Иммунологическая несовместимость крови матери и плода: Иммунологическая несовместимость матери и плода (резус конфликт, несовместимость по системе АВ0)

Содержание

Иммунологическая несовместимость матери и плода (резус конфликт, несовместимость по системе АВ0)

1. Тема: Иммунологическая несовместимость матери и плода (резус конфликт, несовместимость по системе АВО.)

ТЕМА: ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ
НЕСОВМЕСТИМОСТЬ МАТЕРИ И
ПЛОДА (РЕЗУС КОНФЛИКТ,
НЕСОВМЕСТИМОСТЬ ПО СИСТЕМЕ
АВО.)

2. План.

Введение.
Понятие о Резус-факторе.
Этиология и патогенез Резус-онфликта.
Осложнения.
Лечение.
Профилактика.
Список литературы.

3. Введение.

Название «резус-фактор» происходит от названия вида
обезьяны — макак-резус. В 1940 году австралийским ученым
Карлом Ландштейнером (он же в 1900 году открыл группы
крови, за что в 1930 году получил нобелевскую премию) и
американским ученым А.С. Винером в эритроцитах крови этой
обезьяны был обнаружен антиген, названный резус фактором.
Наличие или отсутствие резус фактора в эритроцитах людей
обуславливает принадлежность их к резус-положительной
(Rh+) или резус-отрицательной (Rh-) группе.
Установлено, что 86% людей европеоидной («белой») расы
обладают резус-положительным (99% индейцев и азиатов), а
14% — резус-отрицательным фактором (7% африканцев).
Резус-принадлежность не меняется в течение жизни человека.

4. Понятие о резус-факторе.

Резус-фактор – это белок на
поверхности эритроцитов,
который присутствует не у всех
людей. Те, у кого нет резусфактора, являются резусотрицательными, а те, у кого
резус-фактор присутствует –
резус-положительными. Надо
сказать, что большинство
людей относятся к последней
группе.

5. Система АВО.

6. Этиология и патогенез резус-конфликта.

Этиология и патогенез резусконфликта.
Если резус-отрицательная женщина беременна резусположительным плодом (в случае наследования от резусположительного отца), то при переходе резус-антигена
через плацентарный барьер в организме матери
образуются резус-антитела, которые, проникая в кровь
плода, вызывают гемолитические процессы.
Воздействие
продуктов распада гемоглобина (преимущественно
непрямого билирубина) на различные органы плода и
кроветворную систему обусловливает развитие
гемолитической болезни. При несовместимости по резусфактору заболевание редко развивается при первой
беременности. Чаще дети с гемолитической болезнью
рождаются от второй или третьей беременности. В случае
АВ0-несовместимости заболевание развивается уже при
первой беременности.

7. Когда развивается резус-конфликт.

8. Осложнения.

При раннем проявлении (на 5—6-м месяце беременности) резус-конфликт
может быть причиной преждевременных родов, выкидышей , внутриутробной
смерти плода. Общими симптомами гемолитической болезнь являются
нормохромная анемия, увеличены печени и селезенки. Различают отечную,
желтушную и анемическую формы гемолитической болезни.
Отечная форма (общий врожденный отек) — самая тяжелая форма
гемолитической болезни. Возникает еще в период внутриутробного развития,
чаще у детей от пятой — седьмой беременности.
Дети рождаются бледные, с
выраженными отеками подкожной клетчатки, наличием жидкости в полостях, с
увеличенными печенью и селезенкой. Желтуха отсутствует, т.к. вследствие
высокой проницаемости плаценты билирубин переходит в организм матери и
удаляется с желчью. В крови новорожденного много молодых форм
эритроцитов (эритробластов, нормобластов, ретикулоцитов). В большинстве
случаев наступает летальный исход.
При желтушной форме ребенок рождается в срок с обычными показателями
массы тела и неизмененным цветом кожи. Иногда желтуха отмечается уже при
рождении, при этом имеется желтушная окраска околоплодных вод и
первородной смазки; содержание билирубина в пуповинной крови составляет
более 51 мкмоль/л.
Основным признаком является желтушная окраска кожи
ребенка, возникающая в течение первых суток после
рождения. Одновременно с этим наблюдаются
увеличение печени, селезенки, анемия, наличие в
крови молодых форм эритроцитов. Интенсивность
желтухи нарастает в ближайшие 2—3 дня, цвет кожи
меняется от лимонно-желтого до шафранового.
Желтуха усиливается по мере нарастания в крови
уровня непрямого билирубина, достигающего иногда
513 мкмоль/л (30 мг/100 мл), почасовое нарастание
билирубина при этом может составлять 6,8—15,4
мкмоль/л (0,4—0,9 мг/100 мл) при норме 0,17—3,25
мкмоль/л (0,01—0,19 мг/100 мл).
Анемическая форма гемолитической болезни
проявляется преимущественно изменениями в крови
(анемия, эритробластоз). С первых дней может
отмечаться бледность кожи,особенно выраженная на
7—10-й день. Прогноз в этом случае благоприятный.
Общее состояние ребенка зависит от интенсивности билирубиновой
интоксикации и степени поражения ц.н.с. В первые дни после рождения
ребенок вялый, плохо сосет, появляются частые срыгивания, рвота.
Повышение уровня непрямого билирубина до критической
концентрации — 308—342 мкмоль/л (18—20 мг/100 мл) для
доношенных и 257 мкмоль/л (15 мг/100 мл) для недоношенных детей —
приводит к тому, что он легко проникает через гематоэнцефалический
барьер, поражая клетки головного мозга Поражение ц. н.с. (так
называемая ядерная желтуха, или билирубиновая энцефалопатия) у
ребенка с гемолитической болезнью характеризуется появлением
судорог, глазодвигательных нарушений, ригидности затылочных мышц,
симптома «заходящего солнца» (непроизвольный поворот глазных
яблок книзу, в связи с чем между верхним краем роговицы и верхним
веком видна полоска склеры). Отложение кристаллического билирубина
в мозговом веществе почек сопровождается развитием билирубиновых
инфарктов почек. Нарушение функции печени проявляется не только
нарушением образования прямого билирубина, но и снижением
синтеза протромбина и белка. Нагрузка печени продуктами гемолиза
часто приводит к нарушению фазы экскреции с развитием механической
желтухи — так называемого синдрома сгущения желчи. При этом
синдроме кал обесцвечен (обычно у детей с этой формой кал яркожелтого цвета), печень еще более увеличивается, в крови повышается
уровень прямого билирубина, в моче много желчных пигментов.

11. Диагностика.

Важную роль в ранней диагностике играет выделение среди беременных
группы риска по гемолитической болезни. Основными критериями при
этом являются: резус-отрицательная кровь при резус-положительной
крови у мужа; переливание крови в анамнезе без учета резус-фактора;
наличие в анамнезе выкидышей, мертворождений и гемолитической
болезни, а также рождение детей с отставанием в психическом развитии.
Беременные из группы риска должны наблюдаться в женской
консультации, где у них определяют резус-антитела в крови, а при
необходимости и билирубин в околоплодных водах, полученных путем
амниоцентеза. Диагноз основывается на появлении желтухи в первые
двое суток жизни ребенка и данных лабораторных исследований, таких
как нарастание уровня билирубина, положительная проба Кумбса,
присутствие резус-антител в крови матери; при АВ0-конфликте —
несовместимость групп крови матери и ребенка, выявление высокого
титра a- или b-агглютининов в крови матери. Для гемолитической болезни
характерны следующие показатели пуповинной крови: содержание
гемоглобина ниже 166 г/л, эритробластоз, уровень билирубина выше 51
мкмоль/л, гипопротеинемия до 40—50 г/л.

12. Лечение.

С 28 недель начинается массовый переход эритроцитов крови плода в кровоток
матери, что при отсутствии профилактики конфликта, может привести к серьезным
осложнениям и даже гибели ребенка. Поэтому с 28 недель беременности все
резус-отрицательные женщины, не имеющие титра антител, при условии, что отец
ребенка резус-положительный, должны получать профилактически антирезус Диммуноглобулин. Этот препарат не проходит через плаценту и никак не влияет на
плод, но препятствует выработке организмом матери антител в ответ на резусположительную кровь плода и не дает развиться резус-конфликту.
Вторую дозу антирезус Д-иммуноглобулина необходимо ввести в первые 72 часа
после родов, если ребенок родится резус-положительным. Бережное ведение
родов через естественные родовые пути также является профилактикой резуссенсибилизации.
В случае выполнения женщине кесарева сечения, в первые 72
часа необходимо ввести две дозы препарата.
Профилактика сенсибилизации у резус-отрицательной женщины в обязательном
порядке должна проводиться после аборта, операции по поводу внематочной
беременности, после проведения амниоцентеза, плацентоцентеза или
кордоцентеза, при травме брюшной полости.
При наличии титра антител введение противопоказано!
Запрещено введение препарата новорожденным!
Фармацевтические фирмы, выпускающие препарат антирезус Д-имуноглобулина:
Бэй Роу-Ди (Bayer, США) и ГиперРОУ С/Д (Talecric, США; Лайф-фактор, Россия).

14. Список литературы.

file:///C:/Temp/Rar$EX00.688/29043.htm
http://www.bestreferat.ru/referat-15201.html
http://www.mariamm.ru/doc_199.htm
http://meddoctorexpert.ru/medicina/rezusfaktor-i-rezuskonflikt-30815.html
http://akushergynekolog.ru/load/akusherstvo/patologija_beremennosti/rez
us_konflikt/15-1-0-242
http://med. siteedit.ru/page221
http://ladylikelife.com/rezus-konflikt-pri-beremennosti
http://xn--80aatn3b3a4e.xn--p1ai/referat/id/95805
http://www.grandex.ru/medicine/text/12340.html
http://gynecology.popmed.ru/pregnancy/rhesus_factor/
http://www.cironline.ru/articles/pregnancy/31/
http://www.kinderok.ru/beremennost/nabludenie/rezus-konflict.html

Иммунологическая несовместимость между матерью и плодом

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего
профессионального образования
Российский университет дружба народов
Медицинский институт
Кафедра: акушерства и гинекологии с курсом перинатологии
ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ
НЕСОВМЕСТИМОСТЬ МЕЖДУ МАТЕРЬЮ И
ПЛОДОМ. Гемолитическая болезнь
новорожденного.
Выполнила студентка: Филимонова А.А.
Мл-605
Преподаватель: Д.М.Н., профессор кафедры
Оразмурадов Агамурад Акмамедович
Москва 2020
Гемолитическая болезнь плода и новорожденного (ГБН) – изоиммунная гемолитическая
анемия, возникающая в случаях несовместимости крови матери и плода по
эритроцитарным антигенам, при этом АГ локализуются на эритроцитах плода, а антитела
к ним вырабатываются в организме матери.
• Резус-изоиммунизация –
гуморальный иммунный
ответ резус – отрицательной
матери на эритроцитарные
антигены резусположительного плода, при
котором образуются
антирезусные антитела. Эти
антитела вызывают гемолиз
эритроцитов, что приводит к
гемолитической болезни
плода и новорождённых
Основным антигеном системы Rh является
антиген D – Rh(D), т.к. имеет самые высокие
иммуногенные свойства
Эритроциты плода могут
попасть в организма
матери:
Во время беременности
Во время родов
При аборте и выкидыше
При внематочной
беременности
При отслойке плаценты
При инвазивных
вмешательствах
Необходимым минимальным количеством
крови, способным вызвать Dизоиммунизацию, считают 0,1 мл
По клиническим проявлениям
выделяют:
• отёчная форма (анемия с
водянкой). Наиболее тяжелая и
прогностически неблагоприятная
форма гемолитической болезни
новорождённого.
• желтушная форма (анемия с
желтухой). Это наиболее часто
встречаемая форма гемолитической
болезни новорождённого.
• анемическая форма (анемия без
желтухи и водянки).
Кроме того, различают осложнённую
форму ГБН (ядерная желтуха)
Лабораторная диагностика
• Если кровь матери характеризуется отрицательным резус-фактором
новорожденному рекомендуется обязательно проводить определение
группы крови и резус-фактора, прямой пробы Кумбса в крови из пуповины.
• В случаях, когда причина гемолиза неясна, рекомендуется непрямая проба
Кумбса, предназначенная для выявления антител, присутствующих в
исследуемой сыворотке. Это более чувствительный тест для выявления
материнских изоантител, чем прямая проба Кумбса
Диагностика гемолитической болезни плода
1) Определение максимальной систолической скорости кровотока
в средней мозговой артерии при ультразвуковом исследовании
МоМ=
результат пациента
медиана
2. УЗИ с фето- и
плацентометрией (с 18-21 нед,
затем по показаниям)
• Ультразвуковые признаки
гемолитической болезни
плода
• — увеличение толщины
плаценты (на 0,5–1,0 см),
• — увеличение размеров печени
и селезёнки плода,
• — многоводие,
• — расширение вены пуповины
(более 10 мм).
3. Амниоцентез используют для
определения оптической
плотности билирубина, которая
увеличивается при нарастании
тяжести гемолитической
болезни.
Профилактика резус-изоиммунизации
• Неспецифическая профилактика
Сохранение первой и последующих беременностей
у женщин с Rh- отрицательной принадлежностью,
устранение инвазивных вмешательств
Предотвращение переливания пациенткам любых
препаратов компонентов донорской крови без учета
Rh- принадлежности крови донора
• Специфическая антенатальная профилактика
В 28 недель внутримышечное введение одной дозы
анти-Rh(D)-иммуноглобулина(1250-1500 МЕ-250-300
мкг)
• Специфическая постнатальная профилактика
• 1500 МЕ( 300 мкг) в течении 72 часа ( max 10 суток)
Тактика ведения родов при Rhизоиммунизации
При отсутствии клинических признаков тяжелых форм заболевания
плода на сроке беременности, близком к доношенному (свыше 36
недель) и зрелой шейке матки роды ведут через естественные родовые
пути
При тяжелой анемии плода, отечной форме ГБ, после внутриматочного
переливания плоду ЭМОЛТ предпочтительнее оперативное
родоразрешение, т. к. кесарево сечение позволяет избежать
дополнительной травматизации и гипоксии больного плода во время
родов
Список литературы
• Акушерство: национальное руководство / под ред. Г.М.
Савельевой, Г.Т. Сухих, В.Н. Серова, В.Е. Радзинского. — 2-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018 г.
• Коноплянников АГ, Павлова НГ. Изосерологическая
несовместимость крови матери и плода. Гемолитическая болезнь
плода и новорожденных. В кн.: Акушерство. Национальное
руководство. 2015: с. 324-334.

Иммунологическая несовместимость крови матери и плода по АВ0 и резус-фактору. Иммунологические аспекты резус-сенсибилизации

ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ   НЕСОВМЕСТИМОСТЬ КРОВИ

МАТЕРИ  И  ПЛОДА

ПО  АВ0  И  РЕЗУС-ФАКТОРУ

Методические разработки для самостоятельной подготовки студентов 4 и 6 курса

Иваново-1999

Кафедра акушерства и гинекологии

зав. кафедрой д.м.н., профессор

Составил: доцент

Рецензент: доцент кафедры акушерства и гинекологии ФПОВ ИГМА,

 к.м.н., .

Методические разработки посвящены важному вопросу практического акушерства, содержат конкретные данные о современных методах диагностики, профилактики и лечения иммунологической несовместимости матери и плода по АВО и Резус фактору.

Рекомендуются для использования в процессе самостоятельной подготовки для студентов лечебного и педиатрического факультетов, интернов и клинических ординаторов.

Перечень применяемых сокращений:

АГ     – антиген,

АТ     – антитело,

ГБН   – гемолитическая болезнь новорождённого,

АЦ    – амниоцентез,

ОП    – оптическая плотность,

УЗИ – ультразвуковое исследование,

Ig       – иммуноглобулин,

НБ     – неконьюгированный билирубин


ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ  НЕСОВМЕСТИМОСТЬ

КРОВИ МАТЕРИ  И  ПЛОДА  ПО  АВ0

И  РЕЗУС-ФАКТОРУ.

1.Введение

А. Определение:

Организм синтезирует АТ в ответ на чужеродные для него эритроцитарные АГ. Приблизительно в 97% случаев гемолитическая болезнь плода и новорожденного вызвана изоиммунизацией беременной АГ системы Rh и АВ0. Значительно реже она возникает вследствие несовместимости по другим эритроцитарным АГ (например: Kell , Duffy,  Kidd).

Резус- иммунизация – гуморальный иммунный ответ на эритроцитарные АГ плода резус группы, включая Сс, Дд и Ее (кодируются Резус — аллелями). Образовавшиеся АТ, проникая через плаценту, вызывают экстраваскулярный гемолиз и анемию, которые приводят к развитию эритробластоза плода. Все резус — АГ находящиеся на мембране эритроцитов, стимулируют в организме беременной синтез АТ класса IgG.

Б. Частота:

1,5% всех  беременностей осложнено сенсибилизацией эритроцитарными АГ плода. Частота значительно снизилась с 1960 года в связи с применением антирезусного иммуноглобулина (Rh — (анти — D)-Ig).

В.Эпидемиология.

Существует зависимость распределения резус — АГ от расовой принадлежности. Почти все американские индейцы и азиаты (99%) имеют резус-положительную кровь. У 7% афроамериканцев и 13% белых американцев кровь резус-отрицательная.

П. Иммунологические аспекты резус-сенсибилизации

При первичном проникновении чужеродного АГ организм синтезирует Ig М. Сенсибилизация эритроцитарными АГ может происходить в родах или при беременности, при абортах. При последующих воздействиях АГ в результате вторичного иммунного ответа синтезируются IgG. Другие Ig (Е, Д, А) также синтезируются в ответ на чужеродные АГ, но только IgG вследствие своих малых размеров способен проникать через плаценту к плода. Прямой связи между тяжестью состояния плода и выраженностью резус — иммунизации беременной нет. Это можно объяснить несколькими обстоятельствами.

А. Степень сенсибилизации не зависит от количества клеток плода, проникших в кровоток матери.

1.  Частота возникновения сенсибилизации индивидуальна, сенсибилизация не всегда успевает развиться в течение одной или двух беременностей. После первой беременности изоиммунизация происходит в 10% случаев. Если женщина с резус-отрицательной кровью избежала резус — иммунизации во время первой беременности, то при следующей беременности резус-положительным плодом риск иммунизации тоже составляет 10%.

2.  Иммунологическая реактивность проникающих АГ различна (например АГ С и Е обладают более выраженными иммуногенными свойствами, чем АГ системы Kidd).

3.  Замедленное поступление АГ от плода к матери, вероятно, снижает частоту и напряженность гуморального иммунного ответа.

4.  Низкая скорость перехода АТ от матери к плоду, возможно, уменьшает их повреждающее действие.

5.  Сила иммунного ответа матери (при резус — иммунизации) зависит от совместимости по другим системам (например, АВО — несовместимость).

Б. Групповая несовместимость матери и плода по АВО. (патогенез).

Несовместимость по АВО — антигенам, приводящая к ГБН обычно бывает при группе крови матери 0(I) и группе крови ребенка А(II).

Этот вид конфликта может возникнуть уже при первой беременности, но при нарушении барьерных функций плаценты в связи с наличием у матери соматической патологии, гестоза приведших к внутриутробной гипоксии плода.

АВО — несовместимость смягчает течение беременности при резус — конфликте, который чаще возникает, если беременная и плод имеют одинаковые или совместимые по системе АВО группы крови. При несовместимости по системе АВО эритроциты плода, попадая в материнский кровоток, быстро разрушаются, поэтому анти - резусные АТ не успевают синтезироваться.

Динамика показателей врожденного и адаптивного иммунитета у плодов с гемолитической болезнью, обусловленной резус-конфликтом, перенесших однократное внутриутробное внутрисосудистое переливание крови

В основе гемолитической болезни плода и новорожденного (ГБПН) лежит иммунологическая несовместимость крови матери и плода по различным антигенам, в 95% наблюдений — по резус-фактору.

В последние годы в связи с широким внедрением кордоцентеза расширены возможности диагностики и лечения гемолитической болезни плода (ГБП), а также изучения ее патогенеза. Благодаря кордоцентезу становится возможным не только диагностировать ГБП, оценить степень тяжести заболевания и определить показания к проведению внутриутробной внутрисосудистой гемотрансфузии плоду, но и оценить показатели крови развивающегося плода, изучить влияние на них внутриутробных гемотрансфузий. Как в зарубежной, так и в отечественной литературе данный вопрос широко дискутируется [1—9].

Пуповинная кровь является уникальной средой, отражающей колебания гомеостаза в системе мать—плацента—плод, а также содержащая большое количество клеток-предшественников, ростовых факторов и цитокинов, определяющих развитие плода в антенатальном и раннем постнатальном периодах. Физиологическое и особенно патологическое течение беременности оказывает влияние на клеточный состав пуповинной крови новорожденных. По ряду показателей пуповинная кровь, полученная сразу после рождения ребенка и пережатия пуповины, отличается от показателей крови внутриутробного плода [10—16].

В России удельный вес резус-иммунизированных женщин достигает 1,2%, число случаев ГБН колеблется от 0,1 до 2,5%, в структуре перинатальной заболеваемости она составляет 9,9%, перинатальной смертности — 1,46% [5, 17—19]. Результаты эпидемиологических исследований, проведенных в различных регионах страны, существенно отличаются от данных зарубежных авторов. Беременность с тяжелыми формами ГБПН часто осложняется угрозой прерывания, преэклампсией, задержкой роста плода, что требует преждевременного родоразрешения, в том числе оперативным путем [20—24].

Несмотря на колоссальные успехи, достигнутые в последние десятилетия в этой области, проблема предотвращения уже запущенного процесса ГБПН далека от своего решения и требует дальнейшего изучения.

Цель настоящего исследования — оценка влияния внутриутробной внутрисосудистой гемотрансфузии на динамику показателей врожденного и адаптивного иммунитета пуповинной крови плодов и новорожденных с гемолитической болезнью, связанной с резус-конфликтом.

Материал и методы

Обследованы две группы беременных, в сроках гестации 25—34 нед. Основную группу составили 16 пациенток с ГБП, обусловленной резус-конфликтом, родоразрешенных в сроках гестации 25—34 нед, путем кесарева сечения, их плоды и новорожденные.

Группу сравнения составили 10 пациенток, родоразрешенных в те же сроки гестации абдоминальным способом по причинам, не связанным с резус-конфликтом, и их новорожденные.

Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом ФГБУ «НИИ ОММ» Минздрава России (протокол № 9 от 16.02.17). В соответствии с положениями Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации последнего пересмотра, у всех женщин, которым планировалось проведение внутриутробной внутрисосудистой гемотрансфузии, до момента включения в исследование было получено добровольное информированное согласие на проведение данной операции и использование биологического материала.

Диагноз ГБП устанавливали после проведения диагностического кордоцентеза, основным показанием к выполнению которого было увеличение пиковой систолической скорости кровотока в средней мозговой артерии плода (ПССМА).

При анализе числа беременностей и родов у пациенток установлено, что в основной группе многорожавших было 8 женщин, имевших в анамнезе 3 беременности и более, среди которых гемолитическая болезнь новорожденных наблюдалась у 3 пациентов. В группе сравнения была одна многорожавшая.

У женщин обеих групп исследовали иммунологические показатели (лейкоциты, лимфоциты, CD3+, CD4+, CD8+, CD16/56, CD3CD23, CD54+, CD3CD95, компоненты C3 и С4 системы комплемента) и клинико-биохимические (гемоглобин, общий билирубин) при родоразрешении. В основной группе эти же показатели дополнительно анализировали до и после внутриутробной внутрисосудистой гемотрансфузии. Показанием к гемотрансфузии являлось снижение уровня гемоглобина менее 100 г/л и гематокрита менее 30% в пуповинной крови плода. Использовали четырехкратно отмытую резус-отрицательную эритроцитарную взвесь 0 (I) группы.

С целью контроля эффективности лечения проводили ультразвуковое исследование с допплерометрией для оценки ПССМА плодов до и после внутриутробной гемотрансфузии.

Иммунофенотипирование лимфоцитов осуществляли методом проточной лазерной цитофлуориметрии на анализаторе FACS Calibur с использованием наборов моноклональных антител. Клинико-биохимические показатели определялись на автоматических анализаторах ABX MICROS 60, MINDRAY BC 5300, HUMASTAR-600.

Критерии включения: наличие диагностированной гемолитической болезни плода по резус-фактору и новорожденного ребенка; отсутствие гемолитической болезни у пациентки и ее недоношенного новорожденного родоразрешенной в аналогичных сроках гестации.

Критерии исключения: многоплодная беременность; тяжелая экстрагенитальная патология матери; системные иммунные заболевания матери; ВПР плода; неиммунная водянка плода.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью стандартных компьютерных программ Microsoft Excel XP. Сравнение средних значений двух выборочных совокупностей проводили с определением t-критерия Стъюдента и уровня значимости (p). Статистически достоверным считали различия, уровень значимости (p) которых был менее 0,05. Данные представлены в виде среднего значения (M) и ошибки среднего (m).

Результаты и обсуждение

При анализе результатов допплерометрического исследования плодов до внутриутробного внутрисосудистого переливания крови и после него выявлено достоверное уменьшение значений ПССМА с 62,23±12,91 до 47,15±4,1 Мом (р<0,05). При оценке результатов лабораторного исследования их пуповинной крови выявлено достоверное повышение уровня гемоглобина плодов с 72,71±16,27 до 146,40±26,31 г/л (р<0,05). Концентрация общего билирубина достоверно значимых отличий не имела 80,45± 35,15 мкмоль/л против 85,20±22,71 мкмоль/л (р>0,05).

В результате анализа иммунологических показателей пуповинной крови у плодов с ГБ в связи с резус-конфликтом после однократного внутриутробного внутрисосудистого переливания крови прослеживалась следующая динамика (табл. 1). Таблица 1. Динамика иммунологических показателей пуповинной крови плодов с ГБ до ВПК и после него, а также в момент их рождения; основная группа: n=16; (М±m) Примечание. ВПК — внутриутробное переливание крови.

При исследовании иммунологических показателей пуповинной крови плодов после гемотрансфузии получено увеличение CD3+ (T-клетки) и CD3CD23 (B-клетки), а также достоверно значимое уменьшение компонента С3 системы комплемента. Выявленные иммунологические изменения могут быть следствием ранней реакции иммунной системы плода в ответ на внутриутробную гемотрансфузию.

Сравнительный анализ иммунологических показателей пуповинной крови новорожденных обеих групп показал статистически значимые отличия (табл. 2). Таблица 2. Сравнительная характеристика показателей пуповинной крови новорожденных основной группы и группы сравнения (М±m)

При исследовании иммунологических показателей пуповинной крови новорожденных выявлено достоверное снижение уровня лимфоцитов у новорожденных основной группы (45,31±16,54) по сравнению с таковым у новорожденных группы сравнения (71,50±3,87) при р<0,05. По результатам остальных показателей достоверных отличий не выявлено.

Таким образом, ранняя реакция иммунной системы на внутрисосудистую гемотрансфузию демонстрирует «умение» плода развивать ответную реакцию клеточного звена адаптивной иммунной системы (CD3+, CD3CD23, лимфоциты) еще с периода внутриутробной жизни.

Возможно, выявленные нами иммунологические изменения могут быть использованы при определении кратности внутриутробных гемотрансфузий, прогноза течения периода ранней адаптации, а также для своевременной коррекции возникающих отклонений у детей с гемолитической болезнью по резус-фактору.

1. Проведение внутриутробной гемотрансфузии способствует уменьшению гипоксии плода и является эффективным методом коррекции анемии, что подтверждается снижением пиковой скорости кровотока в средней мозговой артерии плода и повышением уровня его гемоглобина.

2. Снижение уровня лимфоцитов у новорожденных, а также уменьшение компонента C3 системы комплемента и повышение CD3+ (Т-клеток) и B-лимфоцитов по рецептору IgE (CD3CD23) у плодов свидетельствуют об ответной реакции клеточного звена адаптивной иммунной системы на гемотрансфузию.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: [email protected]

Патофизиология иммунологических отношений матери и плода

Иммунологические взаимоотношения, устанавливающиеся между матерью и ребенком во время беременности, в силу того, что синцитиотрофобласт и базальная децидуальная оболочка находятся в непосредственном контакте, а также в силу того, что происходит постоянное поступление клеток плода в кровоток матери, создают защиту плода и его образований от иммунных механизмов матери, запускаемых антигенами плода отцовского происхождения. Но при некоторых условиях иммунологические механизмы могут стать причиной тяжелых осложнений, приводящих к нарушениям развития или даже к смерти плода. Эта новая глава патологии беременности пока остается предметом исследований, и в настоящее время трудно судить об истинном значении иммунных механизмов в патогенезе различных осложнений беременности.

Согласно современным данным относительно биологии трансплантатов, при беременности должны одновременно включаться как реакции матери, направленные против фетоплацентарных антигенов (реакция хозяин против трансплантата), так и реакции плода, направленные против антигенов матери (реакция трансплантат против хозяина). Случаи осложнений в результате иммунизации организма матери антигенами плода хорошо известны, в то время как неблагоприятные последствия иммунизации плода материнскими антигенами изучены хуже, возможно потому, что иммунная система плода недостаточно развита, а следовательно не способна интенсивно реагировать на поступление через плаценту различных антигенов материнского происхождения. В основе симптомов со стороны организма матери при развитии резус-иммунизации лежат не иммунные механизмы, а такие факторы, как массивные поступления со стороны фетоплацентарного комплекса гонадотропинов или токсичных веществ, рефлексы, исходящие от матки, нарушения фето-плацентарного обмена и др.

Ниже будут рассмотрены только те осложнения беременности, при которых ведущая или вспомогательная роль принадлежит нарушениям иммунного взаимодействия между матерью и плодом, а нарушения, возникающие до зачатия или до имплантации, будут описаны в соответствующих главах.

Гематологические осложнения

К лучше изученным заболеваниям плода, возникающим в результате изоиммунизации матери по отношению к плодным антигенам, относятся нарушения, вызываемые иммунизацией антигенами форменных элементов крови, в частности, эритроцитов. Как отмечалось ранее, трансплацентарный перенос эритроцитов плода начинается уже со 2-го месяца беременности, достигая максимальных значений во время родов. При этом эритроциты плода представляют из себя настоящую антигенную мозаику, потому что у человека известно более 30 систем изоантигенов крови. Материнский организм реагирует на любые антигены эритроцитов плода, которых нет у собственных эритроцитов, вырабатывая специфические антитела, которые в дальнейшем переходят в организм плода и вызывают разрушение эритроцитов плода и иные цитотоксические эффекты в отношении клеток, располагающих общими с эритроцитами плода антигенами. Клиническим выражением этих процессов является гемолитическая болезнь плода и новорожденного.

Иммуногенность эритроцитарных антигенов плода различна. Самые частые и тяжелые нарушения возникают в результате изоиммунизации резус-фактором (в частности, агглютининогеном D) и антигенами системы AB0 (первая группа крови у матери и вторая или третья группа крови у плода). Крайне редко изоиммунизация связана с другими системами эритроцитарных антигенов (Kell-Celano, Duffy, Kidd и др.). Около 99% случаев гемолитической болезни новорожденного обусловлены изоиммунизацией по системам AB0 и резус-фактора.

Изоиммунизация матери к антигенам системы резус-фактора вызывает клинические проявления при первой беременности резус-отрицательным плодом всего лишь примерно в 0,52% случаев. Однако при последующих беременностях тяжесть проявлений постепенно усиливается. Эту особенность связывают со слабой иммуногенностью антигена D, но возможно участие и других модулирующих факторов, поскольку диапазон иммунного ответа матери бывает очень разнообразен. Иногда, примерно в 0,5% случаев, невосприимчивость матери к антигену D объясняют тем фактом, что резус-отрицательная мать, родившаяся от резус-положительной матери, в период внутриутробной жизни вступала в контакт с антигеном D и в результате этого приобрела к нему толерантность. В связи с этим она не реагирует синтезом анти-D-антител при вынашивании резус-положительного плода. Для объяснения многих случаев изосенсибилизации была предложена гипотеза, согласно которой риск сенсибилизации матери к антигену D зависит от групповой совместимости по системе AB0. AB0-несовместимость матери и плода сопровождается быстрым разрушением эритроцитов плода, поступающих в материнский кровоток, естественными агглютининами матери, вследствие чего вероятность сенсибилизации к резус-фактору становится не очень велика. В противоположность этому, в случае совместимости по системе AB0 эритроциты плода дольше сохраняются живыми в кровотоке матери, и только в конце своей жизни, когда начинается их разрушение в селезенке матери, в процессе которого резус-антигены распознаются иммунокомпетентными клетками лимфоидных центров, они становятся иммуногенными. Эта гипотеза основывается на том факте, что анти-D-антитела обнаруживаются в восемь раз чаще после беременности, совместимой по системе AB0, чем при беременности, не совместимой по этой системе.

Лейкоциты плода также проникают через плаценту и, являясь носителями антигенов, стимулируют синтез антилейкоцитарных антител организмом матери. Наличие этих антител после беременности давно отмечено, причем титр их выше, а продолжительность обнаружения в крови дольше после двух и более беременностей. Роль этих антител в развитии патологии пока не известна. Большинство авторов считает, что хотя они и переходят к плоду через плаценту, они не вызывают отрицательных последствий у плода, что подтверждает факт редкости изоиммунной нейтропении у новорожденных. Однако проведенное недавно исследование показало, что частота врожденных пороков у матерей, имеющих HLA-антитела, выше, чем у матерей, у которых они отсутствуют. Высказана мысль, что эти антитела могут неблагоприятно влиять на плод при последующих беременностях.

Учитывая исключительно строгую специфичность антилейкоцитарных антител сыворотки крови матери, в силу которой они распознают несовместимость даже по одному антигену, можно заключить, что наибольшая часть серологически выявляемых лейкоцитарных антигенов по существу являются антигенами гистосовместимости, в связи с чем открывается широкая перспектива исследований изучения совместимости гомотрансплантата.

Сходные наблюдения сделаны и в отношении тромбоцитов плода, проникающих через плаценту в кровоток матери. Они иммуногенны для организма матери и стимулируют синтез антитромбоцитарных антител. Однако эти антитела, несмотря на то, что они проникают в кровоток плода, не поражают тромбоциты плода. Изоиммунная тромбоцитопения плода является очень редким явлением, хотя описаны и случаи тяжелых кровотечений, даже с летальным исходом.

Иммунологический выкидыш

Некоторые авторы высказывают мнение, что некоторые самопроизвольные выкидыши, в частности повторные, являются следствием действия иммунологических факторов, и что в этих случаях выкидыш можно сравнить с явлением отторжения трансплантата. Эта гипотеза подтверждается высоким показателем выявления антитрофобластных антител в крови матери в момент аборта (100% при несостоявшемся выкидыше, 94,1% при неполном выкидыше и 65,2% на следующий день после выкидыша (Монтенегро и др.). Наличие антитрофобластных антител в сыворотке крови Vaglio et al. выявлено серологическим методом и методом гистоиммунофлуоресценции у 1/3 женщин после самопроизвольного выкидыша, причем в некоторых случаях в весьма высоком титре через 5-15 месяцев после последнего выкидыша. Подтверждением роли этих антител в патогенезе выкидышей служит абортивное действие антиплацентарной сыворотки у разных видов животных.

Возникновение иммунного конфликта между матерью и плодом может вызвать выкидыш, поскольку реакция антиген-антитело сопровождается выделением значительного количества гистамина и, возможно, других биологически активных веществ, вызывающих сосудодвигательные изменения и изменение проницаемости плаценты, что выражается, в частности, изменением секреции эстрогенов и ХГ. Несмотря на то, что у женщин с повторными выкидышами уровень гистамина часто невелик, ряд авторов отметили положительный терапевтический эффект от применения антигистаминных препаратов при невынашивании беременности.

Причина иммунологического аборта может иметь эмбриональную или материнскую природу. Развитие плодного яйца нарушается, если трофобласт не защищает его от иммунологической агрессии матери. В некоторых случаях выкидыш представляется результатом ненормальной реакции организма матери на фето-плацентарный аллотрансплантат. По мнению некоторых авторов, женщины, страдающие аллергическими заболеваниями особенно предрасположены к иммунологическому выкидышу. Тем не менее, исследования группы женщин, страдающих аллергическими заболеваниями гуморального типа (сенная лихорадка, пищевые и лекарственные аллергии) не подтвердили эту гипотезу, возможно по причине того, что в обследованную группу были включены и женщины, страдавшие аллергией клеточного типа. После того, как аллергические причины аборта выявить не удалось, причину выкидыша стали относить на счет чрезмерно интенсивного иммунного ответа матери. Хотя отдельными авторами у женщин с привычным невынашиванием беременности и установлена повышенная чувствительность к тканевым антигенам супругов, проявляющаяся более быстрым отторжением ткани мужа по сравнению с тканью других доноров, тем не менее изучение факторов тканевой совместимости лейкоцитов и тромбоцитов не дали однозначных результатов. Кроме того, было установлено, что частой причиной выкидыша являются хромосомные нарушения у зародыша, и иммунные механизмы при этом могут включаться вторично. Исследования показали, что при привычных выкидышах, не сопровождающихся нарушениями кариотипа зародыша, повышенного уровня антител к антигенам отца в крови матери не было.

Наконец, некоторые авторы считают, что иммунный механизм лишь в редких случаях участвует в патогенезе самопроизвольного выкидыша на ранних сроках беременности. Согласно такой точке зрения, иммунные механизмы включаются лишь после того, как трофобласт вступил в тесный контакт с кровообращением матери, а об участии иммунологических факторов в развитии выкидыша на ранних сроках можно говорить только при обнаружении в крови данной женщины очень высокого титра антитрофобластических антител.

Поздний токсикоз беременных

Патогенез токсикоза до сих пор не выяснен, потому что ни одна из многочисленных выдвинутых гипотез не объяснила весь комплекс нарушений, характерных для этого тяжелого осложнения беременности. Был приведен целый ряд аргументов в пользу участия в развитии этого осложнения отдельных иммунных механизмов, однако они недостаточно убедительны. Так, отмечено развитие характерной триады симптомов (протеинурия, отеки, артериальная гипертензия) у беременных с иммунной несовместимостью между матерью и плодом, в частности, по системе резус-фактор. Доказательством участия отдельных иммунных механизмов при позднем токсикозе считались некоторые патоморфологические данные. Так, исследование материнских сосудов плаценты указывает на развитие изменений, очень похожих на те, которые обнаруживают в аллотрансплантате почки после его отторжения: лимфоцитарная инфильтрация и отложение иммуноглобулинов и комплемента вокруг децидуальных сосудов. Исследование последа родильниц, страдавших различными заболеваниями (токсикоз, резус-конфликт и др.) выявило наличие поражений плаценты, характеризующихся усиленным разрастанием эндотелия мелких сосудов как со стороны матери, так и со стороны плода. Поскольку подобные поражения удалось воспроизвести экспериментально путем иммунизации животных к отдельным антигенам, их стали объяснять участием иммунных факторов. Однако интерпретацию этих данных следует проводить с большой осторожностью, так как специфичность их может быть не очень велика.

В ряде исследований было выявлено наличие антиплацентарных антител в крови женщин, страдающих токсикозом, причем частота этого явления колеблется от 4,7% (Pozzi) до 77% (Wagner et al.). Некоторые авторы не смогли обнаружить таких антител в сыворотке крови беременных при токсикозе. Кроме того, проведенные исследования показали, что наличие антител вовсе не является неоспоримым доказательством участия иммунных механизмов в развитии аутоиммунных заболеваний, что следует учитывать при интерпретации роли антиплацентарных антител в патогенезе токсикоза.

Экспериментальными исследованиями с применением гетерологической антиплацентарной сыворотки было доказано, что послед содержит общие с другими органами, в основном с почками и печенью, антигены. В связи с этим введение животным антиплацентарных сывороток вызывает наряду с поражением последа развитие менее тяжелых изменений в других органах. Эти экспериментальные данные были подтверждены при обследовании беременных, страдавших поздним токсикозом, у которых реакция связывания комплемента с антигенами таких органов, как плацента, почки, печень, легкие наблюдается в 2-3 раза чаще, чем в норме. На основе этих данных утверждают, что при токсикозе антиплацентарные антитела способствуют поражению перекрестно реагирующих с антигенами плаценты органов, в частности, почек (в основном базальной мембраны клубочков). Впрочем, исследования поражения почек при токсикозе проводятся уже давно.

В заключение, можно сказать, что современные данные наводят мысль об участии иммунных факторов в развитии позднего токсикоза, однако для точной оценки их роли в развитии этого состояния в настоящее время данных пока недостаточно.

Болезнь недоразвития (Runt disease)

Этот экспериментальный синдром был создан введением незрелому плоду или новорожденному иммунокомпетентных аллогенных клеток взрослого донора, отличных от донора антигенами главного комплекса тканевой совместимости. Введенные реципиенту клетки вызывают внутриутробную смерть и изгнание плода. При этом у новорожденного обнаруживают целый комплекс изменений, как то: недоразвитие, понос, повреждения кожи и шерсти, первоначальная гипертрофия, а затем полная инволюция лимфоидной системы, очаги некроза в печени, селезенке, вилочковой железе. Введение лимфоцитов отцовской линии взрослым гибридным мышам первого поколения вызывает развитие иммунодефицита. Болезнь недоразвития со своими различными вариантами является характерным примером реакции трансплантата против хозяина, когда способные на иммунную реакцию клетки вводятся в чужой организм, неспособный защититься от такой агрессии.

В рамках недавно проведенных исследований удалось вызвать развитие такого синдрома у 57% детенышей самок крыс, сенсибилизированных до беременности к отцовским тканевым антигенам. Сенсибилизацию проводили либо введением лимфоидных клеток после применения циклофосфамида, либо кожным трансплантатом, причем в обоих видах эксперимента ткань для трансплантата брали у животных той линии, с которой в дальнейшем проводилась случка, и которые отличались от матери по антигенам главного комплекса гистосовместимости. Наиболее тяжелые для крысят последствия наблюдались тогда, когда иммунизация матери проводилась за неделю до случки, с таким расчетом, чтобы максимальная сенсибилизация совпала как можно точнее с имплантацией бластоцист. Трансплантаты аллогенных лимфоидных клеток сильнее индуцировали гуморальный иммунитет, чем пересаженная кожа. При этом коэффициент частоты болезни недоразвитости находился в зависимости от численности пересаженных иммунокомпетентных клеток.

В нормальных условиях болезнь недоразвитости не развивается, вероятно, по причине способности плода к сроку родов разрушать, не сенсибилизируясь, небольшое количество лимфоцитов матери, проникающих через плацентарный барьер. Об этом говорит и тот факт, что у страдающих лейкозом беременных, новорожденные лейкозом не страдают, несмотря на то, что меченые лейкоциты матери обнаруживаются в плаценте и в крови пуповины. Плод разрушает лимфоциты матери. Тем не менее, согласно результатам недавно проведенных исследований, в отдельных случаях нельзя исключить развитие болезни у детей. Так, были отмечены случаи развития болезни недоразвитости при попытке лечения иммунодефицитов у грудных детей с дисплазией вилочковой железы и другими нарушениями, которым проводились пересадка костного мозга, трансфузия лейкоцитарной массы, а также переливание эритроцитарной массы без удаления из нее лейкоцитов в тяжелых случаях резус-сенсибилизации. Однако часто на данную патологию без достаточных оснований и «списывали» необъяснимые случаи летальных исходов у грудных детей, страдающих лимфоцитарным химеризмом, поражениями кожи и лимфоидных органов, а также некоторые случаи выкидышей, антенатальной смерти плода и гипотрофии плода.

В заключение нужно сказать, что роль иммунных механизмов в патогенезе отдельных осложнений беременности пока недостаточно выяснена. И если при некоторых патологических состояниях, таких как изоиммунизация матери к эритроцитарным антигенам, в частности к агглютининогену D, участие иммунных механизмов точно установлено, то этого нельзя сказать о выкидыше и позднем токсикозе, где можно говорить в основном о гипотезах. Уточнение роли нарушений иммунных взаимоотношений матери и плода в патогенезе тех или иных осложнений беременности станет возможным только после подробного выяснения механизмов, защищающих фето-плацентарный трансплантат.

Теги: иммунология репродукции

Анализы беременным

Современную медицину совершенно невозможно представить без анализов. Для получения полной картины о состоянии здоровья пациента и установки верного диагноза доктор обязательно назначит ряд обследований. В Центре Медицины Плода на Чистых Прудах у Вас есть возможность сдать весь спектр современных медицинских анализов.

Определение резуса плода по крови матери

Иммунологическая несовместимость плода  и матери по резус-фактору является основной причиной гемолитической болезни новорожденного. В некоторых случаях воздействия антигенов, проникающих через плаценту, приводят к гибели плода. Анализ на неинвазивное определение гена резус-фактора плода рекомендуется проводить для резус-отрицательных женщин, начиная с 10-й недели беременности. Этот анализ  дает  возможность  определить резус фактор малыша. В случае выявления положительного резуса плода будет проводиться специальное наблюдение за состоянием плода (дополнительное ультразвуковое наблюдение, определение антител к резус-фактору) и профилактика резус-конфликта.

Определение пола плода по крови матери

В настоящее время известно более 300 наследственных заболеваний и признаков, передающихся сцепленно с полом. Для этих болезней характерна передача патологического гена обычно здоровыми женщинами-носительницами их сыновьям. Выяснение пола плода в первом – начале второго триместра может предотвратить случаи рождения больных детей в семьях с отягощённой наследственностью. Возможно прерывание беременности по медицинским показаниям при наличии у родителей носительства генов заболеваний, сцепленных с полом (например, гемофилия или прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна-Беккера – у матери или азооспермия – у отца). Также  врачу важно знать пол плода для принятия решения о возможности гормональной терапии беременной при гиперандрогении надпочечникового генеза (врождённая дисплазия коры надпочечников, ВДКН).

Неинвазивный пренатальный ДНК-тест

Это анализ на основные генетические синдромы, связанные с нарушением количества хромосом в кариотипе (это синдромы Дауна, Патау, Эдвардса, Тернера, Клайнфельтера) Метод неинвазивной пренатальной диагностики основан на анализе фрагментов ДНК плода, которые присутствуют в крови матери.

Исследование кариотипа, в том числе на наличие сбалансированных хромосомных транслокаций.

Анализ кариотипа представляет собой исследование размера, формы и числа хромосом в образце клеток организма. Дополнительные хромосомы или их части, отсутствие одной хромосомы или части какой либо хромосомы могут привести к проблемам с развитием и функций органов и систем организма.

Определение отцовства до рождения ребенкаУникальная услуга Центра Медицины Плода – возможность установления отцовства еще до рождения ребенка (по анализу ДНК плода, найденному в крови матери). Каждая ситуация уникальна, и анализ может быть выполнен в сооветствии конкретными потребностями каждого пациента.

Носительство мутаций наследственных заболеванийОпределение носительства мутаций в определенных генах, которые, не проявляясь у родителей, могут приводить к различным наследственным заболеваниям у потомства.Дефектный ген может долгие годы передаваться из поколения в поколение, никак не проявляя себя, до тех пор, пока не появится ряд условий, способствующих проявлению генетического заболевания. Для большинства наследственных заболеваний таким условием является зачатие ребенка от двух носителей мутации в одном и тоже гене – и в 25% случаев, у такой супружеской пары родится больной ребенок.

Полиморфизмы геновОпределение наличия мутаций в определённых участках определенных генов, которые могут вызывать ряд патологических изменений в организме. Чаще всего определяют полиморфизм генов системы гемостаза (то есть системы свертывания крови), дисфункции коры надпочечников (CYP-21), полиморфизмы, связанные с болезнями сердца и сосудов, предрасположенностью к онкологическим заболеваниям, алкогольной и наркотической зависимости, риск рака молочной железы.

HLA-типированиеОпределение генов тканевой совместимости человека. Посредством типирования ткани HLA можно идентифицировать пары, клетки которых выглядят слишком похожими друг на друга. Совпадение супругов по HLA может стать причиной невынашивания беременности.

Анализ микроделеций локуса AZF-У хромосомыМикроделеции (то есть потеря одного или нескольких маленьких участков хромосомы) очень часто встречается у мужчин с бесплодием, поскольку эти хромосомные изменения приводят к нарушению процесса созревания сперматозоидов разной степени выраженности вплоть до полного отсутствия сперматозоидов в семенной жидкости. Вероятность передачи Y-микроделеций сыновьям высока, поэтому микроделеционный анализ необходимо проходить всем мужчинам перед ИКСИ.

Кроме того полный спектр всех остальных видов анализов:

  1. Общий анализ крови.  Это один из самых распространённых анализов, который позволяет оценить как функционирует организм. Этот анализ включает определение гемоглобина, количества эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, СОЭ. Возможно также определение лейкоцитарной формулы.
  2.  Биохимический анализ крови.  Это исследование позволяет оценить работу внутренних органов и систем организма – печени, почек, соотношение микроэлементов в организме, их недостаток или избыток. В данном исследовании можно определить концентрацию в крови глюкозы, белка, печеночных ферментов, холестерина, липидный спектр. Биохимический анализ крови  сдается строго утром натощак, минимум после восьмичасового голодания.
  3.  Гормоны крови. Это биологически активные вещества, которые выделяются в организме железами внутренней секреции и с кровью переносятся ко всем органам и системам, где и оказывают свое действие. Гормональный фон, то есть количественное содержание различных гормонов, изменяется в течение суток, менструального цикла женщины и, естественно, во время беременности. Определение уровня гормонов в крови позволяет диагностировать множество различных заболеваний.
  4.  Анализ на определение группы крови, резус-фактора, антигенного состава и генотипа резус-фактора, антител к резус-фактору. Анализ крови на группу и резус-принадлежность должен сделать каждый человек. Определение антирезус-антител имеет важное значение у женщин с резус-отрицательной кровью, планирующих беременность или вынашивающих малыша с положительным резус-фактором.
  5.  Иммунологические анализы. Это методы оценки работы иммунитета, тесты на различные аллергены, определение аутоиммунных антител – то есть белков, которые организм образует к собственным клеткам и тканям организма, определение интерферонового статуса (это специальные белки противовирусной защиты) с подбором иммуномодуляторов, способных усиливать противовирусные эффекты, противоопухолевое и антипролиферативное действие интерферонов.
  6.  Гистологические анализы. Это исследование тканей организма. Они проводятся при наличии какого-либо патологического процесса для постановки верного диагноза.
  7.  Исследование мочи. Моча образуется в почках при фильтрации крови,  с ней из организма выводятся продукты распада, образующиеся при обмене веществ, соли, витамины, гормоны. По данному анализу можно судить о работе почек и других органов. Существует ряд специальных проб мочи – на содержание витамина Д, на наличие воспалительных процессов в почках и мочевыводящих путях, на способность почек концентрировать мочу.
  8. Микробиологические анализы. Посевы на флору с определением чувствительности бактерий к антибактериальной терапии.
  9.  ПЦР диагностика и Фемофлор. Современный способ исследования микробиоценоза влагалища. Поскольку известно, что во влагалище здоровой женщины в норме присутствуют множество различных бактерий, и подавляющее значение при этом имеют лактобактерии. Помимо лактобактерий, в урогенитальном тракте здоровой женщины репродуктивного возраста может обнаруживаться более ста видов различных бактериальных микроорганизмов, грибов, вирусов и простейших. В основу способа положена комплексная количественная оценка микробиоценоза урогенитального тракта путем сравнения содержания конкретных представителей нормо – и условно-патогенной флоры с общей бактериальной массой

Резус-несовместимость III — Справочник химика 21

    АНТИТЕЛА. Через плаценту от матери к плоду могут проходить антитела. Следовательно, плод защищен от тех же болезней, что и мать. Это явление известно под названием пассивного иммунитета. После рождения ребенка такой иммунитет постепенно исчезает, потому что иммунная система плода не способна вырабатывать собственные антитела (активный иммунитет). Иногда антитела от матери могут быть вредны плоду, как это происходит при резус-несовместимости (см. ниже). [c.93]
    Огромная практическая важность системы Rh стала очевидной, когда была установлена связь между этими антителами и несчастными случаями при переливании крови. Кроме того, стало понятным, что именно резус-несовместимость матери и плода является причиной эритробластоза плода и гемолитической болезни новорожденных. Оказалось, что эритроциты примерно 85% всех представителей белой расы дают положительные реакции с анти-Rh-сыворотками. Семейными исследованиями было установлено, что Rh-положительные индивиды являются гомозиготами Rh/Rh или гетерозиготами Rh/rh, тогда как rh-отрицательные индивиды — это гомозиготы rh/rh. [c.210]

    Несовместимость по резус-фактору плода и матери способна стать причиной развития патологии у плода или самопроизвольного выкидыша на ранних сроках беременности. С помощью специальных чувствительных методов удалось выявить, что во время родов около 1 мл крови плода может попадать в кровоток матери. Если мать -резус-отрицательная, а плод — резус-положительный, то после первых родов мать будет сенсибилизирована к резус-положительным антигенам. При последующих беременностях резус-несовместимым плодом титр анти-КЬ-антител в ее крови может резко возрасти, и под влиянием их разрушающего действия у плода возникает характерная клиническая картина гемолитической патологии, выражающейся в анемии, желтухе или водянке. [c.110]

    В случаях резус(К11)-несовместимости введение резус-отрицательной матери антител ан-ти-КЬО предотвращает первичную сенсибилизацию КИ -эритроцитами плода, возможно в результате элиминации чужеродного антигена (эритроциты плода) из крови матери (см. гл. 24). [c.240]

    В 1924 г. Ф. Бернштейн установил, что АВО-система групп крови контролируется серией множественных аллелей одного локуса. Спустя 25-30 лет был обнаружен резус-фактор (Rh) и показано, что гемолитическая желтуха новорожденных возникает из-за иммунологической несовместимости матери и плода. Эти открытия также указывали на применимость законов Менделя к наследованию признаков у человека. [c.6]


    Несовместимость супружеских пар по резус-фактору крови. [c.225]

    Известно, что риск ГБН вследствие резус-несовместимости уменьшается, если у отца и матери группы крови системы ABO различные. Это наблюдение позволило считать, что в таких случаях в организме Я11 -матери клетки Rh» » разрушаются быстрее, поскольку они несовместимы и по антигенам ABO. В результате КЬ+-эритроциты плода не успевают сенсибилизировать мать. Отсюда возникла идея резус-профилактики сразу после рождения Rli -peeenKa ЯЬ -матерью ей вводят антитела анти-RhD с целью разрушить попавшие в ее кровь эритроциты Rh » -плода прежде, чем они смогут оказать сенсибизирующее [c.447]

    Для некоторых наследственных заболеваний возможно внутриутробное лечение (например, резус-несовместимость, некоторые ацидурии, галактоземия). [c.304]

    Принадлежность человека к той или иной группе крови определяется по наиболее распространенной системе ABO. По системе ABO группа крови определяется наличием или отсутствием антигенов полисахаридной природы, так называемых агглютиногенов А и В, присутствующих на наружной поверхности созревающих мембран эритроцитов, и соответствующих им антител — агглютининов а и Ь — в плазме крови. При взаимодействии комплементарных агглютиногенов и агглютининов происходит слипание эритроцитов агглютинация), которое сопровождается их последующим разрушением с выделением гемоглобина гемолиз). Следует особо отметить, что одновременно в крови человека не могут содержаться какой-либо специфический антиген и комплементарное ему антитело, поскольку это привело бы к агглютинации эритроцитов. Групповые антитела не вырабатываются в ответ на введение антигенов, а присутствуют в крови постоянно. Однако в некоторых случаях у людей в течение жизни наблюдается образование специфических антител к антигенам А и В это может происходить вследствие таких причин, как 1) переливание несовместимой крови 2) введение веществ, сходных по химической структуре с групповыми антигенами 3) применение некоторых сывороток и вакцин 4) инфекции 5) при беременности в случае резус-конфликта, когда резус-фактор ребенка положительный, а матери — отрицательный. [c.489]

    Возможность специфического подавления продукции антител за счет введения антител той же специфичности уже нашла практическое применение для предотвращения гемолитической болезни новорожденных, вызванной несовместимостью матери и плода по D-антигену Rh- n-стемы. В случае резус-положительного плода у резус-от-рицательной матери при первой беременности образуются крайне низкие уровни антнрезусных антител, но в момент родов при возникновении ретроплацентарных кровоизлияний за счет вторичного ответа содержание анти-резусных антител резко возрастает. В случае повторной [c.225]

    На уровне плацентарных млекопитающих это ограничение еще жестче. Здесь змбрнон развивается в замкнутой полости (в матке) и питанием ему служат только химические вещества, лоступающие с кровью матери. Состав ее высоко специфичен. Иммунологическая несовместимость матери и новорожденного может вызвать его заболевание и гибель. Общеизвестным примером служит резус-фактор (Rh). Образование антител в крови Rh-отрицательной матери, вымащивающей Rh-положительный плод, может нанести ему большой вред (Stern, 1973). [c.96]

    Не все групповые антигены обладают равной антигенностью так, ВМО вызывает более сильную трансфузи-онную реакцию у несовместимого реципиента, чем другие антигены системы резус, а Ру — более сильную, чем РуЬ. Указанные частоты фенотипов характерны для европеоидов. Для других рас характерна иная частота генов. [c.445]


Резус-фактор: несовместимость, осложнения и беременность

Обзор

Что такое резус-фактор?

Резус-фактор, также называемый резус-фактором, представляет собой тип белка, обнаруженного снаружи эритроцитов. Белок передается по наследству (передается от родителей). Если у вас есть белок, вы резус-положительны. Если вы не унаследовали белок, вы резус-отрицательны. Большинство людей, около 85%, резус-положительны.

Почему важен резус-фактор?

Этот белок не влияет на ваше общее состояние здоровья, но важно знать свой резус-статус, если вы беременны.Резус-фактор может вызвать осложнения во время беременности, если вы резус-отрицательны, а ваш ребенок резус-положителен.

Что такое резус-несовместимость?

Резус-несовместимость возникает, когда резус-отрицательная женщина беременеет ребенком с резус-положительной кровью. При резус-несовместимости иммунная система женщины реагирует и вырабатывает резус-антитела. Эти антитела помогают иммунной системе атаковать ребенка, которого организм матери воспринимает как чужеродный объект.

Образование антител может происходить после переливания крови или при попадании крови плода в кровоток матери:

Кто подвержен риску резус-несовместимости?

Женщина с отрицательным резус-фактором подвергается риску резус-несовместимости во время беременности.Резус-несовместимость бывает только в том случае, если отец ребенка резус-положительный. Врачи обычно не проверяют резус-статус мужчин. Вместо этого будущие родители обсуждают свой индивидуальный статус со своим врачом.

Симптомы и причины

Что вызывает резус-несовместимость?

Разница в группе крови между беременной женщиной и ее ребенком вызывает резус-несовместимость. Дети могут быть резус-положительными, если они наследуют белок от отца, даже если их мать резус-отрицательна.

Диагностика и тесты

Как диагностируется резус-несовместимость?

У большинства женщин простой анализ крови диагностирует резус-несовместимость. Если вы забеременеете, ваш акушер проверит вас, чтобы определить, являетесь ли вы резус-отрицательным. Врачи обычно проводят этот тест вместе с вашим обычным анализом крови в первом триместре. Это может быть сделано раньше, если у вас есть вагинальное кровотечение.

  • Если у вас резус-отрицательная кровь, ваш врач может назначить еще один анализ крови, называемый скринингом на антитела.Этот тест проверяет, содержит ли ваша кровь Rh-антитела. Если результат скрининга на антитела окажется положительным, вы рискуете резус-несовместимостью.
  • Если вы резус-отрицательны, а результат скрининга на антитела отрицателен, вам введут резус-иммуноглобулин (RhIg) для предотвращения образования антител. Обычно это дается примерно через 28 недель и в течение 72 часов после родов. Вы можете получить дозу на ранних сроках беременности, если у вас кровотечение или другие осложнения.

Управление и лечение

Какие осложнения связаны с резус-несовместимостью?

Резус-несовместимость не влияет на беременных женщин.У ребенка это может вызвать гемолитическую анемию. Гемолитическая анемия приводит к тому, что эритроциты ребенка разрушаются быстрее, чем их можно заменить.

Последствия гемолитической анемии могут варьироваться от легких до тяжелых. Эти эффекты могут включать желтуху, печеночную недостаточность и сердечную недостаточность. Врачи быстро лечат это состояние в зависимости от его тяжести.

  • В легких случаях лечение может не потребоваться.
  • В тяжелых случаях ребенку могут сделать переливание крови через пуповину.Эта процедура помогает заменить эритроциты ребенка.
  • Младенцам с желтухой или высоким уровнем билирубина в крови можно лечить специальными лампами для снижения уровня билирубина.

Профилактика

Можно ли предотвратить резус-несовместимость?

Поскольку резус-фактор является генетическим, невозможно выбрать, какой резус-фактор будет у вашего ребенка. Однако, если вы резус-отрицательная женщина с резус-положительным ребенком, вы можете предотвратить резус-несовместимость, получая RhIg в определенное время во время беременности.Это важная тема для обсуждения с вашим лечащим врачом.

Перспективы/прогноз

Какие перспективы у женщин с резус-отрицательной кровью?

Несмотря на то, что резус-отрицательная женщина не пострадает от контакта с резус-положительной кровью, ей потребуются инъекции RhIg после каждого контакта с резус-положительной кровью, чтобы снизить риск для ребенка при будущей беременности. Эти события включают в себя:

  • Беременность, включая выкидыш и аборт
  • Переливание крови
  • Трансплантация клеток крови или костного мозга
  • Случайные уколы иглой с резус-положительной кровью

Резус-несовместимость во время беременности (для родителей)

Одним из первых анализов, которые должна пройти беременная женщина, является определение группы крови.Этот тест проверяет ее группу крови и резус-фактор. Ее резус-фактор может играть роль в здоровье ее ребенка, поэтому важно знать эту информацию на ранних сроках беременности.

Что такое резус-фактор?

Резус-фактор — это белок, обнаруженный в некоторых красных кровяных тельцах (эритроцитах). Не у всех есть этот белок, хотя у большинства он есть. Они резус-положительные . Люди, которые не являются носителями белка , являются резус-отрицательными .

Что делать, если у родителей разный резус-фактор?

Когда будущая мать и будущий отец не имеют ни положительного, ни отрицательного резус-фактора, это называется резус-несовместимостью .

Например:

  • Если женщина с отрицательным резус-фактором и мужчина с положительным резус-фактором зачали ребенка, плод может иметь резус-положительную кровь, унаследованную от отца. (Примерно половина детей, рожденных резус-отрицательной матерью и резус-положительным отцом, будут резус-положительными.)

Резус-несовместимость обычно не является проблемой, если это первая беременность матери. Это связано с тем, что кровь ребенка обычно не попадает в кровеносную систему матери во время беременности.

Однако во время родов кровь матери и ребенка может смешиваться. Если это происходит, организм матери распознает резус-белок как чужеродное вещество. Затем он может начать вырабатывать антитела (белки, которые действуют как защитники, если чужеродные клетки попадают в организм) против белка Rh.

Резус-отрицательные беременные женщины могут подвергаться воздействию резус-белка, который может вызвать выработку антител и другими путями. К ним относятся:

Когда ребенок находится в опасности?

Резус-антитела безвредны до второй или более поздней беременности матери.Если она когда-нибудь вынашивает еще одного резус-положительного ребенка, ее резус-антитела распознают резус-белки на поверхности клеток крови ребенка как чужеродные. Ее антитела попадут в кровоток ребенка и атакуют эти клетки.

Это может привести к набуханию и разрыву эритроцитов ребенка. Это известно как гемолитическая или резус-болезнь новорожденных. Это может привести к очень низкому анализу крови у ребенка.

Как лечить резус-несовместимость?

Если у беременной женщины есть вероятность развития резус-несовместимости, врачи делают ей серию из двух прививок резус-иммуноглобулина во время ее первой беременности.Она получит:

  • первую прививку примерно на 28-й неделе беременности
  • вторую прививку в течение 72 часов после родов

Резус-иммуноглобулин действует как вакцина. Он препятствует выработке в организме матери каких-либо резус-антител, которые могут вызвать серьезные проблемы со здоровьем у новорожденного или повлиять на будущую беременность.

Женщина также может получить дозу резус-иммуноглобулина в случае выкидыша, амниоцентеза или любого кровотечения во время беременности.

Если врач обнаружит, что у женщины уже выработались резус-антитела, за ее беременностью будут внимательно следить, чтобы убедиться, что эти уровни не слишком высоки.

В редких случаях, если несовместимость тяжелая и ребенок находится в опасности, ребенку могут сделать специальные переливания крови, называемые обменными переливаниями либо до рождения (внутриутробные переливания плода), либо после родов. При обменном переливании кровь ребенка заменяют кровью с резус-отрицательными формами крови. Это стабилизирует уровень эритроцитов и сводит к минимуму повреждение от резус-антител, уже находящихся в кровотоке ребенка.

Благодаря успешности прививок резус-иммуноглобулина обменные переливания при резус-несовместимой беременности редко требуются в Соединенных Штатах.

Что еще я должен знать?

Если вы не уверены, какой у вас резус-фактор, и думаете, что беременны, важно как можно скорее начать регулярный дородовой уход, включая определение группы крови. Благодаря раннему выявлению и лечению резус-несовместимости вы можете сосредоточиться на более важных вещах, таких как появление на свет нового здорового ребенка.

Резус-несовместимость – обзор

США

В связи с исторически высокой заболеваемостью и смертностью недавно завезенных макак-резусов и вспышками заболеваний у животных и людей, занимающихся дрессировкой, правительство США внедрило национальную программу карантина под эгидой Соединенных Штатов. Служба общественного здравоохранения (DeMarcus et al., 1999; Робертс и Эндрюс, 2008 г.). Импорт NHP ограничен карантинными правилами Службы общественного здравоохранения и разрешен только для добросовестных научных, образовательных или выставочных целей импортерами, зарегистрированными в Центрах по контролю за заболеваниями (CDC). Нечеловеческих приматов нельзя ввозить в США в качестве домашних животных.

В США существует два уровня карантина NHP. Первичный карантин применяется к животным, импортированным из международных источников, и проводится в относительно небольшом количестве специализированных учреждений, зарегистрированных CDC.Ни одно лицо или организация не может ввозить живых NHP в США, если они не зарегистрированы в качестве основного карантинного учреждения в CDC. Любое учреждение, которое хранит, получает или импортирует NHP, должно соблюдать все местные, государственные и федеральные правила. Эти учреждения обязаны содержать животных в течение как минимум 31 дня после прибытия в США и должны сообщать правительству о конкретных заболеваниях.

Необходимо вести соответствующие записи по каждой отгрузке. Импортеры должны не только регистрировать дату ввоза, количество полученных животных, страну происхождения и любую непредвиденную гибель животных, но также должны регистрировать получателей каждого животного после их первоначального периода карантина.Импортер должен получить подписанные и датированные документы от получателя, подтверждающие, что животные будут использоваться исключительно в разрешенных целях.

Импортеры должны сообщать по телефону в течение 24 часов с момента возникновения (включая ночь, выходные и праздничные дни): (1) о любом заболевании в NHP, которое подозревается в виде желтой лихорадки, оспы обезьян или болезни Марбург/Эбола; и (2) заболевание любого члена их персонала с подозрением на инфекционное заболевание, полученное от NHP (Foreign Quarantine of Nonhuman Primates, 1985).После получения этих доказательств директор CDC уполномочен обеспечить или потребовать обследования, лечения, содержания под стражей, карантина, изъятия или уничтожения подвергшихся воздействию животных в целях защиты здоровья людей. На момент публикации предложение о пересмотре и обновлении этих правил находится на рассмотрении, и эти правила, вероятно, будут обновлены в ближайшие годы.

Импорт и экспорт многих NHP регулируются Министерством внутренних дел США, Службой рыболовства и дикой природы в соответствии с Законом об исчезающих видах (1973 г.) и Конвенцией о международной торговле видами дикой фауны и флоры, находящимися под угрозой исчезновения (СИТЕС, 1973 г.) .

Все NHP должны въезжать и выезжать из этой страны через таможенные порты, указанные Службой рыболовства и дикой природы США. Разрешение Exception to Designated Port можно получить в Службе охраны рыболовства и дикой природы США, отделе правоохранительных органов при особых обстоятельствах. Форма «Декларация об импорте или экспорте рыбы и диких животных» должна быть подана при импорте или экспорте.

Все NHP должны перевозиться в соответствии с Законом о защите животных (1986 г.). Кроме того, ветеринарный врач учреждения обязан знать все правила штата, города и округа, которые могут быть более строгими, чем федеральные правила.

Границы | От редакции: Иммунные взаимодействия плода и матери при беременности

При обдумывании наилучшего способа визуально представить тему нашего исследования возникла концепция «Древа жизни». Действительно, развивающийся плод, прикрепленный к плаценте, своими корнями напоминает дерево. Различные типы клеток, молекулы и их взаимодействия в плаценте, которые помогают взращивать, поддерживать и защищать новую жизнь, являются важными факторами в создании безопасной среды для плода с полуаллотрансплантатом.

Человеческая плацента уникальна, поскольку она обеспечивает тесный контакт между клетками матери и плода на границе материнского и плода на протяжении всей беременности, что приводит к строго контролируемым иммунным взаимодействиям между матерью и ее ребенком.

Отцовские антигены, экспрессируемые плодом, распознаются как чужеродные, что приводит к активации материнской иммунной системы. При этом активируются несколько регуляторных механизмов, чтобы создать благоприятную иммунологическую среду для развивающегося плода.Первые включают измененную презентацию антигена и дифференцировку Т-клеток, пролиферацию и активацию регуляторных клеток, а также действие гормонов, цитокинов и других растворимых факторов.

В этой теме исследования мы признали необходимость обсуждения роли иммунологических механизмов, микровезикулярного и молекулярного транспорта биологической информации и передачи сигналов между матерью и плодом в обеспечении иммунологической толерантности. Мы также сосредоточились на последствиях материнских инфекций и локального или системного воспаления, которые могут привести к отказу этих механизмов толерантности и развитию ряда осложнений беременности, которые влияют на развитие и здоровье плаценты и плода в более позднем возрасте.

Дендритные клетки (DC) играют решающую роль в принятии решения о том, следует ли считать чужеродные антигены опасными или нейтральными, и, следовательно, в принятии или отторжении чужеродных фетальных антигенов иммунной системой матери. Эрентраут и др. сообщают о зависимой от гестационного возраста дифференциальной регуляции субпопуляций дендритных клеток периферической крови во время нормальной беременности. Выкидыш связан с нарушением регуляции миелоидных субпопуляций дендритных клеток периферической крови, а также с более низкой частотой регуляторных Т-клеток.

Подавляя иммунный ответ, антиген-специфические регуляторные Т-клетки играют важную роль в контроле антифетальных иммунных реакций. Антиген-специфические регуляторные Т-клетки имеют решающее значение для установления иммунологической толерантности. В то время как аутореактивные Treg-клетки способствуют поддержанию аутотолерантности, отцовские антиген-специфические Т-клетки контролируют иммунный ответ на клетки, экспрессирующие отцовский антиген. Цуда и др. рассмотреть роль регуляторных Т-клеток в установлении соответствующих иммунологических отношений между матерью и плодом.Отцовские антиген-специфические Treg-клетки накапливаются в плаценте мышей, и недавние исследования идентифицировали эти клетки на границе плода и матери у человека. Аномальная экспрессия или функция антигенспецифических Treg-клеток наблюдалась при невынашивании беременности и преэклампсии. Действительно, в оригинальной исследовательской статье тех же авторов Tsuda et al. показывает, что количество клонально размноженных децидуальных эффекторных регуляторных Т-клеток увеличивается на поздних сроках беременности, но не при преэклампсии.

Киффер и др.обсуждают роль Т-клеток памяти в установлении толерантности к аллогенным отцовским антигенам и их важную роль в индукции толерантности плода.

Поскольку воспаление является причинным фактором преэклампсии и поскольку клетки Treg способны контролировать воспаление, в статье Robertson et al. обсуждает потенциальное терапевтическое использование клеток Treg. В качестве возможных новых подходов к терапии воспалительных состояний рассматриваются несколько возможностей, в том числе фармакологические вмешательства для нацеливания на Treg-клетки и генерация Treg-клеток in vitro.

Толерантность к антигенам также является предметом обсуждения в обзоре Hahn et al. где исследуется роль фето-материнского химеризма в отношении развития преэклампсии или аутоиммунных заболеваний в более позднем возрасте.

Другие клеточные иммунологические игроки в значительной степени ответственны за баланс между толерантностью и воспалением во время беременности. Согласно Vacca et al., децидуальные врожденные лимфоидные клетки (ILC) (которые включают NK-клетки, ILC3 и ILC1) могут играть ключевую роль в установлении и поддержании беременности, организуя как толерогенную, так и воспалительную фазы, путем взаимодействуя со стромальными клетками, нейтрофилами, миеломоноцитарными клетками и Т-лимфоцитами.

Кестлин-Гилле и др. представили новые данные о роли продукции HIF-1α в супрессорных клетках миелоидного происхождения. Они показывают, что отмена экспрессии HIF-1α в этой популяции приводит к увеличению частоты абортов у мышей.

В обзоре Рейеса и Голоса обсуждается двойная природа клеток Хофбауэра. Эти ворсинчатые макрофаги с М2-подобным профилем играют роль в развитии плаценты; однако они могут продуцировать провоспалительные цитокины и медиаторы, которые повреждают клеточный барьер ворсинок.Клетки Хофбауэра неэффективны в борьбе с большинством TORCH-инфекций, но способствуют вертикальной передаче патогенов, укрывая их в виде плацентарных резервуаров.

Статья Pollheimer et al. рассматривает, как инвазивных экстраворсинчатых трофобластов (EVT) развиваются и мигрируют в матку, где эти клетки плода реконструируют материнские спиральные артерии, процесс, критически важный для адаптации кровотока и транспорта питательных веществ к развивающемуся плоду. В децидуальной оболочке EVT встречаются с различными материнскими клетками, включая децидуальные макрофаги и uNK-клетки, которые регулируют функции EVT с помощью факторов роста и цитокинов.Сбои в этом механизме создают основу для осложнений беременности, таких как преэклампсия или повторный аборт.

Среди белков, участвующих в модуляции иммунных реакций во время беременности, некоторые действуют как контрольные точки. CTLA-4 (цитотоксический белок 4, ассоциированный с Т-лимфоцитами), PD-1 (запрограммированная гибель клеток 1) и TIM-3 (муцин 3 Т-клеток) играют ключевую роль в иммунной защите от инфекций, предотвращении аутоиммунитета и уклонение опухоли от иммунного ответа. Здесь Мико и соавт.рассмотреть участие этих молекул в иммунорегуляторных процессах при нормальной беременности и ее осложнениях.

Ингибирующий лиганд PD-1, PD-L1 (лиганд 1 Programmed Cell Death 1) играет критическую роль в индукции и поддержании иммунной толерантности к себе путем модулирования порога активации Т-клеток и ограничения эффекторных ответов Т-клеток. . Окуяма и др. сообщают о более высоких уровнях растворимого PD-L1 в сыворотке беременных женщин по сравнению с небеременными женщинами.Результаты функциональных анализов подтверждают, что sPD-L1 может выполнять иммунорегуляторные функции во время беременности.

Галектин-9 (ингибиторный лиганд TIM-3) принадлежит к большому семейству иммуномодулирующих галектинов, рассмотренному Blois et al. Галектины составляют филогенетически консервативное семейство растворимых белков, связывающих β-галактозид, которые способствуют плацентации, регулируя развитие, миграцию и инвазию трофобласта, ангиогенез и материнскую толерантность к полуаллогенным плодам.Измененная экспрессия галектинов связана с бесплодием и осложнениями беременности, а также предполагается их потенциальная терапевтическая роль при осложнениях беременности.

Балог и др. исследовали плацентарно-специфические члены этого семейства галектинов, которые экспрессируются кластером генов на хромосоме 19, появившимся у антропоидных приматов. Gal-13 и gal-14 преимущественно экспрессируются синцитиотрофобластом на границе раздела матери и плода, и их экспрессия подавляется при выкидышах.Gal-13 и gal-14 связываются с Т-клетками, где они ингибируют активацию, индуцируют апоптоз и усиливают продукцию IL-8, что свидетельствует о том, что эти галектины играют ключевую роль в регуляции материнского адаптивного иммунного ответа.

Прогестерон необходим как для установления, так и для поддержания беременности у большинства млекопитающих. Как показано Shah et al. иммунная система все больше активируется во время беременности, что уравновешивается толерантной иммунной средой (IL-10 и регуляторные Т-клетки), которая постепенно восстанавливается до начала родов.Прогестерон подавляет, в то время как блокаторы рецепторов прогестерона усиливают высвобождение воспалительных цитокинов и цитотоксических молекул антиген-специфическими CD4 и CD8 Т-клетками. Кроме того, прогестерон регулирует чувствительность дифференцированных Т-клеток памяти к антигенной стимуляции.

Прогестерон и белок, индуцированный прогестероном, PIBF, играют важную роль в перенастройке функционирования иммунной системы матери во время беременности. Секереш-Барто и др. рассмотреть роль PIBF (переносимого внеклеточными везикулами) в эмбрио-материнских иммунных взаимодействиях.PIBF опосредует иммунологические действия прогестерона. Повышая продукцию цитокинов типа Th3 и подавляя активность NK, PIBF способствует изменению состояния материнской иммунной системы. Аберрантная продукция изоформ PIBF приводит к потере иммунорегуляторных функций и невынашиванию беременности. Они также показывают, что предимплантационные эмбрионы производят EV как in vitro , так и in vivo . PIBF, транспортируемый EV от эмбриона к материнским лимфоцитам, индуцирует повышенную продукцию IL-10 последними, тем самым способствуя доминантному Th3 иммунному ответу.

Littauer и Skountzou проанализировали несколько исследований, продемонстрировавших уязвимость беременных женщин к инфекционным заболеваниям, и пришли к выводу, что причиной может быть модуляция воспаления гормонами беременности.

Другие иммуномодулирующие молекулы включают микроРНК, которые контролируют воспаление и толерантность во время беременности, согласно обзору Kamity et al. Парадигма стерильности внутриутробной микросреды была поставлена ​​под сомнение обнаружением микрофлоры в тканях гестации и амниотической жидкости при отсутствии воспаления.Следовательно, адаптация к микробным продуктам может иметь решающее значение для предотвращения чрезмерных воспалительных реакций матери и отторжения плода. Представленная здесь модель предполагает, что повторное воздействие микробных продуктов вызывает толерантный фенотип на границе между матерью и плодом, опосредованный специфическими микроРНК, в основном содержащимися в плацентарных EV, и что нарушение этого механизма приведет к патологическим воспалительным реакциям, способствующим осложнениям беременности.

Оригинальное исследование Twisselmann et al.показывает, что паттерны гликозилирования IgG Fc у младенцев зависят от их гестационного возраста. Недоношенные дети получают меньшее количество IgG в результате трансплацентарного переноса, что может объяснить их высокую восприимчивость к инфекциям. Более того, у недоношенных новорожденных наблюдается качественный сдвиг в типе гликозилирования IgG Fc в сторону провоспалительного паттерна, что может способствовать повышенному риску хронических воспалительных заболеваний, таких как бронхолегочная дисплазия.

Иммунная толерантность к антигенам отца и плода имеет решающее значение для репродуктивного успеха, и нарушение этого механизма вовлечено в патофизиологию осложнений беременности , включая выкидыш, преждевременные роды и преэклампсию.

ван дер Цван и др. показывают, что на исходы беременности может влиять присутствие аллореактивных HLA-C CD8+ T-клеток, возникающих в результате реакции вирусной памяти (например, грипп, вирус Эпштейна-Барр, цитомегаловирус, ветряная оспа).

Обзорный документ Schepanski et al. фокусируется на влиянии материнской иммунной среды на развитие мозга плода. Вертикальная передача гормонов, материнских иммунных клеток и цитокинов может повлиять на развитие мозга, а также на когнитивные и интеллектуальные способности потомства.Недавние данные подтверждают, что развитие мозга в ответ на внутриутробный стресс может изменяться в течение нескольких поколений, независимо от генетической предрасположенности, поддерживая эпигенетическое наследование.

Самопроизвольные преждевременные роды являются основной причиной смерти новорожденных; следовательно, существует огромная неудовлетворенная клиническая потребность в его профилактике. В метаанализе перекрестного исследования Vora et al. оценивают сигналы дифференцированной экспрессии генов по всему геному в материнской и пуповинной крови, взятой у женщин с преждевременными или доношенными родами, и идентифицируют гены, дифференциально экспрессирующиеся при преждевременных родах.Они были обогащены иммунными путями, демонстрируя усиление врожденного иммунитета и снижение адаптивного иммунитета. Некоторые гены по-разному экспрессировались в середине беременности, что указывает на их потенциальную клиническую полезность в качестве биомаркеров.

Преэклампсия — один из самых смертельных акушерских синдромов. Плацента играет ключевую роль в патогенезе преэклампсии, характеризующейся системным воспалением у матери, которое может быть вызвано различными основными механизмами на ранних сроках беременности.Налицо иммунологическая несовместимость между матерью и плодом, и были выявлены генетические факторы, связывающие иммунологические пути с предрасположенностью к преэклампсии. В мини-обзоре Lokki et al. обсудить генетические вариации иммунологических факторов в контексте преэклампсии и изучить иммуногенетические и иммуномодулярные механизмы, способствующие потере толерантности, воспалению и аутоиммунитету, которые могут привести к преэклампсии.

В обзоре Geldenhuys et al.обобщить клеточный и молекулярный фон нормальной плацентации и подробно рассказать о том, как нарушается плацентация при «плацентарном подтипе» преэклампсии в результате нарушения толерантности или инфекций. Это приводит к аберрантной активации врожденных иммунных клеток и несбалансированной дифференцировке субпопуляций Т-хелперов, созданию цитотоксической среды 90–179 внутриутробно 90–180, проблемам развития плаценты и, в конечном счете, чрезмерному системному воспалению у матери.

В исследовании комплексной системной биологии Than et al.объединили различные «омики», клинические, плацентарные и функциональные данные, чтобы получить представление о ранних молекулярных путях преэклампсии. Выявлено, что различные пути материнского и плацентарного заболевания взаимодействуют и влияют на клиническую картину. В качестве сдвига парадигмы активация путей материнского заболевания, включая воспалительные изменения, была обнаружена выше по течению от плацентарной дисфункции, и пути плацентарного заболевания накладывались на эти материнские пути. Это подтверждает центральную патологическую роль ранее существовавших материнских заболеваний или нарушенных иммунных взаимодействий между матерью, плодом и плацентой.Описание этих новых путей в «молекулярной фазе» преэклампсии и открытие новых биомаркеров в этом исследовании может позволить раннее выявление пациентов с различными молекулярными фенотипами преэклампсии.

Вклад авторов

Все перечисленные авторы внесли существенный, непосредственный и интеллектуальный вклад в работу и одобрили ее для публикации. Все авторы внесли одинаковый вклад в эту работу.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Поздравляем 186 авторов 25 публикаций по теме исследования за качественную работу. Мы благодарим редакцию Frontiers in Immunology , особенно профессора Германа Вальдмана и доктора Алессандру Форнарелли, за предоставление возможности для этой темы исследования и поддержку редакционной работы, соответственно, а также всех рецензентов за их отличные обзоры и доступность. .

Распространенность резус-отрицательности среди женщин репродуктивного возраста в Южной Эфиопии: перекрестное исследование | BMC Women’s Health

Условия исследования, дизайн и популяция

В период с марта по апрель 2019 года в районе Арба-Минч-Зурия было проведено поперечное исследование среди женщин репродуктивного возраста (женщины в возрасте от 15 до 49 лет) по месту жительства. .Район Арба Минч Зурия — один из районов зоны Гамо в южной части Эфиопии. По данным Центрального статистического управления (ЦСА) Эфиопии, в этом районе проживает 164 529 человек, из которых 82 199 мужчин и 82 330 женщин; никто из его населения не является городским жителем [14].

Определение размера выборки

Размер выборки был рассчитан с использованием единой формулы пропорции населения с оценочной распространенностью знаний о резус-болезни, равной 50% среди женщин репродуктивного возраста в районе Арба-Минч-Зурия, с предельной ошибкой 5%(d) и доверительный интервал 95% (Zα/2 = 1.96). На основе этих предположений и добавления 10% доли неответов общий размер выборки составил 422 человека.

Критерии включения и исключения

Женщины репродуктивного возраста (15–49 лет), выбранные кебелы были включены. Женщины с трудностями в общении (нарушениями слуха) и тяжелобольные во время сбора данных были исключены.

Метод выборки

Метод многоступенчатой ​​выборки был использован для отбора участников исследования из района Арба Минч Зурия.В районе Арба Минч Зурия 29 администраций кебеле. Из общего количества кебелей в районе случайным образом было выбрано шесть кебелей. Затем была проведена перепись, чтобы определить количество женщин репродуктивного возраста в шести выбранных кебеле. После этого был применен метод пропорционального распределения для определения необходимого количества участников исследования от каждого выбранного кебеле с использованием числа женщин репродуктивного возраста, полученного в результате переписи, проведенной при каждом введении кебеле. Наконец, участники исследования были выбраны случайным образом, и сбор данных проводился от каждого выбранного кебеле.

Методы сбора данных

Данные, касающиеся социально-демографических переменных, таких как возраст, семейное положение, образовательный статус, род занятий и религия участников, были собраны с использованием полуструктурированного вопросника, заполняемого интервьюером. Для сбора данных привлекались шесть обученных лаборантов, а задача сбора данных тщательно контролировалась исследователями. Определение группы крови по системе АВО и резус-группы крови проводилось по принципу предметного стекла лаборантом.Каплю крови (около 40 мкл) от каждого участника исследования помещали на предметное стекло в трех местах. Для определения моноклональных антител к группе крови использовали реагенты для диагностики in vitro фирмы Tulip Diagnostics Private Limited. Добавляли по капле каждой из антисывороток А, В и D и смешивали с каждой каплей крови с помощью палочки-аппликатора. Затем смесь осторожно встряхивали в течение 2 минут, чтобы наблюдать за агглютинацией. Результаты агглютинации регистрировали сразу после ожидания в течение двух минут.Агглютинацию в капле крови А принимали за группу А, а агглютинацию в капле крови Б — за группу В. Агглютинацию в обеих каплях принимали за группу АВ, а если обе капли крови не агглютинировали, — за группу О. Агглютинация в капле крови D считали резус-положительным, тогда как отсутствие агглютинации в капле крови D считали резус-отрицательным.

Контроль качества данных

Для сборщиков данных было проведено двухдневное обучение по целям исследования, технике интервью, контексту вопросника, процедуре и интерпретации метода слайдов для тестов на определение группы крови.Сбор данных находился под пристальным наблюдением следователей. Для контроля качества данных собранные данные сортировались как заполненные или не полностью заполненные. Качество реагента или процедуры поддерживалось путем анализа известного положительного и отрицательного контрольного образца.

Обработка и анализ данных

Данные были закодированы и введены в Epi info версии 3.5.1 и экспортированы в SPSS версии 21 для статистического анализа. Для представления данных использовалась описательная статистика. Описательная статистика, такая как частота и процент, использовалась для обобщения социально-демографических характеристик участников исследования и их группы крови.Для представления результатов использовались таблицы, рисунки и рассказы.

Резус-несовместимость – от нуля до финала


Название резус  относится к различным типам резус-антигенов  на поверхности эритроцитов . Антигены эритроцитов различаются у разных людей. Резус-антигены относятся к отдельным группам крови системы АВО .

В группе резус-факторов может присутствовать или отсутствовать множество различных типов антигенов, в зависимости от группы крови человека. Наиболее релевантным антигеном в системе резус-группы крови является антиген резус-D . Когда мы говорим о чьем-то резус-статусе в связи с беременностью (например, «она резус-отрицательна»), мы обычно имеем в виду, присутствует ли у него резус-D-антиген на поверхности эритроцитов.

 

Резус-несовместимость при беременности

Женщины с резус-положительным резус-D не нуждаются в дополнительном лечении во время беременности.

Когда женщина с резус-отрицательным забеременеет, мы должны учитывать возможность того, что ее ребенок будет резус-положительным . Вполне вероятно, что в какой-то момент беременности (т. е. родов) кровь ребенка попадет в кровоток матери. Когда это происходит, эритроциты эритроцитов ребенка отображают резус-D-антиген . Иммунная система матери распознает этот антиген-резус-D как чужеродный и выработает антитела  к антигену-резус-D.Затем мать стала сенсибилизированной  к антигенам резус-D.

Обычно этот процесс сенсибилизации не вызывает проблем во время первой беременности. Во время последующих беременностей анти-резус-D-антитела матери могут проникать через плаценту к плоду. Если этот плод является резус-D-положительным, эти антитела прикрепляются к эритроцитам плода и заставляют иммунную систему плода атаковать их, вызывая разрушение эритроцитов ( гемолиз ).Разрушение эритроцитов, вызванное антителами матери, называется гемолитической болезнью новорожденных .

 

Менеджмент

Профилактика сенсибилизации является основой управления. Это включает в себя внутримышечные анти-D инъекции резус-D отрицательным женщинам. Невозможно обратить вспять процесс сенсибилизации после того, как он произошел, поэтому профилактика так важна.

  анти-D  препарат действует, присоединяясь к антигенам резус-D на эритроцитах плода в кровотоке матери, вызывая их разрушение. Это предотвращает распознавание антигена иммунной системой матери и создание собственных антител к антигену. Он действует как профилактика сенсибилизации матери к антигену резус-D.

Инъекции анти-D делаются рутинно в двух случаях:

  • 28 недель беременности
  • Рождение (при выявлении резус-положительной группы крови ребенка)

 

Инъекции анти-D также следует делать в любое время, когда может возникнуть сенсибилизация, например:

  • Дородовое кровотечение
  • Процедуры амниоцентеза
  • Абдоминальная травма

 

Anti-D вводят в течение 72 часов после сенсибилизации.После 20 недель беременности проводится тест Кляйнхауэра , чтобы определить, сколько крови плода перешло в кровь матери, чтобы определить, требуются ли дополнительные дозы анти-D.

 

Тест Кляйхауэра

Тест Кляйхауэра позволяет проверить, сколько крови плода попало в кровь матери во время сенсибилизации. Этот тест используется после любого сенсибилизирующего события после 20 недель беременности, чтобы оценить, требуются ли дополнительные дозы анти-D.

Тест Кляйхауэра включает добавление кислоты к образцу крови матери. Фетальный гемоглобин, естественно, более устойчив к кислоте, поэтому он защищен от ацидоза, который возникает во время родов. Следовательно, гемоглобин плода сохраняется в ответ на добавленную кислоту, в то время как гемоглобин матери разрушается. Затем можно рассчитать количество клеток, все еще содержащих гемоглобин (оставшиеся эмбриональные клетки).

 

 Последнее обновление: сентябрь 2020 г. 

Лабораторный мониторинг матери, плода и новорожденного при гемолитической болезни плода и новорожденного — FullText — Трансфузионная медицина и гемотерапия 2021, Vol.48, № 5

Справка: Лабораторный мониторинг матери, плода и новорожденного при гемолитической болезни плода и новорожденного (ГБН) направлен на то, чтобы направить клиницистов и иммунизированных женщин на наиболее серьезные проблемы аллоиммунизации и Таким образом, минимизируются последствия HDFN в целом и анти-D в частности. Здесь мы представляем текущий подход к лабораторному скринингу и тестированию для профилактики и мониторинга HDFN в университетской больнице Копенгагена в Дании. Резюме: Все беременные типированы и обследованы в 1 триместре. Это служит для выявления RhD-отрицательных беременных женщин, которым в гестационном возрасте (GA) 25 недель предлагается второй скрининг-тест и неинвазивное прогнозирование RhD плода. В гестационный возраст 29 недель и повторно после родов неиммунизированным резус-отрицательным женщинам, вынашивающим резус-положительный плод, вводят резус-иммуноглобулин. Если скрининг в 1-м триместре выявляет аллоантитела, начинают дородовое обследование. Сюда же относятся резус-положительные женщины с аллоантителами.Определяют специфичность и титр, прогнозируют фенотип плода с помощью неинвазивного генотипирования на основе бесклеточной ДНК (RhD, K, Rhc, RhC, RhE, ABO) и начинают серийный мониторинг титра. На основании титров и специфичности будет проводиться мониторинг с серийными измерениями пиковой систолической скорости в средней мозговой артерии плода для выявления анемии. Внутриматочная трансфузия проводится при подозрении на анемию плода. Мониторинг новорожденного по титру и выживаемость эритроцитов плода методом проточной цитометрии поможет прогнозировать продолжительность выздоровления новорожденного.

© 2021 Автор(ы). Опубликовано S. Karger AG, Basel

Введение

Аллоиммунизация представляет собой процесс, при котором человек, у которого отсутствует специфический антиген определенной группы крови, подвергается воздействию антигена и отвечает выработкой специфических антител. Воздействие может произойти при переливании донорской крови или при случайном переносе эмбриональных эритроцитов (эритроцитов) беременной женщине, например, при фетоматеринском кровотечении [1-3].

Активный трансплацентарный перенос материнских антител через неонатальный Fc-рецептор [4] будет иметь место, когда выработка антител переключится с первоначального ответа IgM на IgG.Перенос ускорится во 2-м и 3-м триместре и может привести к гемолитической болезни плода и новорожденного (ГБН) [5].

Основным клиническим проявлением ГБПН является анемия плода и новорожденного. Это наблюдается как эритробластоз плода, нарушение функции печени, приводящее к гипоальбуминемии, асцит, водянка плода, застойная сердечная недостаточность, задержка внутриутробного развития, отек брюшной полости и перикарда, антенатальная асфиксия, острая билирубиновая энцефалопатия и нарушение спектра ядерной желтухи [6].Концентрация неконъюгированного билирубина может превышать способность альбумина связывать билирубин и перемещаться через гематоэнцефалический барьер с последующим накоплением в базальных ганглиях, что приводит к гибели нейронов. Билирубиновая энцефалопатия, или ядерная желтуха, может привести к незначительным отклонениям в развитии нервной системы, нервной глухоте, спастическому церебральному параличу или даже смерти [7].

Лабораторный мониторинг является важным инструментом прогнозирования потенциального риска; но он не может с уверенностью предсказать клиническую тяжесть для плода.Однако, что очень важно, лабораторная установка снимает актуальность диагностики ГБПН и позволяет своевременно проводить проверенные диагностические и лечебные мероприятия. Случаи непрогнозируемой ГБПН все еще имеют место, и поэтому они не включаются в программу антенатального скрининга плода [2, 3, 8].

В раннем гестационном возрасте (ГВ) важно определить, является ли женщина резус-отрицательной и, следовательно, подвержена ли она риску выработки наиболее частых аллоантител, анти-D, и поддается ли она профилактическому лечению, резус-профилактике , на более поздних сроках беременности.При этом всех женщин обследуют на наличие любых аллоантител.

В Дании, если женщина имеет отрицательный резус-фактор и не имеет аллоантител при скрининге на антитела в 1-м триместре, ей будет предложено неинвазивное прогнозирование резус-факторной группы крови плода на гестации 25 недель во время плановой консультации с врачом общей практики. Параллельно проводится скрининг-тест на антитела. Если плод резус-положительный, а женщина не иммунизирована, анти-D-иммуноглобулин (RhIg) предлагается на гестационном сроке 29 недель и повторно после родов.Это описано ниже (см. Антенатальный скрининг RHD) .

Напротив, если потенциально опасные материнские антитела обнаруживаются при скрининге в 1-м триместре, важно определить, несет ли настоящий плод аллель антигена, на который нацелены материнские антитела. Только в этом случае плод подвергается риску развития ГБПН. В случаях, когда плод подвергается риску, может быть назначено усиленное наблюдение за беременностью и лечение путем переливания крови, а в случаях, когда риск ГБПН из-за известных аллоантител может быть исключен, может быть использован менее интенсивный и менее обременительный с финансовой точки зрения подход.Кроме того, можно избежать большого беспокойства со стороны будущих родителей. Если женщина аллоиммунизирована антигеном RhD при тестировании в 1-м триместре в рамках скрининга на антитела, мы немедленно используем тот же антенатальный скрининговый тест RHD , который мы используем для неиммунизированных женщин в гестационный возраст 25 недель. Обнаружение гена RHD основано на селективной амплификации ДНК плода, кодирующей ген RHD .

Однако селективная амплификация недостижима для других полиморфизмов групп крови [9].Мы обследуем женщин, аллоиммунизированных против других распространенных антигенов (K, RhC, Rhc, RhE и ABO) с помощью неинвазивной антенатальной молекулярной диагностики, которая амплифицирует однонуклеотидные варианты (SNV), потенциально присутствующие в бесклеточной ДНК (cfDNA), как матери, так и матери. так и эмбриональный. Мы описываем наши клинически реализованные неинвазивные методы на основе вкДНК для определения в 1-м/2-м триместре генов, кодирующих клинически наиболее важные мишени аллоантител (см. Неинвазивное прогнозирование K, RhC, Rhc, RhE и группы крови ABO у плода) .

Прогнозирование других фенотипов на основе антенатального генотипирования в нашей лаборатории еще не реализовано. Вместо этого мы определяем фенотип отца, если доступны антитела к соответствующим антигенам, и на его основе проводим статистическую оценку риска. Антитела групп крови анти-А и анти-В ответственны за неонатальный гемолиз и гипербилирубинемию, которые в редких случаях требуют переливания крови (см. Материнские антитела АВО) 90–179 .

Проточная цитометрия (FC) является полезным методом для обнаружения и количественного определения небольшой популяции, например, после внутриматочного переливания (IUT) для обнаружения фетальных эритроцитов и донорских эритроцитов.Кроме того, мельчайшие образцы крови плода можно исследовать на несколько параметров, улучшающих лабораторные рекомендации (см. FC в HDFN, Fetus and Newborn). В этой статье мы представляем процедуры, связанные с лабораторным скринингом и мониторингом HDFN, которые в настоящее время выполняются в больнице Копенгагенского университета, Rigshospitalet, в Дании.

Стандартное определение групп крови и скрининг на нерегулярные антитела, профилактика резус-фактора

Образцы крови, взятые в 1-м триместре беременности при первичной консультации с врачом общей практики, типируются по группам крови ABO и RhD и проводится скрининг на антитела.Мы используем автоматизированное оборудование и Capture-R® Ready-Screen (I и II) для обнаружения антител IgG к антигенам эритроцитов. Типирование позволяет выявить резус-отрицательных женщин, у которых могут вырабатываться анти-D-антитела. Скрининг на антитела выявляет тех, у кого уже выработались аллоантитела в 1-м триместре, независимо от того, резус-положительные или резус-отрицательные.

При гестации 25 недель RhD-отрицательным женщинам с отрицательным результатом скрининга на антитела в 1-м триместре предлагается рутинный неинвазивный антенатальный скрининг плода RHD , а повторный рутинный скрининг на антитела предлагается только RhD-отрицательным женщинам (см. Антенатальный скрининг RHD Просеивание) . При гестации 29 недель неиммунизированной беременной женщине акушерка предлагает внутримышечную инъекцию 250–300 мкг RhIg, если RHD обнаруживается в бесклеточной фетальной ДНК (вкДНК) из плазмы. Инъекцию 250–300 мкг RhIg повторяют в течение 72 ч после родов. Исследование фетоматеринского кровотечения и количественная оценка с помощью проточной цитометрии проводится только при подозрении на кровотечение.

Исследование и мониторинг нерегулярных антител

Для аллоиммунизированных женщин будет проводиться идентификация антигена-мишени аллоантител для получения дополнительной информации о потенциальном клиническом воздействии аллоиммунизации.Материнские антитела, нацеленные на определенный антиген группы крови, часто приводят к известной четкой картине клинических проявлений. Эти знания помогают при планировании лабораторного мониторинга и наблюдения за фетальным специалистом.

Для идентификации антител мы используем 11 различных реагентов, замороженных-размороженных эритроцитов с однократным донированием в глицерине и метод агглютинации на колонке с анти-IgG (CAT). Собственные эритроциты женщины включены в панель для различения алло- и аутоантител. При подозрении на резус-антитела исследование дополняется панелью эритроцитов, обработанных папаином.Согласно определению, для присутствия аллоантител фенотип собственных эритроцитов женщины должен демонстрировать отсутствие целевого антигена аллоантител.

Опытным путем было установлено, что некоторые антитела не имеют клинического значения (анти-N, -Lea, -Leb, -A1, -IH, -I), в то время как известно, что другие могут иметь опасные последствия (анти-K, -c) и направление в центр фетальной медицины следует рассматривать независимо от титра и еще одной группы (анти-D, -C, -E, -e, -C w , -Kp a , -Kp b , -k, -Jk a , -Jk b , -Fy a , -Fy b , -S, -s, -Wr a , -M, -P1, -Lu a и -Lu b ) направляют в центр фетальной медицины, если измеряется титр выше 16.

В гестационный возраст 25 и 32 недели аллоиммунизированную женщину обычно обследуют с измерением титра и скринингом дополнительных антител. Титр выше 16 для последней группы антител определяется эмпирически как пороговое значение, указывающее на повышенный риск ГБПН, и требует более тщательного наблюдения со стороны специалиста по фетальной медицине с серийными ультразвуковыми допплеровскими измерениями пиковой систолической скорости (ПСС) в средней мозговой артерии плода. (МСА) [10, 11].

Полуколичественное определение аллоантител проводится путем серийного двухэтапного разведения плазмы в физиологическом растворе с последующим исследованием с помощью CAT.Титр определяется как величина, обратная самому высокому разведению, все еще демонстрирующему положительную реакцию по крайней мере слабой реакции (w+). Определение титра имеет внутрилабораторную вариацию ±1 шаг титра и CV% 12,4, рассчитанный на основе 100 ручных титрований, проведенных в обычной лаборатории в течение 6 месяцев обычным персоналом. Материалом, использованным для этой валидации, был рабочий стандарт Anti-D для обеспечения работы оператора и теста (Национальный институт биологических стандартов и контроля [NIBSC], Potters Bar, Великобритания; кодовый номер07/304). Реактивные эритроциты, которые мы используем для определения титра, являются гетерозиготными по целевому антигену, и один и тот же реагент от одной донорской крови используется на протяжении всей беременности для уменьшения вариации. Увеличение на два шага разведения или более считается значительным изменением, которое заслуживает особого внимания со стороны клинициста и, возможно, направления в центр фетальной медицины. Любое двухступенчатое или более отклонение исследуется в лаборатории путем сравнения с параллельным анализом предыдущих образцов.Рабочий стандарт Anti-D включают каждый день в качестве контроля.

Скрининг на антитела представляет собой «моментальный снимок» содержания антител у беременной женщины во время отбора проб; титр может быстро увеличиваться из-за продолжающегося воздействия фетальных или донорских эритроцитов. В течение нескольких дней могут появиться дополнительные антитела. Поэтому важен серийный мониторинг.

Антенатальная

RHD Скрининг

В рамках целевой программы профилактики RhIg для неиммунизированных RhD-отрицательных женщин знание RhD-типа плода помогает ограничить профилактику только теми женщинами, у которых RhD-положительный плод [12, 13 ].Это ограничение позволяет избежать избыточного профилактического воздействия у женщин, вынашивающих резус-отрицательный плод, и снижает общее использование RhIg, который является ограниченным ресурсом [14, 15].

Статус RhD плода прогнозируется путем анализа cffDNA в материнской плазме, которая также содержит бесклеточную ДНК материнского происхождения. Наличие у плода гена RHD указывает на то, что плод является RhD-положительным. С момента появления первых сообщений о бесклеточном фетальном RHD в материнской плазме [16, 17] неинвазивное фетальное генотипирование RHD стало широко интегрироваться в клиническую медицину, и его точные результаты подробно описаны в литературе [12]. , 13, 18-24].

В качестве антенатального скрининга для профилактики RhIg неинвазивное пренатальное тестирование плода RHD было введено в качестве общенациональной клинической службы в нескольких европейских странах [16-25]. Оценки национальных программ продемонстрировали высокую точность тестов с чувствительностью >99,9 % при сроке беременности 25 недель и >99 % при сроке гестации 10 нед [13]. Недавно были подготовлены рекомендации по валидации и обеспечению качества генотипирования плода RHD [25].

Подробно описана копенгагенская установка для антенатального скрининга RHD [26-28]. Вкратце, образцы крови берутся врачом общей практики в возрасте 25 недель. Образцы крови поступают в лабораторию в среднем через 4 дня транспортировки (приемлемо до 7 дней). Плазму отделяют и выделяют ДНК из 1 мл плазмы. Элюированную ДНК тестируют с помощью ПЦР в реальном времени, нацеленной на RHD экзонов 7 и 10 дуплексным способом с тем же красителем, что повышает аналитическую чувствительность [29].ПЦР RHD достаточно чувствителен для обнаружения одного эквивалента генома (экв) на ПЦР [30], а общий предел обнаружения установки составляет 6 экв/мл. Полная ДНК является целью GAPDH в качестве контроля качества обработки образцов и очистки ДНК.

На основании амплификации экзонов-мишеней RHD плода прогнозируется, что образец будет положительным или отрицательным или неубедительным. В случае положительного или неубедительного результата беременной женщине рекомендуется пройти профилактику.Некоторые материнские варианты RHD могут давать положительный результат, маскирующий обнаружение плода RHD . В таких случаях результат определяется как неубедительный, и женщине предлагается профилактика. В результате внедрения общенационального неинвазивного пренатального тестирования плода RHD удалось избежать ненужной антенатальной профилактики у 97,3–99,6% женщин, вынашивающих резус-отрицательный плод [28, 31, 32]. Будущие приложения могут включать расширение целевого подхода к RhD-отрицательным беременным женщинам с ранними сенсибилизирующими явлениями [33].

Неинвазивное прогнозирование групп крови плода K, RhC, Rhc, RhE и ABO

Недавно мы сообщили о процедуре, основанной на анализе секвенирования следующего поколения (NGS) ПЦР-амплифицированной вкДНК из материнской плазмы для прогнозирования группа крови [34-37]. Поскольку некоторые плоды могут погибнуть от ГБПН уже на 18-й неделе беременности, необходимо иметь возможность прогнозировать группу крови плода на ранних сроках беременности. Мы используем этот общий подход для прогнозирования групп крови плода K, RhC, Rhc, RhE и ABO в случаях с риском HDFN из-за материнской продукции соответствующих антител [34-37].

Анализ на основе NGS позволяет определить наличие или отсутствие аллелей, кодирующих несовместимые антигены, в эритроцитах плода. NGS — это мощная технология, которая позволяет параллельно секвенировать многие миллионы последовательностей ДНК. Мы используем эту технологию в очень простом подходе: вкДНК очищается из 4 мл материнской плазмы, и после ПЦР-амплификации генетической основы группы крови продукт ПЦР секвенируется до большой глубины. Подсчитывается количество случаев появления SNV рассматриваемой группы крови, и относительная частота SNV, превышающая фоновый порог, будет основой прогноза.Поскольку есть некоторые фоновые показания из-за ошибок ПЦР-амплификации и секвенирования, этот порог важно определить эмпирически. Фон удивительно низок с эмпирическим порогом для положительного образца примерно 0,05% положительных прочтений.

Важно учитывать преданалитические условия, поскольку эти анализы на основе NGS основаны на поддержании соотношения SNV плода и матери in vivo. Таким образом, важно убедиться, что материнские клетки не вносят ДНК после забора крови.Поэтому настоятельно рекомендуется брать образцы крови в пробирки Стрека. Некоторые факторы важны, например, короткие ампликоны и сведение к минимуму ложного усиления. Объем исследуемой плазмы составляет примерно 1 мл. Наконец, анализ данных, который мы в настоящее время используем, имеет два аспекта: один анализ последовательностей fastq выполняется с использованием программного обеспечения FastQC, а другой анализ выполняется с использованием простого поиска строк с помощью grep на ПК с ОС Linux. Мы не проводим анализ на основе выравнивания.

Несмотря на то, что предсказание различных групп крови: K, RhC, Rhc, RhE и ABO основано на одном общем методе, существуют важные различия в отношении дизайна праймеров и анализа данных. Например, в случае предсказания Rhc фоновые считывания высоко гомологичных последовательностей RHD могут усложнить предсказание. Предсказание ABO требует объединенных результатов двух наборов праймеров для предсказания антигена.

После проведения двустороннего анализа данных у нас еще не было несогласованных результатов по небольшой когорте выборок.Поскольку во многих случаях постнатальная группа крови не определялась, значительное количество образцов не использовалось для формальной проверки результатов пренатального предсказания группы крови плода. Разработка лабораторных методов, валидация, а также непрерывный контроль качества зависят от тщательного и постоянного участия лабораторий и клиник. О’Брайен и др. [38] использовали цифровую ПЦР для предсказания группы крови плода, а Orzińska et al. [39] также использовали NGS для предсказания группы крови плода.

Материнские антитела ABO

ABO-несовместимость в настоящее время является наиболее распространенной причиной HDFN с гипербилирубинемией в развитых странах благодаря успеху Rh-профилактики [2, 6, 40]. В недавнем датском исследовании была обнаружена несовместимость по системе ABO в 15 из 21 случаев с общим билирубином ≥600 мкмоль/л, что включает значительный риск развития ядерной желтухи [41]. Кроме того, описаны редкие случаи гемолиза плода, анемии и водянки плода, вызванные АВО-антителами [42, 43].

В настоящее время у нас нет процедуры систематического скрининга материнских антител АВО, вредных для плода и новорожденного [44-46]. Титры материнских анти-А и анти-В IgG позволяют прогнозировать потребность новорожденных в лечении гипербилирубинемии [47, 48]. Однако мы обнаружили, что положительные прогностические значения как в 1-м триместре (65%), так и в перинатальном периоде (73–76%) слишком низкие, чтобы их можно было клинически использовать для рутинного скрининга, и мы стремимся улучшить прогностические значения [49] путем идет исследование.

Мы описали использование двух методов скрининга антител: (i) твердофазный анализ адгезии эритроцитов (SPRCA), выявляющий только IgG анти-A и анти-B, и (ii) ручная CAT анти-IgG, выявляющая как IgG, так и IgM, реагирующие при 37°С. Эти два метода дали сопоставимые результаты. SPRCA больше всего подходит для пакетного анализа, тогда как CAT подходит для анализа отдельных образцов.

Стандартной практикой переливания крови новорожденным в нашем регионе здравоохранения является ABO-идентичные эритроциты. Поэтому в дополнение к скрининговому тесту на нерегулярные антитела мы также проводим определение регулярных анти-АВО антител класса IgG у несовместимого новорожденного, подлежащего переливанию.За обнаружением IgG анти-А и анти-В следует определение титра материнских IgG анти-А и анти-В. Это, вероятно, приведет к выявлению большего числа женщин с высокими титрами IgG анти-А и анти-В.

Лабораторный мониторинг, анти-А и анти-В

При беременности с выявленным материнским высоким титром IgG анти-А и анти-В или в анамнезе предыдущей беременности, когда материнские анти-А/В были ответственны за HDFN, Титр анти-А и анти-В IgG определяют в 1 триместре, а также на сроке 32 недели беременности.Для описанных методов первоначально было найдено общее пороговое значение 512 для анти-А/В [49]. Однако дополнительные исследования (в стадии подготовки) показали, что разные пороговые значения для анти-А и анти-В повышают точность. Поэтому теперь мы применяем пороговое значение 512 для материнского анти-А и 256 для анти-В. Пороговое значение используется для рекомендации антенатального неинвазивного прогнозирования группы крови плода по системе ABO и для мониторинга плода с помощью ультразвука MCA-PSV в случае несовместимых антигенов в эритроцитах плода.Блок-схема, представленная на рисунке 1, представляет собой полный лабораторный мониторинг HDFN.

Рис. 1.

Блок-схема иллюстрирует использование отдельных компонентов лабораторного ГБПН для мониторинга всех беременных. У резус-положительных и резус-отрицательных женщин проводят скрининг на нерегулярные антитела к антигенам эритроцитов в 1-м триместре. Антитела к антигенам группы крови АВО включаются в исследование только в том случае, если дополнительная информация дает на это основания. RhD-положительные женщины с отрицательным результатом при первом скрининге на антитела в дальнейшем не обследуются.Все RhD-отрицательные женщины повторно тестируются на наличие антител на гестационном сроке 25 недель, и проводится антенатальный скрининг RHD на основе cffDNA. Скрининг RHD , показывающий RHD -положительный плод, приводит к назначению резус-профилактики в сроке 29 недель беременности, а затем и послеродовой профилактики. Иммунизированные RhD-отрицательные женщины снова проходят скрининг на антитела в возрасте 32 недель. В гестационный возраст 25 недель и гестационный возраст 32 недели проводится скрининг резус-положительных женщин с нерегулярными антителами, обнаруженными в первом триместре.Альтернативные сроки обследования как резус-отрицательных, так и положительных женщин соблюдаются, если так решит врач. * Показывает потенциальный триггер для прогнозирования антенатального антигена. Специфическими критериями прогнозирования антенатального антигена являются: C, c, K или D при титре ≥1; Е при титре >1; А при титре ≥512; В при титре ≥256. Для групп крови A и B также наличие HDFN из-за анти-A или анти-B во время предыдущей беременности дает показания для предсказания антигена. ** Показывает потенциальный триггер для направления в центр фетальной медицины.Конкретными критериями направления являются: анти-D, -C, -E, -e, -Cw, -Kpa, -Kpb,-k, -Jka, -Jkb, -Fya, -Fyb, -S, -s, -Wra, -M, -P1, -Lua, -Lub титр >16 и анти-K, -c титр ≥1. *** Обозначает постнатальный мониторинг новорожденного с определением титра, серологическим определением антигена и количественным определением эритроцитов плода и донора с помощью проточной цитометрии. Черный прямоугольник обозначает анализ, серый прямоугольник обозначает результат, а белый прямоугольник обозначает профилактику резус-фактора.

FC при ГБПН, плоде и новорожденном

Методы агглютинации информативны в большинстве случаев, но добавление ФК позволяет получить более подробную и полуколичественную информацию [50] также в неожиданных неотложных случаях подозрения на ГБПН, когда диагноз изначально неясен.Определение фетальных и новорожденных антигенов и прямых антиглобулиновых (DAT)-положительных эритроцитов может быть невозможно или неубедительно из-за доступа к ограниченному объему образца, небольших выживших популяций фетальных клеток после множественных IUT и из-за слабой фетальной экспрессии антигенов. 51]. FC позволяет проводить количественную оценку субпопуляций, например нескольких популяций с различным фенотипом эритроцитов в случаях смешанных популяций клеток донора и пациента, что позволяет измерить выживаемость собственных эритроцитов младенца, а также донорских эритроцитов.

На рис. 2 мы представляем пример серийного мониторинга различных параметров у новорожденного с тяжелой анемией, уровень гемоглобина (Hb) при рождении которого составляет 6,3 г/дл (3,9 ммоль/л). Резус-положительная женщина неожиданно родила ребенка с анемией в сроке 38 недель. При обследовании после родов у матери были обнаружены алло-анти-Е, титр 2048. Анти-Е развилось между скринингом на антитела в 1-м триместре и доставкой. Новорожденный оказался DAT-положительным.

Рис. 2

Серийные определения параметров в первые 72 дня после рождения новорожденного.На 19-й день менее 0,6 г/дл (0,4 ммоль/л) общего гемоглобина 7,1 г/дл (4,3 ммоль/л) было из эндогенных Е-положительных эритроцитов. Только через 47 дней при титре анти-Е ниже 4 выживали Е-положительные эритроциты и параллельно начинался рост общего гемоглобина. Количество ретикулоцитов временно уменьшилось в ответ на переливание и снова уменьшилось после 61-го дня, когда нормализовались Е-положительные эритроциты. Параметры новорожденных: титр анти-Е, определяемый двухэтапными разведениями и анализом в КАТ; общий Hb (г/дл) из донорских эритроцитов и эритроцитов новорожденных, измеренный в гематологическом анализаторе; Е-положительный гемоглобин рассчитывали как долю Е-положительных эритроцитов от общего числа эритроцитов, измеренную с помощью FC, умноженную на общий гемоглобин; ретикулоциты измеряли в гематологическом анализаторе.Информированное согласие было получено от родителей младенца. Исследование проводилось в соответствии с рекомендациями институционального наблюдательного совета Копенгагенской университетской больницы.

Сразу после рождения новорожденному было проведено переливание совместимых донорских эритроцитов и повторно на 10-й и 26-й день в соответствии с рекомендациями по лечению анемии у новорожденных. Первоначально подозревали печеночную причину, синдром Алажиля. Однако был обнаружен только HDFN. Чтобы обосновать диагноз HDFN, мы использовали FC для определения ряда процентов новорожденных E-положительных эритроцитов.

Новорожденные Е-положительные эритроциты идентифицировали при ФК путем реакции эритроцитов с реагентом анти-Е с последующим введением античеловеческих IgG, конъюгированных с флуорофором, как описано ранее [52]. Общий гемоглобин и ретикулоциты измеряли с помощью гематологического анализатора. Чтобы подтвердить Е-положительные результаты, мы дополнили измерение фетального гемоглобина (HbF) методом ФК и получили аналогичные результаты (данные не показаны) [50].

Мы наблюдали тесную корреляцию между снижением уровня алло-анти-Е и увеличением выживаемости эритроцитов плода.Рисунок 2 демонстрирует, что эффекты анти-Е отражаются в эритроцитах новорожденных в течение более 72 дней и что выживание новорожденных зависит от трансфузионной терапии в течение первых 47 дней.

Как правило, если плод получил внутриутробное переливание крови, можно контролировать процент эритроцитов плода по сравнению с донорскими. Это можно сделать несколькими способами в зависимости от конкретной ситуации, но обычно мы используем в качестве маркера антиген, на который нацелены материнские антитела, положительные эритроциты — эмбриональные, антиген-отрицательные эритроциты — донорские из-за использования совместимой крови.Процент эритроцитов плода также можно измерить с помощью маркера HbF [50].

Определение фактического клинического течения, ультразвуковая допплерография MCA-PSV для неинвазивного прогнозирования анемии плода

Материнские аллоантитела и экспрессия соответствующего антигена эритроцитов у плода являются предпосылкой для HDFN. Однако при идентичных лабораторных данных наблюдаются большие различия в клиническом воздействии. Даже у одной и той же женщины наблюдается клиническая изменчивость от одного антиген-позитивного плода к другому, несмотря на неизменный титр аллоантител [53].Дополнительные методы мониторинга необходимы для определения фактических клинических последствий аллоиммунизации.

Измерение MCA-PSV является золотым стандартом для неинвазивного прогнозирования анемии плода. Мари и др. [11] показали, что отсечка в 1,5 раза от медианы при допплеровском ультразвуковом измерении MCA-PSV имеет 100% чувствительность с частотой ложноположительных результатов 12% при прогнозировании анемии от умеренной до тяжелой степени у плода без водянки. Своевременное выявление выраженной анемии плода является основанием для лечебного вмешательства с внутриутробным переливанием крови или родоразрешением в зависимости от ГВ и тем самым предотвращает гибель плода.

Новорожденный в ГБПН

Когда плод становится новорожденным, он все еще может страдать от анемии и других патофизиологических последствий персистирующих материнских антител [54], присутствующих у новорожденного. В большинстве случаев эритроциты плода будут нести материнские антитела, обнаруживаемые с помощью DAT. Мы обычно определяем титр свободных аллоантител в плазме новорожденного и определяем антиген группы крови плода, на который нацелены материнские антитела. Последнее обычно проводится для оценки качества лабораторных работ.В каждом случае решается вопрос об измерении фетальных и донорских клеток на основе FC.

Лаборатория должна осознавать важность обмена информацией с командой неонатологов, оказывающих послеродовую помощь новорожденным. Следует помнить, что лабораторное исследование матери все еще может быть актуальным и может дать ценную информацию, например, исследование на антитела, фенотип, определение титров, фетоматеринское кровотечение, особенно у резус-положительных женщин, которые не обследовались с 1-го года жизни. триместр.

Дополнительные профилактические меры по предотвращению аллоиммунизации

Профилактика аллоиммунизации путем переливания крови девочкам и женщинам в пременопаузальном возрасте или в возрасте до 50 лет осуществляется в некоторых странах путем сопоставления ограниченного числа антигенов эритроцитов. Базовое соответствие групп крови ABO и RhD дополняется поставкой K-отрицательных компонентов эритроцитов для женщин в пременопаузе в Дании. Сопоставление было расширено, чтобы в некоторых странах обычно включать Rhc и E [3].

Исследование эффекта подбора донора и реципиента в ВМИ показывает, что эффективное предотвращение аллоиммунизации (64%) может быть достигнуто за счет расширенного фенотипического соответствия: C, c, E, K, Fy a , Jk a , С [55]. Другое исследование на обычных реципиентах крови показало, что сопоставление C, c, E, K, Jk и может предотвратить 78% иммунизаций, а улучшенное сопоставление C, c, E, K, Fy и , Jk и , C w улучшил профилактику до 83.4% иммунизаций [56]. Мы реализовали сопоставление IUT для C, c, E, K, Fy и , Jk и с прагматичным взглядом на доступное предложение. Тем не менее, наше обширное генотипирование доноров помогает сделать возможным совпадение благодаря доступу к обширной информации о генотипе донора [57].

Переливание тромбоцитов, по-видимому, является источником аллоиммунизации, который можно было бы принять во внимание. Для иммунизации достаточно небольшого количества эритроцитов в тромбоцитарном компоненте. Мы вводим RhIg, если по логистическим причинам D-положительные тромбоциты или компоненты плазмы должны быть введены резус-отрицательной женщине-реципиенту пременопаузального возраста.

Перспективы оптимизации и будущие разработки

В нескольких исследованиях рассматривалась возможность скрининга всех беременных женщин на нерегулярные антитела в 3-м триместре, а не только резус-отрицательных женщин. Скрининг всех беременных женщин в первом триместре уже проводится во многих системах здравоохранения. Предложен повторный скрининг Rhc-отрицательных женщин в 3-м триместре беременности. Сосредоточение внимания на лицах с высоким риском иммунизации повысит рентабельность по сравнению со скринингом всех женщин [3, 8].

У некоторых людей вырабатываются аллоантитела после воздействия аллоантигена, в то время как у других можно многократно переливать кровь без аллоиммунизации [58, 59]. Несколько групп пытались выяснить генетический фон индивидуальной склонности к выработке аллоантител, а также генетический фон регуляции количества продуцируемых антител [60-62]. Доступ к этой информации для беременных потенциально мог бы стать полезным руководством для оценки клинического риска для конкретной женщины.

Также были предприняты попытки помешать установившемуся иммунному ответу путем введения пептидов, полученных из антигена, для прекращения активной продукции антител [63, 64]. Другой подход – введение аллоиммунизированной женщине недеструктивных антител, конкурирующих за антиген [65, 66].

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Источники финансирования

Авторы не получали никакого финансирования, относящегося к данной рукописи.

Вклад авторов

Все авторы внесли свой вклад в написание текста. Все авторы прочитали и приняли окончательный вариант рукописи.

Эта статья находится под лицензией Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License (CC BY-NC). Использование и распространение в коммерческих целях требует письменного разрешения. Дозировка препарата: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор препарата и дозировка, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Тем не менее, в связи с продолжающимися исследованиями, изменениями в правительственных постановлениях и постоянным потоком информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на лекарства, читателю настоятельно рекомендуется проверять вкладыш в упаковке для каждого лекарства на предмет любых изменений в показаниях и дозировке, а также для дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендуемый агент является новым и/или редко используемым лекарственным средством. Отказ от ответственности: заявления, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и участникам, а не издателям и редакторам.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.