ.Было показано, что rBCG, экспрессирующий белок Env вирусного капсида ВИЧ, вызывает у мышей ответы T h2 (28). Однако он не смог вызвать выработку ВИЧ-специфических антител (28). Экспрессирующие вирусные антигены rBCG, используемые в комбинации с бустером вирусных векторов, также были способны индуцировать ВИЧ-специфические Т-клеточные ответы у мышей, которые характеризовались секрецией IFN-γ и поляризацией T h2 (29). Было показано, что rBCG-HIVA, рекомбинантная БЦЖ, которая экспрессирует эпитопы H и P белка Env и вирусной полимеразы, соответственно, индуцирует активацию ВИЧ-специфических Т-клеток у мышей (30).Эта вакцина в сочетании с рекомбинантным вирусным вектором индуцировала устойчивые Т-клеточные ответы против ВИЧ и M. tuberculosis (31). Хотя это многообещающие доклинические результаты, необходимо провести клинические испытания, чтобы оценить их эффективность и защиту на людях.

Метапневмовирус человека (hMPV) — вторая основная причина острых инфекций нижних дыхательных путей у детей и пожилых людей. Эта вирусная инфекция вызывает воспаление и нарушение архитектуры легких, вызывая бронхиолит и пневмонию (128).Не существует эффективной вакцины для предотвращения заражения hMPV. Однако была разработана новая вакцина с rBCG, экспрессирующим фосфопротеин (P) белок hMPV (rBCG-P-hMPV) (32). Этот состав rBCG-P-hMPV вызывает гуморальный ответ против hMPV и может индуцировать вирусную нейтрализацию и обеспечивать защиту от hMPV-инфекции, снижая количество вирусных частиц в легких у вакцинированных мышей (32, 129). Вакцинация rBCG-P-hMPV также уменьшала инфильтрацию Т-клеток и повреждение тканей в модели инфекции hMPV у мышей, активируя ответ типа T h2 и предотвращая развитие заболевания (34).

Другим релевантным респираторным патогеном является ортопневмовирус человека (ранее называвшийся респираторно-синцитиальным вирусом человека, hRSV), который является одной из основных причин острых инфекций нижних дыхательных путей в мире (130). В 2015 г. чРСВ вызвал более 33 миллионов эпизодов острых инфекций нижних дыхательных путей во всем мире, что является одной из основных причин госпитализации детей в возрасте до 5 лет (131). Была разработана вакцина rBCG, экспрессирующая нуклеопротеин (N) hRSV (rBCG-N-hRSV) (32).В доклинической модели мышей иммунизация rBCG-N-hRSV обеспечивает защиту от заражения hRSV, уменьшая как клиническую патологию, так и инфильтрацию нейтрофилов в легких (129). Примечательно, что эта вакцина вызывает секрецию вирусоспецифических антител с нейтрализующей активностью (32), что коррелирует с более низкими вирусными титрами в легких у вакцинированных мышей (129). Вакцина rBCG-N-hRSV была разработана в соответствии с надлежащей производственной практикой (cGMP), и в доклинических испытаниях было показано, что она сохраняет свои многообещающие результаты.Иммунизация мышей rBCG-N-hRSV индуцирует ответ памяти T h2 / T h27 , который был способен опосредовать удаление вируса и предотвращать повреждение легких (129).

Несмотря на то, что эти штаммы рБЦЖ показали многообещающие результаты и защиту от патогенов-мишеней, сообщений о перекрестной защите от неродственных патогенов еще не опубликовано. Кроме того, остается неясным, сохраняют ли они преимущества перекрестной защиты, обеспечиваемые штаммом дикого типа. Тем не менее, похоже, что тренированный иммунитет, индуцированный вакцинацией БЦЖ, может представлять дополнительную защиту от патогена, антиген которого должен экспрессироваться рБЦЖ.Интересно, что в нескольких отчетах показано, что вакцинация WT-BCG обеспечивает некоторую степень защиты от других патогенов (95, 96, 106, 112, 132). В случае T. gondii определение секреции IFN-γ спленоцитами, стимулированными рекомбинантной ROP2, показало повышенную емкость клеток мышей, вакцинированных WT-BCG, по сравнению с невакцинированными животными (27), что указывает на неспецифичность защита WT-BCG от токсоплазмоза. Для B. pertussis стоит отметить, что спленоциты, полученные от мышей, вакцинированных WT-BCG, показали повышенную секрецию IFN-γ после стимуляции dPT по сравнению с неиммунизированной группой (121).Удивительно, но вакцинированные WT-BCG мыши продемонстрировали 80% выживаемости после заражения летальной дозой, что позволяет предположить, что неспецифическая защита, вызванная этой вакциной, может проявлять защитный эффект в отношении инфекций B. pertussis и, следовательно, против коклюша (121). Кроме того, WT-BCG снижает некоторые параметры заболевания в моделях мышей для инфицирования hRSV и hMPV (32). Однако неспецифическая защита, индуцированная вакциной дикого типа, была ниже по сравнению с защитой, индуцированной rBCG, экспрессирующими антигены hRSV и hMPV, соответственно.Мыши, иммунизированные WT-BCG, показали промежуточные значения копий вирусных генов и инфильтрирующих нейтрофилов в легких между теми, которые не были иммунизированы, и теми, которые были иммунизированы специфическими вакцинами rBCG (rBCG-N-hRSV и rBCG-P-hMPV) (32 ). Эти результаты подтверждают наличие тренированного иммунитета как следствие вакцинации БЦЖ. Развитие обученного врожденного иммунного ответа после вакцинации рБЦЖ может быть выгодным сценарием для предотвращения инфекций из-за усиленного иммунного ответа, вызванного после иммунизации против гомологичных и гетерологичных патогенов.

Обсуждение и будущие задачи

Вакцина БЦЖ используется на людях почти 100 лет, что доказало ее иммуногенность и безопасность. Однако до сих пор неясно, могут ли рекомбинантные БЦЖ вызывать выработанный иммунитет после вакцинации. Кроме того, использование вакцины БЦЖ в качестве вектора для разработки новых рекомбинантных вакцин демонстрирует ряд преимуществ. Он стабилен, имеет низкую стоимость производства и действует как аутоадъювант, способствуя генерации фенотипов T h2 в Т-клетках CD4 + , которые секретируют высокие уровни IFN-γ и которые активны против внутриклеточных патогенов.Кроме того, он генерирует активацию Т-клеток CD8 + , которая опосредует цитотоксический ответ. Помимо защиты от M. tuberculosis , особенность, которая привлекает большое внимание этой вакцины, — это ее влияние на снижение детской смертности неспецифическим образом. Эта характеристика дает этой вакцине большое преимущество перед другими вакцинами, которые обеспечивают защиту только от патогена, для которого они были разработаны. В связи с этим недавно было описано, что БЦЖ индуцирует фенотип памяти в клетках врожденного иммунитета, явление, известное как «тренированный иммунитет».Тренированный иммунитет обеспечивает неспецифическую защиту от различных патогенов, вызывая повышенную регуляцию PPR и секрецию провоспалительных цитокинов посредством эпигенетического и метаболического перепрограммирования. Эта неспецифическая защита представляет собой большое преимущество при использовании у новорожденных, поскольку у них еще не полностью развита адаптивная иммунная система и они не подвергались воздействию широкого спектра вредных патогенов. Благодаря этому тренировка клеток врожденного иммунитета, обеспечиваемая БЦЖ, может играть фундаментальную роль в помощи вакцинированным людям в ответе на широкий спектр патогенов.

Тренированный иммунитет, индуцированный вакцинацией БЦЖ, может рассматриваться как потенциальный подход для улучшения разработки и эффективности вакцины благодаря способности способствовать неспецифической стимуляции PRR в клетках врожденного иммунитета. Активация этих клеток может способствовать защите от различных патогенов, против которых еще не существует специальной вакцины. Что касается вируса гриппа A, высокая частота мутаций этого патогена может снизить эффективность высокоспецифичных вакцин, таким образом, широкий спектр патогенов, на которые тренированный иммунный ответ может быть большим преимуществом для защиты от таких инфекционных агентов ( 133, 134).Кроме того, было показано, что вирусные инфекции, такие как hRSV, повышают восприимчивость хозяина к бактериальным инфекциям (135). Таким образом, вакцины, способные вызывать тренированный иммунитет, потенциально могут снизить частоту коинфекций. Кроме того, стратегии тренировки врожденного иммунитета также могут применяться к детям, пожилым людям или лицам с ослабленным иммунитетом, которые не могут развить специфические иммунные ответы на основе Т- или В-клеток (136–141). В этих случаях запуск врожденного иммунного ответа может привести к лучшему иммунному ответу в случаях инфекций с широким спектром патогенов, поскольку тренированный иммунитет, как было показано, хорошо реагирует на вирусные, бактериальные и грибковые инфекции (96, 112, 114).

Несмотря на то, что БЦЖ считается хорошим иммуногенным вектором, необходимо учитывать некоторые факторы при использовании этой бактерии для разработки рекомбинантных вакцин. Одной из проблем, связанных с рекомбинантными вакцинами БЦЖ, является уровень экспрессии гетерологичного антигена (142). Выбор вектора имеет решающее значение, учитывая, что экспрессия гетерологичного антигена может быть опосредована интегративными или репликативными векторами. В случае репликативных векторов, поскольку в одной микобактерии может быть более одной копии, увеличивается уровень экспрессии представляющего интерес антигена (143).Несмотря на это, интегративные векторы более стабильны и могут способствовать более стабильной экспрессии антигена во времени, что, в свою очередь, может привести к более длительному иммунному ответу (143). Однако репликативные векторы могут иметь риск горизонтального переноса на другие бактерии, присутствующие в организме хозяина, что снижает безопасность вакцины (144). Что касается вирусных белков, эти патогены используют аппарат транскрипции и трансляции хозяина для производства своих белков (145). Следовательно, потенциальным недостатком использования рБЦЖ-вакцин против вирусов является возможность того, что экспрессия вирусных белков прокариотическими клетками может быть белками с вариантными конформациями или измененными эпитопами (145).Для решения этой проблемы можно идентифицировать большинство иммуногенных пептидов интересующего белка, а затем клонировать их в BCG для экспрессии только этих пептидов. Таким образом можно повысить эффективность рекомбинантной вакцины.

Если рекомбинантные БЦЖ могут индуцировать обученный иммунитет после вакцинации, мы могли бы подумать, что обученный иммунитет, индуцированный рБЦЖ, может в сочетании со специфическим ответом вызывать надежную защиту от интересующего патогена. Определение развития тренированного иммунитета в результате вакцинации рекомбинантной БЦЖ может представлять собой еще одно хорошее преимущество для этого типа вакцины.Действительно, улучшение врожденного иммунитета представляет собой идеальное дополнение к клеточным и / или гуморальным ответам, развиваемым рБЦЖ.

Вклад авторов

Все перечисленные авторы внесли существенный, прямой и интеллектуальный вклад в работу и одобрили ее для публикации.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Сноски

Финансирование. Это исследование финансировалось грантом FONDECYT № 11, 1170694, 11

и 11

от CONICYT Chile, докторским грантом N-21170620 от CONICYT Chile, а также грантом Института иммунологии и иммунотерапии Миллениум № P09 / 016-F. А.К. был приглашенным профессором Хелен К. Левитт на кафедре микробиологии и иммунологии Университета Айовы. Эта работа также была поддержана региональным правительством Антофагаста через Инновационный фонд конкурентоспособности FIC-R 2017 (код BIP: 30488811-0).

Ссылки

2. Герр Х.В., Моралес А. История бациллы кальметта-герена и рака мочевого пузыря: история успеха иммунотерапии. J Urol. (2008) 179: 53–6. 10.1016 / j.juro.2007.08.122 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3. Брош Р., Гордон С.В., Пим А., Эйглмайер К., Гарнье Т., Коул С.Т. Сравнительная геномика микобактерий. Int J Med Microbiol. (2000) 290: 143–52. 10.1016 / S1438-4221 (00) 80083-1 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Colditz GA, Berkey CS, Mosteller F, Brewer TF, Wilson ME, Burdick E, et al.. Эффективность вакцинации Bacillus Calmette-Guérin новорожденных и младенцев в профилактике туберкулеза: метаанализ опубликованной литературы. Педиатрия. (1995) 96: 29–35. [PubMed] [Google Scholar] 5. Мицели I, де Кантор И.Н., Колаяково Д., Пелуффо Г., Кутилло И., Горра Р. и др. . Оценка эффективности вакцинации БЦЖ методом случай-контроль в Буэнос-Айресе, Аргентина. Int J Epidemiol. (1988) 17: 629–34. 10.1093 / ije / 17.3.629 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Trunz BB, Fine PEM, Dye C.Влияние вакцинации БЦЖ на детский туберкулезный менингит и милиарный туберкулез во всем мире: метаанализ и оценка экономической эффективности. Ланцет. (2006) 367: 1173–80. 10.1016 / S0140-6736 (06) 68507-3 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Бонифачич Э., Чорт М., Астигаррага А., Диас Н., Брюне Б., Пеццотто С.М. и др. Защитный эффект вакцинации Bacillus Calmette-Guerin (BCG) у детей с внелегочным туберкулезом, но не с легочной болезнью: исследование случай-контроль в Росарио, Аргентина.Вакцина. (2006) 24: 2894–9. 10.1016 / j.vaccine.2005.12.044 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Colditz GA, Brewer TF, Berkey CS, Wilson ME, Burdick E, Fineberg HV и др. . Эффективность вакцины БЦЖ в профилактике туберкулеза: метаанализ опубликованной литературы. J Am Med Assoc. (1994) 271: 698–702. 10.1001 / jama.271.9.698 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9. Прекрасный ПЭМ. Вариации защиты с помощью БЦЖ: последствия и для гетерологичного иммунитета. Ланцет. (1995) 346: 1339–45. 10.1016 / S0140-6736 (95) 92348-9 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10.Брюэр Т.Ф. Профилактика туберкулеза с помощью вакцины Bacillus Calmette-Guérin: метаанализ литературы. Clin Infect Dis. (2000) 31: S64–7. 10.1086 / 314072 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Рей-Хурадо Э., Тапиа Ф., Муньос-Дуранго Н., Лэй М.К., Карреньо Л.Дж., Ридель Калифорния и др. . Оценка важности отечественных центров по производству вакцин: обзор программ иммунизации, производства и распределения вакцин. Фронт Иммунол. (2018) 9:26. 10.3389 / fimmu.2018.00026 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12.Де Бри LCJ, Koeken VACM, Joosten LAB, Aaby P, Benn CS, van Crevel R и др. . Неспецифические эффекты вакцин: текущие данные и потенциальные последствия. Semin Immunol. (2018) 39: 35–43. 10.1016 / j.smim.2018.06.002 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13. Де Кастро М.Дж., Пардо-Секо Дж., Мартинон-Торрес Ф. Неспецифическая (гетерологичная) защита новорожденных вакцинацией БЦЖ от госпитализации из-за респираторной инфекции и сепсиса. Clin Infect Dis. (2015) 60: 1611–9. 10.1093 / cid / civ144 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14.Оби П., Бенн С.С. Спасение жизней путем тренировки врожденного иммунитета с помощью вакцины Бациллы Кальметта-Герена. Proc Natl Acad Sci USA. (2012) 109: 17317–8. 10.1073 / pnas.1215761109 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Рот А., Густафсон П., Нхага А., Джана К., Поулсен А., Гарли М. и др. . Шрам от вакцинации БЦЖ связан с большей выживаемостью детей в Гвинее-Бисау. Int J Epidemiol. (2005) 34: 540–7. 10.1093 / ije / dyh492 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Стенсбаль Л.Г., Нант Э., Йенсен И.П., Кофоед П.Е., Поульсен А., Йенсен Х. и др.. Острые инфекции нижних дыхательных путей и респираторно-синцитиальный вирус у младенцев в Гвинее-Бисау: положительный эффект вакцинации БЦЖ для девочек: исследование случай-контроль на уровне общины. Вакцина. (2005) 23: 1251–7. 10.1016 / j.vaccine.2004.09.006 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Биринг-Соренсен С., Оби П., Напирна Б.М., Рот А., Равн Х., Родригес А. и др. . Небольшое рандомизированное исследование среди детей с низкой массой тела при рождении, получивших вакцинацию против Bacillus Calmette-Guérin при первом обращении в медицинский центр. Педиатр Infect Dis J.(2012) 31: 306–8. 10.1097 / INF.0b013e3182458289 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Aaby P, Roth A, Ravn H, Napirna BM, Rodrigues A, Lisse IM, et al. . Рандомизированное испытание вакцинации БЦЖ детям с низкой массой тела при рождении: положительные неспецифические эффекты в неонатальном периоде? J Infect Dis. (2011) 204: 245–52. 10.1093 / infdis / jir240 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Ponnighaus JM, Msosa E, Gruer PJK, Liomba NG, Fine PEM, Sterne JAC и др. . Эффективность вакцины БЦЖ против проказы и туберкулеза в северной части Малави.Ланцет. (1992) 339: 636–9. 10.1016 / 0140-6736 (92) -4 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Гарли М.Л., Мартинс С.Л., Бале С., Бальде М.А., Хедегаард К.Л., Густафсон П. и др. Шрам от БЦЖ и положительная реакция на туберкулин связаны со снижением детской смертности в Западной Африке. А неспецифический положительный эффект БЦЖ? Вакцина. (2003) 21: 2782–90. 10.1016 / S0264-410X (03) 00181-6 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 22. Шенн Ф. Неспецифические эффекты вакцин. Arch Dis Child. (2010) 95: 662–7. 10.1136 / adc.2009.157537 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23. Шенн Ф. Неспецифические эффекты вакцин и снижение детской смертности. Clin Ther. (2013) 35: 109–14. 10.1016 / j.clinthera.2013.01.007 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 24. Хиггинс Дж. П.Т., Соарес-Вайзер К., Лопес-Лопес Дж. А., Какуру А., Чаплин К., Кристенсен Х. и др. . Связь вакцины, содержащей БЦЖ, АКДС и кори, с детской смертностью: систематический обзор. BMJ. (2016) 355: i5170. 10.1136 / bmj.i5170 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 25.Стовер С.К., де ла Круз В.Ф., Фуэрст Т.Р., Бурлейн Дж.Э., Бенсон Л.А., Беннетт Л.Т. и др. . Новое использование БЦЖ для рекомбинантных вакцин. Природа. (1991) 351: 456–60. 10.1038 / 351456a0 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26. Феннелли Дж. Дж., Флинн Дж. Л., Меулен В., Либерт Ю. Г., Блум Б. Рекомбинантная прайм-бацилла кальметта-гурена против кори. J Infect Dis. (1995) 172: 698–705. 10.1093 / infdis / 172.3.698 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27. Ван Х, Лю Ку, Лю К., Чжун В., Гао С., Цзян Л. и др. . Иммунный ответ, индуцированный рекомбинантной Mycobacterium bovis BCG, экспрессирующей ген ROP2 из Toxoplasma gondii .Parasitol Int. (2007) 56: 263–8. 10.1016 / j.parint.2007.04.003 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 28. Yu JS, Peacock JW, Jacobs WR, Frothingham R, Letvin NL, Liao HX и др. . Рекомбинантная микобактерия Mycobacterium bovis Bacillus Calmette-Guérin выявляет Т-лимфоциты, специфичные для оболочки вируса иммунодефицита человека типа 1, на участках слизистой оболочки. Clin Vaccine Immunol. (2007) 14: 886–93. 10.1128 / CVI.00407-06 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 29. Чепмен Р., Штутц Н., Джейкобс В., Шепард Е., Уильямсон А. Л..Примирование рекомбинантной ауксотрофной БЦЖ, экспрессирующей Gag, RT и Gp120 ВИЧ-1, и бустинг рекомбинантным MVA индуцируют устойчивый Т-клеточный ответ у мышей. PLoS ONE. (2013) 8: e71601 10.1371 / annotation / 4f08219c-2d7b-4309-8351-d3fe2378993f [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 30. Hopkins R, Bridgeman A, Bourne C, Mbewe-Mvula A, Sadoff JC, Both GW, et al. . Оптимизация индукции ВИЧ-1-специфических CD8 + Т-клеток с помощью рекомбинантной БЦЖ в режимах первичной бустерной вакцинации с гетерологичными вирусными векторами. Eur J Immunol.(2011) 41: 3542–52. 10.1002 / eji.201141962 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 31. Хопкинс Р., Бриджман А., Джозеф Дж., Гилберт С.К., МакШейн Х., Ханке Т. Платформа двойной вакцины для новорожденных против ВИЧ-1 и M. tuberculosis. PLoS ONE. (2011) 6: e20067. 10.1371 / journal.pone.0020067 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 32. Soto JA, Gálvez NMS, Rivera CA, Palavecino CE, Céspedes PF, Rey-Jurado E, et al. . Рекомбинантные вакцины БЦЖ уменьшают патологию дыхательных путей, вызванную пневмовирусом, за счет индукции защитного гуморального иммунитета.Фронт Иммунол. (2018) 9: 2875. 10.3389 / fimmu.2018.02875 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 33. Сеспедес П.Ф., Гонсалес П.А., Калергис А.М. Метапневмовирус человека не дает дендритным клеткам праймировать антиген-специфические наивные Т-клетки. Иммунология. (2013) 139: 366–76. 10.1111 / imm.12083 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 34. Palavecino CE, Cespedes PF, Gomez RS, Kalergis AM, Bueno SM. Иммунизация штаммом рекомбинантной палочки calmette-guerin обеспечивает защитный Th2-иммунитет против метапневмовируса человека.J Immunol. (2014) 192: 214–23. 10.4049 / jimmunol.1300118 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 35. Pfahlberg A, Kölmel KF, Grange JM, Mastrangelo G, Krone B, Botev IN, et al. . Обратная связь между меланомой и предыдущими прививками против туберкулеза и оспы: результаты исследования FEBIM. J Invest Dermatol. (2002) 119: 570–5. 10.1046 / j.1523-1747.2002.00643.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 36. Морра М.Э., Кин Н.Д., Эльмараэзи А., Абдельазиз О.А.М., Эльсайед А.Л., Халхули О. и др. . Ранняя вакцинация защищает от детской лейкемии: систематический обзор и метаанализ.Sci Rep. (2017) 7: 1–9. 10.1038 / s41598-017-16067-0 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 37. Morton DL, Eilber FR, Holmes EC, Hunt JS, Ketcham AS, Silverstein MJ, et al. . БЦЖ-иммунотерапия злокачественной меланомы: резюме семилетнего опыта. Ann Surg. (1974) 180: 635–43. 10.1097 / 00000658-197410000-00029 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 38. Herr HW, Laudone VP, Badalament RA, Oettgen HF, Sogani PC, Freedman BD, et al. . Терапия Bacillus Calmette-Guerin изменяет прогрессирование поверхностного рака мочевого пузыря.J Clin Oncol. (1988) 6: 1450–5. 10.1200 / JCO.1988.6.9.1450 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 39. Бёле А., Брандау С. Иммунные механизмы в иммунотерапии бациллами кальметта-герена при поверхностном раке мочевого пузыря. J Urol. (2003) 170: 964–9. 10.1097 / 01.ju.0000073852.24341.4a [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 40. Прескотт С., Джеймс К., Харгрив ТБ, Чисхолм Г.Д., Смит Дж. Ф. Внутрипузырная терапия БЦЖ штаммом Эванса: количественный иммуногистохимический анализ иммунного ответа в стенке мочевого пузыря. J Urol.(1992) 147: 163642 10.1016 / S0022-5347 (17) 37668-1 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 41. de Boer EC, de Jong WH, van der Meijden APM, Steerenberg PA, Witjes F, Vegt PDJ, et al. . Лейкоциты в моче после внутрипузырного введения БЦЖ по поводу поверхностного рака мочевого пузыря. Urol Res. (1991) 19: 45–50. 10.1007 / BF00294021 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 42. Икеда Н., Тойда И., Ивасаки А., Каваи К., Аказа Х. Экспрессия поверхностного антигена на опухолевых клетках мочевого пузыря, индуцированная Bacillus Calmette-Guérin (BCG): роль интернализации BCG в опухолевые клетки.Int J Urol. (2002) 9: 29–35. 10.1046 / j.1442-2042.2002.00415.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 43. Бинньюис М., Робертс Э. У., Керстен К., Чан В., Фирон Д. Ф., Мерад М., Куссенс Л. М. и др. . Понимание иммунной микросреды опухоли (ВРЕМЯ) для эффективной терапии. Nat Med. (2018) 24: 541–50. 10.1038 / s41591-018-0014-x [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 45. Килпеляйнен А., Майя-Хойос М., Сауби Н., Сото С.Й., Джозеф Манн Дж. Достижения и проблемы в области разработки рекомбинантной вакцины против ВИЧ Mycobacterium bovis БЦЖ: извлеченные уроки.Экспертные ревакцины. (2018) 17: 1005–20. 10.1080 / 14760584.2018.1534588 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 46. Молива Дж. И., Тернер Дж., Торреллес Дж. Б.. Иммунные ответы на вакцинацию против бациллы кальметта – герена: почему они не защищают от Mycobacterium tuberculosis ?. Фронт Иммунол. (2017) 8: 407. 10.3389 / fimmu.2017.00407 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 47. Кумар С., Сунагар Р., Госселин Е. Агонисты толл-подобных рецепторов бактериального белка: новый взгляд на адъюванты вакцин.Фронт Иммунол. (2019) 10: 1144. 10.3389 / fimmu.2019.01144 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 48. Gagliardi MC, Teloni R, Giannoni F, Pardini M, Sargentini V, Brunori L и др. . Mycobacterium bovis bacillus calmette-guerin инфицирует дендритные клетки DC-SIGN и вызывает ингибирование IL-12 и усиление продукции IL-10. J Leukoc Biol. (2005) 78: 106–13. 10.1189 / jlb.0105037 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 49. Цзяо X, Ло-Ман Р., Гермонпрез П., Фьетт Л., Дерио Э., Бурга С. и др.. Дендритные клетки являются клетками-хозяевами для микобактерий in vivo , которые запускают врожденный и приобретенный иммунитет. J Immunol. (2002) 168: 1294–301. 10.4049 / jimmunol.168.3.1294 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 50. Цудзи С., Мацумото М., Такеучи О, Акира С., Адзума И., Хаяси А. и др. . Созревание дендритных клеток человека скелетом клеточной стенки Mycobacterium bovis bacillus calmette-guérin: участие толл-подобных рецепторов. Infect Immun. (2000) 68: 6883–90. 10.1128 / IAI.68.12.6883-6890.2000 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 51. Joosten SA, van Meijgaarden KE, Arend SM, Prins C, Oftung F, Korsvold GE и др. . Подавление роста микобактерий связано с тренированным врожденным иммунитетом. J Clin Invest. (2018) 128: 1837–51. 10.1172 / JCI97508 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 52. Бертолет С., Иретон Г.К., Кан М., Гудериан Дж., Мохамат Р., Страйд Н. и др. . Идентификация человеческих Т-клеточных антигенов для разработки вакцин против Mycobacterium tuberculosis .J Immunol. (2008) 181: 7948–57. 10.4049 / jimmunol.181.11.7948 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 53. Кауфманн ОНА. Противотуберкулезные вакцины: время подумать о следующем поколении. Semin Immunol. (2013) 25: 172–81. 10.1016 / j.smim.2013.04.006 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 54. Bollampalli VP, Yamashiro LH, Feng X, Bierschenk D, Gao Y, Blom H, et al. Кожная инфекция БЦЖ запускает IL-1R-MyD88-зависимую миграцию дендритных клеток кожи EpCAM с низким содержанием CD11b и высоким содержанием к дренирующим лимфатическим узлам во время прайминга CD4 + Т-клеток.PLoS Pathog. (2015) 11: e1005206 10.1371 / journal.ppat.1005206 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 55. Су Х, Пэн Б., Чжан З., Лю З., Чжан З. Гликопротеин Mycobacterium tuberculosis, белок Rv1016c, ингибирует созревание дендритных клеток и ухудшает ответы Th2 / Th27 во время инфицирования микобактериями. Мол Иммунол. (2019) 109: 58–70. 10.1016 / j.molimm.2019.02.021 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 56. Биззелл Э., Сиа Дж. К., Кесада М., Энрикес А., Георгиева М., Ренгараджан Дж.Удаление протеазы BCG Hip1 усиливает ответы дендритных клеток и Т-лимфоцитов CD4. J Leukoc Biol. (2018) 103: 739–48. 10.1002 / JLB.4A0917-363RR [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 57. Хамфрис И. Р., Стюарт Г. Р., Тернер Д. Д., Патель Дж., Караману Д., Снелгроув Р. Дж. И др. . Роль дендритных клеток в распространении микобактериальной инфекции. Микробы заражают. (2006) 8: 1339–46. 10.1016 / j.micinf.2005.12.023 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 58. Морел С., Баделл Э., Абади В., Робледо М., Сеттерблад Н., Глюкман Дж. К. и др.. Mycobacterium bovis БЦЖ-инфицированные нейтрофилы и дендритные клетки взаимодействуют, вызывая специфические Т-клеточные ответы у людей и мышей. Eur J Immunol. (2008) 38: 437–47. 10.1002 / eji.200737905 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 60. Hanekom WA. Иммунный ответ новорожденных на вакцинацию БЦЖ. Ann New York Acad Sci. (2005) 1062: 69–78. 10.1196 / annals.1358.010 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 61. Мюррей Р.А., Мансур Н., Харбачески Р., Солер Дж., Дэвидс В., Соарес А. и др. . Вакцинация новорожденных людей Bacillus calmette guerin вызывает специфический функциональный CD8 + Т-клеточный ответ.J Immunol. (2014) 177: 5647–51. 10.4049 / jimmunol.177.8.5647 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 62. Соарес А.П., Скриба Т.Дж., Джозеф С., Харбачески Р., Энн Р., Гелдерблоэм С.Дж. и др. Вакцинация новорожденных людей бациллой кальмет-герен индуцирует Т-клетки со сложным цитокиновым и фенотипическим профилем. J Immunol. (2010) 180: 3569–77. 10.4049 / jimmunol.180.5.3569 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 63. Равн П., Боесен Х., Педерсен Б.К., Андерсен П. Человеческие Т-клеточные ответы, индуцированные вакцинацией Mycobacterium bovis, bacillus calmette-Guérin.J Immunol. (1997) 158: 1949–55. [PubMed] [Google Scholar] 64. Соарес А.П., Квонг Чунг СКК, Чойс Т., Хьюз Э.Дж., Якобс Г., Ван Ренсбург Э.Дж. и др. . Продольные изменения CD4 + Т-клеточных ответов памяти, вызванные вакцинацией новорожденных БЦЖ. J Infect Dis. (2013) 207: 1084–94. 10.1093 / infdis / jis941 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 65. Фэн CG, Бриттон WJ. CD4 + и CD8 + Т-клетки опосредуют адоптивный иммунитет к аэрозольной инфекции Mycobacterium bovis bacillus calmette-Guérin.J Infect Dis. (2000) 181: 1846–9. 10.1086 / 315466 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 66. Сильва CL, Бонато VLD, Лима VMF, Faccioli LH, Leão SC. Характеристика памяти / активированных Т-клеток, которые опосредуют долгоживущий ответ хозяина против туберкулеза после вакцинации против бациллы Кальметта-Герена или ДНК. Иммунология. (1999) 97: 573–81. 10.1046 / j.1365-2567.1999.00840.x [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 67. Чен Т., Блан С., Эдер А.З., Прадос-Росалес Р., Оливейра Соуза А.С., Ким Р.С. и др.. Ассоциация человеческих антител к арабиноманнану с усилением микобактериального опсонофагоцитоза и снижением внутриклеточного роста. J Infect Dis. (2016) 214: 300–10. 10.1093 / infdis / jiw141 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 68. Себина И., Клифф Дж. М., Смит С. Г., Ногаро С., Уэбб Е. Л., Райли Е. М. и др. . Долгоживущие ответы В-клеток памяти после вакцинации БЦЖ. PLoS ONE. (2012) 7: e51381. 10.1371 / journal.pone.0051381 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 69. Perdomo C, Zedler U, Kühl AA, Lozza L, Saikali P, Sander LE и др.. Вакцинация БЦЖ слизистой оболочки индуцирует защитные популяции резидентных в легких Т-клеток памяти против туберкулеза. MBio. (2016) 7: 1–11. 10.1128 / mBio.01686-16 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 70. Уранга С., Маринова Д., Мартин С., Агило Н. Защитная эффективность и легочный иммунный ответ после подкожного и интраназального введения БЦЖ мышам. J Vis Exp. (2016) 115: e54440 10.3791 / 54440 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 72. Мартынов Т, Файф БТ. Патогенез диабета 1 типа и роль ингибирующих рецепторов в толерантности островков.Ann New York Acad Sci. (2019). 10.1111 / няс.14106. [Epub перед печатью]. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 73. Ковалевич-Кульбат М., Лохт С. БЦЖ и защита от воспалительных и аутоиммунных заболеваний. Экспертные ревакцины. (2017) 16: 699–708. 10.1080 / 14760584.2017.1333906 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 74. Шехадех Н., Брухлим И., Варди П., Кальцинаро Ф, Лафферти К. Влияние адъювантной терапии на развитие диабета у мышей и людей. Ланцет. (1994) 343: 706–7. 10.1016 / S0140-6736 (94)

-0 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 75.Аллен HF, Simoes EAF, Klingensmith GJ, Hayward A, Jensen P, Chase HP. Влияние вакцинации Bacillus Calmette-Guerin на впервые возникший диабет 1 типа. Уход за диабетом. (1999) 22: 1703–7. 10.2337 / diacare.22.10.1703 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 76. Фаустман Д.Л., Ван Л., Окубо Ю., Бургер Д., Бан Л., Ман Джи и др. . Доказательство концепции, рандомизированное контролируемое клиническое испытание бациллы кальметта-герена для лечения хронического диабета 1 типа. PLoS ONE. (2012) 7: e41756. 10.1371 / journal.pone.0041756 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 77.Kuhtreiber W, Tran L, Nguyen B, Janes Se, Defusco AA, Faustman DL. Долгосрочное снижение гипергликемии при запущенном диабете 1 типа — значение индуцированного аэробного гликолиза вакцинацией БЦЖ. Диабет. (2018) 67: 2339 10.2337 / db18-2339-PUB [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 78. Sadelain MWJ, Qin HY, Lauzon J, Singh B. Профилактика диабета I типа у мышей NOD с помощью адъювантной иммунотерапии. Диабет. (1990) 39: 583–9. 10.2337 / diab.39.5.583 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 79.Кодама С., Кюхтрайбер В., Фудзимура С., Дейл Е.А., Фаустман Д.Л. Регенерация островков во время обращения аутоиммунного диабета у мышей NOD. Наука. (2003) 302: 1223–7. 10.1126 / science.1088949 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 80. Вон CB, Бенедикт РХБ, Зивадинов Р., Вайншток-Б. Эпидемиология и лечение рассеянного склероза у пожилых людей. Nat Rev Neurol. (2004) 15: 329–42. 10.1038 / s41582-019-0183-3 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 81. Ристори Дж., Баззи М. Г., Сабатини Ю., Джунни Э., Бастианелло С., Визелли Ф. и др.. Использование бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) при рассеянном склерозе. Неврология. (1999) 53: 1588–1589. 10.1212 / WNL.53.7.1588 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 82. Ристори Дж., Романо С., Каннони С., Висконти А., Тинелли Е., Мендоцци Л. и др. Эффекты бациллы Кальметта-Герена после первого демиелинизирующего события в ЦНС. Неврология. (2014) 82: 41–8. 10.1212 / 01.wnl.0000438216.93319.ab [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 83. Липпенс С., Гарнье Л., Гуйонварч П.М., Сантьяго-Рабер М.Л., Хьюз С.ПДК с расширенной сублимационной сушкой, проинструктированные БЦЖ, индуцируют супрессивные треги и ослабляют EAE. Фронт Иммунол. (2018) 9: 2777. 10.3389 / fimmu.2018.02777 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 84. Kleinnijenhuis J, Quintin J, Preijers F, Benn CS, Joosten LAB, Jacobs C и др. . Длительные эффекты вакцинации БЦЖ как на гетерологичные ответы Th2 / Th27, так и на врожденный тренированный иммунитет. J. Врожденный иммунитет. (2015) 6: 152–8. 10.1159 / 000355628 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 85. Кагина БМН, Абель Б., Скриба Т.Дж., Хьюз Э.Дж., Кейзер А., Соарес А. и др.Специфическая частота Т-лимфоцитов и профиль экспрессии цитокинов не коррелируют с защитой от туберкулеза после вакцинации новорожденных Bacillus Calmette-Guérin. Am J Respir Crit Care Med. (2010) 182: 1073–9. 10.1164 / rccm.201003-0334OC [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 86. Arts RJW, Carvalho A, La Rocca C, Palma C, Rodrigues F, Silvestre R и др. . Иммунометаболические пути в тренированном иммунитете, индуцированном БЦЖ. Cell Rep. (2016) 17: 2562–71. 10.1016 / j.celrep.2016.11.011 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 87.Procaccini C, Carbone F, Di Silvestre D, Brambilla F, De Rosa V, Galgani M и др. Протеомный ландшафт регуляторных и обычных Т-клеток ex vivo человека обнаруживает специфические метаболические потребности. Иммунитет. (2016) 44: 406–21. 10.1016 / j.immuni.2016.01.028 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 88. Ристори Г., Фаустман Д., Матарезе Г., Романо С., Сальветти М. Преодоление разрыва между вакцинацией бациллой Кальметта-Герена (БЦЖ) и иммунологической толерантностью: случаи диабета 1 типа и рассеянного склероза.Curr Opin Immunol. (2018) 55: 89–96. 10.1016 / j.coi.2018.09.016 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 89. Dalton DK, Haynes L, Chu CQ, Swain SL, Wittmer S. Интерферон γ устраняет реагирующие CD4 Т-клетки во время микобактериальной инфекции, индуцируя апоптоз активированных CD4 Т-клеток. J Exp Med. (2000) 192: 117–22. 10.1084 / jem.192.1.117 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 90. Lampropoulou V, Hoehlig K, Roch T., Neves P, Gómez EC, Sweenie CH, et al. . TLR-активированные В-клетки подавляют аутоиммунитет, опосредованный Т-клетками.J Immunol. (2008) 180: 4763–73. 10.4049 / jimmunol.180.7.4763 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 91. Лардоне Р.Д., Чан А.А., Ли А.Ф., Фошаг Л.Дж., Фариес М.Б., Сиелинг П.А. и др. . Mycobacterium bovis bacillus calmette-guérin изменяет микроокружение меланомы, способствуя противоопухолевым ответам Т-клеток и улучшая функцию макрофагов M2. Фронт Иммунол. (2017) 8: 965. 10.3389 / fimmu.2017.00965 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 92. Herr HW, Schwalb DM, Zhang ZF, Sogani PC, Whitmore WF, Oettgen HF.Внутрипузырная терапия БЦЖ задерживает прогрессирование опухоли и смерть от поверхностного рака мочевого пузыря: десятилетнее наблюдение проспективного рандомизированного исследования: обновленная информация автора. Class Pap Curr Комментарии Основные моменты Genitourin Cancer Res. (1998) 13: 1404–8. 10.1200 / JCO.1995.13.6.1404 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 93. Боле А., Гердес Дж., Ульмер А. Дж., Hofstetter AG, Flad HD. Эффекты местной терапии бактериями Кальметта-Герена у пациентов с карциномой мочевого пузыря на иммунокомпетентные клетки стенки мочевого пузыря. J Urol. (1990) 144: 53–8.10.1016 / S0022-5347 (17) 39365-5 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 94. Netea MG, Quintin J, Van Der Meer JWM. Тренированный иммунитет: память о врожденной защите хозяина. Клеточный микроб-хозяин. (2011) 9: 355–61. 10.1016 / j.chom.2011.04.006 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 95. Kleinnijenhuis J, Van Crevel R, Netea MG. Тренированный иммунитет: последствия гетерологичных эффектов вакцинации БЦЖ. Trans R Soc Trop Med Hyg. (2014) 109: 29–35. 10.1093 / trstmh / tru168 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 96. Kleinnijenhuis J, Quintin J, Preijers F, Joosten LAB, Ifrim DC, Saeed S и др.. Бацилла Кальметта-Герена индуцирует NOD2-зависимую неспецифическую защиту от повторного заражения посредством эпигенетического репрограммирования моноцитов. Proc Natl Acad Sci USA. (2012) 109: 17537–42. 10.1073 / pnas.1202870109 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 97. Wout JW, Poell R, Furth R. Роль макрофагов, активированных БЦЖ / PPD, в устойчивости к системному кандидозу у мышей. Scand J Immunol. (1992) 36: 713–20. 10.1111 / j.1365-3083.1992.tb03132.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 98. Kleinnijenhuis J, Quintin J, Preijers F, Joosten LAB, Jacobs C, Xavier RJ и др.. БЦЖ-индуцированный тренированный иммунитет в NK-клетках: роль в неспецифической защите от инфекции. Clin Immunol. (2014) 155: 213–9. 10.1016 / j.clim.2014.10.005 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 99. Герра-Мопом М, Ванг Д.X., МакГилл Д.Л. Аэрозольная вакцинация бациллой Кальметта-Герена вызывает у телят выработанный врожденный иммунный фенотип. PLoS ONE. (2019) 14: 1–16. 10.1371 / journal.pone.0212751 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 100. Чжан Q, Цао X. Эпигенетическая регуляция врожденного иммунного ответа на инфекцию.Nat Rev Immunol. (2019) 19: 417–32. 10.1038 / s41577-019-0151-6 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 101. Wen H, Dou Y, Hogaboam CM, Kunkel SL, DC W. Эпигенетическая регуляция интерлейкина-12, полученного из дендритных клеток, облегчает иммуносупрессию после тяжелого врожденного иммунного ответа. Здравоохранение. (2008) 111: 1797–804. 10.1182 / blood-2007-08-106443 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 103. Доньяс К., Фриц М., Манрикес В., Техон Дж., Боно М.Р., Лойола А. и др. . Трихостатин А способствует образованию и подавлению функций регуляторных Т-клеток.Clin Dev Immunol. (2013) 2013: 1–8. 10.1155 / 2013/679804 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 104. Кузаридес Т. Модификации хроматина и их функции. Клетка. (2007) 128: 693–705. 10.1016 / j.cell.2007.02.005 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 105. Лю Х., Ли П, Вэй З., Чжан Ч., Ся М, Ду Кью и др. . Регуляция дифференцировки и функции Т-клеток с помощью ферментов эпигенетической модификации. Semin Immunopathol. (2019) 41: 315–26. 10.1007 / s00281-019-00731-w [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 106.Arts RJW, Blok BA, Aaby P, Joosten LAB, de Jong D, van der Meer JWM и др. . Долгосрочные эффекты in vitro и in vivo γ-облученной БЦЖ на врожденный и адаптивный иммунитет. J Leukoc Biol. (2015) 98: 995–1001. 10.1189 / jlb.4MA0215-059R [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 107. Arts RJW, Novakovic B, ter Horst R, Carvalho A, Bekkering S, Lachmandas E, et al. . Глутаминолиз и накопление фумарата объединяют иммунометаболические и эпигенетические программы в тренированном иммунитете. Cell Metab.(2016) 24: 807–19. 10.1016 / j.cmet.2016.10.008 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 108. Ченг С.С., Квинтин Дж., Крамер Р.А., Шепардсон К.М., Саид С., Кумар В. и др. mTOR / HIF1α-опосредованный аэробный гликолиз как метаболическая основа тренированного иммунитета. Наука. (2014) 345: 1–18. 10.1126 / science.1250684 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 109. Беккеринг S, Arts RJW, Novakovic B, Kourtzelis I, van der Heijden CDCC, Li Y, et al. . Метаболическая индукция тренированного иммунитета через мевалонатный путь.Клетка. (2018) 172: 135–46.e9. 10.1016 / j.cell.2017.11.025 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 111. Arts RJW, Blok BA, van Crevel R, Joosten LAB, Aaby P, Benn CS и др. . Витамин А индуцирует ингибирующие модификации метилирования гистонов и подавляет тренированный иммунитет в моноцитах человека. J Leukoc Biol. (2015) 98: 129–36. 10.1189 / jlb.6AB0914-416R [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 112. Arts RJW, Moorlag SJCFM, Novakovic B, Li Y, Wang SY, Oosting M и др. . Вакцинация БЦЖ защищает людей от экспериментальной вирусной инфекции за счет индукции цитокинов, связанных с тренированным иммунитетом.Клеточный микроб-хозяин. (2018) 23: 89–100.e5. 10.1016 / j.chom.2017.12.010 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 113. Митроулис И., Руппова К., Ван Б., Чен Л.С., Гжибек М., Гриненко Т. и др. . Модуляция предшественников миелопоэза — неотъемлемый компонент тренированного иммунитета. Клетка. (2018) 172: 147–61.e12. 10.1016 / j.cell.2017.11.034 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 114. Кауфманн Э., Санз Дж., Данн Дж. Л., Хан Н., Мендонса Л. Е., Пачис А. и др. . БЦЖ обучает гемопоэтические стволовые клетки создавать защитный врожденный иммунитет против туберкулеза.Клетка. (2018) 172: 176–90.e19. 10.1016 / j.cell.2017.12.031 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 115. Khader SA, Divangahi M, Hanekom W., Hill PC, Maeurer M, Makar KW, Mayer-Barber KD, et al. . Противотуберкулезная вакцинация против врожденного иммунитета. J Clin Invest. (2019) 129: 3482–91. 10.1172 / JCI128877 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 116. Чжу Й., Феннелли Дж., Миллер С., Тарара Р., Саксен И., Блум Б. и др. . Рекомбинантная бацилла Кальметта-Герена, экспрессирующая нуклеопротеин вируса кори, защищает новорожденных макак-резус от пневмонии, вызванной вирусом кори.Oxford Univ Press. (1997) 176: 1445–53. 10.1086 / 514140 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 117. Саадатния Г., Голкар М. Обзор токсоплазмоза человека. Scand J Infect Dis. (2012) 44: 805–14. 10.3109 / 00365548.2012.693197 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 118. Daniels HL, Sabella C. Bordetella pertussis (Pertussis). Pediatr Rev. (2018) 39: 247–57. 10.1542 / pir.2017-0229 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 119. Насименто И.П., Диас В.О., Маззантини Р.П., Мияджи Э.Н., Гамберини М., Квинтилио В. и др.. Рекомбинантная Mycobacterium bovis BCG, экспрессирующая субъединицу S1 коклюшного токсина, индуцирует защиту от внутримозгового заражения живыми Bordetella pertussis у мышей. Infect Immun. (2000) 68: 4877–83. 10.1128 / IAI.68.9.4877-4883.2000 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 120. Медейрос М.А., Армоа Г.Р., Деллагостин О.А., Макинтош Д. Индукция гуморального иммунитета в ответ на иммунизацию рекомбинантной Mycobacterium bovis BCG, экспрессирующей субъединицу S1 токсина Bordetella pertussis .Может J Microbiol. (2006) 51: 1015–20. 10.1139 / w05-095 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 121. Nascimento IP, Dias WO, Quintilio W, Christ AP, Moraes JF, Vancetto MDC и др. . Иммунизация новорожденных однократной дозой рекомбинантной БЦЖ, экспрессирующей субъединицу S1 коклюшного токсина, индуцирует полную защиту от внутримозгового заражения Bordetella pertussis . Микробы заражают. (2008) 10: 198–202. 10.1016 / j.micinf.2007.10.010 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 123. Loxton AG, Knaul JK, Grode L, Gutschmidt A, Meller C, Eisele B и др.. Безопасность и иммуногенность вакцины VPM1002 для новорожденных, не подвергавшихся воздействию ВИЧ, в Южной Африке. Clin Vaccine Immunol. (2017) 24: e00439–16. 10.1128 / CVI.00439-16 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 124. Ким Би Джей, Ким Б. Дж., Кук Ю. Х., Ким Би Джей. Разработка живой рекомбинантной БЦЖ, экспрессирующей gag вируса иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1), с использованием векторной системы pMyong2: возможное использование в качестве новой вакцины против ВИЧ-1. Фронт Иммунол. (2018) 9: 643. 10.3389 / fimmu.2018.00643 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 125.Махант А., Сауби Н., Это Й., Гитарт Н., Гатель Дж. М., Ханке Т. и др. . Доклиническая разработка вакцины BCG.HIVA2auxo.int, содержащей интегративный вектор экспрессии, для детской вакцины против ВИЧ-ТБ. Повышение стабильности и специфического Т-клеточного иммунитета ВИЧ-1. Hum Vaccines Immunother. (2017) 13: 1798–810. 10.1080 / 21645515.2017.1316911 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 126. Хофт Д.Ф., Блажевич А., Селимович А., Туран А., Теннант Дж., Абате Г. и др. . Безопасность и иммуногенность рекомбинантной вакцины БЦЖ AERAS-422 у здоровых взрослых людей, не инфицированных вакциной БЦЖ: рандомизированное, активно контролируемое, первое исследование фазы 1 с участием людей.EBioMedicine. (2016) 7: 278–86. 10.1016 / j.ebiom.2016.04.010 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 127. Nieuwenhuizen NE, Kulkarni PS, Shaligram U, Cotton MF, Rentsch CA, Eisele B, et al. . Рекомбинантная вакцина Bacille Calmette-Guérin VPM1002: готова к тестированию клинической эффективности. Фронт Иммунол. (2017) 8: 1147. 10.3389 / fimmu.2017.01147 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 128. Lay MK, Céspedes PF, Palavecino CE, León MA, Díaz RA, Salazar FJ и др. . Метапневмовирусная инфекция человека активирует путь TSLP, который вызывает чрезмерное легочное воспаление и репликацию вируса у мышей.Eur J Immunol. (2015) 45: 1680–95. 10.1002 / eji.201445021 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 129. Céspedes PF, Rey-Jurado E, Espinoza JA, Rivera CA, Canedo-Marroquín G, Bueno SM, et al. . Однократная низкая доза рекомбинантной вакцины БЦЖ с цГМФ вызывает защитный Т-клеточный иммунитет против респираторно-синцитиального вируса человека и предотвращает патологию легких у мышей. Вакцина. (2017) 35: 757–66. 10.1016 / j.vaccine.2016.12.048 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 130. Ши Т., Макаллистер Д.А., О’Брайен К.Л., Симоэс ЭАФ, Мадхи С.А., Гесснер Б.Д. и др.. Глобальные, региональные и национальные оценки бремени острых респираторных инфекций нижних дыхательных путей, вызванных респираторно-синцитиальным вирусом, у детей младшего возраста в 2015 г .: систематический обзор и исследование на основе моделирования. Ланцет. (2017) 390: 946–58. 10.1016 / S0140-6736 (17) 30938-8 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 131. Мазур Н.И., Хиггинс Д., Нуньес М.К., Мелеро Дж. А., Лангедейк А.С., Хорсли Н. и др. . Пейзаж вакцин против респираторно-синцитиального вируса: уроки с кладбища и многообещающие кандидаты. Lancet Infect Dis.(2018) 18: e295–311. 10.1016 / S1473-3099 (18) 30292-5 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 132. Саид С., Квинтин Дж., Керстенс ХХД, Рао Н.А., Агаджанирефа А., Матарезе Ф. и др. . Эпигенетическое программирование дифференцировки моноцитов и макрофагов и тренированный врожденный иммунитет. Наука. (2014) 345: 1251086. 10.1126 / science.1251086 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 135. Нам ХХ, Изон МГ. Респираторно-синцитиальная вирусная инфекция у взрослых. BMJ. (2019) 366: l5021. 10.1136 / bmj.l5021 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 136.Уитт DJ, Крейвен Д.Е., МакКейб В.Р. Бактериальные инфекции у взрослых пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) и СПИД-ассоциированным комплексом. Am J Med. (1987) 82: 900–6. 10.1016 / 0002-9343 (87) -1 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 137. Шеннон К.М., Амманн А.Дж. Синдром приобретенного иммунодефицита в детстве. J Pediatr. (1985) 106: 332–42. 10.1016 / S0022-3476 (85) 80320-6 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 138. Абзуг MJ. Острый синусит у детей: какую роль играют антибиотики? J Infect. (2014) 68: S33–7.10.1016 / j.jinf.2013.09.012 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 139. Wilson R, Sethi S, Anzueto A, Miravitlles M. Антибиотики для лечения и профилактики обострений хронической обструктивной болезни легких. J Infect. (2013) 67: 497–515. 10.1016 / j.jinf.2013.08.010 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 140. Эспозито С., Сото-Мартинес М.Э., Фелешко В., Джонс М.Х., Шен К.Л., Шаад УБ. Неспецифические иммуномодуляторы для рецидивирующих инфекций дыхательных путей, хрипов и астмы у детей: систематический обзор механистических и клинических данных.Curr Opin Allergy Clin Immunol. (2018) 18: 198–209. 10.1097 / ACI.0000000000000433 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 141. Клайн К.А., Bowdish DME. Инфекция у стареющего населения. Curr Opin Microbiol. (2016) 29: 63–7. 10.1016 / j.mib.2015.11.003 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 142. Хонда М., Мацуо К., Накасоне Т., Окамото Ю., Йошизаки Х., Китамура К. и др. . Защитные иммунные ответы, индуцированные секрецией химерного растворимого белка из рекомбинантной вакцины-кандидата вектора Mycobacterium bovis Bacillus Calmette-Guérin против вируса иммунодефицита человека типа 1 у мелких животных.Proc Natl Acad Sci USA. (1995) 92: 10693–7. 10.1073 / pnas.92.23.10693 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 143. Я I, Bourguin I, Ensergueix D, Badell E, Gicquel B, Winter N. Плазмидное клонирование по сравнению с инсерционным клонированием гетерологичных генов в Mycobacterium bovis BCG: влияние на in vivo персистентность антигена и иммунные ответы. Infect Immun. (2002) 70: 303–14. 10.1128 / IAI.70.1.303-314.2002 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 144. Оливейра Т.Л., Рицци С., Деллагостин О.А.Рекомбинантные вакцины БЦЖ: молекулярные особенности и их влияние на экспрессию чужеродных генов. Appl Microbiol Biotechnol. (2017) 101: 6865–77. 10.1007 / s00253-017-8439-6 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 145. Knipe DM, Howley PM, Cohen JI, Griffin DE, Lamb RA, Martin MA, et al. Области вирусологии. Филадельфия, Пенсильвания: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс; (2013). [Google Scholar]

Вакцина с бациллой Кальметта-Герена (БЦЖ) — прецизионные вакцинации

Описание вакцины БЦЖ

Вакцина Merck Bacille Calmette-Guerin (BCG) представляет собой аттенуированный препарат живой культуры штамма BCG Mycobacterium Bovis.Штамм TICE®, используемый в препарате вакцины Merck BCG, был разработан на основе штамма Института Пастера в Университете Иллинойса.

БЦЖ — это микроб, связанный с возбудителем туберкулеза, но обычно он не вызывает серьезных заболеваний. Mycobacterium tuberculosis (Mtb) — этиологический возбудитель туберкулеза (ТБ).

БЦЖ — вакцина (VPM1002) против туберкулеза и менингита, обладающая защитным неспецифическим действием против других инфекций дыхательных путей, а исследования in vivo показали снижение заболеваемости и смертности на 70%.«Некоторые вакцины, особенно полученные из живых аттенуированных микроорганизмов, также обладают важными полезными гетерологичными эффектами за пределами целевого заболевания, — пишут исследователи в исследовании, опубликованном The Lancet 5 июля 2021 года.

ТБ является основной причиной смерти от инфекционных заболеваний во всем мире, вызывая около 1,3 миллиона случаев смерти в год, в основном в развивающихся странах. Согласно недавнему исследованию, опубликованному CDC в мае 2020 года, респираторный вирус M tuberculosis передается воздушно-капельным путем и чаще поражает мужчин, на которые приходится 60% всех случаев.По оценкам, в 2019 году в Африканском регионе было зарегистрировано 2,5 миллиона случаев туберкулеза, что составляет 25% глобального бремени. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ежегодно от туберкулеза умирает более 500 000 африканцев.

Новорожденные и младенцы получают наибольшую пользу от вакцинации БЦЖ. ВОЗ рекомендует плановую вакцинацию новорожденных в странах с умеренной и тяжелой распространенностью туберкулеза. Снижение детской смертности может быть связано с эпигенетическим перепрограммированием рецептора нуклеотид-связывающего домена олигомеризации.Из-за предположений, вакцина БЦЖ имеет другие положительные эффекты на иммунную систему, которые могут защитить от других инфекций. Наблюдательное исследование 2019 года показало, что вакцина связана с меньшим количеством смертей от определенных инфекций, кроме туберкулеза, в странах с низким уровнем дохода.

26 июля 2021 года в Австралии было проведено исследование, целью которого было определить, снижает ли неонатальная вакцинация БЦЖ заболеваемость экземой у младенцев. Однократная доза BCG-Denmark вскоре после рождения может снизить частоту возникновения экземы у младенцев с двумя родителями с атопией.

Publish Health England объявила 27 июля 2021 года, начиная с сентября 2021 года, подходящим детям, родившимся не ранее этой даты, должна быть предложена вакцина БЦЖ через 28 дней или вскоре после этого. Поставщики медицинских услуг должны проверить запись на наличие отрицательного результата SCID или подтвердить, что ребенку не предлагалось пройти обследование на SCID перед введением вакцины БЦЖ.

По данным ВОЗ, биологическое взаимодействие между Mtb и человеком-хозяином сложное и изучено лишь частично.

The U.S. NIH заявляет, что вакцина БЦЖ достаточно безопасна и не вызывает серьезных осложнений.

Многие иностранцы в США были вакцинированы БЦЖ. Например, в 1948 году Индия ввела вакцину БЦЖ для массовой иммунизации с самым высоким бременем туберкулеза.

Версия Merck TICE® BCG организмов выращивается для приготовления лиофилизированного жмыха на агаре, состоящего из следующих ингредиентов: глицерин, аспарагин, лимонная кислота, фосфат калия, сульфат магния и цитрат аммония железа. Последний препарат перед сублимационной сушкой также содержит лактозу.8 колониеобразующих единиц БЦЖ, что эквивалентно примерно 50 мг сырого веса. Определение активности in vitro достигается путем подсчета колоний, полученного в результате анализа серийных разведений. Внутрикожное тестирование на морских свинках также используется в качестве косвенного показателя активности.

История вакцины БЦЖ

ВОЗ рекомендует вакцинацию новорожденных БЦЖ в странах или регионах с высокой заболеваемостью туберкулезом. Недавно опубликованное 12 июня 2020 года исследование, не прошедшее экспертную оценку, показало, что обязательная вакцинация БЦЖ была связана со значительно более медленным ростом как подтвержденных случаев, так и смертей в течение первых 30 дней вспышки.

Вакцина БЦЖ обычно не рекомендуется для использования в США из-за низкого риска заражения Mycobacterium tuberculosis, сообщает CDC. Вместо этого БЦЖ следует рассматривать только для очень избранных людей, которые соответствуют определенным критериям и проконсультируются со специалистом по ТБ.

Кроме того, исследование, опубликованное 31 июля 2020 г., показало, что линейные смешанные модели выявили значительное влияние обязательной политики BCG на темпы роста как случаев заболевания, так и смертности после учета медианного возраста, валового внутреннего продукта на душу населения, плотности населения, численности населения. , коэффициент чистой миграции и различные культурные аспекты.

Атлас BCG — это база данных с открытым исходным кодом о глобальной политике и практике вакцинации БЦЖ, основанная в 2011 году. Регистрационный номер наркобанков — DB12768; UNII: 8VJE55B0VG; Код УВД: J07AN01.

Показания вакцины БЦЖ

Вакцина БЦЖ используется во многих странах для профилактики детского туберкулеза, менингита, рака мочевого пузыря и других заболеваний. Вакцина БЦЖ также помогает бороться с другими вирусами, такими как респираторные инфекции. Туберкулез — серьезная инфекция, поражающая легкие и другие части тела, такие как кости, суставы и почки.

Например, одно исследование, проведенное в Западной Африке, показало, что вакцинированные дети с БЦЖ снизили общую смертность примерно на 50%, в основном потому, что это уменьшило респираторные инфекции, сепсис или заражение крови.

В исследовании, опубликованном 2 мая 2019 года, сообщается, что было продемонстрировано влияние БЦЖ на экспериментальную вирусную инфекцию у людей. Считается, что эти эффекты опосредуются индукцией врожденной иммунной памяти и активацией гетерологичных лимфоцитов, что приводит к усилению продукции цитокинов, активности макрофагов, Т-клеточных ответов и титров антител.

В США вакцинация БЦЖ должна рассматриваться для отдельных лиц, отвечающих определенным критериям, и проконсультироваться со специалистом по ТБ, говорит CDC. Кроме того, вакцинацию БЦЖ не следует проводить лицам с ослабленным иммунитетом (например, ВИЧ-инфицированным) или лицам, у которых может развиться иммунитет (например, кандидатам на трансплантацию органов).

Вакцинацию

БЦЖ следует рассматривать только для детей с отрицательным результатом туберкулиновой кожной пробы и постоянно контактирующих с вакциной. Его нельзя отделить от нелеченных или неэффективно пролеченных взрослых больных туберкулезом или туберкулезом, вызванным штаммами, устойчивыми к изониазиду и рифампицину.

Вакцинация БЦЖ также может быть рекомендована детям старшего возраста с повышенным риском развития туберкулеза, например детям, недавно прибывшим из стран с высоким уровнем заболеваемости туберкулезом, включая страны Африки, Индийского субконтинента, некоторых регионов Юго-Восточной Азии, некоторых регионов. Южная и Центральная Америка и некоторые регионы Ближнего Востока, а также дети, которые вступили в тесный контакт с кем-то, кто инфицирован респираторным туберкулезом.

Вакцина БЦЖ и рак

Bacillus Calmette-Guerin — это наиболее распространенная внутрипузырная иммунотерапия для лечения рака мочевого пузыря на ранней стадии.Он используется для предотвращения роста рака и его повторного появления, говорит Cancer.org. БЦЖ была одним из самых успешных методов иммунотерапии и с 1977 года является «стандартом лечения пациентов с раком мочевого пузыря».

БЦЖ вводится прямо в мочевой пузырь через катетер. Он достигает раковых клеток и «включает» иммунную систему. Клетки иммунной системы притягиваются к мочевому пузырю и атакуют раковые клетки мочевого пузыря. Таким образом, БЦЖ должна контактировать с раковыми клетками, чтобы работать.

Одна доза иммунотерапии M. Bovis bacillus Calmette-Guérin имеет большое терапевтическое преимущество при лечении неинвазивной формы рака мочевого пузыря. Его вводят внутрипузырно, и доказанные преимущества включают задержку злокачественного новообразования и предотвращение прогрессирования.

13 марта 2019 года компания Merck заявила, что « признает влияние, которое текущая доступность TICE BCG (BCG LIVE ДЛЯ ВНУТРЕННЕГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ) оказывает на пациентов и лиц, осуществляющих уход за ними, и сегодня представила обновленную информацию о долгосрочных обязательствах компании по поддержанию роста производства. и доступ к TICE BCG, лекарству для лечения определенных форм рака мочевого пузыря.’

8 января 2020 года компания Merck объявила, что Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило KEYTRUDA, терапию Merck против PD-1, в качестве монотерапии для лечения пациентов с Bacillus Calmette-Guerin (BCG) — невосприимчивыми, с высоким риском, немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря с карциномой in situ с папиллярными опухолями или без них, которые не соответствуют критериям или предпочли не подвергаться цистэктомии.

Вакцина БЦЖ и COVID-19

В апреле 2020 года ВОЗ заявила: «Нет никаких доказательств того, что вакцина бациллы Кальметта-Герена защищает людей от заражения вирусом COVID-19.’

6 апреля 2020 года исследователи из Колледжа общественного колодца Блумберга Джонса Хопкинса обнаружили, что плата за смертность от COVID-19 среди стран, использующих вакцинацию против бациллы Кальметта-Герена, была на восемь раз ниже, чем в странах, которые этого не делали. Тем не менее, активные клинические испытания на поздних стадиях в США, Австралии и Нидерландах оценивают потенциальные защитные преимущества вакцинации БЦЖ, связанные с профилактикой заболевания COVID-19.

Клиническое исследование фазы 3 BRACE, последнее обновление которого состоялось 22 октября 2020 г., предполагает набор около 10 000 медицинских работников в Великобритании, Австралии, Нидерландах, Испании и Бразилии.В настоящее время исследование BRACE является крупнейшим в мире исследованием побочных эффектов вакцины БЦЖ. С момента запуска испытания в марте 2020 года более 6800 медицинских работников зарегистрировались в 36 учреждениях в Австралии, Бразилии, Нидерландах, Испании и Великобритании. Последнее обновление: июнь 2021 г.

20 ноября 2020 года исследование компании Cedars-Sinai в Лос-Анджелесе, штат Калифорния, показало, что вакцина БЦЖ может помочь предотвратить заражение коронавирусом или снизить тяжесть заболевания. В новом исследовании, опубликованном в The Journal of Clinical Investigation, исследователи проверили кровь более 6000 медицинских работников в системе здравоохранения Сидарс-Синай на наличие антител к SARS-CoV-2, вирусу, вызывающему COVID-19, и также спросили их об их истории болезни и вакцинации.Они обнаружили, что работники, которые ранее получали вакцинацию БЦЖ — почти 30% обследованных — значительно реже имели положительный результат теста на антитела к SARS-CoV-2 в крови или сообщали о наличии инфекции с коронавирусом или симптомами, связанными с коронавирусом. за предыдущие шесть месяцев.

Вакцина БЦЖ и диабет

21 июня 2018 года журнал Nature опубликовал статью «Долгосрочное снижение гипергликемии при запущенном диабете 1 типа: значение индуцированного аэробного гликолиза с вакцинацией БЦЖ».Этот отчет представляет собой рандомизированное 8-летнее проспективное обследование пациентов с диабетом 1 типа с хроническим заболеванием, которые получили две дозы вакцины БЦЖ. Через 3 года БЦЖ снизила гемоглобин A1c до уровня, близкого к нормальному, в течение следующих 5 лет. Эти результаты создают основу для дальнейшего тестирования известной безопасной вакцины для улучшения контроля сахара в крови за счет изменений метаболизма и устойчивости к эпигенетическим изменениям даже при запущенном диабете 1 типа.

25 июня 2021 года исследователи из Массачусетской больницы общего профиля представили обновленную информацию о своих испытаниях вакцины против бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) для безопасного и значительного снижения уровня сахара в крови.Ключевые результаты включают новое понимание того, как реакция на вакцинацию БЦЖ различается в зависимости от возраста пациента, и дополнительная поддержка роли вакцинации БЦЖ в изменении транспорта глюкозы и изменении Treg. В настоящее время 143 пациента с диабетом 1 типа получили как минимум две дозы БЦЖ, в том числе 25 пациентов, участвовавших в недавно начатом исследовании взрослых, у которых было заболевание в педиатрии. Ожидая одобрения FDA США, MGH планирует запустить многоцентровое педиатрическое исследование в конце 2021 года.

Вакцина БЦЖ против экземы

Исследование, опубликованное в журнале Allergy, показало, что вакцина БЦЖ имела умеренный положительный эффект в предотвращении экземы у младенцев из группы высокого риска.Преимущество было больше у младенцев с двумя родителями с атопией, то есть с сенной лихорадкой, астмой или экземой. У этих младенцев однократная доза БЦЖ вскоре после рождения снизила частоту возникновения экземы на 25%. Однако авторы отметили недостаточность доказательств, чтобы рекомендовать неонатальную вакцинацию БЦЖ всем младенцам для предотвращения экземы в первый год жизни.

Вакцина БЦЖ и беременность

Вакцинацию БЦЖ нельзя делать во время беременности. Несмотря на то, что никаких вредных последствий вакцинации БЦЖ для плода не наблюдалось, необходимы дальнейшие исследования, чтобы доказать ее безопасность.

Дозировка вакцины БЦЖ

Комитет экспертов ВОЗ впервые рассмотрел вопрос о формировании международных требований к производству и контролю вакцины БЦЖ по биологической стандартизации в своем тринадцатом отчете. Утвержденная доза: вакцину БЦЖ можно вводить кожно или внутрикожно. В настоящее время проводятся исследования респираторного введения, поскольку в дыхательной системе происходит естественная инфекция человека и сенсибилизация к Mycobacterium tuberculosis.

Неповрежденные флаконы BCG VACCINE следует хранить в холодильнике при 2–8 ° C (36–46 ° F).Этот агент содержит живые бактерии и должен быть защищен от прямого воздействия.

Новости вакцины БЦЖ

24 августа 2021 г. — Детский научно-исследовательский институт Мердока сообщил о первоначальных результатах исследования, опубликованных в журнале Allergy, которые показали, что вакцина БЦЖ имела умеренный положительный эффект в предотвращении экземы у младенцев из группы высокого риска. Однако на данном этапе авторы отметили, что недостаточно доказательств, чтобы рекомендовать неонатальную вакцинацию БЦЖ всем младенцам для предотвращения экземы в первый год жизни.

19 августа 2021 г. — The Irish Times опубликовала «Вакцина, необходимая от пандемии туберкулеза».

5 августа 2021 г. — The Weather Channel опубликовал статью, в которой говорилось: Группа исследователей из Национального института исследований туберкулеза CMR и Национального института эпидемиологии ICMR, базирующихся в Индии, обнаружила, что BCG Вакцина, используемая для снижения угрозы туберкулеза, может обеспечить пожилым людям некоторую защиту от COVID-19.Анализ образцов выявил значительное снижение нескольких цитокинов (небольших белков, которые контролируют активность клеток иммунной системы) среди этих вакцинированных лиц, таких как IL-6, интерфероны 1 типа, интерлейкин-2 (IL-2) и TNF-alpha GM-CSF. .

4 августа 2021 г. — В новом исследовании, опубликованном Science Advances, говорится: «Наши результаты показали, что вакцинация БЦЖ привела к снижению уровней в плазме крови типов 1, 2 и 17, а также других провоспалительных цитокинов и интерферонов 1 типа.Вакцинация БЦЖ также снижает уровни в плазме CC, хемокинов CXC, APP, MMP и факторов роста. Кроме того, уровни вышеупомянутых параметров в плазме были значительно ниже у вакцинированных лиц по сравнению с невакцинированными контрольными людьми. Таким образом, наше исследование демонстрирует иммуномодулирующие свойства вакцинации БЦЖ и предполагает ее потенциальную полезность при неспецифической вакцинации от COVID-19 путем подавления патогенных воспалительных реакций ».

4 августа 2021 г. — Science Advances опубликовала новую ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКУЮ СТАТЬЮ: Влияние вакцинации БЦЖ на провоспалительные реакции у пожилых людей.Эти исследователи заявили: «Наши результаты показали, что вакцинация БЦЖ привела к снижению уровней в плазме крови типов 1, 2 и 17, а также других провоспалительных цитокинов и интерферонов 1 типа. Кроме того, вакцинация БЦЖ также приводила к снижению уровней CC, хемокинов CXC, APP, MMP и факторов роста в плазме. Кроме того, уровни вышеупомянутых параметров в плазме были значительно ниже у вакцинированных лиц по сравнению с невакцинированными контрольными людьми. Таким образом, наше исследование демонстрирует иммуномодулирующие свойства вакцинации БЦЖ и предполагает ее потенциальную полезность при неспецифической вакцинации от COVID-19 путем подавления патогенных воспалительных реакций.’

3 августа 2021 г. — Канадский медицинский журнал опубликовал «Вспышка рубца Bacillus Calmette – Guérin после вакцины против мРНК SARS-CoV-2». Спорадические случаи воспаления рубца от БЦЖ были недавно зарегистрированы после введения вторых доз вакцины мРНК-1273 (Moderna) и мРНК BNT162b2. Этот феномен, вероятно, будет заниженным. Однако рубцы от БЦЖ после вакцинации существующими мРНК вакцинами против SARS-CoV-2, как и в случаях, представленных здесь, кажутся доброкачественными, и не должны тревожить врачей, ограничивать вакцинацию или быть причиной сомнений в отношении вакцинации.

31 июля 2021 г. — Идет работа по увязке всей программы всеобщей иммунизации Индии (UIP) под эгидой министерства здравоохранения и благополучия семьи с CoWin. UIP включает такие вакцины, как БЦЖ, АКДС, ОПВ, корь и другие, сообщает Time of India.

27 июля 2021 г. — Ученые из Центра открытий и инноваций Хакенсак Меридиан (CDI) в Нью-Джерси получили 6,4 миллиона долларов от Национального института здравоохранения (NIH) на разработку новой концепции вакцины против туберкулеза (ТБ).Команда предлагает улучшить бациллу Кальметта-Герена (БЦЖ), разработав ее для стимуляции развития и коммуникации В-клеток, важной части иммунной системы. С помощью этой стратегии исследователи надеются разработать противотуберкулезную вакцину второго поколения, которая обеспечит надежную защиту от новых инфекций и даже может помочь вылечить существующие инфекции туберкулеза, дополняя терапию антибиотиками.

21 июля 2021 г. — Бавеш Кана в The Conversation написал новую статью: Профилактика туберкулеза опирается на одну и ту же вакцину на протяжении 100 лет.Пришло время инноваций.

16 июля 2021 г. — ВОЗ объявила, что вместе с партнерами, гражданским обществом и затронутыми людьми и сообществами во всем мире призывает к увеличению и устойчивым инвестициям в разработку противотуберкулезной вакцины. Новая вакцина, эффективная для всех возрастных групп, особенно для взрослых и подростков, будет иметь решающее значение для достижения целей «Положить конец туберкулезу». Вакцины также предоставляют наилучшие возможности для сдерживания распространения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью.

14 июля 2021 г. — Испанская биофармацевтическая компания Biofabri и IAVI, международная некоммерческая исследовательская организация, занимающаяся разработкой вакцин и антител против инфекционных и забытых болезней, объявили о своем намерении стать партнером в испытаниях эффективности кандидата на туберкулезную вакцину MTBVAC.MTBVAC может использоваться как альтернатива вакцинации БЦЖ у младенцев и предотвращать заболевание туберкулезом у подростков и взрослых.

13 июля 2021 г. — Nascent Biotech, Inc. и ее партнер по сотрудничеству Manhattan BioSolutions объявили многообещающие предварительные доклинические результаты для вакцины-кандидата COVID-19, которая в настоящее время разрабатывается совместно партнерами. Вакцина-кандидат, разрабатываемая в настоящее время, основана на генно-инженерных бактериях БЦЖ, которые были модифицированы добавлением фрагментов белка SARS-CoV-2.Кроме того, вакцины-кандидаты следующего поколения, каждая из которых представляет собой различную комбинацию фрагмента рецептор-связывающего домена белка-шипа и консервативного нуклеокапсидного антигена, были успешно сконструированы и проверены для экспрессии фрагментов вирусного белка в бактериях BCG.

5 июля 2021 г. — Публикация журнала «Ланцет»: Оценка влияния ревакцинации БЦЖ на долгосрочную смертность. Все больше данных, накопленных после программ массовой вакцинации 20-го века, предполагает, что некоторые вакцины, особенно полученные из живых аттенуированных микроорганизмов, также обладают важными полезными гетерологичными эффектами за пределами целевого заболевания.Вероятно, вакцина, наиболее изученная в отношении ее защитных гетерологичных эффектов, — это БЦЖ.

5 июля 2021 г. — The Lancet опубликовал: Влияние ревакцинации БЦЖ на смертность от всех причин после младенческого возраста: 30-летнее наблюдение за популяционным двойным слепым рандомизированным плацебо-контролируемым исследованием в Малави. Мы обнаружили мало доказательств положительного влияния ревакцинации БЦЖ на общую смертность. Высокая доля смертей, связанных с неинфекционными причинами после младенческого возраста, и большой временной интервал после БЦЖ для большинства смертей могут скрыть какие-либо преимущества.

1 июля 2021 года — План действий по борьбе с туберкулезом для Англии на 2021–2026 годы улучшит профилактику, выявление и борьбу с туберкулезом, что позволит Великобритании выполнить свои обязательства в отношении Стратегии Всемирной организации здравоохранения «Положить конец туберкулезу» и ликвидировать туберкулез в Англии в 2035 году. Этот план будет включать в себя усиление тестирования на латентную туберкулезную инфекцию (где группы риска туберкулеза проверяются на наличие у них бактерий, не проявляющих симптомов) и предложение вакцины БЦЖ всем, кто соответствует критериям, в течение 4 недель после рождения.

1 июля 2021 г. — Ученый опубликовал статью, написанную Энтони Кингом: Хотя БЦЖ в настоящее время является единственной доступной вакциной против туберкулеза, исследователи десятилетиями разрабатывали лучший вариант.

17 июня 2021 г. — Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) сегодня опубликовала обновленные глобальные списки стран с высоким бременем туберкулеза (ТБ), ВИЧ-ассоциированного ТБ и ТБ с множественной лекарственной / рифампицин-устойчивостью (МЛУ / РУ-ТБ). Новые списки ВОЗ рассчитаны на 2021–2025 годы и заменяют те, которые использовались ранее в период с 2016 по 2020 годы.

9 июня 2021 г. — Исследование под руководством Австралии изучает возможность предсказать, кто остается восприимчивым к вариантам SARS-CoV-2 после заражения COVID-19 или вакцинации против COVID-19. В настоящее время исследование BRACE является крупнейшим в мире исследованием побочных эффектов вакцины БЦЖ. С момента запуска испытания в марте 2020 года более 6800 медицинских работников зарегистрировались в 36 учреждениях в Австралии, Бразилии, Нидерландах, Испании и Великобритании.

2 июня 2021 г. — Новости Science News сообщили: «Все продолжали получать сигналы, часто на основе человеческих данных, о том, что этот микроорганизм делает полезные вещи… будь то аллергия, аутоиммунитет, рассеянный склероз или диабет», — говорит иммунолог Дениз Фаустман из Гарварда. Медицинская школа.«За последние 10 лет этот набор данных только увеличивался и увеличивался». Доктор Фаустман участвует в исследовании безопасности и эффективности БЦЖ у 150 человек у взрослых с диабетом 1 типа. В небольшом исследовании, опубликованном в 2018 году, ее команда ранее показала, что вакцина может безопасно улучшить контроль уровня глюкозы в крови у пациентов с хроническим заболеванием, продолжающих принимать инсулин.

7 мая 2021 г. — Всемирная организация здравоохранения созывает группу по разработке руководящих принципов для предоставления рекомендаций по обновлению своих рекомендаций по лечению туберкулеза у детей и подростков.

13 апреля 2021 г. — Китайская биофармацевтическая компания LintonPharm Co., Ltd. объявила о том, что Национальное управление медицинских продуктов разрешило компании продолжить клиническое испытание фазы 1/2 для оценки безопасности и эффективности катумаксомаба. у пациентов с неинвазивным раком мочевого пузыря, опухоли которых рецидивировали из-за неэффективности вакцины БЦЖ.

12 апреля 2021 г. — Американский журнал профилактической медицины опубликовал новое исследование: «Вакцинация против бациллы Кальметта – Герена у детей и ее связь с менее тяжелой пневмонией, вызванной COVID-19».Выводы: вакцинация БЦЖ, полученная в детстве, связана с менее тяжелой пневмонией COVID-19 (p = 0,028) и более легким нарушением функции печени, а также с более низким уровнем смертности у вакцинированных БЦЖ пациентов по сравнению с невакцинированными людьми. В целом, уровень смертности был значительно ниже в группе вакцинированных БЦЖ (4,2%, 5/118), чем в группе невакцинированных (19,0%, 55/290). Еще одним неожиданным открытием является меньшая дисфункция печени у пациентов с COVID-19, иммунизированных БЦЖ. анамнез, который, вероятно, связан с метаболическим перепрограммированием, изменяющим определенные метаболиты, которые могут действовать как кофакторы некоторых ферментов печени.Однако неопровержимые доказательства пользы вакцины БЦЖ должны подтвердить этот широкий подход, которого по-прежнему не хватает.

7 апреля 2021 г. — ВОЗ заявила: «Те, кто находится в самом высоком экономическом квинтиле, в пять раз чаще рожают в медицинских учреждениях и получают вакцинацию БЦЖ, чем те, кто находится в самом низком квинтиле».

24 марта 2021 г. — ГАВИ сообщил: «Несмотря на всеобщую вакцинацию новорожденных и младенцев в странах, эндемичных по туберкулезу, микобактерии туберкулеза по-прежнему убивают больше людей во всем мире, чем любой другой инфекционный патоген — примерно 1.4 миллиона смертей ежегодно. Примерно четверть населения мира инфицирована им, из которых 5-10% заболеют туберкулезом в течение жизни. ‘

23 марта 2021 г. — Исследование: Тренированный иммунитет, индуцированный вакциной БЦЖ, и COVID-19: защита или случайный наблюдатель? Этот обзор посвящен перекрестной защите, связанной с БЦЖ, и приобретению тренированного иммунитета, а также корреляции между вакцинацией БЦЖ и заболеваемостью и смертностью от COVID-19.

22 марта 2021 г. — ECDC опубликовал данные эпиднадзора и мониторинга туберкулеза в Европе за 2021–2019 гг.В этом отчете представлен обзор последней эпидемиологической ситуации по туберкулезу. Он публикуется совместно Европейским региональным бюро ВОЗ и Европейским центром профилактики и контроля заболеваний.

9 марта 2021 г. — По запросу Министерства здравоохранения Украины Детский фонд ООН (ЮНИСЕФ) доставил 450 000 вакцин БЦЖ для защиты детей от туберкулеза. Эти вакцины закупил ЮНИСЕФ. Эта вакцина БЦЖ производится Индийским институтом сыворотки и прошла предварительную квалификацию ВОЗ.Позже Украина получит еще 640 000 доз. По данным Центра общественного здоровья Украины, в 2020 году от туберкулеза были вакцинированы 88,8% детей в возрасте до одного года.

23 февраля 2021 г. — Статья в The Lancet: Количественная оценка глобального числа выживших после туберкулеза: модельное исследование. Число выживших после туберкулеза в 2020 году более чем в десять раз превышает расчетную ежегодную заболеваемость туберкулезом. Поэтому меры по снижению респираторной заболеваемости, скринингу и профилактике рецидивов туберкулеза, а также снижению стигмы должны быть незамедлительно приоритетными для недавно пролеченных лиц, переживших туберкулез.

17 февраля 2021 г. — The Lancet опубликовал новое «Неспецифическое воздействие БЦЖ на гетерологичные инфекционные заболевания у новорожденных в Уганде: слепое рандомизированное контролируемое исследование». В этом исследовании изучали, влияет ли БЦЖ на заболеваемость всеми причинами инфекционных заболеваний у здоровых младенцев в условиях другой высокой смертности (Западная Африка), и выясняли, опосредованы ли эти изменения тренированным врожденным иммунитетом. Интерпретация исследования: вакцинация БЦЖ защищает от нетуберкулезных инфекционных заболеваний в неонатальном периоде, а также оказывает специфическое воздействие на туберкулез.Приоритет БЦЖ в первый день жизни в условиях высокой смертности может принести значительную пользу общественному здравоохранению за счет снижения общей инфекционной заболеваемости и смертности.

17 февраля 2021 г. — В «Ланцетных инфекционных заболеваниях» Сара Прентис и ее коллеги сообщают, что туберкулезная вакцина БЦЖ защищает от нетуберкулезных инфекционных заболеваний. Исследования на младенцах с низкой массой тела при рождении в Западной Африке показывают, что вакцинация БЦЖ снижает общую смертность в неонатальном периоде, вероятно, из-за гетерологичной защиты от нетуберкулезных инфекций.В этом исследовании изучали, влияет ли БЦЖ на заболеваемость всеми причинами инфекционных заболеваний у здоровых младенцев в условиях другой высокой смертности, и выясняли, опосредованы ли эти изменения тренированным врожденным иммунитетом.

11 февраля 2021 г. — Исследовательская группа Университета Сегеда обнаружила 802 общих фрагмента белка между вакциной БЦЖ и вирусом SARS-CoV-2, вызывающим инфекцию COVID-19, которая может играть роль в иммунном ответе против вируса. . Результаты статьи, опубликованной в престижном журнале Clinical and Translational Immunology , могут быть важны для выяснения иммунологической связи между вакцинацией БЦЖ и заболеванием COVID-19.

5 февраля 2021 г. — Медицинские работники находятся на переднем крае пандемии коронавируса (COVID-19). Они будут рандомизированы для получения однократной дозы вакцины БЦЖ или плацебо с 0,9% NaCl. За участниками будут следить в течение 12 месяцев с уведомлением из приложения на смартфоне или телефонными звонками (до ежедневных в случае болезни) и опросами для выявления и детализации инфекции COVID-19. Дополнительная информация о тяжелом заболевании будет получена из медицинских карт больниц и / или государственных баз данных.Образцы крови будут собраны перед рандомизацией через 3, 6, 9 и 12 месяцев, чтобы определить подверженность тяжелому острому респираторному синдрому коронавирусу 2 (SARS-CoV-2). При необходимости во время эпизодов заболевания будут браться мазки / образцы крови для оценки инфекции SARS-CoV-2.

27 января 2021 г. — Компания Merck объявила, что Совет директоров утвердил планы строительства нового производственного объекта для значительного увеличения производственных мощностей TICE® BCG (BCG Live For Intravesical Use), лекарства для лечения определенных форм рака мочевого пузыря.Поскольку в 2012 году компания Merck неожиданно стала единственным производителем БЦЖ для пациентов во многих странах мира, растущий мировой спрос опередил наши текущие максимальные производственные возможности. Как только это новое предприятие будет полностью введено в эксплуатацию, мы утроим его текущие производственные мощности, что, как ожидается, поддержит ожидаемый спрос на TICE BCG в обозримом будущем. Новое предприятие станет частью Центра по производству вакцин Мориса Р. Хиллемана в Дареме, Северная Каролина.

19 января 2021 г. — По словам доктора Камиллы Лохт, директора по исследованиям Inserm в Институте Пастера де Лилль, механизм вакцины БЦЖ — это врожденная иммунная система. «БЦЖ может тренировать клетки врожденной иммунной системы, чтобы сделать их более приспособленными и активными для борьбы с другими заболеваниями. Вот почему мы думаем, что тренировка иммунной системы с помощью БЦЖ будет иметь защитный эффект от организмов, которые не имеют ничего общего с туберкулезом или БЦЖ », — сказал доктор Лохт RFI.

31 декабря 2020 г. — Индия отправила Мале 2400 флаконов вакцины БЦЖ, чтобы восполнить дефицит Национальной программы иммунизации Мальдив. Министерство здравоохранения и Министерство иностранных дел правительства Индии закупили вакцину и координировали ее отправку с Высшей комиссией Мальдивских островов в Дели, почетным консулом Мальдивских островов в Мумбаи, Министерством иностранных дел Мальдив.

21 декабря 2020 г. — ImmunityBio, Inc.объявила о положительных данных первой когорты основного исследования фазы 2/3 (QUILT 3.032) по немышечно-инвазивному раку мочевого пузыря при карциноме высокого риска in situ (CIS). Данные показали, что у 51 из 71 оцениваемого пациента (72%) был полный ответ (в любое время) на внутрипузырную вакцину БЦЖ плюс N-803 (Anktiva), с вероятностью 59%, что эти пациенты сохранят полный ответ в течение как минимум 12 месяцев. , при средней продолжительности полного ответа на сегодняшний день 19,2 месяца. При наблюдаемой эффективности и только 1% пациентов, сообщающих о серьезных нежелательных явлениях, возникающих в связи с лечением, но ни одно из которых не было связано с лечением, данные подтверждают возможность применения препарата Анктива плюс БЦЖ в качестве нового варианта лечения CIS, не отвечающего на лечение, — терапевтически сложного заболевания.Пациентам с заболеванием CIS, не отвечающим на БЦЖ, необходимо хирургическое удаление мочевого пузыря, процедура, чреватая высокой заболеваемостью и смертностью.

11 декабря 2020 г. — БЦЖ давно известна своими неспецифическими полезными эффектами, которые, скорее всего, объясняются эпигенетическим и метаболическим перепрограммированием клеток врожденного иммунитета, называемым тренированным иммунитетом. В этом выпуске JCI Ривас и др. Добавьте к этим аргументам, показав, что поставщики медицинских услуг, вакцинированные БЦЖ, из медицинской организации Лос-Анджелеса имели меньше диагнозов и серологических исследований COVID-19, чем невакцинированные лица.Таким образом, необходимы проспективные клинические испытания для изучения эффектов БЦЖ при COVID-19. Мы полагаем, что помимо COVID-19 вакцины, которые вызывают выработанный иммунитет, такие как БЦЖ, могут смягчить воздействие новых патогенов в будущих пандемиях. Почти треть добровольцев, участвовавших в исследовании, ранее были вакцинированы БЦЖ, что сопровождалось заметным снижением (примерно на 30-40%) самооценок диагнозов COVID-19, положительных результатов тестов ОТ-ПЦР на COVID19 и специфическая серология против SARS-CoV-2.Вакцинация БЦЖ была связана с более низкой заболеваемостью COVID-19, хотя вакцинированная группа была немного старше и имела больше сопутствующих заболеваний.

11 декабря 2020 г. — Политическая декларация совещания высокого уровня ООН по туберкулезу, подписанная в октябре 2018 г. более чем 100 правительствами и 360 представителями гражданского общества, обязалась вылечить к 2022 г. 3,5 миллиона детей с туберкулезом. необходимо диагностировать больше детей. К сожалению, хотя, по оценкам, 12% всех случаев туберкулеза приходится на детей младше 15 лет, в 2019 году только 8% уведомлений касались детей, а в некоторых странах с высоким бременем туберкулеза этот показатель еще ниже, и 16% случаев смерти от туберкулеза имели место. в этой возрастной группе.В целом, эти цифры указывают на наличие серьезных препятствий для диагностики и своевременного лечения детского туберкулеза, а также недостаточную отчетность из-за трудностей с определением случая.

9 декабря 2020 г. — На основании способности БЦЖ (1) снизить частоту инфекций дыхательных путей у детей и взрослых; (2) проявлять противовирусные эффекты в экспериментальных моделях; и (3) уменьшить виремию в экспериментальной модели вирусной инфекции человека, мы предполагаем, что вакцинация БЦЖ может вызвать (частичную) защиту от восприимчивости и / или тяжести инфекции SARS-CoV-2.Это рандомизированное контролируемое испытание фазы III обеспечивает наивысшую достоверность ответа на этот исследовательский вопрос. Кроме того, учитывая непосредственную угрозу эпидемии SARS-CoV-2, исследование было разработано как прагматическое исследование с вполне достижимой первичной конечной точкой, которую можно постоянно измерять. Это позволяет наиболее быстро идентифицировать положительный результат, который позволит другим лицам из группы риска, включая контрольную популяцию, получить пользу от вмешательства, если и как только оно продемонстрирует эффективность и безопасность.

9 декабря 2020 г. — Исследование: эти данные показывают, что вакцинация БЦЖ безопасна и может защитить пожилых людей от инфекций. В настоящее время в Нидерландах и Австралии проводятся рандомизированные контролируемые испытания, чтобы оценить, снижает ли вакцина БЦЖ заболеваемость и тяжесть COVID-19 у медицинских работников. Тем не менее, исследование ACTIVATE дает некоторую надежду на то, что БЦЖ может защитить пожилых людей от COVID ‐ 19.

4 декабря 2020 г. — Исследование: В отличие от многих адъювантов, БЦЖ снижает частоту лимфоидных злокачественных новообразований, а ее влияние на различные аутоиммунопатии различно, не обязательно вредно.Своеобразный эффект вакцинации БЦЖ может быть связан с ее ранним воздействием на незрелую иммунную систему и симбиотическим характером взаимодействий хозяин-БЦЖ. Приведены геоэпидемиологические данные о взаимосвязи исторической практики применения вакцинации БЦЖ в разных странах и текущей заболеваемости новой коронавирусной инфекцией и смертностью. Исторически рассматриваются медицинские и социальные причины различий в национальной политике органов здравоохранения в отношении использования вакцины БЦЖ.’

20 ноября 2020 г. — Широко применяемая противотуберкулезная вакцина снижает вероятность заражения COVID-19 (коронавирус). Полученные данные повышают вероятность того, что вакцина, уже одобренная Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, может помочь предотвратить коронавирусные инфекции или снизить тяжесть заболевания. Вакцина, известная как Bacillus Calmette-Guérin (BCG), была разработана между 1908 и 1921 годами и ежегодно вводится более чем 100 миллионам детей во всем мире.Он одобрен FDA как препарат для лечения рака мочевого пузыря и как вакцина для людей с высоким риском заражения туберкулезом. Вакцина БЦЖ в настоящее время проходит множество клинических испытаний по всему миру на эффективность против COVID-19.

19 ноября 2020 г. — Журнал клинических исследований опубликовал исследование системы здравоохранения Cedars-Sinai для доказательств наличия антител к SARS-CoV-2 и обнаружило, что работники, которые ранее получали вакцинацию БЦЖ, — почти 30% опрошенных. — значительно реже имели положительный результат теста на антитела к SARS-CoV-2 в крови или сообщали о наличии инфекций, вызванных коронавирусом, или симптомов, связанных с коронавирусом, в течение предыдущих 6 месяцев, чем те, кто не получал вакцину БЦЖ.«Похоже, что люди, вакцинированные БЦЖ, либо были менее больны и, следовательно, вырабатывали меньше антител против SARS-CoV-2, либо у них был более эффективный клеточный иммунный ответ против вируса», — сказал Ардити, профессор педиатрии и Биомедицинские науки. «Мы были заинтересованы в изучении вакцины БЦЖ, потому что давно известно, что она обладает общим защитным действием против ряда бактериальных и вирусных заболеваний, помимо туберкулеза, включая неонатальный сепсис и респираторные инфекции.«

17 ноября 2020 г. — Новое исследование, опубликованное The Lancet, показало: «Пациенты с неинвазивными мышечно-инвазивными опухолями высокого риска, которые не реагируют на адъювантную терапию стандартной иммунотерапией, Bacille Calmette-Guérin (BCG). ), представляют собой сложную в управлении популяцию пациентов, и в настоящее время изучаются многие альтернативные методы лечения. В то время как внутрипузырная БЦЖ остается основой терапии неинвазивного рака мочевого пузыря с промежуточным и высоким риском, терапевтические возможности для мышечно-инвазивного и запущенного заболевания расширились и включают иммунотерапию с ингибированием контрольных точек, таргетную терапию и лекарственные препараты с антителами. конъюгаты.’

5 ноября 2020 г. — Исследователи исследования, проведенного Parel’s Haffkine Research Institute и BJ Medical College, Пуна, на 60 пациентах Covid, госпитализированных с одышкой и пневмонией, заявили, что обнаружили снижение потребности в кислороде с третьего или четвертого дня и улучшенные рентгеновские снимки и компьютерная томография на 7-15 день. Не было смертей в руке, полученной вакциной БЦЖ, в то время как двум умершим в группе была оказана стандартная помощь.

11 октября 2020 г. — Университет Эксетера возглавляет британское подразделение исследования под названием вакцинация БЦЖ для снижения воздействия COVID-19 на медицинских работников (BRACE).Великобритания присоединилась к исследовательским центрам в Австралии, Нидерландах, Испании, Южной Африке и Бразилии в крупнейшем испытании. «Доказано, что БЦЖ повышает иммунитет в целом, что может обеспечить некоторую защиту от COVID-19», — заявил профессор Джон Кэмпбелл из Медицинской школы Университета Эксетера.

3 октября 2020 г. — Техасские исследователи A&M изучают потенциальную вакцину, которая может помочь от COVID-19. В дополнение к медицинским работникам, участвовавшим в исследовании вакцины БЦЖ, теперь больше лиц, оказывающих первую помощь, таких как пожарные и полицейские, могут узнать, имеют ли они право на участие в исследовании.

24 сентября 2020 г. — Вакцина БЦЖ может быть потенциальным, безопасным, доступным и легкодоступным вмешательством для снижения высокого бремени болезней, связанных с инфекцией ВПГ и рецидивами, но необходимы должным образом контролируемые рандомизированные испытания. Введение БЦЖ привело к увеличению выживаемости в 1,9–5,5 раз после заражения вирусом простого герпеса (вагинальная, роговичная или внутрибрюшинная инокуляция).

24 сентября 2020 г. — Фиокруз и Детский научно-исследовательский институт Мердока в Австралии объявили, что они начнут тестирование вакцины БЦЖ на 3000 медицинских работников, чтобы проверить защиту иммунизатора от Covid-19.Судебное разбирательство, которое первоначально предполагалось провести только в Мату-Гросу-ду-Сул, будет распространено на Рио-де-Жанейро. Национальный комитет, координируемый в Бразилии исследователями Fiocruz Хулио Крода и Маргарет Далкольмо, одобрил этику в исследованиях.

21 сентября 202 0 — Гарвардская медицинская школа обновила исследование фазы 3: цель этого исследования — оценить эффективность вакцинации бациллой Кальметта-Герена (БЦЖ) по сравнению с плацебо в снижении серьезности заболевания Covid-19 среди пожилых жителей учреждений квалифицированного сестринского ухода.

21 сентября 2020 г. — Обычно нерандомизированные исследования могут предоставить только корреляции, но не фактическую причинно-следственную связь. Но тип анализа, который использовали Chaisemartins, был другим. «Метод прерывности регрессии, который мы использовали, считается почти таким же надежным, как и рандомизированное контролируемое исследование, с точки зрения выявления корреляции от причинно-следственной связи».

31 августа 2021 г. — Исследование, опубликованное Cell: Activate: рандомизированное клиническое испытание вакцинации БЦЖ против инфекций у пожилых людей.Данные показывают, что вакцинация БЦЖ безопасна и может защитить пожилых людей от инфекций.

23 августа 2020 г. — Исследование: Используя информацию Шведского агентства общественного здравоохранения, исследователи определили, что «хотя влияние недавней вакцинации необходимо оценить, мы предоставляем убедительные доказательства того, что вакцинация БЦЖ при рождении не имеет защитных свойств. эффект против COVID-19 среди людей среднего возраста ».

22 августа 2020 г. — BMC проведет испытание вакцины БЦЖ среди 250 пожилых людей в Индии в соответствии с рекомендациями Индийского совета медицинских исследований.

19 августа 2020 г. — В этом выпуске JCI Кукен и де Бри и др. сообщают, что БЦЖ снижает циркулирующие воспалительные маркеры у мужчин, но не у женщин, в то время как de Bree and Mouritis et al. описать, как суточные ритмы влияют на степень врожденной памяти, вызванной БЦЖ. Эти исследования дополнительно определяют факторы, которые влияют на степень ответа на БЦЖ и могут иметь решающее значение для использования ее потенциальных преимуществ.

17 августа 2020 г. — «Уже много лет известно, что некоторые вакцины могут обеспечивать защиту от болезней, на которые они не нацелены.Лучший пример — вакцина БЦЖ, используемая для профилактики туберкулеза. Кроме того, он может предотвратить заражение людей малярией «, — сказал Эндрю Брэдли, председатель рабочей группы по исследованию COVID в клинике Мэйо. Брэдли говорит, что лучшая теория — это иммунная тренировка, то есть ваше тело, готовящееся к защите от одной болезни, непреднамеренно защищает его от другого.

11 августа 2020 г. — Наши результаты продемонстрировали потенциальную эффективность бустерной вакцины БЦЖ, в частности бустерной, в предотвращении инфекций Covid-19 среди населения с повышенным риском.

5 августа 2020 г. — Новый анализ показывает, что обязательная вакцинация БЦЖ может эффективно бороться с COVID-19.

28 июля 2020 г. — В этом эпидемиологическом исследовании оценивалась глобальная связь между вакцинацией БЦЖ и смертностью от COVID-19. Сигналы о влиянии вакцинации БЦЖ на смертность от COVID-19 зависят от социальных, экономических и демографических различий в странах. После смягчения воздействия нескольких мешающих факторов было обнаружено несколько значительных ассоциаций между вакцинацией БЦЖ и снижением смертности от COVID-19.«В различных европейских странах вакцинация БЦЖ показала, что каждые 10% увеличения индекса БЦЖ связаны со снижением смертности от COVID-19 на 10,4%. Однако эти результаты не подтверждают нулевую гипотезу об отсутствии связи между вакцинацией БЦЖ и смертностью от COVID-19 и предполагают, что БЦЖ может иметь защитный эффект.

20 июля 2020 г. — ICMR изучает эффективность туберкулезной вакцины БЦЖ против COVID-19 среди пожилых людей. Примерно 1500 здоровым добровольцам старше 60 лет будет введена одна доза 0.1 мл вакцины БЦЖ внутрикожно и под тщательным наблюдением в течение шести месяцев.

18 июля 2020 г. — Национальный институт исследований туберкулеза в Ченнаи начал многоцентровое исследование, чтобы выяснить, может ли вакцина Bacille Calmette Guerin предотвратить и / или снизить тяжесть заболевания COVID-19 среди пожилых людей в возрасте 60 лет. лет и старше, проживающих в горячих точках для SARS-CoV2.

14 июля 2020 г. — На основании промежуточного анализа исследования ACTIVATE, результаты показывают снижение заболеваемости всеми новыми инфекциями при вакцинации БЦЖ на 53%.

9 июля 2020 г. — Исследователи из Национального института аллергии и инфекционных заболеваний NIH США выявили «ассоциированную» связь между древней бациллой Кальметта-Герена (БЦЖ) и снижением заболеваемости COVID-19 после сравнения показателей смертности. вокруг света.

3 июля 2020 г. — Исследователи из Сиднейского университета и Centenary Institute перепрофилируют существующую противотуберкулезную вакцину Bacille Calmette-Guérin (BCG) с основными компонентами вируса SARS-CoV-2, создавая новую вакцину-кандидат под названием BCG: CoVac .В BCG: CoVac вакцина BCG используется как средство доставки отличительных белков, происходящих от поверхности вируса SARS-CoV-2. Задача иммунной системы человека — развить память о SARS-CoV-2 и развить иммунитет.

17 июня 2020 г. — Последние результаты опроса программ, поддерживаемых Глобальным фондом, в 106 странах показывают широко распространенные сбои в предоставлении услуг по вакцинации против туберкулеза из-за пандемии COVID-19: 78% программ по борьбе с туберкулезом сообщили о перебоях в предоставлении услуг по вакцинации БЦЖ (17% с сильными или очень сильными сбоями).

12 июня 2020 г. — Исследование, не прошедшее экспертную оценку, показало, что обязательная БЦЖ была связана со значительно более медленным ростом как подтвержденных случаев, так и смертей в течение первых 30 дней вспышки. Этот анализ показывает, что обязательная вакцинация БЦЖ может эффективно бороться с COVID-19.

11 июня 2020 г. — The Washington Post написала: «Могут ли старые вакцины из научной аптеки предотвратить коронавирус? … Известные исследователи надеются протестировать вакцину против коронавируса.’

28 мая 2020 г. — Болгарские ученые предполагают, что высокий уровень вакцинации БЦЖ в балканской стране, а также ранняя изоляция помогли ей избежать наихудшей пандемии. «БЦЖ создает мощную иммунную стимуляцию.

27 мая 2020 г. — Фаза III, двухгрупповое многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование с участием до 10 078 медицинских работников, чтобы определить, снижает ли вакцинация БЦЖ заболеваемость и тяжесть заболевания COVID-19.

26 мая 2020 г. — Национальный институт здоровья опубликовал резюме Bacillus Calmette Guerin (BCG), составленное Чикой Н.Окафор, Айесан Реване; Ифеани И. Момоду.

25 мая 2020 г. — Вакцина, разработанная Индийским институтом сыворотки Пуны (SII), в настоящее время проходит испытания в нескольких больницах Пуны, таких как — Руби Холл, КЕМ Пуна, Госпиталь Джехангир. Согласно отчетам, сыворотка проходит 3-ю фазу клинических испытаний рекомбинантной вакцины БЦЖ в 30 местах по всей стране.

22 мая 2020 г. — Science Direct опубликовала: вакцинация BCG Upregulate Myc, центральный переключатель для улучшения метаболизма глюкозы при диабете.Это первая документация об индукции Myc БЦЖ и ее связи с системным контролем уровня сахара в крови при хроническом заболевании, таком как диабет.

20 мая 2020 г. — Исследователи из Медицинского колледжа Бейлора и четырех других учреждений по всему миру работают над тем, чтобы определить, может ли он также работать против COVID-19. Сейчас они набираются для клинических испытаний вакцины. «Эпидемиологические исследования показывают, что если вы вакцинированы БЦЖ, у вас снизится уровень других инфекций», — сказал доктор.Эндрю ДиНардо, доцент кафедры медицины — инфекционные болезни Бейлора.

19 мая 2020 г. — Может ли вакцина БЦЖ защитить от COVID-19?

13 мая 2020 г. — Исследование, опубликованное в JAMA, не поддерживает идею о том, что вакцинация БЦЖ в детстве оказывает защитное действие против COVID-19 в более зрелом возрасте. В этой когорте взрослых израильтян в возрасте от 35 до 41 года вакцинация БЦЖ в детстве была связана с аналогичным показателем положительных результатов тестов на SARS-CoV-2 по сравнению с отсутствием вакцинации.

7 мая 2020 г. — В среду исследователи Техасского университета A&M вакцинировали более 50 медицинских работников, которые начали клинические испытания вакцины, которая, по их мнению, может смягчить последствия COVID-19. Вакцинация БЦЖ, проведенная в Медицинском центре Брайана, была первой в клинических испытаниях в США. К сожалению, BCG не предохраняет людей от заражения COVID-19. Тем не менее, исследователи полагают, что это может позволить иммунному ответу человека убить практически любой тип инфекции, а это означает, что он существенно усиливает иммунный ответ человека.

4 мая 2020 г. — Исследователи из Медицинского колледжа Бейлора и 4 других учреждений по всему миру работают над тем, чтобы определить, может ли вакцина БЦЖ работать против COVID-19. Сейчас они набираются для клинических испытаний вакцины.

30 апреля 2020 г. — В статье, опубликованной в The Lancet, говорится: «Если вакцина БЦЖ или другой индуктор тренированного иммунитета обеспечивает неспецифическую защиту для преодоления разрыва до того, как будет разработана вакцина против конкретного заболевания, это будет важным фактором. орудие труда; в ответ на COVID-19 и будущие пандемии.’

29 апреля 2020 г. — Это исследование фазы 3 оценивает эффективность БЦЖ для улучшения клинического течения инфекции Covid-19 и предотвращения прогулов для обеспечения непрерывного ухода за пациентами.

28 апреля 2020 г. — Доктор Джеффри Чирилло из Техасского центра медицинских наук A&M возглавляет группу всемирно известных учреждений в клинических испытаниях вакцины для предотвращения случаев заболевания COVID-19 всего за шесть месяцев. В этом 4-м этапе исследования вакцины примут участие 1800 участников и исследователей из Гарвардской школы общественного здравоохранения, Онкологического центра доктора медицины Андерсона Техасского университета в Хьюстоне, медицинского центра Cedars Sinai в Лос-Анджелесе и Медицинского колледжа Бейлора в Хьюстоне.

8 апреля 2020 г .: Не прошедшее экспертную оценку исследование обнаружило значительную разницу в CFR между двумя странами. Наши данные также подтверждают мнение о том, что универсальная вакцинация БЦЖ оказывает защитное действие на течение COVID-19, вероятно, предотвращая прогрессирование до тяжелого заболевания и смерти.

7 апреля 2020 г .: Исследование фазы 3 представляет собой открытое двухгрупповое рандомизированное контролируемое исследование с участием до 4170 медицинских работников, чтобы определить, снижает ли вакцинация БЦЖ заболеваемость и тяжесть заболевания COVID-19, пандемии 2020 года. .

6 апреля 2020 г. — Исследователи из Блумбергского колледжа общественного благосостояния Джонса Хопкинса обнаружили, что плата за смертность от COVID-19 в странах, использующих вакцинацию против Bacillus Calmette-Guérin (БЦЖ), была на восемь раз ниже, чем в странах, которые ее не применяли. .

март 2020 г .: Страны, в которых действует национальная программа вакцинации всего населения БЦЖ, имеют более низкие показатели заболеваемости и смертности от COVID-19. Это может быть связано с известными иммунологическими преимуществами вакцинации БЦЖ.

12 марта 2020 г .: Наши результаты показывают, что BCG и BCGΔBCG1419c защищают мышей T2D от туберкулеза за счет разного участия T- и B-лимфоцитов, дендритных клеток и провоспалительных цитокинов.

декабрь 2019 — Наблюдательное исследование показало, что вакцина связана с меньшим количеством смертей от определенных инфекций, помимо туберкулеза, в странах с низким уровнем дохода.

25 сентября 2019 г .: Этот ретроспективный обзор представлял собой 60-летнее наблюдение за клиническим испытанием вакцины БЦЖ, в котором участвовали 2963 участника, вакцинированных в среднем возрасте 8 лет.

2 мая 2019 г. — Открытие врожденной иммунной памяти значительно улучшило наше понимание механизмов, лежащих в основе неспецифических эффектов, вызванных вакцинацией БЦЖ. Однако полное понимание молекулярных механизмов, лежащих в основе этого явления, все еще развивается. Многочисленные эпидемиологические, клинические и иммунологические исследования демонстрируют, что вакцинация БЦЖ влияет на иммунный ответ на последующие инфекции, снижая заболеваемость и смертность. Важные доказательства того, что БЦЖ защищает от вирусных патогенов, получены из экспериментальных исследований на мышах, показывающих, что БЦЖ обеспечивает защиту от различных ДНК и РНК-вирусов, включая вирусы герпеса и гриппа.Недавно было продемонстрировано действие БЦЖ на экспериментальную вирусную инфекцию у людей. Считается, что эти эффекты опосредуются индукцией врожденной иммунной памяти и активацией гетерологичных лимфоцитов, что приводит к усилению продукции цитокинов, активности макрофагов, Т-клеточных ответов и титров антител.

29 декабря 2018 г .: При СД1 вакцинация БЦЖ восстановила уровень сахара в крови почти до нормального даже у пациентов с запущенным заболеванием продолжительностью более 20 лет. Этот клинически важный эффект может быть вызван сбросом иммунной системы и сдвигом метаболизма глюкозы от сверхактивного окислительного фосфорилирования, состояния минимального использования сахара, аэробного гликолиза и высокого использования глюкозы для производства энергии.

30 мая 2017 г .: Исследования на мышах показали положительный эффект вакцины БЦЖ против аллергической астмы, рассеянного склероза и диабета. Однако понимание его механизма все еще фрагментарно и требует дальнейших углубленных исследований. Некоторые обсервационные или интервенционные исследования на людях также показали положительный эффект, но окончательные доказательства требуют подтверждения в тщательно проведенных проспективных исследованиях.

сентябрь 1995: Этот отчет CDC обновляет и заменяет предыдущие рекомендации относительно использования вакцины Bacillus of Calmette and Guerin (BCG) для борьбы с туберкулезом (TB) в Соединенных Штатах (MMWR 1988; 37: 663-4, 669-75 ).

1995 — Образование оксида азота и клиренс гамма-интерферона после инфицирования БЦЖ нарушается у мышей, лишенных рецептора гамма-интерферона.

1994 — Эффективность вакцины БЦЖ в профилактике туберкулеза: Метаанализ опубликованной литературы.

Клинические испытания вакцины БЦЖ

BCG в настоящее время участвует в 102 активных клинических испытаниях, охватывающих различные состояния. Щелкните здесь, чтобы просмотреть различные текущие клинические испытания.

вакцинация БЦЖ | Queensland Health

Вакцина против туберкулеза (ТБ) известна как вакцина БЦЖ (бацилла Кальметта-Герена). Вакцина БЦЖ содержит ослабленную форму бактерий (микробов), вызывающих туберкулез. Поскольку он ослаблен, он не вызывает туберкулез у здоровых людей, но помогает развить некоторую защиту (иммунитет) против туберкулеза.

БЦЖ лучше всего действует у младенцев и детей младшего возраста и особенно эффективна для профилактики тяжелых форм туберкулеза, включая туберкулезный менингит, с защитой более 70%.

Требуется только однократная вакцинация, дополнительные дозы не рекомендуются.

Кому нужна вакцинация?

Большинству австралийских детей не требуется вакцинация БЦЖ, поскольку заболеваемость туберкулезом в Австралии очень низкая.

В Квинсленде вакцинация БЦЖ рекомендуется для следующих групп:

  • Новорожденные младенцы аборигенов и жителей островов Торресова пролива
  • Дети в возрасте до 5 лет, которые будут проживать в общинах аборигенов или жителей островов Торресова пролива в течение 3 месяцев или более .
  • Дети в возрасте до 5 лет, которые будут путешествовать в страны с высоким риском ТБ на срок от 3 месяцев. Если предполагаемая продолжительность пребывания составляет менее 3 месяцев, но риск заражения туберкулезом может быть высоким, необходимость вакцинации БЦЖ следует обсудить с врачом-фтизиатром.

БЦЖ также может помочь предотвратить проказу (болезнь Хансена). Вакцинация БЦЖ рекомендуется новорожденным от родителей с проказой или с проказой в семейном анамнезе. Проказа в Австралии очень редка.

Дети старшего возраста и взрослые

В зависимости от риска заражения туберкулезом вакцинация детей старшего возраста может быть полезной. Врач, имеющий опыт применения БЦЖ, может помочь решить, будет ли вакцинация полезной.

Как правило, БЦЖ НЕ назначается взрослым, но может быть рекомендована для медицинских работников, которые могут иметь дело с большим количеством случаев туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью.

Дополнительную информацию о вакцине БЦЖ можно найти в информационном бюллетене пациента.

Услуги по вакцинации

В Квинсленде вакцинация БЦЖ обычно проводится только противотуберкулезными службами и бесплатно.

Если вашему новорожденному ребенку нужна вакцинация БЦЖ, больница обычно проинформирует местную противотуберкулезную службу, и с вами свяжутся, чтобы назначить встречу. Если вы не получили известий из клиники в течение 1 месяца после рождения ребенка или если у вас есть какие-либо вопросы о вакцинации БЦЖ, обратитесь в ближайшую противотуберкулезную службу.

Наличие вакцины БЦЖ

С 2012 года поставки вакцины БЦЖ в Австралию периодически прекращались.

Если зарегистрированная вакцина БЦЖ недоступна, вы все равно сможете получить вакцину, которая не была зарегистрирована в Австралии, но используется в других странах.В этом случае необходимо принять обоснованное решение о доступной вакцине после консультации с врачом-фтизиатром.

В случае отсутствия вакцины БЦЖ противотуберкулезные службы будут вести списки ожидания для младенцев и детей, имеющих право на вакцинацию БЦЖ, и им будет назначен приоритет в соответствии с потребностями, когда вакцина станет доступной.

Если поездка в страну с высоким риском ТБ происходит в то время, когда вы ждете, когда станет доступна БЦЖ, вашему ребенку могут быть рекомендованы медицинское обследование и кожная туберкулиновая проба на ТБ через 2–3 месяца после вашего возвращения в Австралию.Обратитесь в местную противотуберкулезную службу или к терапевту для обсуждения.

В качестве альтернативы вакцинация БЦЖ может быть доступна в стране назначения. Если выбран этот вариант, вакцинация должна быть проведена вскоре после прибытия.

Информационные бюллетени для пациентов

Информационные бюллетени на английском языке

Переведенные информационные бюллетени доступны на следующих языках:

  • Арабский
  • Бирманский
  • Китайский
  • Дари
  • Фарси
  • индонезийский
  • Тайский
  • Корейский 910k Писин
  • Вьетнамский

Дополнительная информация

Обратитесь в ближайшую противотуберкулезную службу

Справочник по иммунизации Австралии

Может ли старая вакцина остановить новый коронавирус?

Вакцина, которая была разработана сто лет назад для борьбы с туберкулезом в Европе, сейчас проходит испытания против коронавируса учеными, стремящимися найти быстрый способ защитить, в частности, медицинских работников.

Вакцина Bacillus Calmette-Guerin до сих пор широко используется в развивающихся странах, где ученые обнаружили, что она не только предотвращает туберкулез. Вакцина предотвращает младенческую смерть от множества причин и резко снижает частоту респираторных инфекций.

Вакцина, кажется, «тренирует» иммунную систему распознавать и реагировать на различные инфекции, включая вирусы, бактерии и паразиты, говорят эксперты. Пока мало доказательств того, что вакцина ослабит заражение коронавирусом, но серия клинических испытаний может дать ответ на этот вопрос всего за несколько месяцев.

В понедельник ученые из Мельбурна, Австралия, начали администрирование B.C.G. вакцина или плацебо для тысяч врачей, медсестер, респираторных терапевтов и других медицинских работников — первое из нескольких рандомизированных контролируемых испытаний, направленных на проверку эффективности вакцины против коронавируса.

«Никто не говорит, что это панацея», — сказал Найджел Кертис, исследователь инфекционных заболеваний из Мельбурнского университета и Детского исследовательского института Мердока, который планировал это испытание.«Мы хотим сократить время, в течение которого инфицированный медицинский работник болеет, чтобы он выздоровел и мог быстрее вернуться к работе».

Клинические испытания на 1000 медицинских работников начались 10 дней назад в Нидерландах, сказал д-р Михай Г. Нетеа, специалист по инфекционным заболеваниям в Медицинском центре Университета Радбауд в Неймегене. Уже записались восемьсот медицинских работников. (Как и в Австралии, половина участников получит плацебо.)

Д-р Дениз Фаустман, директор отдела иммунобиологии Массачусетской больницы общего профиля, также ищет финансирование для начала клинических испытаний вакцины среди медицинских работников в Бостоне.Предварительные результаты могут быть получены всего через четыре месяца.

«У нас есть действительно убедительные данные клинических испытаний на людях, а не на мышах, — что эта вакцина защищает вас от вирусных и паразитарных инфекций», — сказал д-р Фаустман. «Я хочу начать сегодня».

The B.C.G. вакцина имеет необычную историю. Он был вдохновлен в 1800-х годах наблюдением, что доярки не заболевают туберкулезом. Вакцина названа в честь ее изобретателей, доктора Альберта Кальметта и доктора Камиллы Герен, которые разработали ее в начале 1900-х годов из Mycobacterium bovis, формы туберкулеза, поражающей крупный рогатый скот.

Ученые культивировали бактериальные соскобы с коровьего вымени и продолжали культивировать туберкулез крупного рогатого скота более десяти лет, пока он не стал достаточно слабым, чтобы перестать вызывать опасные заболевания при введении лабораторным животным.

Вакцина была впервые использована на людях в 1921 году и получила широкое распространение после Второй мировой войны. Теперь B.C.G. в основном используется в развивающихся странах и в странах, где туберкулез все еще широко распространен, где его получают более 100 миллионов младенцев в год.

[ Ставьте лайк на странице Science Times на Facebook. | Подпишитесь на информационный бюллетень Science Times. ]

Как и другие вакцины, B.C.G. имеет конкретную цель: туберкулез. Но данные, накопленные за последнее десятилетие, свидетельствуют о том, что вакцина также оказывает так называемые побочные эффекты, уменьшая вирусные заболевания, респираторные инфекции и сепсис, и, по-видимому, укрепляет иммунную систему организма.

Эта идея является ответвлением «гипотезы гигиены», которая предполагает, что современный акцент на чистоте лишил детей воздействия микробов.Отсутствие «тренировок» привело к ослаблению иммунной системы, менее способной противостоять болезням.

Одно из самых ранних исследований, намекающее на широкие преимущества B.C.G. вакцинация — это рандомизированное испытание 2320 младенцев в Гвинее-Бисау в Западной Африке, опубликованное в 2011 году, в котором сообщается, что уровень смертности среди детей с низкой массой тела при рождении резко снизился после вакцинации. Последующее испытание показало, что уровень смертности от инфекционных заболеваний среди вакцинированных младенцев с низкой массой тела при рождении снизился более чем на 40 процентов.

Другие эпидемиологические исследования, в том числе 25-летнее исследование более 150 000 детей в 33 странах, сообщили о снижении риска острых инфекций нижних дыхательных путей на 40 процентов у детей, получивших B.C.G. вакцина.

Исследование на пожилых людях показало, что последовательные B.C.G. вакцинация снизила заболеваемость острыми инфекциями верхних дыхательных путей.

Понимание требований к вакцинам и маскам в США

    • Правила о вакцинах . 23 августа Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов одобрило вакцину Pfizer-BioNTech от коронавируса для людей от 16 лет и старше, что открыло путь для увеличения полномочий как в государственном, так и в частном секторах. Частные компании все чаще вводят вакцины для сотрудников. Такие полномочия разрешены законом и были поддержаны в судебном порядке.
    • Правила маски . В июле Центры по контролю и профилактике заболеваний рекомендовали всем американцам, независимо от статуса вакцинации, носить маски в закрытых общественных местах в районах, где наблюдаются вспышки, в отличие от рекомендаций, предложенных в мае.Посмотрите, где C.D.C. руководство будет применяться, и там, где государства ввели свою собственную политику масок. В некоторых штатах борьба за маски стала предметом споров, поскольку некоторые местные лидеры игнорируют государственные запреты.
    • Колледжи и университеты. Более 400 колледжей и университетов требуют вакцинации студентов от Covid-19. Почти все находятся в штатах, голосовавших за президента Байдена.
    • Школы . И Калифорния, и Нью-Йорк ввели обязательные вакцины для работников образования.Опрос, опубликованный в августе, показал, что многие американские родители детей школьного возраста выступают против обязательных прививок для учащихся, но больше поддерживают требования о масках для учеников, учителей и сотрудников, которым не делаются прививки.
    • Больницы и медицинские центры . Многие больницы и крупные системы здравоохранения требуют, чтобы сотрудники делали вакцину против Covid-19, ссылаясь на рост числа заболевших, вызванный вариантом Delta, и неизменно низкие показатели вакцинации в своих общинах, даже среди их рабочей силы.
    • Нью-Йорк . Доказательство вакцинации требуется от рабочих и клиентов для обедов в помещении, спортзалов, представлений и других ситуаций в помещениях, хотя принудительное применение не начнется до 13 сентября. Учителя и другие работники образования в обширной школьной системе города должны будут иметь по крайней мере одну вакцину. доза до 27 сентября, без возможности еженедельного тестирования. Работники городской больницы также должны пройти вакцинацию или проходить еженедельное тестирование. Аналогичные правила действуют для сотрудников штата Нью-Йорк.
    • На федеральном уровне. Пентагон объявил, что будет стремиться сделать вакцинацию от коронавируса обязательной для 1,3 миллиона военнослужащих, находящихся на действительной военной службе страны, «не позднее» середины сентября. Президент Байден объявил, что все гражданские федеральные служащие должны будут пройти вакцинацию от коронавируса или пройти регулярное тестирование, социальное дистанцирование, требования к маскам и ограничения на большинство поездок.

Недавний обзор Всемирной организации здравоохранения пришел к выводу, что B.К.Г. имели благоприятные «нецелевые эффекты» и рекомендовали провести больше испытаний вакцины против более широкого круга инфекций.

«Эта вакцина спасла столько же жизней, сколько и вакцина против полиомиелита — это потрясающая история», — сказал д-р Кертис, который разработал и основал B.C.G. судебное разбирательство в Мельбурне менее чем за месяц, в надежде остаться на шаг впереди распространения коронавируса в Австралии.

Пока он описывал B.C.G. Вакцина была недооценена, он подчеркнул, что это «не конкретная вакцина против Covid-19.”B.C.G. также нельзя вводить никому с ослабленной иммунной системой, потому что это живая аттенуированная вакцина, то есть она содержит живой, но ослабленный туберкулез.

Доктор Фаустман сказал, что его не следует использовать у госпитализированных пациентов с активным заболеванием, потому что он может работать недостаточно быстро и плохо взаимодействовать с другими видами лечения.

Не все уверены, что B.C.G. многообещающе. Доктор Доменико Аччили, эндокринолог из Колумбийского университета, сказал, что, по его мнению, попытки использовать вакцину против коронавируса звучат «немного похоже на магическое мышление».”

Признавая, что B.C.G. «неспецифический усилитель иммунной системы, — сказал он, — мы должны иметь возможность применить более индивидуальный подход».

Один вопрос заключается в том, какое влияние вакцина может оказать на пациентов, чья иммунная система чрезмерно реагирует на коронавирус, что приводит к так называемым цитокиновым штормам. Доктор Рэнди Крон, эксперт по цитокиновым бурям из Университета Алабамы в Бирмингеме, сказал, что это невозможно знать.

Недавний анализ несопоставимых потерь, нанесенных новым коронавирусом странам со средним и высоким уровнем доходов, обнаружил корреляцию с B.К.Г. политики, сделав вывод о том, что страны, которые не внедрили или отказались от универсального B.C.G. вакцинация привела к большему количеству коронавирусных инфекций на душу населения и более высокому уровню смертности. (Страны с низким уровнем дохода были исключены из анализа из-за ненадежных данных отчетности по Covid-19 и в целом плохой медицинской системы.)

«Вы можете сделать новую вакцину», — сказал доктор Фаустман. «Мы действительно умны, и мы можем это сделать. Но до этого два года, а два года — это на два года слишком поздно ».

«Если у нас под рукой есть что-то универсальное, что мы можем использовать, чтобы сделать человеческий носитель сильнее, это сразу станет беспроигрышным для общественности.”

Указывает на то, что вакцина против туберкулеза, созданная столетней давностью, обеспечивает усиление иммунитета против Covid-19 | News

Есть признаки того, что ревакцинация БЦЖ может защитить от Covid-19. Последние результаты получены в греческом исследовании, опубликованном в виде препринта на тему medRxiv, который еще не прошел рецензирование.

БЦЖ — Bacillus Calmette – Guérin — этим летом отмечает свое 100-летие и остается единственной одобренной вакциной против туберкулеза. Разработанный французскими бактериологами Альбертом Кальметтом и Камиллой Герен из крупного рогатого скота, родственника Mycobacterium tuberculosis, был впервые введен младенцу в парижской больнице в июле 1921 года.

С самого начала было признано, что вакцинация БЦЖ снижает смертность от болезней, помимо туберкулеза. Иммунологи давно подозревали, что эта живая вакцина заставляет иммунную систему лучше бороться с инфекцией. В прошлом году было высказано предположение, что вакцинация БЦЖ может защитить от Covid-19.

В греческом препринте, который еще не прошел экспертную оценку, сообщается, что ревакцинация БЦЖ привела к снижению риска заражения Covid-19 на 68%, что подтверждено клинически или вирусологически.У пяти пациентов, получавших плацебо, развилось тяжелое заболевание, но только у одного в группе вакцины БЦЖ. Однако испытание было относительно небольшим, всего около 300 добровольцев. «Это интересные данные, но небольшое исследование с большим количеством потерь для последующего наблюдения», — говорит Фредерик Шальц-Буххольцер, эпидемиолог из Университета Южной Дании, принимавший участие в датских испытаниях БЦЖ. «Мы не должны открывать бутылки шампанского прямо сейчас. У нас еще много испытаний ».

В настоящее время обрабатываются данные крупных испытаний ревакцинации БЦЖ у медицинских работников.Однако в январе голландское исследование 6132 пациентов привлекло внимание к первоначальным выводам о том, что вакцина не обеспечивает защиту от симптомов Covid-19 у пожилых людей.

Иммунолог Михай Нетеа, принимавший участие в греческом и голландском исследовании, говорит, что важное различие между ними может заключаться в том, что пожилые греки получали вакцину БЦЖ в детстве, тогда как люди в таких странах, как Италия, Нидерланды и Бельгия, никогда ее не получали. «Возможно, ответ Т-клеток отличается у тех, кто ранее подвергался воздействию БЦЖ, и что врожденный иммунный ответ также усиливается при повторном введении», — говорит Нетеа, который руководил исследованиями, показывающими, как БЦЖ перепрограммирует иммунную систему. клетки.

Крупные испытания вакцины БЦЖ для лечения Covid продолжаются

Большинство испытаний вакцины БЦЖ на Covid-19 во всем мире проводится медицинскими работниками с участием более 2500 добровольцев в Бразилии. Это часть исследования Brace, в котором приняли участие более 7500 медицинских работников в 34 учреждениях в Бразилии, Нидерландах, Испании, Великобритании и Австралии. Это исследование возглавляет Найджел Кертис, ученый-специалист по вакцинам из Детского исследовательского института Мердока и Мельбурнского университета, Австралия, при поддержке Фонда Билла и Мелинды Гейтс.По словам Кертиса, главный вопрос заключается в том, повышает ли нецелевой эффект БЦЖ врожденный иммунитет и тем самым снижает тяжесть Covid-19.

В Дании также проводится испытание более 1200 медицинских работников, а также испытание с участием добровольцев старшего возраста, которые все еще набираются там. Первое испытание было прекращено досрочно, потому что медицинские работники начали получать вакцину против Covid-19. Это проблема других испытаний БЦЖ, проведенных в Европе и США, где участники испытаний получили право на вакцину против Sars-CoV-2.Эпидемиологи из Университетского медицинского центра Утрехта, Нидерланды, пригласили исследователей БЦЖ принять участие в метаанализе. «Цель состоит в том, чтобы увеличить статистическую мощность, объединив данные всех текущих испытаний, а не ждать их завершения», — объясняет иммунолог Генри ван Веркховен из Утрехта.

БЦЖ — не единственная существующая живая вакцина, которая проходит оценку. Медицинский факультет Вашингтонского университета в Сент-Луисе координирует международные испытания, чтобы выяснить, защищает ли вакцина против кори, паротита и краснухи (MMR) медицинских работников от Sars-CoV-2.Кроме того, недавнее обсервационное исследование из Индии предполагает, что иммунная терапия убитыми микобактериями снижает количество госпитализаций из-за Covid-19.

‘Ревакцинация БЦЖ в странах с высоким давлением может быть полезна в странах, где нет классических вакцин. Конечно, чтобы окончательно доказать это, потребуются более масштабные исследования в развивающихся странах », — комментирует Нетеа. Также необходимо увеличить производство BCG.

Эти результаты будут важны для будущих пандемий, «чтобы получить хотя бы частичную защиту с самого начала, чтобы вам не пришлось закрывать экономику и не испытывать столько страданий», — говорит Нетеа.Он добавляет, что, к счастью, «у нас есть другие вакцины, которые намного более эффективны [от Covid-19], поэтому следует приложить усилия».

Мечта о вакцине от туберкулеза; новые вакцины, улучшающие или заменяющие БЦЖ?

Аннотация

За последние 10 лет в результате работы с экспериментальными лабораторными моделями было разработано много новых вакцин-кандидатов против туберкулеза (ТБ). Они включают субъединичные вакцины, модифицированные бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и аттенуированные микобактерии Mycobacterium tuberculosis .Фаза I клинических испытаний новых кандидатов-противотуберкулезных вакцин началась впервые после 80 лет использования БЦЖ. Многие из этих новых испытаний включают рекомбинантную БЦЖ или повышают иммунитет к БЦЖ за счет усиления вакцинами, состоящими из субъединиц или аттенуированного вируса осповакцины, экспрессирующего антигены ТБ.

Однако эффективная вакцинация против туберкулеза сопряжена с разнообразными и сложными проблемами. Например, туберкулезная инфекция может возобновиться спустя годы, и инфекция не гарантирует устойчивости к последующей второй инфекции.Таким образом, действительно эффективная вакцина против туберкулеза должна вызывать более сильный иммунный ответ, чем вызванный естественной инфекцией. Кроме того, необходимо защитить различные группы населения, в том числе вакцинированные БЦЖ и инфицированные M. tuberculosis или ВИЧ.

Цель — новое поколение вакцин, эффективных против респираторных форм туберкулеза. В качестве первого шага в ближайшем будущем могут появиться хорошие вакцины-кандидаты, способные стимулировать развитие бациллы Кальметта-Герена и тем самым улучшить защиту.Кандидатов в вакцины против туберкулеза, способных заменить используемую в настоящее время бациллу Кальметта-Герена и / или сделать ликвидацию туберкулеза возможной, можно ожидать только в долгосрочной перспективе, и безопасные живые вакцины могут быть многообещающими кандидатами.

M ycobacterium tuberculosis вызывает больше смертей, чем любой другой отдельный инфекционный организм; ежегодно регистрируется> 7 миллионов новых случаев заболевания и 2 миллиона случаев смерти. Стратегии борьбы с туберкулезом (ТБ) в значительной степени зависят от выявления случаев и лечения как минимум тремя различными препаратами в течение длительных периодов времени.Следовательно, развитие множественной лекарственной устойчивости является серьезным препятствием для любых попыток борьбы с этим заболеванием 1. Никаких новых препаратов не добавлялось к схеме лечения первого ряда для лечения туберкулеза в течение> 30 лет. Кроме того, воздействие M. tuberculosis на общественное здоровье становится все более серьезным, отчасти из-за эпидемии ВИЧ. Между M. tuberculosis и ВИЧ существует явная синергия, и активный туберкулез увеличивает иммунодефицит и смертность от ВИЧ 2. Действительно, туберкулез остается самой крупной причиной смерти среди ВИЧ-инфицированных и является причиной 32% смертей. ВИЧ-инфицированных в Африке.Наиболее нуждающиеся группы населения в странах с наиболее высокой заболеваемостью туберкулезом не имеют доступа к лечению, и, более того, во многих случаях противотуберкулезные препараты неэффективны. Очевидно, что разработка эффективной противотуберкулезной вакцины сейчас является неотложной задачей. Учитывая различную защитную эффективность, обеспечиваемую вакциной БЦЖ против туберкулеза, во всем мире предпринимаются согласованные усилия по разработке более совершенных вакцин, которые можно было бы использовать для снижения бремени туберкулеза (таблица 1).

Таблица. 1–

Основные проблемы и проблемы при разработке вакцины против туберкулеза (ТБ)

ТЕКУЩАЯ ВАКЦИНА ПРОТИВ ТБ: BCG

Текущая противотуберкулезная вакцина, бацилла Кальметта-Герена (БЦЖ), представляет собой живую вакцину, которая защищает от тяжелых детских форм болезни, включая миллиарный и внелегочный туберкулез и часто смертельный туберкулезный менингит.Он также защищает от проказы. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендует вакцинацию БЦЖ в регионах с высокой распространенностью и заболеваемостью ТБ. Вакцинация БЦЖ в настоящее время обязательна в ≥64 странах и проводится в> 167 странах 3, 4. Действительно, вакцина БЦЖ остается наиболее широко применяемой вакциной в мире.

БЦЖ — недорогая вакцина, которую с 1948 года вводили более 2,5 миллиардам человек. Она имеет давно установленный профиль безопасности и обладает выдающейся адъювантной активностью, вызывая как гуморальный, так и клеточно-опосредованный иммунный ответ.Его можно вводить при рождении или в любое время после него, и однократная доза может вызвать длительный иммунитет. Он также был лицензирован для лечения рака мочевого пузыря.

Недавно проведенное исследование долгосрочной эффективности вакцины БЦЖ — 60-летнее наблюдение с участием американских индейцев и коренных жителей Аляски — показало замечательные результаты, согласно которым эффективность вакцины БЦЖ сохраняется в течение 50–60 лет, что позволяет предположить, что разовая доза вакцины БЦЖ может обеспечить пожизненную защиту 5.

Осложнения иммунизации БЦЖ у детей с ВИЧ-инфекцией очень редки.Риск диссеминированной вакцины БЦЖ среди взрослых пациентов со СПИДом, прошедших иммунизацию БЦЖ в детстве, очень низок, и, кроме того, иммунизация БЦЖ у детей связана с защитой взрослых с продвинутой стадией СПИДа от бактериемии с помощью M. tuberculosis . Исследования, проведенные в Замбии, показали, что бактериемия, вызванная вакциной БЦЖ или M. tuberculosis , редко встречается у детей, прошедших вакцинацию БЦЖ (даже недавно) и имеющих симптоматическую ВИЧ-инфекцию 6.

Уровень защиты, предоставляемый BCG, очень разный; он различается в зависимости от формы легочного туберкулеза и может поражаться в тех случаях, когда туберкулез связан со СПИДом.Эффективность вакцины БЦЖ против легочного туберкулеза варьируется между популяциями, показывая отсутствие защиты в Малави, но 50–80% защиты в Великобритании 7. Причины неэффективности вакцины БЦЖ широко обсуждаются и остаются темой активных исследований. Считается, что естественное воздействие микобактерий из окружающей среды оказывает важное влияние на иммунный ответ, и это может маскировать или иным образом подавлять эффект вакцинации БЦЖ в тропических странах. Этот тип феномена был предложен в качестве правдоподобного объяснения градиента с севера на юг в эффективности BCG 8.

ГЕНЕТИЧЕСКОЕ РАЗНООБРАЗИЕ МЕЖДУ ВАКЦИНАМИ БЦЖ

Текущая вакцина БЦЖ была получена из патогенного клинического изолята M. bovis и аттенуирована в лаборатории путем 230 серийных пассажей на картофельно-глицерин-бычьей желчной среде между 1908–1921 гг. Одной из различных причин, объясняющих различную эффективность, является разнообразие штаммов БЦЖ. Теперь ясно, что после многих лет выращивания и прохождения в лаборатории развились различные штаммы вакцины БЦЖ, которые отличаются друг от друга и от исходной вакцины БЦЖ.С 1921 года, когда БЦЖ была впервые использована, и до 1961 года, когда ВОЗ рекомендовала лиофилизацию и хранение при -80 ° C для культур БЦЖ, вакцина БЦЖ была субкультивирована во многих лабораториях по всему миру. Как следствие, появилось множество вариантов, в том числе BCG Pasteur, BCG Moscow и BCG Brazil 9. Эти различные штаммы BCG отличаются друг от друга и от своих предков, поэтому разумно называть вакцины BCG во множественном числе из-за различий в защита и эффективность. 10.

вакцины БЦЖ были разделены на две основные группы.BCG Tokyo, Moreau, Россия и Швеция секретируют много MPB70, имеют две копии инсерционной последовательности IS 6110 и содержат гены метоксимиколата и MPB64. Напротив, BCG Pasteur, Copenhagen, Glaxo и Tice секретируют мало MPB70, имеют единственную копию инсерционной последовательности IS 6110 и не содержат гены метоксимиколата и MPB64 11.

Сравнительный геномный анализ выявил существование нескольких M. tuberculosis -специфических областей, которые были удалены из БЦЖ.Геномные сравнения позволили определить порядок генетических событий. Эти события включают делеции и дупликации, а также изменения в количестве копий IS 6110 , которые произошли между его первым использованием в 1921 и 1961 гг. 9. Эти сложные геномные перестройки в штаммах БЦЖ, несомненно, привели к фенотипическим и иммунологическим различиям и могут способствовать изменчивости в эффективность вакцины. Все эти моменты усиливают потребность в вакцинах, которые более эффективны, чем применяемые в настоящее время вакцины БЦЖ против респираторных форм, и которые способны искоренить туберкулез.Проблемы изменчивости субштамма и защитной эффективности существующих вакцин БЦЖ могут быть преодолены с помощью новых рационально сконструированных живых вакцин, для которых известны фактор ослабления и иммунитет.

ИММУННЫЙ ОТВЕТ ПРОТИВ ТБ

Легкое является воротами для проникновения M. tuberculosis в большинство инфекций человека и обеспечивает подходящую среду для этого медленно размножающегося патогена. Инфекция устанавливается в альвеолярных макрофагах дистальных отделов альвеол до того, как через 5–6 недель ее распознает адаптивный иммунный ответ.CD4 + и CD8 + Т-клетки рекрутируются через легкие, вызывая защитный иммунитет.

И CD4 +, и CD8 + Т-клетки необходимы для защитного иммунитета против M. tuberculosis . Устойчивость к M. tuberculosis включает активацию микобактериально-специфических CD4 + и CD8 + Т-клеток дендритными клетками (ДК), которые мигрируют из места инфекции в альвеолах в дренирующие лимфатические узлы. Развитие Т-лимфоцитов CD4, секретирующих интерферон (IFN) -γ, зависит от секреции интерлейкина (IL) -12 инфицированными DC.Субъекты с дефицитом рецепторов для IFN-γ и IL-12 чрезвычайно восприимчивы к микобактериальным инфекциям, что подтверждает абсолютную потребность в Т-хелперных клетках типа 1 (Th2) -подобных Т-клетках для иммунитета хозяина 12.

Природа эффективного иммунного ответа на ТБ изучена не полностью, но наиболее эффективными стратегиями вакцинации на животных моделях являются те, которые стимулируют Т-клеточные ответы, как CD4, так и CD8, для производства Th2-ассоциированных цитокинов. Следовательно, составы, которые вызывают выработку устойчивых ответов Th2, желательны и, несомненно, являются важным элементом успешной вакцины.Было разработано несколько адъювантных или живых вакцин, способных вызывать сильные Т-клеточные ответы, и некоторые из них прошли клинические испытания.

ПРОБЛЕМЫ РАЗРАБОТКИ ВАКЦИНЫ ОТ ТБ

При разработке вакцин с повышенной защитной эффективностью против туберкулеза необходимо решить ряд существенных проблем. В отличие от классического заболевания, которое можно предотвратить с помощью вакцин, такого как оспа, выздоровление от инфекции M. tuberculosis не связано со стерилизацией иммунитета против повторного заражения после устранения первоначальной инфекции с помощью антибиотиков.Исследования молекулярной эпидемиологии ТБ показывают, что повторное инфицирование новыми штаммами ТБ происходит чаще, чем предполагалось ранее 13. Следовательно, вакцины должны быть более эффективными, чем инфицирование самим M. tuberculosis .

По оценкам, одна треть населения мира инфицирована M. tuberculosis , и поэтому любая новая противотуберкулезная вакцина должна подходить для использования у субъектов до контакта, чтобы предотвратить инфекцию, но также и после контакта, чтобы предотвратить заражение. развития заболевания или в качестве иммунотерапевтического агента для действия с противомикробными препаратами для увеличения скорости клиренса M.туберкулез .

Дополнительная проблема заключается в том, что большая часть населения уже была иммунизирована БЦЖ, поэтому любые вакцины против туберкулеза нового поколения также должны обеспечивать защиту населения, уже вакцинированного БЦЖ. Очевидно, что новые вакцины также должны быть достаточно безопасными, чтобы их можно было использовать у ВИЧ-инфицированных 14.

ИССЛЕДОВАНИЕ НОВЫХ ВАКЦИН ПРОТИВ ТБ

Достижения в области иммунологии, исследования вакцин и технологические разработки позволили понять генетику бациллы туберкулеза 15.Это дает исследователям больше возможностей для создания новых эффективных и безопасных вакцин против туберкулеза. Большое количество групп во многих странах приступили к реализации амбициозного проекта по поиску новых вакцин, обеспечивающих более высокий уровень защиты, чем нынешняя БЦЖ 16, 17. Большое количество вакцин-кандидатов было предложено в результате фундаментальных исследований, проведенных в ходе исследования. последнее десятилетие.

В целом, для улучшения противотуберкулезной вакцины использовались два подхода. Первый включает субъединичные вакцины.Однако не было создано никаких жизнеспособных субъединичных вакцин, которые могут доставлять иммунодоминантные микобактериальные антигены. И белковые, и ДНК-вакцины вызывают у мышей лишь частичную защиту от экспериментальной туберкулезной инфекции, но их эффективность, как правило, не выше, чем у БЦЖ 18. Новые рецептуры антигенов, включая множественные антигены или эпитопы, находятся в стадии исследования, и есть надежда, что они будут обеспечивают лучшую защиту человека 19, 20. Второй подход предполагает использование живых вакцин. Это могут быть штаммы БЦЖ, которые были генетически модифицированы для экспрессии иммунодоминантных антигенов, или аттенуированные штаммы M.tuberculosis , полученный путем случайного мутагенеза и целенаправленной делеции генов вирулентности 21.

КАНДИДАТОВ СУБЪЕКТОВ ВАКЦИНЫ

Результаты с нежизнеспособными субъединичными вакцинами обнадеживают: их защитные эффекты должны быть, по крайней мере, эквивалентны таковым с БЦЖ, прежде чем их можно будет рассматривать для испытаний на людях. Субъединичные вакцины были выбраны с помощью различных рациональных и экспериментальных подходов.

Потенциальные субъединичные вакцины против туберкулеза были получены с использованием иммунодоминантных противотуберкулезных антигенов, как в случае ESAT-6, который обеспечивает некоторую степень защиты против M.tuberculosis у мышей 22. Слитые белки на основе ESAT-6 и антигена 85B, вводимые с сильным адъювантом мышам, вызывают дозозависимый иммунный ответ на слитые белки. Этот иммунный ответ сопровождался защитным иммунитетом, сравнимым с защитой, индуцированной БЦЖ, в широком диапазоне доз. Эффективная иммунологическая память, вызванная вакциной, оставалась стабильной через 30 недель после вакцинации 19.

Key Антигены M. tuberculosis были идентифицированы путем анализа ответов хозяина у здоровых людей и очистки белков от положительных доноров.Эти отобранные антигены были использованы для разработки субъединичных вакцин против ТБ, например Mtb72F, который кодирует полипротеин массой 72 кДа (Mtb32 (C) -Mtb39-Mtb32 (N)). Иммунизация мышей белком Mtb72F, приготовленным в адъюванте AS01B, вызвала комплексный и устойчивый иммунный ответ, вызывая сильный IFN-γ и ответы антител для всех трех компонентов полипротеиновой вакцины и сильный ответ CD8 (+), направленный против Mtb32 (C) эпитоп. Иммунизация Mtb72F привела к защите мышей C57BL / 6 от аэрозольного заражения вирулентным штаммом M.туберкулез . Наиболее важно то, что иммунизация морских свинок Mtb72F привела к увеличению выживаемости (> 1 года) после аэрозольного заражения вирулентным M. tuberculosis , сопоставимого с иммунизацией БЦЖ. Mtb72F в составе AS02A в настоящее время проходит фазу I клинических испытаний, что делает его первой рекомбинантной противотуберкулезной вакциной, испытанной на людях 23.

ПОВЫШАЮЩАЯ ВАКЦИНА БЦЖ

Эксперименты с использованием белковых субъединиц у животных, ранее вакцинированных БЦЖ (BCG +), и с использованием протоколов первичной бустерной вакцинации, дают очень хорошие результаты 24.В этих экспериментах использовался Ag85A, поскольку ранее было продемонстрировано, что большинство CD4 Т-клеток, накапливающихся в легких мышей с иммунной памятью после заражения, распознают этот антиген. Эта стратегия вакцинации может найти применение в профилактике реактивации туберкулеза у пожилых людей.

Стратегии гетерологической первичной иммунизации могут вызывать мощные Т-клеточные иммунные ответы и могут иметь значение при разработке улучшенной противотуберкулезной вакцины. Повышенная иммуногенность и защитная эффективность против M.tuberculosis был продемонстрирован для БЦЖ после иммунизации рекомбинантным модифицированным вирусом осповакцины под названием Анкара. Рекомбинантный модифицированный вирус осповакцины, экспрессирующий M. tuberculosis Ag85A, сильно усиливает (BCG) индуцированный Ag85A специфический CD4 (+) и CD8 (+) Т-клеточные ответы у мышей. Защита коррелировала с индукцией Ag85A-специфичных, секретирующих IFN-γ Т-клеток в лимфатических узлах легких 25.

РЕКОМБИНАНТНАЯ БЦЖ КАК НОВАЯ ВАКЦИНА ПРОТИВ ТБ

Методики рекомбинантной БЦЖ (рБЦЖ) могут быть полезны для разработки более эффективной микобактериальной вакцины, чем применяемая в настоящее время исходная вакцина БЦЖ.Для разработки rBCG против микобактериальных заболеваний использовались различные стратегии. Один основан на том, что рБЦЖ продуцирует большое количество аутологичных защитных антигенов; эти дополнительные антигены предназначены для усиления иммунитета к другим антигенам БЦЖ за счет увеличения экспрессии их генов, как в случае иммунодоминантных антигенов ТБ. Рекомбинантная вакцина БЦЖ (rBCG30), экспрессирующая и секретирующая основной секретируемый белок M. tuberculosis массой 30 кДа, также называемый α-антигеном и антигеном Ag85B 26, связана с большей выживаемостью хозяина после заражения, чем исходная вакцина БЦЖ, при высокой требовательная модель туберкулеза легких у морской свинки.Животные, иммунизированные rBCG30, а затем зараженные аэрозолем высоковирулентного штамма M. tuberculosis , выживали значительно дольше, чем животные, иммунизированные обычной BCG 27.

Альтернативно, можно восстановить гены BCG, которые были потеряны в результате делеции из родительского штамма M. bovis и которые являются важными антигенами. Примером может служить случай, когда ESAT-6 удален из области RD1 BCG 28. Оба этих подхода привлекательны для улучшения или добавления антигенов к BCG и могут быть важны для придания иммунитета против туберкулеза.

Вторая стратегия включает усиление относительно низкой внутренней способности БЦЖ индуцировать CD8 + Т-клеточный ответ 16. Этот тип рБЦЖ изучался, в частности, на предмет того, изменяет ли он проницаемость мембран фагосом в клетках-хозяевах. Считается, что CD8 + Т-клетки, ограниченные основным комплексом гистосовместимости (MHC) класса I, играют важную роль в защите от микобактериальной инфекции. Поскольку БЦЖ сохраняется в фагосомном пространстве макрофагов после инфицирования, бактериальные антигены должны высвобождаться из фагосомных вакуолей в цитоплазму клеток-хозяев, что приводит к более выраженной презентации MHC класса I.Листериолизин (Hly) из Listeria monocytogenes представляет собой порообразующий сульфгидрил-активированный цитолизин. Это необходимо для высвобождения L. monocytogenes из фагосомных вакуолей в цитоплазму клеток-хозяев, тем самым облегчая презентацию антигенов молекулами MHC класса I. Были сконструированы rBCG-секретирующие биологически активный Hly 29. Этот rBCG улучшает представление MHC класса I совместно фагоцитированного растворимого белка.

В другом подходе были сконструированы rBCG, секретирующие различные цитокины, включая IL-2, IFN-γ и другие, в попытке усилить иммуностимулирующие свойства BCG 11.

Кроме того, большие усилия предпринимаются для разработки рБЦЖ в качестве носителя вакцины, способного одновременно экспрессировать антигены множества патогенов. Целью является разработка эффективной вакцины рБЦЖ, которая эффективна против множества вирусных, бактериальных и паразитарных заболеваний 11.

ПРЕИМУЩЕСТВА И НЕДОСТАТКИ ОСЛАБЛЕННЫХ

M. TUBERCULOSIS КАК КАНДИДАТОВ ЖИВОЙ ВАКЦИНЫ

Рациональные аттенуированные мутанты M. tuberculosis являются потенциальными кандидатами на вакцину.Разработка биологических инструментов облегчила генетические манипуляции с M. tuberculosis 15. Эти достижения и завершение последовательности 30 генома M. tuberculosis облегчили анализ вклада отдельных генов в M. tuberculosis . вирулентность 31.

Преимущество аттенуированных штаммов M. tuberculosis в качестве вакцин состоит в том, что многие сотни генов были удалены из БЦЖ в результате постепенной адаптации штаммов БЦЖ к лабораторным условиям; эти гены все еще присутствуют в M.tuberculosis 9. Из шести иммунодоминантных антигенов M. bovis (ESAT-6, CFP10, Ag85, MPB64, MPB70, MPB83) пять либо удалены, либо подавлены в некоторых или всех штаммах БЦЖ. RD1 присутствует во всех штаммах БЦЖ. Делеции включают иммунодоминантные антигены ESAT-6 и CFP10, которые, как недавно было показано, важны для защиты от заражения M. tuberculosis на модели 28 морских свинок.

В нескольких исследованиях описано развитие аттенуированных штаммов M.туберкулез . Мутант M. tuberculosis phoP был сконструирован путем разрушения одного гена 32 и обнаруживает нарушение размножения in vitro в культивируемых макрофагах мышей; он также аттенуирован in vivo в модели инфицирования мышей. Таким образом, phoP может участвовать в регуляции вирулентности в M. tuberculosis и является многообещающим кандидатом для вакцин. Ауксотрофные мутанты ослаблены в разной степени и обладают разнообразным потенциалом в качестве кандидатов в вакцины, как оценивается на животных моделях 33.Недавно были описаны двойные ауксотрофные мутанты 34.

Некоторые из этих живых вакцин-кандидатов вызывают защитный иммунный ответ, аналогичный таковому у БЦЖ у мышей, но лучше, чем БЦЖ у морских свинок (А. Роукинс, Агентство по охране здоровья, Портон-Даун, Солсбери, Великобритания, личное сообщение). Эти результаты обнадеживают, и необходимо провести дальнейшие исследования на нечеловеческих приматах. Однако есть серьезные проблемы, связанные с использованием живых организмов; в частности, необходимо преодолеть препятствия в области безопасности и регулирования.

ЗАКЛЮЧИТЕЛЬНЫЕ СООБРАЖЕНИЯ: BCG +; НОВАЯ ВАКЦИНА ПОКОЛЕНИЯ БЦЖ?

Хотя эффективность вакцины БЦЖ продолжает обсуждаться, живая аттенуированная вакцина БЦЖ по-прежнему является единственной вакциной, применяемой для профилактики туберкулеза у людей. Это связано с тем, что он эффективен против тяжелых форм туберкулеза, и его использование предотвращает большое количество смертей, которые в противном случае были бы вызваны туберкулезом каждый год.

Выбор штамма БЦЖ для вакцинации — очень важный вопрос.В настоящее время сложно определить, какой штамм следует использовать, и дальнейший подробный анализ геномики и иммуногенности субштаммов БЦЖ может дать ответ на этот важный вопрос. ВОЗ и Международный союз борьбы с туберкулезом и болезнями легких (IUATLD) могут затем использовать субштаммы БЦЖ, обеспечивающие наилучшую защиту, и рекомендовать их для будущей вакцинации во всем мире 35.

Похоже, что исследования по разработке улучшенных противотуберкулезных вакцин находятся в решающем этапе. В результате работы в последние годы над экспериментальными лабораторными моделями было предложено более 200 вакцин-кандидатов, и некоторые из них сейчас приближаются к клиническим испытаниям 25, 36.Переход от лабораторных к клиническим испытаниям имеет широкий спектр стратегических и технических последствий. В частности, необходимо предоставить оборудование и финансирование для производства любой успешной вакцины, подходящей для клинического использования. После Мадридской конференции в марте 1995 г. «Определение скоординированной стратегии по созданию новой противотуберкулезной вакцины», организованной ВОЗ и IUATLD, были предприняты совместные усилия с участием различных правительственных организаций в Европе (Рамочные программы FP5 и FP6) и США национальными институтами Health, а недавно и Глобальный фонд противотуберкулезных вакцин Aeras.

Впервые, после 80 лет широкого использования БЦЖ, доступны оценки новых кандидатов на людях, включая рекомбинантный вакцинный вирус (таблица 2⇓) 37. Разработка новой вакцины, обеспечивающей лучшую защиту, чем БЦЖ, и способную заменить его, тем не менее, остается проблемой для научного сообщества. Для искоренения туберкулеза необходимо найти соответствующие новые вакцины.

Таблица. 2–

2 Новые кандидатные вакцины против туберкулеза (ТБ)

Субъединичные вакцины имеют потенциальные преимущества перед живыми микобактериальными вакцинами с точки зрения безопасности и контроля качества производимой вакцины и являются хорошими кандидатами для улучшения действия бациллы Кальметта-Герена.Однако для создания комплексного иммунитета, необходимого для защиты от туберкулеза, возможно, потребуется более одного антигена. Прогресс, достигнутый на сегодняшний день с живыми аттенуированными вакцинами Mycobacterium tuberculosis , указывает на то, что можно создать штаммы, которые сильно аттенуированы, даже у животных с иммунодефицитом. Эти классические вакцины-кандидаты должны максимально имитировать естественную инфекцию, не вызывая заболевания 38. Мутантные вакцины-кандидаты Mycobacterium tuberculosis должны вызывать долгосрочные клеточные иммунные ответы, необходимые для эффективной защиты от туберкулеза.Новые живые вакцины следует хранить в лиофилизированном виде, а современные технологии позволяют отслеживать любые возможные вариации геномного состава с помощью сравнительных экспериментов по гибридизации с использованием ДНК-микрочипов 10.

Сноски

  • Предыдущие статьи в этой серии: № 1: Cardona P-J, Ruiz-Manzano J. О природе Mycobacterium tuberculosis -латентных бацилл. Eur Respir J 2004; 24: 1044–1051. № 2: Ридер Х.Годовой риск заражения Mycobacterium tuberculosis . Eur Respir J 2005; 25: 181–185. № 3: Mitchison DA. Лекарственная устойчивость при туберкулезе. Eur Respir J 2005; 25: 376–379. № 4: Kim SJ. Тестирование лекарственной чувствительности при туберкулезе: методы и надежность результатов. Eur Respir J 2005; 25: 564–569. № 5: Длодло Р.А., Фудзивара П.И., Энарсон Д.А. Следует ли по-разному подходить к лечению и борьбе с туберкулезом у ВИЧ-инфицированных и неинфицированных лиц? Eur Respir J 2005; 25: 751–757. № 6: Caminero JA. Ведение туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью и пациентов, находящихся на повторном лечении. Eur Respir J 2005; 25: 928–936. № 7: Дасгупта К., Мензис Д. Экономическая эффективность стратегий борьбы с туберкулезом среди иммигрантов и беженцев. Eur Respir J 2005; 25: 1107–1116.

  • Получено 22 сентября 2004 г.
  • Принято 11 января 2005 г.

Список литературы

  1. Espinal MA, Laszlo A, Simonsen L, et al. Мировые тенденции устойчивости к противотуберкулезным препаратам. Рабочая группа Всемирной организации здравоохранения и Международного союза борьбы с туберкулезом и легочными заболеваниями по надзору за лекарственной устойчивостью к туберкулезу. N Engl J Med 2001; 344: 1294–1303.

  2. Toossi Z, Mayanja-Kizza H, Hirsch CS, et al. Влияние туберкулеза (ТБ) на активность ВИЧ-1 у дважды инфицированных пациентов. Clin Exp Immunol 2001; 123: 233–238.

  3. Всемирная организация здравоохранения.Заявление W.H.O. о ревакцинации БЦЖ для профилактики туберкулеза. Bull WHO, 1995; 73: 805–806.

  4. Всемирная организация здравоохранения. Совместное заявление. Консультации по вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ) и плановой иммунизации детей. Wkly Epidemiol Rec 1987; 62: 297–299.

  5. Aronson NE, Santosham M, Comstock GW, et al. Долгосрочная эффективность вакцины БЦЖ у американских индейцев и коренных жителей Аляски: 60-летнее последующее исследование.JAMA 2004; 291: 2086–2091.

  6. Waddell RD, Lishimpi K, von Reyn CF, et al. Бактериемия, вызванная Mycobacterium tuberculosis или M. bovis , Bacille Calmette-Guerin (BCG) среди ВИЧ-положительных детей и взрослых в Замбии. СПИД 2001; 15: 55–60.

  7. Black GF, Weir RE, Floyd S, и др. БЦЖ-индуцированное усиление интерферон-гамма-ответа на микобактериальные антигены и эффективность вакцинации БЦЖ в Малави и Великобритании: два рандомизированных контролируемых исследования.Ланцет 2002; 359: 1393–1401.

  8. Brandt L, Feino Cunha J, Weinreich Olsen A, et al. Отказ вакцины Mycobacterium bovis БЦЖ: некоторые виды микобактерий окружающей среды блокируют размножение БЦЖ и индукцию защитного иммунитета к туберкулезу. Infect Immun 2002; 70: 672–678.

  9. Behr MA, Wilson MA, Gill WP, et al. Сравнительная геномика вакцин БЦЖ с помощью микрочипов полногеномной ДНК.Наука 1999; 284: 1520–1523.

  10. Behr MA. БЦЖ-разные штаммы, разные вакцины ?. Lancet Infect Dis 2002; 2: 86–92.

  11. Охара Н., Ямада Т. Рекомбинантные вакцины БЦЖ. Вакцина 2001; 19: 4089-4098.

  12. Флинн Дж. Л., Чан Дж. Иммунология туберкулеза. Анну Рев Иммунол 2001; 19: 93–129.

  13. Caminero JA, Pena MJ, Campos-Herrero MI, et al. Экзогенное повторное заражение туберкулезом на европейском острове с умеренной заболеваемостью. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 717–720.

  14. Vuola JM, Ristola MA, Cole B, et al. Иммуногенность инактивированной микобактериальной вакцины для профилактики ВИЧ-ассоциированного туберкулеза: рандомизированное контролируемое исследование. СПИД 2003; 17: 2351–2355.

  15. Clark-Curtiss JE, Haydel SE.Молекулярная генетика патогенеза Mycobacterium tuberculosis . Анну Рев Микробиол 2003; 57: 517–549.

  16. Kaufmann SH. Возможна ли разработка новой противотуберкулезной вакцины ?. Нат Мед 2000; 6: 955–960.

  17. Андерсен П. Противотуберкулезные вакцины: успехи и проблемы. Тенденции Immunol 2001; 22: 160–168.

  18. Huygen K, Content J, Denis O, et al. Иммуногенность и защитная эффективность ДНК-вакцины против туберкулеза. Нат Мед 1996; 2: 893–898.

  19. Вайнрих Олсен А., ван Пинкстерен Л.А., Менг Оккельс Л., Бирк Расмуссен П., Андерсен П. Защита мышей с помощью субъединичной вакцины против туберкулеза на основе гибридного белка антигена 85b и esat-6. Infect Immun 2001; 69: 2773–2778.

  20. Рид С.Г., Олдерсон М.Р., Далеманс В., Лобет Ю., Скейки Я.Перспективы создания более совершенной вакцины против туберкулеза. Туберкулез (Edinb) 2003; 83: 213–219.

  21. Бриттон В.Дж., Палендира У. Совершенствование вакцин против туберкулеза. Immunol Cell Biol 2003; 81: 34–45.

  22. Olsen AW, Hansen PR, Holm A, Andersen P. Эффективная защита от Mycobacterium tuberculosis путем вакцинации одним субдоминантом эпитопа из антигена ESAT-6. Eur J Immunol 2000; 30: 1724–1732.

  23. Скейки Ю.А., Олдерсон М.Р., Овендейл П.Дж., и др. Дифференциальные иммунные ответы и защитная эффективность, индуцированные компонентами полипротеиновой вакцины против туберкулеза, Mtb72F, доставленной в виде «голой» ДНК или рекомбинантного белка. J Immunol 2004; 172: 7618–7628.

  24. Брукс СП, Фрэнк А.А., Кин М.А., Беллисл Д.Т., Орм И.М. Повышающая вакцина против туберкулеза. Infect Immun 2001; 69: 2714–2717.

  25. Goonetilleke NP, McShane H, Hannan CM, Anderson RJ, Brookes RH, Hill AV. Повышенная иммуногенность и защитная эффективность против Mycobacterium tuberculosis вакцины против бациллы Кальметта-Герена с использованием введения через слизистые оболочки и усиления рекомбинантным модифицированным вирусом осповакцины Анкара. J Immunol 2003; 171: 1602–1609.

  26. Horwitz MA, Harth G, Dillon BJ, Maslesa-Galic S.Вакцины с рекомбинантной палочкой кальметта-герена (БЦЖ), экспрессирующие основной секреторный белок Mycobacterium tuberculosis 30 кДа, индуцируют более высокий защитный иммунитет против туберкулеза, чем обычные вакцины БЦЖ, на модели животных с высокой чувствительностью. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2000; 97: 13853–13858.

  27. Хорвиц М.А., Харт Г. Новая вакцина против туберкулеза обеспечивает большую выживаемость после заражения, чем нынешняя вакцина на модели туберкулеза легких на морских свинках.Infect Immun 2003; 71: 1672–1679.

  28. Pym AS, Brodin P, Majlessi L, et al. Рекомбинантная БЦЖ, экспортирующая ESAT-6, обеспечивает усиленную защиту от туберкулеза. Нат Мед 2003; 9: 533–539.

  29. Hess J, Miko D, Catic A, Lehmensiek V, Russell DG, Kaufmann SH. Mycobacterium bovis Штаммы бацилл Кальметта-Герена, секретирующие листериолизин Listeria monocytogenes.Proc Natl Acad Sci U S. A. 1998; 95: 5299–5304.

  30. Cole ST, Brosch R, Parkhill J, et al. Расшифровка биологии Mycobacterium tuberculosis из полной последовательности генома. Природа 1998; 393: 537–544.

  31. Camacho LR, Ensergueix D, Perez E, Gicquel B, Guilhot C. Идентификация кластера генов вирулентности Mycobacterium tuberculosis посредством мутагенеза транспозонов с сигнатурной меткой.Мол Микробиол 1999; 34: 257–267.

  32. Perez E, Samper S, Bordas Y, Guilhot C, Gicquel B, Martin C. Существенная роль phoP в вирулентности Mycobacterium tuberculosis . Мол микробиол 2001; 41: 179–187.

  33. Смит Д.А., округ Т, Стокер Н.Г., Бэнкрофт Дж. Дж. Характеристика ауксотрофных мутантов Mycobacterium tuberculosis и их потенциал в качестве вакцин-кандидатов.Инфекция иммунитета 2001; 69: 1142–1150.

  34. Sampson SL, Dascher CC, Sambandamurthy VK, et al. Защита, вызываемая двойным лейцином и пантотенатным ауксотрофом Mycobacterium tuberculosis у морских свинок. Инфекция иммунной 2004; 72: 3031–3037.

  35. Корбел М.Дж., Фрут У., Гриффитс Э., Кнежевич И. Отчет о консультации ВОЗ по характеристике штаммов БЦЖ, Имперский колледж, Лондон, 15–16 декабря 2003 г.Vaccine 2004; 22: 2675–2680.

  36. Орм И.М., МакМюррей Д.Н., Белисл Дж. Т.. Разработка противотуберкулезной вакцины: недавний прогресс. Trends Microbiol 2001; 9: 115–118.

  37. МакШейн Х., Патан А.А., Сандер С.Р., и др. Рекомбинантный модифицированный вирус осповакцины, экспрессирующий антиген 85A, Анкара, усиливает у людей иммунитет к антимикобактериям, примированный БЦЖ и приобретенный естественным путем.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *