Фемибион или Элевит: чем они отличаются и что лучше выбрать?
Важным элементом для успешной подготовки и нормального течения беременности, является наличие в организме женщины всех необходимых для этого полезных веществ.
Несмотря на то, что женский организм имеет практически всё для нормального развития плода, существуют витамины, которые должны поступать на регулярной основе, для того чтобы беременность проходила без осложнений. Довольно сложно удовлетворить потребность в них исключительно с помощью питания. К тому же организму будущей мамы необходимо гораздо больше полезных веществ, чем обычной женщине. В этом случае, врачи рекомендуют с первых дней планирования начинать прием поливитаминных комплексов.
Средства, зарекомендовавшие себя исключительно с хорошей стороны — Фемибион и Элевит.
Фемибион
Фемибион — поливитаминный комплекс зарубежного производства, который применяется для обеспечения организма полезными веществами в период планирования и на протяжении всей беременности.
Чтобы создать оптимальные условия для благополучного течения беременности, препарат выпускается в двух формах —
Фемибион-1 и Фемибион-2.
Фемибион-1 рекомендован к применению женщинам в период планирования и до окончания первого триместра беременности включительно. Каждая таблетка, помимо классического набора витаминов (В1, В2, В5, В6, В7, В12, С, Е), содержит фолаты (в виде фолиевой кислоты и метафолина), а также йод.
Фемибион-2 следует принимать с начала II триместра и до окончания периода лактации. Медсредство выпускается в форме таблеток и мягких капсул. Таблетки имеют тот же состав, что и в Фембионе-1. Капсулы содержат дополнительную дозу витамина Е и докозагексаеновую кислоту (незаменимую полиненасыщенную жирную кислоту класса Омега-3). Дневная норма приема — 1 таблетка и 1 капсула.
Средство хорошо переносится. Единственное ограничение для приема — индивидуальная чувствительность к любому из компонентов.
При соблюдении рекомендуемой дневной дозировки, прием Фемибиона не приводит ни к каким негативным последствиям.
Элевит
Элевит — биологически активная добавка к пище, которая включает в себя комплекс витаминов и минералов.
Препарат выпускается в 3 видах, каждый из которых учитывает особенности конкретного этапа.
Элевит Планирование и I триместр рекомендуется применять в одноименных периодах. В каждой таблетке содержится ряд витаминов и минералов: А, В1, В2, В5, В6, В12, С, D, Е, ниацин, фолиевая кислота, биотин, железо, медь, йод, цинк, магний, марганец, селен и кальций.
Элевит Пронаталь применяется как дополнительный источник полезных веществ, начиная со II триместра и до момента родов. Средство содержит те же витамины, что и вышеуказанное, только с корректировкой суточного объема в соответствии с потребностями организма на данном этапе. Минеральный состав также изменен: отсутствуют йод и селен, но добавлен фосфор.
Третья форма выпуска —
Элевит Кормление — поливитаминный комплекс, созданный для поддержания женского организма в период лактации. Препарат дополнительно обогащен лютеином и омега-3. Витаминный и минеральный состав идентичен первой форме, однако содержание каждого элемента адаптировано для периода грудного вскармливания.
Противопоказания к применению:
Повышенная чувствительность к любому из компонентов.
Избыток в организме витамина А или Д.
Нарушение усвоения кальция и железа.
Что общего
Фемибион и Элевит — это поливитаминные комплексы иностранного производства, рекомендованные к применению с первых дней планирования беременности и до окончания грудного вскармливания. Они относятся к группе БАД.
Препараты имеют практически одинаковые показания к применению. А также изготавливаются в нескольких формах, каждая из которых учитывает потребность организма в полезных веществах на конкретном этапе беременности и планирования.
Сравнение и чем они отличаются
Страна-производитель Элевита — Германия, а Фемибион выпускается в Австрии.
Главным отличием средств является наличие в Элевите ряда микроэлементов, в Фемибионе присутствует только йод.
Несколько разнится и их витаминный состав. В австрийском комплексе отсутствуют витамины А и Д. И по объемному содержанию полезных веществ Фемибион выигрывает лишь по количеству витамина С и Е (в Фемибионе-2). Остальные витамины содержатся в Элевите в гораздо большем объеме.
Особенностью Фемибиона является наличие в составе метафолина. Это вещество подобно тому, которое производится в организме из фолиевой кислоты. Оно легко перерабатывается организмом и не требует воздействия ферментов.
Еще одной отличительной чертой Фемибиона выступает присутствие в нем докозагексаеновой кислоты. Она является незаменимой жирной кислотой и способствует улучшению циркуляции крови, и генерации клеток мозга.
В связи с наличием в составе микроэлементов, список противопоказаний к применению у Элевита несколько шире.
Средства находятся приблизительно в одном ценовом диапазоне.
Что из них, когда и для кого лучше
Оба комплекса зарекомендовали исключительно с положительных сторон. При выборе какого-то конкретного из них стоит руководствоваться потребностями и особенностями отдельно взятого организма.
При необходимости дополнительного приема микроэлементов, предпочтение лучше отдать Элевиту. Но препарат не подойдет для применения женщинам, которые страдают нарушением утилизации в организме кальция и железа, а также при гипервитаминозе витамина А или Д.
В Фемибионе содержится докозагеновая кислота и метафолин, поэтому при индивидуальной потребности организма в этих веществах, выбор рекомендуется сделать в пользу австрийского препарата.
Элевит и Фемибион, несмотря на хорошую переносимость и практически отсутствие побочных действий (исключение — возможные аллергические реакции), имеют некоторые противопоказания. Поэтому, прежде чем начать прием любого из средств, необходимо проконсультироваться со специалистом.
Витамины Фемибион( femibion natalcare 2 ) — «Пью уже вторую беременность. Ничего лишнего в составе! Довелось сравнить с Элевит Пронаталь, мое мнение по поводу обоих комплексов.»
В период планирования ещё первого ребенка я по совету врача пила Фемибион 1. С тех пор я родила уже двух дочек и в обе беременности пила Фемибион 1 до 12 недель и Фемибион 2 до родов. Поэтому поделюсь своими размышлениями по поводу этого комплекса (в этом отзыве речь пойдёт о Фемибион 2).
Упаковка и цена.
Пачка 30 таблеток + 30 капсул и хватает её ровно на месяц приема (раз в день по одной таблетке и одной капсуле). Стоит достаточно дорого (около 1000р). Производятся витамины в Австрии по заказу немецкого концерна Merk. Вот такая коробочка (на первом фото для сравнения пачка с комплексом Фемибион 1):
О составе.
В составе всё самое необходимое, в том числе Омега (ДГК):
1 таблетка Фемибион 2: витамин C (аскорбиновая кислота в форме кальция аскорбата) 110 мг витамин PP (никотинамид) 15 мг витамин E (в форме α-токоферола ацетата) 13 мг витамин В5 (пантотеновая кислота в форме кальция пантотената) 6 мг витамин В6 (пиридоксин в форме пиридоксина гидрохлорида) 1,9 мг витамин В2 (рибофлавин) 1,6 мг витамин В1 (тиамин в форме тиамина нитрата) 1,2 мг фолаты (в т.ч. фолиевая кислота — 200 мкг, L-метилфолат — 208 мкг, что эквивалентно 200 мкг фолиевой кислоты) 400 мкг йод 150 мкг биотин 60 мкг витамин В12 (цианокобаламин) 3,5 мкг вспомогательные вещества: МКЦ; мальтодекстрин; гидроксипропилметилцеллюлоза; кукурузный крахмал; гидроксипропилцеллюлоза; титана диоксид; глицерин; магниевые соли жирных кислот; железа оксид 1 капсула Фемибион 2: докозагексаеновая кислота (ДГК) 200 мг
(эквивалентно 500 мг концентрированного рыбьего жира) витамин E (в форме α-токоферола ацетата) 12 мг вспомогательные вещества: модифицированный крахмал; глицерин; сорбитол; мальтиол; моно- и диглицериды пищевых жирных кислот
Почему такой состав удобен на практике? Тут нет ничего лишнего. Например йод можно добавить отдельно, если регион проживания беременной относится к йододифецитным. Или же наоборот не добавлять если того требует состояние щитовидной железы. Кальций и железо, которые хуже усваиваются вместе проще распределить на разные приемы, опять же дозировки исходя из результатов анализов и сроков беременности подобрать индивидуально. Магний индивидуально по самочувствию беременной (я пила курсами Магнэ B6 форте) и так далее. В общем получается очень гибкий состав, к этой «основе» добавляется всё по необходимости.
«Удобности» и «неудобства» приема.
Смотрим в пачку. И капсулы и таблетки довольно крупные (сравнимы по размерам с таблетками Магнэ B6 форте). Для кого-то это может быть минусом — сложнее глотать, но у меня пошли нормально.
Переворачиваем блистер. А тут очень удобное разделение — прямоугольники разных цветов и перфорация. Можно запросто отделить приемы на несколько дней и взять с собой например в поездку, не тащить всю коробку.
Элевит пронаталь или Фемибион? Или почему я выбрала второе.
Бесплатные витамины, доставшиеся мне в ЖК во вторую беременность это Элевит Пронаталь. Очень популярные и рекламируемые. Один месяц я всё же пропила их. Чем же они хуже? Минералы и микроэлементы там уже в составе (для кого-то это будет плюсом, но мне ближе подход как у Фемибион). Фолиевая кислота в Фемибионе более биодоступна и лучше усваивается (потому что в составе L-метилфоллат). Но главное отличие для меня это наличие в Фемибионе капсул с ДГК. И последний аргумент был решающим в моем выборе.
Справедливости ради, хочу отметить что побочек ни от приема Фемибиона 2, ни от приема Элевита мною замечено не было (я не аллергик, если это важно).
Очень рекомендую Femibion Natalcare 2! А всем беременяшкам желаю хорошо доносить своих малышей до срока и легких родов!
Интеллектуальный анализ данных по течению и исходу беременности: роли различных витаминно-минеральных комплексов | Громова
1. Громова О. А., Торшин И. Ю. Витамины и минералы — между Сциллой и Харибдой. О мисконцепциях и других чудовищах. М., МЦНМО, 2013, 754 с.
2. Баранов А. А., Намазова-Баранова Л. С., Боровик Т. Э., Ладодо К. С., Захарова И. Н., Конь И. Я., Гмошинская М. В., Макарова С. Г., Коденцова В. М., Громова О. А., Шабалов Н. П., Беляева И. А., Хавкин А. И., Новик Г. А., Краснов В. В., Комарова О. В., Козлов И. Г., Каркашадзе Г. А., Косенко И. М., Комарова О. Н. и др. Национальная программа по оптимизации обеспеченности витаминами и минеральными веществами детей России. Москва, 2017.
3. Серов В. Н., Торшин И. Ю., Громова О. А. Потриместровый подход к назначению витаминно-минеральных комплексов на основе систематического анализа биологической значимости витаминов и микроэлементов в системе «мать-плацента-плод». Гинекология. 2010, Т. 12. № 6. С. 24-34.
4. Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации, 2008, Методические рекомендации 2.3.1.2432-08.
5. Хотимченко С. А., Погожева А. В., Коденцова В. М., Кочеткова А. А., Е. А. Пырьева. О применении витаминно-минеральных комплексов (ВМК) в лечебном питании, Методические рекомендации ФГБУН «Федеральный центр питания и биотехнологий», Москва, 2017.
6. Громова О. А., Торшин И. Ю., Тетруашвили Н. К., Сидельникова В. М. Нутрициальный подход к профилактике избыточной массы тела новорожденных. Гинекология. 2010, Т. 12. № 5. С. 56-64.
7. Громова О. А., Торшин И. Ю., Захарова И. Н., Спиричев В. Б., Лиманова О. А., Боровик Т. Э., Яцык Г. В. О дозировании витамина D у детей и подростков. Вопросы современной педиатрии. 2015. Т. 14. № 1. С. 38-47.
8. Лиманова О. А., Торшин И. Ю., Калачева А. Г., Хабапашев А., Карпухин Д., Кудрин А., Юдина Н. В., Егорова Е. Ю., Белинская А. Ю., Гришина Т. Р., Громов А. Н., Федотова Л. Э.; Рудаков К. В., Громова О. А. Обеспеченность микронутриентами и женское здоровье: интеллектуальный анализ клинико-эпидемиологических данных. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии.- 2014.- № 2.- С. 6-16.
9. Haider B. A., Bhutta Z. A. Multiple-micronutrient supplementation for women during pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 2017 Apr 13; 4: CD004905. doi: 10,1002/14651858.CD004905.pub5.
10. Torshin I. Yu., Rudakov K. V. On metric spaces arising during formalization of problems of recognition and classification. Part 2: density properties. Pattern Recognition and Image Analysis (Advances in Mathematical Theory and Applications). 2016. Т. 26. № 3. С. 483-496.
11. Громова О. А., Калачева А. Г., Торшин И. Ю.; Рудаков К. В., Грустливая У. Е., Юдина Н. В., Егорова Е. Ю., Лиманова О. А., Федотова Л. Э., Грачева О. Н., Никифорова Н. В., Сатарина Т. Е., Гоголева И. В., Гришина Т. Р., Курамшина Д. Б., Новикова Л. Б., Лисицына Е. Ю., Керимкулова Н. В., Владимирова И. С., Чекмарева М. Н. с соавт. Недостаточность магния — достоверный фактор риска комор-бидных состояний: результаты крупномасштабного скрининга магниевого статуса в регионах России. Фарматека. 2013. № 6 (259). С. 116-129.
12. Керимкулова Н. В., Никифорова Н. В., Владимирова И. С., Торшин И. Ю., Громова О. А. Влияние недифференцированной дисплазии соединительной ткани на исходы беременности и родов. Комплексное обследование беременных с дисплазией соединительной ткани с использованием методов интеллектуального анализа данных. Земский врач, № 2 (19), 2013, 34-38.
13. Kodentsova V. M., Vrzhesinskaya O. A. Science-based approaches to the selection and dosage of vitamin and mineral complexes. // Traditional Medicine. — 2011. — № 5. — С. 351-357.
14. Цейцель Э. Первичная профилактика врожденных дефектов: поливитамины или фолиевая кислота? Гинекология 2012. № 5. С. 38-46.
15. Керимкулова Н. В., Торшин И. Ю., Гришина Т. Р., Громов А. Н., Гоголева И. В., Громова О. А. Фармакоэкономический анализ витаминно-минеральных комплексов и препаратов отдельных микронутриентов для нутрициальной поддержки беременности. Мать и дитя в Кузбассе. 2014. № 1. С. 30-40.
16. Громова О. А., Торшин И. Ю., Тетруашвили Н. К. Витамины и микроэлементы в профилактике малых пороков развития. Акушерство и гинекология. 2017. № 8. С. 10-20.
Элевит планирование и первый триместр таб ппо 30
Состав
Биологически активные компоненты в суточной дозе препарата (1 таблетка):
Витамин А, мкг 770
Витамин В1, мг 1,4
Витамин В2, мг 1,4
Витамин В5, мг 6
Витамин В6, мг 1,9
Витамин В12, мкг 2,6
Витамин С, мг 85
Витамин D, мкг 5
Витамин Е, мг 10
Ниацин, мг 18
Фолаты: метафолин® (в форме кальция L-метилфолата), мкг 451, в пересчете на фолиевую кислоту, мкг 400
Биотин, мкг 30
Кальций, мг 125
Магний, мг 100
Железо, мг 14
Медь, мг 1
Йод, мкг 150
Цинк, мг 11
Марганец, мг 2
Селен, мкг 60
Форма выпуска
30 таблеток для приёма внутрь в упаковке
Фармакологическое действие
Начавшееся с момента оплодотворения яйцеклетки формирование эмбриона активно продолжается в течение первого триместра беременности. Другими словами, в этот период закладывается фундамент, на основе которого будет строиться и развиваться организм будущего малыша. И именно поэтому важно позаботиться о присутствии всех элементов уже с первых дней беременности.
Одним из необходимых для будущей мамы элементов является фолиевая кислота, которая повышает в крови женщины уровень фолатов, играющих ключевую роль в этот период. Фолаты не только требуются для развития самого эмбриона, но также служат необходимым строительным материалом для развития плаценты.
Один из наиболее важных компонентов Элевит® Планирование и первый триместр – метафолин, усовершенствованная форма фолиевой кислоты, которая усваивается лучше обычной, обеспечивая тем самым необходимый для здоровья будущей мамы и малыша уровень фолатов.
Благодаря содержанию 400 мкг метафолина, а также железа, йода и витамина D Элевит® Планирование и первый триместр способствует правильному формированию эмбриона, обеспечивая поддержку будущему организму уже с первых дней беременности.
Для восполнения необходимого количества питательных элементов и витаминов беременной женщине в первом триместре рекомендуется одна таблетка Элевит® Планирование и первый триместр.
Показание к применению
Биологически активная добавка для беременных женщин в период с 1 по 13 неделю. Элевит® Планирование и первый триместр – уникальный мультивитаминный комплекс, который способствует правильному формированию эмбриона в первый триместр беременности
Способы применения и дозы
Женщинам планирующим беременность и в период первого триместра беременности по 1 таблетке в день во время еды.
Противопоказания
Индивидуальная непереносимость компонентов, не превышать рекомендуемую суточную дозу.
Особые указания
Не является лекарственным средством. Перед применением рекомендуется проконсультироваться с врачом.
Условия хранения
Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре не выше +25°С.
Препараты для планирования семьи — Все аптеки
Для мужчин
Главное в мужском репродуктивном здоровье — то, какие образуются сперматозоиды. Если сперматозоиды подвижные и правильные по размеру и форме — мужчина здоров и сможет иметь здоровых детей. Если сперматозоиды плохие, ситуацию нужно исправлять — в этом помогут специальные витаминные комплексы.
Профертил
Капсулы, 60 шт, 860 мг
Lenus Pharma
от 5488 ₽
Спермаплант саше
Саше, 20 шт, 3,5 гр
Эвалар
от 705 ₽
Менс формула «Потенциал Форте» усиленная формула
Таблетки, 15 шт
от 713 ₽
АлфаВит для мужчин
Таблетки, 60 шт
Русфик
от 463 ₽
Унитекс геста б9 для здоровья беременых
Таблетки, 45 шт
Корпорация Логистики И Торговли
2548 ₽
Сперотон
Саше, 30 шт, 5 г
Аквион
от 1251 ₽
Спермактин форте
Порошок, 15 шт, 10 гр
West Coast Laboratories
от 3532 ₽
Ортомол фертиль плюс
Порошок, 30 шт
Orthomol
от 6953 ₽
Для женщин
Чтобы подготовиться к беременности, нужны благоприятный гормональный фон и запас витаминов и микроэлементов — такой, чтобы его хватило и на маму, и на малыша. Помогут препараты, обеспечивающие легкое зачатие, и витаминные комплексы, которые обеспечат гармоничное развитие плода.
Фемибион Наталкер I
Таблетки, 30 шт
Мерк
от 568 ₽
Компливит Триместрум 1
Таблетки, 30 шт
Фармстандарт
от 200 ₽
Леди с формула пренатал оптима
Таблетки, 30 шт
Фармамед
от 671 ₽
Прегнакеа
Капсулы, 30 шт
Витабиотикс
от 450 ₽
Прегнотон
Порошок, 30 шт, 5 г
Аквион
от 549 ₽
Витрум Пренатал Плюс
Таблетки, 100 шт, 1470 мг
Такеда
от 1266 ₽
Элевит 1
Таблетки, 30 шт
Байер
от 685 ₽
Фолио
Таблетки, 150 шт
Стерифарм
от 631 ₽
инструкция по применению, аналоги, состав, показания
Фармакодинамика
Элевит Пронаталь представляет собой комплекс витаминов, минералов и микроэлементов при планировании беременности, в период беременности и лактации. Дозы этих компонентов соответствуют дозам, рекомендованным для рациона питания беременных и кормящих женщин. Элевит Пронаталь восполняет потребность в витаминах и микроэлементах, необходимых для нормального течения беременности.
Витамины и минералы необходимы для правильного развития и роста плода, для нормального протекания метаболизма (формирования липидов, нуклеиновых кислот и протеинов; синтеза аминокислот, коллагена и нейромедиаторов).
Фармакологические свойства препарата обусловлены входящими в состав компонентами.
Витамин А участвует в синтезе различных веществ (белков, липидов, мукополисахаридов) и обеспечивает нормальную функцию кожи, слизистых оболочек, а также органа зрения.
Витамин В1 участвует в нормализации деятельности сердца, способствуя нормальному функционированию нервной системы.
Витамин В2 способствует процессам регенерации тканей, в том числе клеток кожи.
Витамин В6 способствует поддержанию структуры и функции костей, зубов, десен; оказывает влияние на эритропоэз, способствует нормальному функционированию нервной системы.
Витамин В12 участвует в эритропоэзе, способствует нормальному функционированию нервной системы.
Витамины группы В участвуют в образовании различных ферментов, которые регулируют разные виды обмена веществ в организме, способствуют снижению приступов тошноты и рвоты при токсикозе у беременных женщин.
Витамин С участвует в окислении ряда биологически активных веществ, регуляции обмена в соединительной ткани, углеводного обмена, свертываемости крови и регенерации тканей, стимулирует образование стероидных гормонов, нормализует проницаемость капилляров. Витамин С способствует повышению устойчивости организма к инфекциям, снижая воспалительные реакции.
Витамин D3 играет важную роль в поддержании баланса кальция и фосфора в организме беременной. При его недостатке у детей возникает рахит, а у взрослых в костной ткани уменьшается содержание кальция (остеопороз).
Витамин Е – природный антиоксидант, предотвращает повышенную свертываемость крови и благоприятно влияет на периферическое кровообращение. Участвует в синтезе белков и гемоглобина, в процессе роста клеток, функции скелетных мышц, сердца и сосудов, половых желез. Недостаток витамина Е на ранних стадиях беременности может явиться причиной выкидыша.
Биотин принимает участие в обменных процессах, способствует усвоению белка.
Кальция пантотенат участвует в процессах метаболизма жиров, белков и углеводов.
Фолиевая кислота принимает участие в метаболизме аминокислот, синтезе пуриновых и пиримидиновых оснований. Дефицит фолиевой кислоты приводит к уменьшению биосинтеза ДНК и нарушению клеточной репликации. Вследствие этого могут нарушаться процессы кроветворения и развития нервной трубки плода во время беременности.
Никотинамид принимает участие в окислительно-восстановительных процессах, обеспечивает перенос водорода и фосфата.
Кальций участвует в формировании костной ткани, свертывании крови, передаче нервных импульсов, сокращении скелетных и гладких мышц, нормальной работе сердца. Он также способствует абсорбции железа.
Магний участвует в формировании мышечной и костной тканей, а также принимает участие в синтезе белка.
Железо является частью молекулы гемоглобина, участвует в переносе кислорода в организме и предупреждает развитие анемии у беременной женщины, особенно во II и III триместре.
Марганец принимает участие в процессах минерализации костей.
Медь необходима для нормальной функции эритроцитов и обмена железа.
Цинк необходим для нормального формирования скелета плода и регенерации тканей, входит в состав некоторых гормонов, включая инсулин, снижает вероятность ряда внутриутробных аномалий.
Фосфор нормализует деятельность нервной системы, является важнейшим компонентом в энергетической системе организма. Стимулирует рост и развитие костной ткани, активизирует кроветворение. Фармакокинетика
Фармакокинетические свойства действующих веществ широко описаны в литературе.
Действующие вещества данного препарата – витамины, минералы и микроэлементы – являются незаменимыми питательными элементами, которые широко представлены в организме человека. Содержание питательных элементов в плазме и тканях регулируется гомеостатически и зависит от различных факторов, таких как суточные колебания, состояние питания, рост, беременность и лактация.
Препарат хорошо переносится, но в редких случаях возможны нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта: дискомфорт в области эпигастрия, запор, метеоризм, рвота, диарея, тошнота.
В некоторых случаях возможны аллергические реакции: крапивница, отек лица, одышка, раздражение кожи, высыпания на коже, пузырьковая сыпь, анафилактический шок. В такой ситуации необходимо прекратить прием препарата и проконсультироваться с врачом.
Возможно окрашивание мочи в желтый цвет (связанное с наличием в препарате витамина В2 и не имеющее клинического значения). Препарат содержит железо, что может привести к черной окраске стула. Этот эффект безвреден и не имеет клинического значения.
Витамин С может вызывать гемолитическую анемию в случаях недостаточности глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы.
В редких случаях возможна гиперкальциурия, головная боль, головокружение, бессонница, повышенная возбудимость.
При появлении перечисленных побочных реакций, а также реакций, не указанных в данной инструкции, необходимо прекратить прием лекарственного средства и обратиться к врачу.
Не превышать указанную дозировку. Очень высокие дозы некоторых компонентов, в особенности витамина А, витамина D, железа и меди, могут быть опасными для здоровья. Повышенные дозы фолиевой кислоты, витамина В12 и железа могут маскировать некоторые формы анемии.
Пациенты, принимающие другие витаминосодержащие препараты, должны проконсультироваться с лечащим врачом перед приемом препарата Элевит Пронаталь.
Препарат содержит лактозу, что необходимо учитывать при непереносимости галактозы, лактозной недостаточности или нарушении всасывания глюкозы-галактозы.
Препарат не содержит йод. Необходимость дополнительного источника йода должна быть согласована с врачом.
В период лактации принимаемые витамины и минералы выделяются с молоком матери, что необходимо учитывать, если ребенок получает другие витаминно-минеральные комплексы.
Препарат содержит железо, поэтому задерживает всасывание в кишечнике антибиотиков из группы тетрациклинов, что ведет к снижению сывороточной концентрации антибиотика и железа. Если необходимо одновременное применение этих препаратов, то пациенты должны принимать тетрациклин за два часа до или после приема препарата.
Одновременное применение антацидов и железосодержащих препаратов может снижать всасывание железа, поэтому между приемами этих препаратов необходимо выдерживать интервал в три часа.
Кальций, магний, медь или цинксодержащие препараты могут ухудшать всасывание антибиотиков и противовирусных препаратов и, как результат, снижать их системную концентрацию. Пациенты, принимающие оба препарата, должны разграничивать их прием во времени на 1-2 часа.
Препараты, содержащие витамин Е, должны использоваться с осторожностью у пациентов, получающих антикоагулянты или лекарства, которые влияют на агрегацию тромбоцитов. Одновременное лечение слабительным, таким как парафиновое масло, может уменьшать всасывание витамина D в желудочно-кишечном тракте.
Повышенные дозы фолиевой кислоты могут способствовать снижению эффекта противоэпилептических/ противосудорожных средств, таких как карбамазепин, фенитоин, примидон и барбитураты.
Совместное применение с тиазидными диуретиками увеличивает вероятность гиперкальциемии, поскольку тиазидные диуретики уменьшают выведение кальция с мочой.
При одновременном применении с некоторыми лекарственными средствами может наблюдаться уменьшение их терапевтического действия: леводопа, бисфосфонаты, фторхинолоны, пеницилламин, тироксин, препараты наперстянки.
Не рекомендуется применять этот препарат в течение двух часов после приема пищи, содержащей высокий уровень щавелевой (в шпинате и ревене) и фитиновой кислот (в цельных злаках), которые могут подавлять всасывание кальция.
Врачи РФ
Описание препарата Фемибион Наталкер l
Фолиевая кислота + Метафолин® и Йод
Предназначен для женщин, планирующих беременность и беременных до конца 12-й недели.
Актуальной проблемой питания беременных женщин является достаточное содержание в пище витаминов и минеральных веществ (нутриентов). Невозможность обеспечения необходимого уровня нутриентов у беременных за счет питания общепризнана. Поэтому в период беременности женщины нуждаются в коррекции нутриентного статуса за счет регулярного приема комплекса витаминов и минералов.
Фолиевая кислота – жизненно важный витамин для будущих и кормящих матерей. Проведенные исследования показывают положительное влияние фолиевой кислоты (синтетической формы фолатов) и натуральных пищевых фолатов на течение беременности и нормальное развитие ребенка (как внутриутробного, так и после его рождения). С пищей мы получаем, как правило, недостаточное количество фолатов, не обеспечивающее суточную потребность женщины детородного возраста, а у беременных потребность в фолатах повышена. Поэтому очень важен дополнительный прием фолиевой кислоты в этот период. В организме фолиевая кислота превращается в биологически активную форму. Медицинские данные свидетельствуют, что организм каждой второй женщины не может полностью перевести фолиевую кислоту в ее активную форму.
Метафолин® – это легко усваиваемая биологически активная форма фолатов. Благодаря этому метафолин для организма более доступен и лучше усваивается, чем фолиевая кислота. Фемибион® Наталкер I содержит фолиевую кислоту и Метафолин для обеспечения необходимого уровня фолатов в организме беременной женщины, даже у тех женщин, которые не могут полностью преобразовывать и затем усвоить фолиевую кислоту. Для нормального развития ребёнка, помимо фолиевой кислоты, необходимы витамины и йод. Поэтому очень важно восполнить повышенную потребность в этих нутриентах во время беременности.
Фемибион Наталкер I содержит 9 жизненно важных витаминов и йод.
Известно,
витамин В1 необходим для углеводного обмена и энергообеспечения;
витамин В2 необходим для энергетического обмена;
витамин В6 необходим для белкового обмена;
витамин В12 необходим для кроветворения и здоровой нервной системы;
витамин С участвует в образованииии соединительной ткани. Помимо этого он улучшает защитные свойства организма, и способствует усвоению железа;
витамин Е защищает клетки организма от, так называемых, свободных радикалов;
биотин важен для здоровой кожи;
пантотенат участвует в процессе обмена веществ;
никотинамид поддерживает защитную функцию кожи;
йод является жизненно важным микроэлементом, необходимым для роста и функционирования щитовидной железы.
Состав таблетки
Количество
в 1 таблетке
% от суточной потребности
женщин репродуктивного возраста
Витамин С/Аскорбиновая кислота (в форме кальция аскорбата)
110 мг
120
Витамин PP / Никотинамид
15 мг
75
Витамин E (в форме α-токоферола ацетата)
13 мг
87
Витамин В5 / Пантотеновая кислота (в форме кальция пантотената)
6 мг
120
Витамин В6 / Пиридоксин (в форме пиридоксина гидрохлорида)
Вспомогательные компоненты: микрокристаллическая целлюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, мальтодекстрин, гидроксипропилцеллюлоза, кукурузный крахмал, диоксид титана, магниевые соли жирных кислот, глицерин, оксид железа. Рекомендации по применению: Фемибион Наталкер I рекомендовано принимать с момента планирования беременности .
Женщинам планирующим беременность и беременным до конца 12 недели рекомендуется принимать по одной таблетке в день, запивая небольшим количеством жидкости.
Метафолин является зарегистрированной торговой маркой Merck KGaA, Дармштадт, Германия.
N госрегистрации RU.77.99.11.003.E.00086.09.10 от 10.09.2010 г.
Меры предосторожности: Не превышать рекомендуемую дозу. Биологически активные добавки не должны использоваться в качестве заменителя полноценной сбалансированной диеты.
Форма выпуска: таблетки, покрытые оболочкой, массой 609 мг
Упаковка: 1 блистер содержит 30 таблеток, покрытых оболочкой. Срок годности: 24 месяца.
Условия хранения: хранить в сухом, недоступном для детей месте при температуре не выше 25С.
Биологически активная добавка к пище.
Не является лекарством.
Перед применением рекомендуется проконсультироваться с врачом.
Производитель: Мерк КгаА энд КоВерк Шпитталь, Хёссельгассе 20, А – 9800 Шпитталь/Драу, Австрия под контролем Мерк Зельбстмедикацион ГмбХ, Рёсслерштрассе, 96, 64293 Дармштадт, Германия
Продвижение продукта и прием претензий от потребителей осуществляется компанией «Д-р Редди’c Лабораторис Лтд»,
115035 г. Москва, Овчинниковская наб., д.20. стр.1,
тел. (495) 795 39 39.
Описание препарата Фемибион Наталкер lI
Латинское название препарата Фемибион® Наталкер II
Femibion® Natalcare II
Группа
БАДы — витаминно-минеральные комплексы
Нозологическая классификация (МКБ-10)
E61.7 Недостаточность многих элементов питания
O25 Недостаточность питания при беременности
Лекарственная форма и состав
Таблетки, покрытые оболочкой 1 табл. активные вещества:
витамин C (аскорбиновая кислота в форме кальция аскорбата) 110 мг
витамин PP (никотинамид) 15 мг
витамин E (в форме α-токоферола ацетата) 13 мг
витамин В5 (пантотеновая кислота в форме кальция пантотената) 6 мг
витамин В6 (пиридоксин в форме пиридоксина гидрохлорида) 1,9 мг
витамин В2 (рибофлавин) 1,6 мг
витамин В1 (тиамин в форме тиамина нитрата) 1,2 мг
фолаты (в т.ч. фолиевая кислота — 200 мкг, L-метилфолат — 208 мкг, что эквивалентно 200 мкг фолиевой кислоты) 400 мкг
йод 150 мкг
биотин 60 мкг
витамин В12 (цианокобаламин) 3,5 мкг вспомогательные вещества: МКЦ; мальтодекстрин; гидроксипропилметилцеллюлоза; кукурузный крахмал; гидроксипропилцеллюлоза; титана диоксид; глицерин; магниевые соли жирных кислот; железа оксид
Капсулы мягкие 1 капс. активные вещества:
докозагексаеновая кислота (ДГК) 200 мг
(эквивалентно 500 мг концентрированного рыбьего жира)
витамин E (в форме α-токоферола ацетата) 12 мг вспомогательные вещества: модифицированный крахмал; глицерин; сорбитол; мальтиол; моно- и диглицериды пищевых жирных кислот
Характеристика
Биологически активная добавка к пище.
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие — восполняющее дефицит витаминов и микроэлементов.
Свойства компонентов
Активные компоненты в продукте Фемибион® Наталкер II распределены между двумя лекарственными формами: таблетки и мягкие капсулы.
Каждая таблетка содержит фолиевую кислоту, метафолин, 9 жизненно необходимых витаминов и йод.
Каждая мягкая капсула содержит эссенциальную омега-3 жирную кислоту — ДГК и витамин Е.
Фолиевая кислота — жизненно важный витамин для будущих и кормящих матерей. В организме фолиевая кислота превращается в биологически активную форму. Метафолин® — это легко усваиваемая биологически активная форма фолата (более доступен для организма и усваивается лучше, чем фолиевая кислота). Фемибион® Наталкер II содержит 200 мкг фолиевой кислоты с соответствующим количеством метафолина для удовлетворения повышенной потребности и обеспечения необходимого уровня содержания фолатов в организме во время беременности и в период кормления грудью даже у тех женщин, организм которых не может полностью преобразовывать и впоследствии усваивать фолиевую кислоту.
Фемибион® Наталкер II содержит 9 жизненно важных витаминов и микроэлемент йод: витамин В1 необходим для углеводного обмена и энергообеспечения; витамин В2 — для энергетического обмена; витамин В6 — для белкового обмена; витамин В12 — для кроветворения и здоровой нервной системы; витамин C участвует в образовании соединительной ткани, улучшает защитные свойства организма и способствует усвоению железа; витамин E защищает клетки организма от т.н. свободных радикалов; биотин важен для здоровой кожи; пантотенат участвует в процессе обмена веществ; никотинамид поддерживает защитную функцию кожи; йод является жизненно важным микроэлементом, необходимым для роста и функционирования щитовидной железы.
Фемибион® Наталкер II содержит 200 мг ДГК, полученной из высокоочищенного концентрированного рыбьего жира. ДГК является полиненасыщенной жирной кислотой, которая важна для нормального развития мозга и формирования зрения у ребенка.
В упаковке продукта ДГК представлена в форме капсул. Помимо ДГК капсулы также содержат витамин Е, который обеспечивает стабильность ДГК в организме.
Пищевая ценность активных компонентов комплекса Фемибион® Наталкер II в зависимости от суточной потребности для беременных и кормящих женщин соответственно составляет: витамин C — 122 и 100%, никотинамид — 94 и 79%, витамин E — 130 и 108%, витамин В6 — 90 и 83%, витамин В2 — 100 и 89%, витамин В1 — 80 и 71%, фолаты (в т.ч. фолиевая кислота, L-метилфолат) — 100 и 133%, йод — 83 и 75%, витамин В12 — 88 и 88%; витамин E — 120 и 100%.
Рекомендуется
БАД предназначена для женщин, начиная с 13-й нед беременности и до конца периода грудного вскармливания.
Противопоказания
Индивидуальная непереносимость компонентов.
Способ применения и дозы
Внутрь, по 1 табл. и 1 капс. в день во время еды, запивая небольшим количеством жидкости. Предпочтительно принимать таблетку и мягкую капсулу одновременно с одним приемом пищи. Последовательность приема таблетки и мягкой капсулы не влияет на эффективность продукта.
Меры предосторожности
Женщины во время беременности и в период лактации не должны превышать рекомендуемую дозу. Биологически активная добавка не должна использоваться в качестве заменителя полноценной сбалансированной диеты.
Перед применением рекомендуется проконсультироваться с врачом.
Форма выпуска
Таблетки, покрытые оболочкой. По 6 табл. в блистере; по 5 блистеров в картонной пачке.
Капсулы мягкие. По 6 капс. в блистере; по 5 блистеров в картонной пачке.
Производитель
Мерк КгаА энд Ко Верк Шпитталь, Хессельгассе, 20, А-9800, Шпитталь/Драу, Австрия; под контролем Мерк Зельбстмедикацион ГмбХ, Ресслерштрассе, 96, 64293, Дармштадт, Германия.
Прием претензий от потребителей осуществляется компанией «Д-р Редди’c Лабораторис Лтд.».
115035, Москва, Овчинниковская наб., 20, стр. 1.
Тел.: (495) 795-39-39.
Условия хранения препарата Фемибион® Наталкер II
В сухом месте, при комнатной температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности препарата Фемибион® Наталкер II
24 мес.
Влияние двух различных добавок мультимикронутриентов на статус витамина D у женщин детородного возраста: рандомизированное исследование
Питательные вещества. 2017 Янв; 9 (1): 30.
Stefan Pilz
1 Отделение эндокринологии и диабетологии, Отделение внутренней медицины, Медицинский университет Граца, Auenbruggerplatz 15, 8036 Грац, Австрия
Андреас Хан
2 Институт Пищевая наука и питание человека, Ганноверский университет им. Лейбница, Am Kleinen Felde 30, 30167, Ганновер, Германия; изд.revonnah-inu.noitirtun@nhah
4 Отделение математики, естественных и экономических наук, Университет прикладных наук Ульма, Альберт-Эйнштейн-Аллее 55, 89081 Ульм, Германия; ed.mlu-sh@mlehliw
Рима Обейд
5 Орхусский институт перспективных исследований, Орхусский университет, Hoegh-Guldbergs Gade 6B, Building 1632, DK-8000 Орхус, Дания; уэ[email protected]
1 Отделение эндокринологии и диабетологии, Отделение внутренней медицины, Медицинский университет Граца, Auenbruggerplatz 15, 8036 Грац, Австрия
2 Институт пищевых наук и питания человека Ганноверского университета Лейбница, Am Kleinen Felde 30, 30167 Ганновер, Германия; ed.revonnah-inu.noitirtun@nhah 4 Отделение математики, естественных и экономических наук, Университет прикладных наук Ульма, Альберт-Эйнштейн-Аллее 55, 89081 Ульм, Германия; изд.mlu-sh @ mlehliw 5 Орхусский институт перспективных исследований, Орхусский университет, Hoegh-Guldbergs Gade 6B, Building 1632, DK-8000 Орхус, Дания; [email protected]
Поступило 18.11.2016; Принято к печати 23 декабря 2016 г.
Немецкое общество питания увеличило в 2012 году рекомендуемую суточную дозу витамина D с 200 до 800 международных единиц (МЕ) для достижения уровня 25-гидроксивитамина D (25 (OH) D) не менее 50 нмоль / л, даже если эндогенный синтез витамина D минимален, например, зимой.Мы стремились оценить эту рекомендацию у женщин детородного возраста. Это одноцентровое рандомизированное открытое исследование, проведенное с 8 января по 9 мая 2016 г. в Эсслингене, Германия. Мы случайным образом отобрали 201 практически здоровую женщину для приема в течение 8 недель ежедневной мульти-питательной добавки, содержащей либо 200 МЕ ( n = 100), либо 800 МЕ витамина D3 ( n = 101). Первичным критерием оценки был уровень 25 (OH) D в сыворотке. 196 участников завершили испытание. Увеличение 25 (OH) D (медиана с межквартильным размахом) от исходного уровня до конца исследования составило 13.2 (от 5,9 до 20,7) нмоль / л в группе 200 МЕ и 35,8 (от 18,2 до 52,8) нмоль / л в группе 800 МЕ ( p <0,001 для разницы между группами). В конце исследования уровни ≥50 нмоль / л присутствовали у 70,4% группы 200 МЕ и у 99% группы 800 МЕ. Участники, принимавшие гормональные контрацептивы, имели более высокий исходный уровень и более сильный рост 25 (OH) D. В заключение, ежедневного приема 800 МЕ витамина D3 в зимний период в Германии достаточно для достижения уровня 25 (OH) D не менее 50 нмоль / л почти у всех женщин детородного возраста, тогда как 200 МЕ недостаточно.
Витамин D классически известен своей ролью в метаболизме костей и минералов, но низкие уровни 25 -гидроксивитамин D (25 (OH) D), метаболит витамина D, который используется для оценки статуса витамина D, также был связан с различными внескелетными заболеваниями, такими как рак, инфекции и сердечно-сосудистые заболевания [1,2,3,4 ]. В то время как ведутся научные дебаты о причинно-следственной связи дефицита витамина D с различными острыми и хроническими заболеваниями, сообщества диетологов почти повсеместно признали, что витамин D необходим для поддержания здоровья скелета, в частности, для профилактики рахита и остеомаляции. [5,6,7,8,9].Поэтому общественное здравоохранение вызывает озабоченность в связи с тем, что дефицит витамина D является обычным явлением среди населения в целом. Европейское исследование показало, что у 13,0% населения уровень 25 (OH) D ниже 30 нмоль / л (разделите на 2,496, чтобы преобразовать нмоль / л в нг / мл) и у 40,4% ниже 50 нмоль / л [10]. Принимая во внимание, что индуцированный ультрафиолетом-B (УФ-B) синтез витамина D в коже обычно является основным источником витамина D у людей, в то время как питание играет лишь второстепенную роль, было обнаружено, что уровни 25 (OH) D значительно выше. зимой ниже, чем летом [10].В большинстве европейских стран, включая Германию или в северных регионах США, УФ-В излучение слишком слабое в зимние месяцы, чтобы вызвать адекватный синтез витамина D в коже [11]. Следовательно, необходимо обеспечить достаточное потребление витамина D зимой, поскольку период полувыведения уровней 25 (OH) D в сыворотке составляет всего около 2–3 недель, так что даже люди с высокими уровнями 25 (OH) D летом могут подвержены риску дефицита витамина D зимой.
Институт медицины США (IOM) принял свои рекомендации по витамину D в 2010 году и подсчитал, что уровни 25 (OH) D не менее 50 нмоль / л будут соответствовать требованиям 97 по витамину D.5% населения, хотя до сих пор ведутся споры об оптимальных уровнях с рекомендацией Эндокринного общества стремиться к уровню 25 (OH) D> 75 нмоль / л [5,6]. Согласно IOM, рекомендуемая диета (RDA) для удовлетворения пищевых потребностей в витамине D у 97,5% населения составляет от 600 (в возрасте от 1 до 70 лет) до 800 международных единиц (МЕ) (70 лет и старше) витамина D. в сутки (40 МЕ равняется 1 мкг витамина D) [5]. Эти оценки были основаны на мета-регрессионных анализах рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ) зимой по дозозависимости потребления витамина D и уровням 25 (OH) D в сыворотке [5].В 2012 году общества питания Германии, Австрии и Швейцарии (DACH) опубликовали новые рекомендации по витамину D и рассмотрели, в соответствии с отчетом IOM, уровни 25 (OH) D 50 нмоль / л или выше в качестве индикатора оптимального уровня витамина D. статус [12]. Предыдущая рекомендация по потреблению 200 МЕ в день была увеличена до 800 МЕ в день и применима ко всем людям в возрасте от 1 года и старше, а также к состояниям, при которых отсутствует эндогенный синтез витамина D [12]. Эта рекомендация основана на ирландских исследованиях Cashman et al.которые показали, что в зимний период потребление 800 МЕ витамина D в день достаточно для достижения уровня 25 (OH) D ≥50 нмоль / л примерно у 90–95% населения Ирландии [12,13].
После публикации нового руководства DACH Nutrition Society [14,15,16,17,18] было опубликовано больше РКИ по зависимости доза-эффект витамина D в общей популяции. Однако, насколько нам известно, не существует рандомизированного исследования, сравнивающего старые (200 МЕ) и новые (800 МЕ) рекомендации по потреблению витамина D среди населения в Германии.Поэтому мы стремились восполнить этот пробел в знаниях в рандомизированном исследовании с участием женщин детородного возраста. В такой популяции витамин D может иметь особое значение, помимо своей роли в здоровье костей, поскольку нерожденный ребенок зависит от уровня 25 (OH) D матери, а дефицит витамина D был связан с различными неблагоприятными последствиями для здоровья во время беременности. [19,20,21,22,23]. Учитывая, что статус витамина D может быть изменен приемом гормональных контрацептивов, мы также оценили влияние использования гормональных контрацептивов на уровни 25 (OH) D и их повышение после приема витамина D [24,25].Однако наше испытание не предназначалось для оценки воздействия добавок витамина D на конкретные заболевания или для решения вопроса, какие уровни 25 (OH) D являются оптимальными для профилактики заболеваний.
2. Материалы и методы
2.1. Дизайн исследования
Это исследование представляет собой одноцентровое открытое рандомизированное контролируемое исследование с параллельными группами, проведенное в BioTeSys GmbH, организации клинических исследований в Эсслингене, Германия (48 ° северной широты). Исследование началось 13 января 2016 г. (первый предмет был зачислен) и завершился 9 мая 2016 года (последний предмет исключен).Это испытание спонсировалось Merck Selbstmedikation GmbH (Дармштадт, Германия), и отчет о публикации соответствует положениям Сводных стандартов отчетности по испытаниям (CONSORT) 2010 г. [26]. Этическое одобрение было получено Наблюдательным советом организации (IRB) Landesärztekammer Baden-Wurttemberg (комитет по этике №: F-2015-102). Исследование соответствует Хельсинкской декларации и принципам надлежащей клинической практики (ICH-GCP). Это исследование было зарегистрировано в Немецком регистре клинических испытаний (http: // www.germanctr.de) (DRKS-ID: DRKS00009770).
2.2. Участники
В исследование были включены практически здоровые женщины детородного возраста. Основными критериями включения были женский пол, возраст от 18 до 45 лет, индекс массы тела (ИМТ) от 17 до 30 кг / м 2 , хорошее физическое и психическое здоровье, отсутствие посещений южных стран за последние 30 дней и отсутствие планирует поехать в южные страны во время суда. Основными критериями исключения были прием / назначение любых добавок витамина D в течение последних двух месяцев и во время испытания, серьезные заболевания, лекарства, потенциально влияющие на метаболизм витамина D, беременность, кормление грудью, а также планирование беременности во время исследования (см. для подробного списка критериев включения и исключения).
Участники исследования были набраны по рекламе в местных газетах и на досках объявлений в Эсслингене и Штутгарте, а лица, которые уже участвовали в клинических исследованиях в BioTeSys GmbH, были проинформированы об этом испытании по электронной почте. Все участники исследования дали письменное информированное согласие до включения в исследование. Посещения для исследования проводились на исходном уровне (визит 1), а также через 4 недели (визит 2) и 8 недель (визит 3) вмешательства.
2.3. Вмешательство
Участники исследования были рандомизированы для приема в соотношении 1: 1 либо Femibion ® 1 (мульти-питательная добавка, содержащая 800 МЕ витамина D3; лот: 488615/090), либо Elevit ® gynvital (мульти-питательная добавка, содержащая 200 МЕ витамина D3. ; Lot: MA029U8) ежедневно в течение 8 недель.Femibion ® 1 (Merck Selbstmedikation GmbH, Дармштадт, Германия) был предоставлен спонсором, а Elevit ® gynvital (Bayer Vital GmbH, Леверкузен, Германия) был приобретен оптом. Пищевая ценность этих двух добавок, содержащих мультимикронутриенты, показана в.
Таблица 1
Маркировка питательных веществ для Elevit ® gynvital и Femibion ® 1.
Первоначально блистерные продукты Фемибион ® 1 (группа = 800 МЕ) и Элевит ® гинвитал (= группа 200 МЕ) были переупакованы в нейтральные упаковки и маркированы путем последовательной рандомизации. Номер (участника) согласно списку рандомизации, который был создан программой Randlist.exe, и доступ к нему имел только координатор исследования. Групповое распределение в соответствии с этим рандомизационным списком было выполнено блоками по 10 и было разделено на пользователей и не пользователей гормональных контрацептивов. Все субъекты, принимавшие гормональные контрацептивы, а также гормональные внутриматочные устройства, считались «пользователями». Участники исследования получили номер рандомизации (участника) в соответствии с их последовательным порядком включения в исследование.
2.4. Первичная мера результата и расчет размера выборки
Первичной мерой результата была разница между группами в увеличении 25 (OH) D от визита 1 (исходный уровень) до визита 3 (конец исследования после 8 недель вмешательства).Расчет размера образца был основан на предположении о нормальном распределении данных со стандартным отклонением 21 нмоль / л и разнице между группами в увеличении 25 (OH) D от исходного уровня до конца исследования на 10,5 нмоль / л (ожидаемое увеличение на 10,5 нмоль / л). приблизительно 1,75 нмоль / л на 100 МЕ витамина D3 согласно консервативной оценке из предыдущих исследований) [27]. Для статистической мощности 90% с уровнем значимости 5% для обнаружения значительного влияния на показатель первичного результата мы рассчитали размер выборки из 86 участников на группу лечения.Чтобы компенсировать потенциальный показатель отсева в 14%, был запланирован общий размер выборки из 200 участников исследования.
2.5. Вторичные показатели результатов
Вторичными критериями результатов были различия между группами в увеличении на 25 (OH) D от посещения 1 (исходный уровень) до посещения 2 (после 4 недель вмешательства) и различиями между группами в процентном соотношении участников с 25 Концентрации (OH) D ≥50 нмоль / л или ≥75 нмоль / л при посещении 2 и 3 соответственно. Внутригрупповые изменения концентраций 25 (OH) D от посещения 1 до посещения 2 и 3 были дополнительными показателями исхода.Дополнительными заранее определенными критериями результатов были фолат эритроцитов (RBC), фолат сыворотки и гомоцистеин, но представление и обсуждение данных / результатов по этим критериям результатов расширило бы объем и продолжительность нашей работы, и поэтому мы опубликуем эти результаты в отдельная рукопись. Предварительно определенные анализы подгрупп были выполнены для участников с 25 (OH) D <50 и ≥50 нмоль / л, а также для пользователей и лиц, не принимающих гормональные контрацептивы. Во время исследования участники документировали любые побочные эффекты и сопутствующие лекарства в своих дневниках.
2.6. Измерения
Физический осмотр, сбор крови и интервью с субъектами по истории болезни и использованию лекарств проводились во время всех визитов в рамках исследования. Артериальное давление и частоту сердечных сокращений измеряли автоматическим прибором в положении сидя после 5 минут покоя. Потребление витамина D с пищей оценивалось с использованием протокола трехдневного пищевого дневника, который был проанализирован с помощью программного обеспечения EBISPro (www.ebispro.de) на основе содержания питательных веществ в Немецкой базе данных по питательным веществам (Bundeslebensmittelschlüssel, BLS).Соответствие требованиям оценивалось на основе выданных и возвращенных исследуемых добавок. В случае утери исследуемых добавок соответствие проверялось записями в дневниках участников.
Забор крови проводился утром после ночного голодания продолжительностью не менее 10 часов. Участники были проинструктированы съесть стандартизированный ужин (фермерский хлеб со сливочным сыром и очищенными от кожицы огурцами) вечером перед посещением исследования и принять последние продукты исследования за 24 часа до согласованного отбора проб крови во время посещения 2 и 3.Измерения стандартных параметров крови были выполнены в Synlab MVZ Leinfelden-Echterdingen GmbH. Уровень 25 (OH) D в сыворотке измеряли с помощью жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии (LC-MS / MS) и использования набора MassChrom ® 25-OH-Vitamin D3 / D2 (Chromsystems GmbH, Gräfelfing, Германия). . Коэффициенты вариации между анализами составили 5,5% (при уровне 95,8 нмоль / л) и 6,7% (при 42,4 нмоль / л), соответственно. Качество и точность этого лабораторного метода гарантируются регулярным участием в Системе внешней оценки качества витамина D (DEQAS).Чтобы оценить внешнюю достоверность измерения 25 (OH) D, мы сравнили 30 случайно выбранных образцов сыворотки с другим методом ЖХ-МС / МС, используемым Исследовательской группой по витамину D в Университетском колледже Корка, Ирландия [10].
2.7. Статистический анализ
Распределение параметров эффективности проверяли с помощью теста Шапиро-Уилка. Из-за ненормального распределения непрерывные данные представлены в виде медиан с межквартильным размахом (от 25 до 75 процентилей). Категориальные данные отображаются в процентах.Базовые сравнения между группами проводились с помощью критерия суммы рангов Вилкоксона (непрерывные переменные) или критерия хи-квадрат (категориальные данные).
В зависимости от распределения данных и статистических допущений, анализ первичного показателя результата планировалось выполнить с помощью анализа ковариации (ANCOVA) с поправкой на исходный уровень 25 (OH) D или с помощью критерия суммы рангов Вилкоксона [28]. Межгрупповые различия для вторичных показателей результатов рассчитывались либо с помощью ANCOVA, либо с помощью критерия суммы рангов Вилкоксона (для непрерывных переменных), либо с помощью хи-квадрат или точного критерия Фишера (для категориальных переменных).Внутригрупповые различия планировалось рассчитывать с помощью дисперсионного анализа с повторными измерениями или теста Фридмана с тестом множественного сравнения Данна (непрерывные переменные) и теста Макнемара (категориальные переменные). Для межгрупповых и внутригрупповых различий применялась линейная смешанная модель с повторными измерениями.
Анализы проводились в соответствии с принципом намерения лечить (ITT) в ITT-популяции, которая была определена как участники, которые соответствовали всем критериям включения и не имели критериев исключения, получили хотя бы одну дозу исследуемого продукта и имели 25 (OH) D измерения на исходном уровне и в конце исследования.Все анализы были выполнены в этой ITT-популяции, если не указано иное. В этой совокупности мы не выполняли вменение данных для пропущенных значений. Все рандомизированные участники входят в группу безопасности для оценки нежелательных явлений.
Значение p <0,05 считалось статистически значимым. Статистический анализ выполняли с использованием SAS версии 9.3 (SAS Institute Inc., Кэри, Северная Каролина, США), SPSS версии 24.0 (IBM SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс, США) и GraphPad Prism Version 5.04 (программное обеспечение GraphPad, Ла-Хойя, Калифорния, США).
3. Результаты
Было 403 человека, которые были заинтересованы в исследовании и были предварительно отобраны с помощью телефонных интервью на предмет их потенциального права на включение в исследование. После этого телефонного интервью осталось 213 человек, которые все еще были заинтересованы в участии в исследовании и были признаны потенциально подходящими для участия в исследовании. Эти люди дали письменное информированное согласие и были оценены во время скринингового визита (визит 1).После исключения 12 человек (3 из-за высоких трансаминаз в печени, 2 из-за личных причин и по 1 из-за отпуска в южной стране, гиперлипидемии, грудного вскармливания, резекции толстой кишки, низкого гемоглобина, добавок витамина D и расстройства пищеварения) 201 участник исследования. были рандомизированы. Полная блок-схема участников показана на.
Было два выбывших в группе 200 МЕ (один между посещениями 1 и 2 из-за подозреваемой аллергической реакции и один между посещениями 2 и 3 по личным причинам) и три выбывших в группе 800 МЕ (все из-за времени / по личным причинам с двумя выпадениями между посещениями 1 и 2, а другой — между посещениями 2 и 3).Только у одного участника было серьезное нарушение протокола из-за отпуска во Флориде, США. Продолжительность приема исследуемого препарата (среднее значение ± стандартное отклонение) составляло 55 ± 1 день в обеих исследуемых группах. Соответствие (среднее ± стандартное отклонение) составило 99,3% ± 2,4% в группе 200 МЕ и 99,6% ± 2,5% в группе 800 МЕ.
3.1. Исходные характеристики
У 201 рандомизированного участника средний возраст (межквартильный размах) составлял 25 (22-29) лет, ИМТ 21,5 (20,1-23) кг / м 2 и уровень 25 (OH) D в сыворотке 43 .7 (от 31,4 до 59,9) нмоль / л. Исходные характеристики всей ITT-популяции ( n = 196), а также для двух групп лечения показаны на рис. Вкратце, между исследуемыми группами не было статистически значимых различий. Концентрации 25 (OH) D ниже 30, 50 и 75 нмоль / л наблюдались у 23,0%, 60,7% и 91,8% ITT-популяции, соответственно. Исследуемая популяция была в основном европеоидной расы, но 6 участников в группе 200 МЕ и 5 участников в группе 800 МЕ были признаны некавказскими (далее не уточняется) из-за более темного цвета кожи.
Таблица 2
Исходные характеристики участников, завершивших испытание (= намерение лечить популяцию).
Характеристики
Все участники
Группа 200 МЕ
Группа 800 МЕ
p -Значение
Число
196
9011 9011 9011 9011 901 (лет)
25 (22–29)
26 (23–29)
25 (22–29.3)
0,600
Индекс массы тела (кг / м 2 )
21,5 (20,1–23,0)
21,4 (20,0–23,0)
21,5 (20,2–22,9)
0,592
25-гидроксивитамин D (нмоль / л)
43,8 (31,4–59,9)
42,7 (31,1–58,2)
45,3 (31,6–62,4)
0,559
Потребление витамина D (мкг / день) *
1,76 (1,20–2,51)
1,71 (1,1–2,5)
1,78 (1,26–2,67)
0.251
Гормональные противозачаточные средства (%)
60,2
62,2
58,2
0,559
Активный курильщик (%)
16,3
19,4
19
0,2 901 9011
19 (мм рт. ст.)
116 (108–124)
115 (106–124)
118 (111–124)
0,161
Дистолическое артериальное давление (мм рт.
74 (69–80)
74 (68–80)
0.565
ЧСС (уд / мин)
73 (67–81)
72 (67–80)
75 (67–83)
0,403
3.2. Анализ первичных результатов
Первичная конечная точка, определяемая как увеличение 25 (OH) D от исходного уровня до конца исследования, была значительно выше в группе 800 МЕ по сравнению с группой 200 МЕ ( p <0,001; см.).
Повышение уровня 25 (OH) D в сыворотке после 8 недель приема 200 МЕ (слева) и 800 МЕ (справа) витамина D3; Box and Whiskers 5–95 процентиль; + означает; **** p <0.001 для группового сравнения с тестом суммы рангов Вилкоксона.
Принимая во внимание некоторые нарушения предположений для ANCOVA (ненормально распределенные данные, отсутствие однородности дисперсии и отсутствие однородности наклонов регрессии), мы проанализировали (в соответствии с протоколом) первичный результат измерения с помощью критерия суммы рангов Уилкоксона, а также дополнительный анализ ANCOVA с использованием изменений 25 (OH) D с поправкой на базовый уровень 25 (OH) D) снова выявил значение p <0,001. Медиана (межквартильный размах) увеличения 25 (OH) D от исходного уровня до конца исследования составила 13.2 (от 5,9 до 20,7) нмоль / л в группе 200 МЕ и 35,8 (от 18,2 до 52,8) нмоль / л в группе 800 МЕ. В качестве дополнительного анализа для первичного результата мы рассчитали ANCOVA для разницы между группами в уровнях 25 (OH) D в конце исследования после логарифмической трансформации данных с поправкой на исходные концентрации 25 (OH) D, и снова наблюдали очень значимый разница (см.) с лечебным эффектом (с доверительным интервалом 95%) для уровней 25 (OH) D 25,4 (от 22,1 до 28,4) нмоль / л.
Концентрация 25 (OH) D в сыворотке после 8 недель приема 200 МЕ (слева) и 800 МЕ (справа) витамина D3; Box and Whiskers 5–95 процентиль; + означает; **** p <0.001 для ANCOVA.
В дополнение к этим критериям результатов после 8 недель вмешательств, прогрессирование концентраций 25 (OH) D во времени и между группами дозирования оценивалось в линейной смешанной модели с повторными измерениями. Что касается 25 (OH) D, наблюдались значительные эффекты вмешательства ( p <0,0001), времени ( p <0,0001) и значительное взаимодействие вмешательство × время ( p <0,0001).
3.3. Анализ вторичных результатов
Через 4 недели уже была значительная разница между группами по увеличению 25 (OH) D ( p <0.001). Распределение и изменения сывороточного 25 (OH) D во времени в исследуемых группах показаны на a, b.
( a ) Концентрация 25 (OH) D в сыворотке на исходном уровне и после 4 и 8 недель приема 200 МЕ витамина D3; Box and Whiskers 5–95 процентиль; + означает; ** p <0,01; *** p <0,001 для множественного теста Данна; ( b ) Концентрация 25 (OH) D в сыворотке крови на исходном уровне и через 4 и 8 недель приема 800 МЕ витамина D3; Box and Whiskers 5–95 процентиль; + означает; *** р <0.001 для множественного теста Данна.
Подробно, медиана (межквартильный размах) 25 (OH) D (в нмоль / л) на 1, 2 и 3 визитах составила 42,7 (от 31,1 до 58,2), 52,4 (от 41,1 до 65) и 60,3 (от 43,9 до 71,1). ) в группе 200 МЕ и 45,3 (от 31,6 до 62,4), 75,1 (от 62,9 до 87,3) и 83,1 (от 71,4 до 94,4) в группе 800 МЕ. Процентное соотношение участников с концентрациями 25 (OH) D ≥50 и ≥75 нмоль / л в обеих группах лечения в конце исследования показано в.
Частота субъектов, у которых уровни 25 (OH) D в сыворотке крови ≥50 нмоль / л или ≥75 нмоль / л после 8 недель приема добавок 200 или 800 МЕ витамина D 3 .
Главный результат заключался в том, что в конце исследования 70,4% участников в группе 200 МЕ и 99% участников группы 800 МЕ имели уровни 25 (OH) D ≥50 нмоль / л ( p <0,0001 для точного теста Фишера). ). Уровни ≥75 нмоль / л были достигнуты у 15,3% участников в группе 200 МЕ и у 66,3% участников группы 800 МЕ ( p <0,001 для точного теста Фишера). Кроме того, мы показываем процентное соотношение людей в каждой исследовательской группе для различных пороговых уровней 25 (OH) D, которые были предложены в научной литературе ().
Таблица 3
Распределение участников в соответствии с различными пороговыми значениями для 25-гидроксивитамина D.
25 (OH) D в нмоль / л
200 МЕ Группа
800 МЕ Группа
Визит 1 ( n = 100)
Визит 2 ( n = 99)
Визит 3 ( n = 98)
Визит 1 ( n = 101)
Визит 2 ( n = 99)
Визит 3 ( n = 98)
<25
13.0 *
2,0
1,0
17,8
0,0
0,0
<30
25,0
6,1
4,1
21,8
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
22,2
19,4
44,6
1,0
0,0
<50
64,0
44,4
29,6
58,4
8,1 1
0
≥50
36,0
55,6
70,4
41,6
91,9
99,0
≥60
21,0
39,4
21,0
39,4
≥75
6,0
7,1
15,3
10,9
49,5
66,3
≥125
2,0
1,0
0,0
0
0,0
1,0
3,4. Анализ подгрупп
Анализ подгрупп у участников с исходным уровнем 25 (OH) D ниже 50 и ≥50 нмоль / л показал, что увеличение концентраций 25 (OH) D было более выражено у лиц с более низким, чем более высоким исходным уровнем 25 (OH) D. уровни (см.). В обеих группах вмешательства наблюдалось значительное взаимодействие исходных уровней 25 (OH) D с увеличением 25 (OH) D от исходного уровня до визита 3 ( p <0.01 для обеих групп с ANCOVA).
Таблица 4
Концентрации 25 (OH) D в сыворотке в группах лечения при посещениях 1, 2 и 3 стратифицированы в соответствии с исходными концентрациями 25 (OH) D <и ≥ 50 нмоль / л.
) Исходные уровни D наблюдались у пользователей гормональных контрацептивов (48,3 (от 33,1 до 62,5) нмоль / л; n = 118) по сравнению с лицами, не принимавшими гормональные контрацептивы (39,1 (25,5 до 52,5) нмоль / л; n = 78). ). В подгруппах пользователей и лиц, не принимающих гормональные контрацептивы, мы обнаружили не только более высокие исходные уровни 25 (OH) D, но и более выраженный ответ на добавление витамина D у пользователей гормональных контрацептивов (см.).Увеличение 25 (OH) D от исходного уровня до посещения 3 было значительно выше у пользователей по сравнению с теми, кто не принимал их в группе 800 МЕ ( p <0,05), но не в группе 200 МЕ.
Таблица 5
Концентрации 25 (OH) D в сыворотке крови в группах лечения при посещениях 1, 2 и 3 стратифицированы в соответствии с «неиспользованием» и «использованием» гормональных контрацептивов.
25 (OH) D в нмоль / л
Отсутствие использования гормональных контрацептивов
Пользователи гормональных контрацептивов
200 МЕ Группа
800 МЕ Группа
200 IU Группа
Группа
Визит 1
Визит 2
Визит 3
Визит 1
Визит 2
Визит 3
Визит 1
Визит 2
Визит 3
Визит 1
Визит 2
9010
Номер
37
37
37
41
41
41
61
61
61
57
9011 9011 9011 9011 9011 9011 9011 9011 9011
.0
23,7
28,2
9,0
45,4
50,9
19,5
25,7
24
12,5
35,9
40,2
9011 9011 9011 9020
40,2 9011 9011 9011 9011
24
58,5
64,1
31,8
44,9
54,2
33,3
75,3
79,9
Медиана
38.2
45,4
50,2
39,2
64,1
71,9
47,9
56,7
64,1
48,7
83,9
91,1
91,1
54,3
70,6
81,0
60,0
68,0
72,9
69,0
95,6
104,6
Максимум
75.6
74,6
80,6
73,6
89,6
94,1
131,5
125,5
123,3
115,1
124,1
138,3
124,1
138,3
9027 902 снижение уровня 25 (OH) D в зимний период было ожидаемым и подтвержденным в ходе исследования. Исходные уровни 25 (OH) D у субъектов, включенных в январь (47,9 (35,8-59,9) нмоль / л; n = 61), были значительно выше по сравнению с субъектами, начавшимися в феврале (39.4 (29,2–58,4; n = 75), p = 0,029. В марте ( n = 60) медианные исходные концентрации 25 (OH) D составляли 44,4 (29,3–60,8) нмоль / л и незначительно отличались по сравнению с февралем ( p = 0,352).
Чтобы оценить возможное влияние индуцированного солнечным светом синтеза витамина D в коже у участников, завершивших испытание в апреле и мае, мы решили (после завершения испытания) провести анализ подгрупп для всех участников, завершивших испытание до конец апреля ( n = 160) и март ( n = 72).
Среди участников, завершивших испытание к концу апреля, 68,8% в группе 200 МЕ и 98,8% в группе 800 МЕ достигли уровня 25 (OH) D не менее 50 нмоль / л ( p <0,001 для между группами), и 13,8% в группе 200 МЕ и 66,3% в группе 800 МЕ достигли уровня 25 (OH) D не менее 75 нмоль / л ( p <0,001 для различия между группами). В этой группе уровень 25 (OH) D в конце исследования составлял 59,7 (43,7-69,6) нмоль / л в группе 200 МЕ и 81.0 (от 71,7 до 91,7) нмоль / л в группе 800 МЕ ( p <0,001 для ANCOVA).
Среди участников, завершивших испытание к концу марта, 59,5% в группе 200 МЕ и 97,1% в группе 800 МЕ достигли уровня 25 (OH) D не менее 50 нмоль / л ( p <0,001) и 10,8% в группе 200 МЕ и 60,0% в группе 800 МЕ достигли уровня 25 (OH) D не менее 75 нмоль / л ( p <0,001). В этой группе уровни 25 (OH) D в конце исследования составляли 55,7 (39,4-68,0) нмоль / л в группе 200 МЕ и 78.4 (от 70,6 до 91,4) нмоль / л в группе 800 МЕ ( p <0,001 для ANCOVA).
3.5. Внешнее сравнение анализов ЖХ-МС / МС 25 (OH) D
В 30 случайно выбранных образцах (по 10 при каждом посещении) были измерены уровни 25 (OH) D с помощью проверенного тандемного метода МС, используемого Исследовательской группой по витамину D в Университетский колледж Корка, Ирландия [10]. Коэффициент корреляции Пирсона между обоими методами 25 (OH) D был превосходным: r = 0,979 ( p <0,001). Однако имел место систематический уклон в сторону более низких уровней 25 (OH) D, измеренных в Корке: среднее (стандартное отклонение) для 25 (OH) D составляло 54.3 (23,8) нмоль / л, измеренное методом в Корке, и 65,4 (28,6) нмоль / л, измеренное с помощью анализа Chromsystems (см. И). Мы не проводили повторный анализ всего нашего исследования, основанного на вменении данных 25 (OH) D в соответствии с методом Корка, потому что у нас было только 30 доступных значений, и мы не можем быть абсолютно уверены в том, что метод Корка показывает истинные уровни 25 (OH) D ( например, потенциальное влияние транспортировки / хранения и т. д.). Однако, учитывая систематическое смещение примерно на 20% более высоких уровней с помощью анализа Chromsystems, мы оценили процентное соотношение людей с уровнями 25 (OH) D ≥60 (50 плюс 10) нмоль / л во время всех посещений исследования и наблюдали что в конце исследования подавляющее большинство в группе 800 МЕ было на уровне или выше этого порога, тогда как половина участников в группе 200 МЕ не достигла 60 нмоль / л в конце исследования (см.).Разница между группами оставалась очень значительной при использовании 60 нмоль / л в качестве порогового значения ( p <0,001).
3.6. Данные по безопасности
Таким образом, 170 субъектов сообщили о 501 нежелательном явлении (НЯ) во время исследования. Серьезных нежелательных явлений (в том числе смерти) не было. Также не было явных различий в сообщениях о нежелательных явлениях между исследуемыми группами. Более того, во время исследования ни одна из участниц не забеременела. Из 501 НЯ только 10 были классифицированы как реакции непереносимости исследуемого препарата.Сообщенные реакции непереносимости не вызвали каких-либо новых опасений по поводу безопасности.
4. Обсуждение
В этом рандомизированном исследовании мы показали, что у немецких женщин детородного возраста добавка, содержащая 800 МЕ витамина D3, превосходила добавку, содержащую 200 МЕ витамина D3, в повышении уровня 25 (OH) D. и достижение уровня не менее 50 нмоль / л в зимнее время. У участников с низким уровнем 25 (OH) D было более выраженное увеличение 25 (OH) D, а у пользователей гормональных контрацептивов были более высокие базовые уровни и более сильное увеличение уровней 25 (OH) D после приема витамина D по сравнению с теми, кто не принимал.
Наши результаты подтверждают подход DACH Nutrition Society к увеличению рекомендаций по потреблению витамина D с 200 до 800 МЕ в день для достижения уровня 25 (OH) D не менее 50 нмоль / л у лиц без эндогенных синтез витамина D, состояние, которое обычно наблюдается зимой в странах Северной Европы. Эта рекомендация в основном основана на исследованиях, проведенных в Ирландии, которые предполагают, что 800 МЕ витамина D в день достаточно для удовлетворения диетических потребностей [12,13].Насколько нам известно, наше испытание является первым рандомизированным испытанием, в котором сравниваются «старые», т. Е. 200 МЕ в день, с «новыми», т. Е. 800 МЕ в день, рекомендациями по потреблению витамина D с пищей в целом. население в Германии. Единственное другое исследование, которое специально рассматривало этот вопрос зимой в Германии, было плацебо-контролируемым испытанием с участием 105 участников (возрастной диапазон: от 20 до 71 года; 67% женщин) [14]. В это рандомизированное контролируемое исследование (РКИ), проведенное Lehmann et al., Были включены только участники с концентрацией 25 (OH) D ниже 75 нмоль / л и случайным образом распределены по 800 МЕ витамина D3 в день или плацебо [14].Через 12 недель приема 800 МЕ витамина D3 в день 94% участников исследования достигли концентрации 25 (OH) D в сыворотке не менее 50 нмоль / л. Наше исследование значительно расширяет результаты рандомизированного контролируемого исследования Lehman et al. включив примерно в два раза больше участников, не ограничивая наше исследование людьми с низкими концентрациями 25 (OH) D, и предоставив данные об эффективности 200 МЕ витамина D в день, доза, которая все еще используется во многих витаминах D. добавки. Кроме того, мы включили исключительно женщин детородного возраста, для которых статус витамина D имеет особое значение, поскольку в случае беременности уровень 25 (OH) D у развивающегося плода, а также новорожденного ребенка полностью зависит от материнского Уровни 25 (OH) D [1,20,29].Учитывая, что немецкое исследование беременных женщин показало, что уровни 25 (OH) D зимой ниже 50 нмоль / л в 98% материнской и 94% пуповинной крови, существует острая необходимость в улучшении статуса витамина D в таких группах населения. [29]. Такая высокая распространенность дефицита витамина D у беременных вызывает обеспокоенность, поскольку низкие уровни 25 (OH) D связаны с различными неблагоприятными исходами беременности, и в результате РКИ накапливаются доказательства того, что добавление витамина D во время беременности безопасно и может даже улучшить такие исходы, как минеральное содержание и плотность костей (если витамин D добавляется зимой), преэклампсия, низкий вес при рождении и преждевременные роды [1,20,21,22,23].Наши данные о женщинах детородного возраста также согласуются с несколькими другими сообщениями о высокой распространенности дефицита витамина D среди населения в целом, и особое беспокойство вызывает то, что на исходном уровне 60,7% исследуемой популяции имели 25 (OH) D уровни ниже 50 нмоль / л, и даже 23% имели уровни 25 (OH) D ниже 30 нмоль / л. Поскольку многие женщины детородного возраста принимают добавки до зачатия, мы считаем, что результаты нашего исследования убедительно свидетельствуют в пользу дополнительной дозы витамина D 800 МЕ в день.В этом контексте следует отметить, что суточная доза витамина D 800 МЕ является рекомендацией по питанию (в условиях отсутствия эндогенного воздействия солнца) как для небеременных, так и для беременных женщин, при этом некоторые исследования показывают, что достаточность витамина D связана с снижение риска выкидыша — интересное наблюдение, которое требует дальнейшей оценки в РКИ [30].
При интерпретации результатов настоящего исследования мы должны принимать во внимание общее потребление витамина D, т.е., исследуемая добавка плюс потребление витамина D. По нашим данным, среднее потребление витамина D составляло всего около 1,8 мкг (72 МЕ) витамина D в день. Хотя мы, возможно, немного недооценили потребление витамина D с пищей в нашем исследовании, есть данные национального опроса в Германии, показывающие, что у женщин среднее потребление витамина D с пищей составляет всего примерно 100 МЕ в день [31]. Таким образом, фактическое потребление витамина D, которое мы сравнивали в нашем исследовании, составляло приблизительно 300 против 900 МЕ (диетическая добавка) витамина D в день [31].Неопределенность относительно истинного содержания витамина D в диете и добавках остается, но это общее ограничение всех исследований в этой области. Тем не менее, несмотря на неопределенности и ограничения истинного потребления витамина D, результаты нашего исследования убедительно свидетельствуют о том, что потребление витамина D ниже 800 МЕ в день может быть недостаточным для обеспечения того, чтобы подавляющее большинство населения достигло уровня 25 (OH) D на уровне минимум 50 нмоль / л зимой в Германии. Эти данные будут актуальны для будущих рекомендаций по витамину D.В этом контексте Европейское управление по безопасности пищевых продуктов (EFSA) в октябре 2016 г. опубликовало новые рекомендуемые диетические значения витамина D [32]. Для взрослых адекватное потребление (AI) витамина D было установлено на уровне 600 МЕ в день, при условии, что этого приема достаточно для достижения уровней 25 (OH) D, близких или превышающих целевые 50 нмоль / л у большинства населения [32].
Более высокое повышение уровня 25 (OH) D у лиц с более низкими по сравнению с более высокими исходными концентрациями подтверждает предыдущие исследования [32].Интересно, что у пользователей гормональных контрацептивов уровень 25 (OH) D выше, чем у тех, кто их не употребляет. Этот результат согласуется с другими перекрестными исследованиями. Harmon и др. Сообщили о 1662 афроамериканках в возрасте от 23 до 34 лет, что у пользователей эстроген-содержащих контрацептивов уровень 25 (OH) D был на 20% выше, чем у тех, кто их не принимал [25]. Остается подробно прояснить, как гормональные контрацептивы повышают уровень 25 (OH) D, но предыдущие исследования показывают, что повышенный уровень витамин D-связывающего белка (DBP) и влияние на ферменты, метаболизирующие витамин D (например,g., более высокое 25-гидроксилирование в печени) может лежать в основе механизмов воздействия гормональных контрацептивов на уровни 25 (OH) D [24,25]. Более того, более сильное повышение уровня 25 (OH) D после приема витамина D у пользователей по сравнению с теми, кто не принимает гормональные контрацептивы, еще больше расширяет наши знания по этому вопросу и подтверждает результаты исследования Nelson et al. [24]. Мы считаем, что это имеет клинические последствия, и согласны с Harmon et al. кто пришел к выводу, что клиническое тестирование статуса 25 (OH) D должно учитывать недавнее использование противозачаточных средств.Женщины, планирующие беременность, могут подвергаться особенно высокому риску дефицита витамина D, поскольку уровень 25 (OH) D может заметно снизиться после прекращения приема гормональных контрацептивов [25]. Патофизиологические эффекты этого увеличения 25 (OH) D при использовании гормональных контрацептивов в отношении его воздействия на костный и минеральный метаболизм еще предстоит выяснить. Интересно отметить, что подобный эффект гормональных контрацептивов на общий уровень кортизола считается не имеющим большого клинического значения, потому что повышение уровня кортизола в основном обусловлено более высокими уровнями кортизолсвязывающего глобулина с последующим повышением общего уровня кортизола, но не в свободная и биологически значимая концентрация кортизола [33].
Одним из ограничений нашего исследования является то, что наши результаты нельзя некритически экстраполировать на национальную репрезентативную популяцию. Несмотря на то, что мы набрали участников, которые также представляют собой значительный след в общей популяции женщин детородного возраста в Германии, мы не можем исключить некоторую предвзятость отбора. Кроме того, продолжительность исследования в 8 недель может рассматриваться как слишком короткая для достижения устойчивого состояния уровней 25 (OH) D. В этом контексте мы хотим отметить, что наши результаты, наряду с результатами предыдущих РКИ, предполагают, что насыщение уровня 25 (OH) D было достигнуто уже через 8 недель лечения [14,34,35].Другим недостатком нашего исследования может быть то, что оно не проводилось строго в зимнее время, так что индуцированный солнечным светом синтез витамина D мог значительно повысить уровень 25 (OH) D у участников, завершивших испытание в апреле или мае. Однако анализ подгрупп у лиц, завершивших испытание к концу марта или апрелю, показал те же результаты, что и в общей когорте. Еще одним ограничением нашей работы является результат сравнения анализа 25 (OH) D с систематическим уклоном в сторону более низких уровней, измеренных методом в Корке.Оба метода хорошо проверены, но правдоподобным объяснением более высоких концентраций 25 (OH) D с помощью метода Chromsystems может быть отсутствие разделения дополнительных метаболитов витамина D, таких как 3-эпимер [36]. Мы не выполняли вменение данных 25 (OH) D и повторный анализ для всего исследования в соответствии с 30 значениями, полученными методом в Корке, но мы хотим подчеркнуть, что даже если предположить истинное завышение 25 (OH) D на Анализ Chromsystems с 20% и, следовательно, желаемым уровнем 25 (OH) D не менее 60 (50 + 10) нмоль / л, подавляющее большинство женщин достигает этого уровня с 800 МЕ витамина D в день.Таким образом, мы считаем, что этот вопрос не противоречит нашим основным результатам о влиянии лечения на повышение уровня 25 (OH) D. Еще одним ограничением нашего исследования является то, что мы не измеряли другие параметры метаболизма костей и минералов, такие как паратироидный гормон. Однако наше испытание является новым, потому что, насколько нам известно, ни одно из предыдущих РКИ среди населения в целом в зимнее время, с сопоставимым размером выборки, специально не рассматривало влияние добавок витамина D в дозе 200 МЕ по сравнению с 800 МЕ в день в достижение рекомендованного уровня 25 (OH) D не менее 50 нмоль / л.
5. Выводы
В заключение, мы показали в этом рандомизированном исследовании с участием женщин детородного возраста в Германии, что добавление 800 МЕ витамина D3 в день было безопасным и достаточным для достижения уровня 25 (OH) D не менее 50 нмоль / L почти у всех участников исследования в течение 8 недель, тогда как добавление 200 МЕ в день было недостаточным. Эти данные вместе с данными о более высоких уровнях 25 (OH) D на исходном уровне и после приема витамина D3 у пользователей по сравнению с теми, кто не принимает гормональные контрацептивы, значительно расширяют знания о диетических потребностях витамина D в Германии.
Благодарности
Авторы хотели бы поблагодарить всех субъектов, принявших участие в этом исследовании.
Приложение A
Таблица A1
Критерии включения и исключения для исследования.
Критерии включения
(1) Субъект может и желает подписать форму информированного согласия до проведения скрининговых оценок
(2) Здоровые добровольцы: Субъект находится в хорошем физическом и психическом здоровье. установлено на основании истории болезни, физического осмотра, показателей жизнедеятельности и результатов биохимии и гематологии
(3) Женщины детородного возраста
(4) Возраст ≥18 и ≤45 лет
(5) Тело индекс массы: 17–30 кг / м 2
(6) Нет поездок в южные страны за последние 30 дней
(7) Нет планов путешествовать в южные страны во время исследования
(8) Способность и желание следовать процедурам протокола исследования
Критерии исключения
(1) Клинически значимые отклонения жизненно важных функций, физические данные , или лабораторные значения
(2) Прием любых лекарств, влияющих на метаболизм витамина D, e.g., сердечные гликозиды, барбитураты, противотуберкулезные препараты (рифампицин, изониазид), холестирамин, глюкокортикоиды (кроме ингаляционных), производные бензотиадиазина, противосудорожные средства, паратиреоидный гормон или производные паратиреоидного гормона за последние 6 месяцев
90 ) Витамин D по рецепту
(4) Прием антибиотиков пириметамина или триметоприма за две недели до визита 1, поскольку оба антибиотика влияют на метаболизм фолиевой кислоты
(5) Прием других пищевых добавок / лекарств с фолиевой кислотой и / или витамин D за последние 2 месяца
(6) Одновременное употребление рыбьего жира или потребление в течение последних 2 месяцев
(7) Из-за заболевания щитовидной железы прием йода противопоказан
(8 ) Саркоидоз или любое другое воспалительное заболевание, образующее гранулемы
(9) Остеопороз, остеомаляция
(10) История болезни диабет, инсульт, сердечно-сосудистые заболевания и рак
(11) Нарушение всасывания жира (болезнь Крона или глютеновая болезнь, муковисцидоз)
(15) Камни в почках или анамнез гиперкальциемия и гиперкальциурия
(16) Психологические расстройства
(17) Нарушения метаболизма кальция
(18) Гипо- и гиперпаратиреоз
(19) Участники, ожидающие изменения образа жизни или физической активности уровни во время исследования.
(20) Субъекты с историей злоупотребления наркотиками, алкоголем или другими веществами или другими факторами, ограничивающими их способность к сотрудничеству
(21) Известная гиперчувствительность к исследуемому препарату или к отдельным ингредиентам (например, аллергия ракообразным или рыбам)
(22) Беременный субъект или субъект, планирующий забеременеть во время исследования; предмет грудного вскармливания.
(23) Известная ВИЧ-инфекция
(24) Известная острая или хроническая инфекция гепатита В и С
(25) Сдача крови в течение 4 недель до визита 1 или во время исследования
(26) Субъект, участвовавший в любом клиническом или пищевом исследовании за 4 недели до визита 1
Таблица A2
Сравнение анализов для измерений 25 (OH) D (в нмоль / л).
University Cork
Chromsystems
Количество значений
30
30
Минимум
20,0
1 9011 9011 9011 9011 9011 9011 9011
Медиана
53,0
64,9
75-й процентиль
64,2
79,3
Максимум
119.0
129,8
Среднее значение
54,3
65,4
Стандартное отклонение
23,8
28,6
Рисунок A1
Уровни D, измеренные между (университетом) корреляцией между (университетом) Пирсоном пробковых методов ЖХ – МС / МС.
Вклад авторов
C.S., S.P., A.H. и R.O. разработал исследование. C.S. и соавторы провели клиническое исследование; C.S. и M.W. проанализировали данные; все авторы участвовали в написании статьи; все авторы участвовали в обсуждении результатов и критически рассмотрели рукопись.
Конфликты интересов
Это исследование спонсировалось Merck Selbstmedikation GmbH. Спонсор участвовал в обсуждениях дизайна исследования и выборе критериев оценки до начала исследования. Проведение исследования, анализ данных и отчетность были выполнены независимо от спонсора. S.P. и A.H. получили гонорары консультантов и докладчиков от Merck Selbstmedikation GmbH. Остальные авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов.
Список литературы
1.Плудовски П., Холик М.Ф., Пилц С., Вагнер К.Л., Холлис Б.В., Грант В. Влияние витамина D на здоровье опорно-двигательного аппарата, иммунитет, аутоиммунитет, сердечно-сосудистые заболевания, рак, фертильность, беременность, деменцию и смертность — обзор последних данных. Аутоиммунный. Ред. 2013; 12: 976–989. DOI: 10.1016 / j.autrev.2013.02.004. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 2. Wintermeyer E., Ihle C., Ehnert S., Stockle U., Ochs G., de Zwart P., Flesch I., Bahrs C., Nussler A.K. Решающая роль витамина D в опорно-двигательной системе. Питательные вещества. 2016; 8: 319. DOI: 10.3390 / nu8060319. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3. Буйон Р., Кармелиет Г., Верлинден Л., ван Эттен Э., Верстуйф А., Людерер Х. Ф., Либен Л., Матье К., Демей М. Витамин D и здоровье человека: уроки от мышей с нулевым рецептором витамина D. Endocr. Ред. 2008; 29: 726–776. DOI: 10.1210 / er.2008-0004. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Кинрайх К., Томашиц А., Верхейен Н., Пибер Т., Гакш М., Грублер М.Р., Пилц С. Витамин D и сердечно-сосудистые заболевания. Питательные вещества. 2013; 5: 3005–3021. DOI: 10.3390 / nu5083005. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. Росс А.С., Мэнсон Дж. Э., Абрамс С. А., Алоя Дж. Ф., Браннон П. М., Клинтон С. К., Дуразо-Арвизу Р. А., Галлахер Дж. К., Галло Р. Л., Джонс Г. и др. Отчет Института медицины о рекомендуемом потреблении кальция и витамина D с пищей за 2011 год: что необходимо знать клиницистам. J. Clin. Эндокринол.Метаб. 2011; 96: 53–58. DOI: 10.1210 / jc.2010-2704. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Холик М.Ф., Бинкли Н.С., Бишофф-Феррари Х.А., Гордон С.М., Хэнли Д.А., Хини Р.П., Мурад М.Х., Уивер К.М. Пересмотренные рекомендации по профилактике и лечению дефицита и недостаточности витамина D. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 2012; 97: 1153–1158. DOI: 10.1210 / jc.2011-2601. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Autier P., Boniol M., Pizot C., Mullie P. Статус витамина D и плохое здоровье: систематический обзор.Ланцет Диабет Эндокринол. 2014; 2: 76–89. DOI: 10.1016 / S2213-8587 (13) 70165-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Розен С.Дж., Адамс Дж.С., Бикл Д.Д., Блэк Д.М., Демей М.Б., Мэнсон Дж.Э., Мурад М.Х., Ковач К.С. Нескелетные эффекты витамина D: научное заявление эндокринного общества. Endocr. Ред. 2012; 33: 456–492. DOI: 10.1210 / er.2012-1000. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9. Cashman K.D., Kiely M. Рекомендуемые диетические дозы витамина D: откуда они берутся, чего они достигают и как мы можем их удовлетворить? Дж.Гм. Nutr. Рацион питания. 2014; 27: 434–442. DOI: 10.1111 / jhn.12226. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Кэшман К.Д., Доулинг К.Г., Скрабакова З., Гонсалес-Гросс М., Валтуэна Дж., Де Хенаув С., Морено Л., Дамсгаард К.Т., Михаэльсен К.Ф., Мольгаард К. и др. Дефицит витамина D в Европе: пандемия? Являюсь. J. Clin. Nutr. 2016; 103: 1033–1044. DOI: 10.3945 / ajcn.115.120873. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Немецкое общество питания Новые эталонные значения витамина D. Ann. Nutr. Метаб.2016; 60: 241–246. [PubMed] [Google Scholar] 13. Кэшман К.Д., Хилл Т.Р., Люси А.Дж., Тейлор Н., Симанс К.М., Малдоуни С., Фицджеральд А.П., Флинн А., Барнс М.С., Хориган Г. и др. Оценка диетической потребности в витамине D у здоровых взрослых. Являюсь. J. Clin. Nutr. 2008; 88: 1535–1542. DOI: 10.3945 / ajcn.2008.26594. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14. Lehmann U., Riedel A., Hirche F., Brandsch C., Girndt M., Ulrich C., Seibert E., Henning C., Glomb M.A., Dierkes J., et al. Добавки витамина D3: реакция и предикторы метаболитов витамина D3 — рандомизированное контролируемое исследование.Clin. Nutr. 2016; 35: 351–358. DOI: 10.1016 / j.clnu.2015.04.021. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Balvers M.G., Brouwer-Brolsma E.M., Endenburg S., de Groot L.C., Kok F.J., Gunnewiek J.K. Рекомендуемое потребление витамина D для оптимизации здоровья, связанные с ним концентрации циркулирующего 25-гидроксивитамина D и режимы дозирования для лечения дефицита: отчет семинара и обзор текущей литературы. J. Nutr. Sci. 2015; 4: e23. DOI: 10.1017 / jns.2015.10. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16.Кэшман К.Д. Витамин D: диетические потребности и обогащение пищевых продуктов как средство достижения адекватного статуса витамина D. J. Steroid Biochem. Мол. Биол. 2015; 148: 19–26. DOI: 10.1016 / j.jsbmb.2015.01.023. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Schleck ML, Souberbielle JC, Jandrain B., Da Silva S., De Niet S., Vanderbist F., Scheen A., Cavalier E. Рандомизированное двойное слепое параллельное исследование для оценки доза-ответ трех разных витаминов D Схемы лечения концентрации 25-гидроксивитамина D в сыворотке у пациентов с дефицитом витамина D.Питательные вещества. 2015; 7: 5413–5422. DOI: 10.3390 / nu7075227. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Cavalier E., Jandrain B., Coffiner M., Da Silva S., De Niet S., Vanderbist F., Souberbielle JC. Рандомизированное перекрестное исследование для оценки влияния еды на 25-гидроксивитамин D 3 Уровень в сыворотке после приема витамина D 3 . Питательные вещества. 2016; 8: 309. DOI: 10.3390 / nu8050309. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Литонжуа А.А., Кэри В.J., Laranjo N., Harshfield B.J., McElrath T.F., O’Connor G.T., Sandel M., Iverson R.E., Jr., Lee-Paritz A., Strunk R.C., et al. Влияние пренатального приема витамина D на астму или рецидивирующие одышки у детей в возрасте до 3 лет: рандомизированное клиническое испытание VDAART. ДЖАМА. 2016; 315: 362–370. DOI: 10.1001 / jama.2015.18589. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Вагнер К.Л., Тейлор С.Н., Даводу А., Джонсон Д.Д., Холлис Б.В. Витамин D и его роль во время беременности в достижении оптимального здоровья матери и плода.Питательные вещества. 2012; 4: 208–230. DOI: 10.3390 / nu4030208. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Купер К., Харви Н.С., Бишоп Н.Дж., Кеннеди С., Папагеоргиу А.Т., Шенмакерс И., Фрейзер Р., Ганди С.В., Карр А., Д’Анджело С. и др. Исследовательская группа MAVIDOS. Добавки витамина D для беременных и здоровье костей у потомства (MAVIDOS): многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Ланцет Диабет Эндокринол. 2016; 4: 393–402. DOI: 10.1016 / S2213-8587 (16) 00044-9.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 22. Цинь Л.Л., Лу Ф.Г., Ян С.Х., Сюй Х.Л., Луо Б.А. Увеличивает ли дефицит витамина D у матери риск преждевременных родов: метаанализ наблюдательных исследований. Питательные вещества. 2016; 8: 301. DOI: 10.3390 / nu8050301. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23. Де-Регил Л.М., Паласиос К., Ломбардо Л.К., Пена-Росас Ю.П. Добавки витамина D для женщин во время беременности. Кокрановская база данных Syst. Ред. 2012 г. DOI: 10.1002 / 14651858.CD008873.pub2. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 24. Нельсон М.Л., Блюм Дж.М., Холлис Б.В., Розен С., Салливан С.С. Добавки холекальциферола 20 мкг / сут оптимизировали концентрации 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови у 80% женщин в пременопаузе зимой. J. Nutr. 2009; 139: 540–546. DOI: 10.3945 / jn.108.0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 25. Harmon Q.E., Umbach D.M., Baird D.D. Использование эстроген-содержащих контрацептивов связано с повышением концентрации 25-гидроксивитамина D.J. Clin. Эндокринол. Метаб. 2016; 101: 3370–3377. DOI: 10.1210 / jc.2016-1658. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26. Moher D., Hopewell S., Schulz K.F., Montori V., Gotzsche P.C., Devereaux P.J., Elbourne D., Egger M., Altman D.G. CONSORT 2010: объяснение и уточнение: обновленное руководство по составлению отчетов о рандомизированных исследованиях в параллельных группах. BMJ. 2010; 340: c869. DOI: 10.1136 / bmj.c869. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27. Хини Р.П., Дэвис К.М., Чен Т.К., Холик М.F., Barger-Lux M.J. Реакция 25-гидроксихолекальциферола в сыворотке крови человека на длительное пероральное введение холекальциферола. Являюсь. J. Clin. Nutr. 2003. 77: 204–210. [PubMed] [Google Scholar] 28. Викерс А.Дж., Альтман Д.Г. Примечания к статистике: анализ контролируемых испытаний с базовыми и последующими измерениями. BMJ. 2001; 323: 1123–1124. DOI: 10.1136 / bmj.323.7321.1123. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 29. Wuertz C., Gilbert P., Baier W., Kunz C. Поперечное исследование факторов, влияющих на статус 25-гидроксивитамина D у беременных женщин и в пуповинной крови в Германии.Br. J. Nutr. 2013; 110: 1895–1902. DOI: 10,1017 / S0007114513001438. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 30. Андерсен Л. Б., Йоргенсен Дж. С., Дженсен Т. К., Далгард К., Барингтон Т., Нильсен Дж., Бек-Нильсен С. С., Хусби С., Абрахамсен Б., Ламонт Р. Ф. и др. Недостаточность витамина D связана с повышенным риском выкидыша в первом триместре в детской когорте Оденсе. Являюсь. J. Clin. Nutr. 2015; 102: 633–638. DOI: 10.3945 / ajcn.114.103655. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 31. Хинцпетер Б., Менсник Г.Б., Тирфельдер В., Мюллер М.Дж., Шайдт-Наев С. Уровень витамина D и здоровье коррелируют между взрослыми немцами. Евро. J. Clin. Nutr. 2008; 62: 1079–1089. DOI: 10.1038 / sj.ejcn.1602825. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 32. EFSA NDA Panel (Панель EFSA по диетическим продуктам, питанию и аллергии) Научное мнение о диетических референсных значениях витамина D. EFSA J. 2016; 14: 4547. [Google Scholar] 33. Симункова К., Старка Л., Хилл М., Криз Л., Хэмпл Р., Вондра К. Сравнение общего кортизола и кортизола слюны в тесте с низкой дозой АКТГ (синактен): влияние трехмесячного приема оральных контрацептивов на здоровых женщины.Physiol. Res. 2008; 57: 193–199. [PubMed] [Google Scholar] 34. Харрис С.С., Доусон-Хьюз Б. Ответы на витамин D и 25OHD в плазме крови молодых и пожилых мужчин на добавки с витамином D3. Варенье. Coll. Nutr. 2002. 21: 357–362. DOI: 10.1080 / 07315724.2002.10719235. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 35. Вильякайнен Х.Т., Палсса А., Карккайнен М., Якобсен Дж., Ламберг-Аллардт С. Сколько витамина D3 необходимо пожилым людям? Варенье. Coll. Nutr. 2006. 25: 429–435. DOI: 10.1080 / 07315724.2006.10719556. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 36.Картер Г.Д., Джонс Дж. К., Шеннон Дж., Уильямс Э. Л., Джонс Г., Кауфманн М., Семпос С. Анализы 25-гидроксивитамина D: потенциальное вмешательство со стороны других циркулирующих метаболитов витамина D. J. Steroid Biochem. Мол. Биол. 2016; 164: 134–138. DOI: 10.1016 / j.jsbmb.2015.12.018. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Влияние двух разных мульти-питательных добавок на статус витамина D у женщин детородного возраста: рандомизированное исследование
Nutrients. 2017 Янв; 9 (1): 30.
Stefan Pilz
1 Отделение эндокринологии и диабетологии, Отделение внутренней медицины, Медицинский университет Граца, Auenbruggerplatz 15, 8036 Грац, Австрия
Андреас Хан
2 Институт Пищевая наука и питание человека, Ганноверский университет им. Лейбница, Am Kleinen Felde 30, 30167, Ганновер, Германия; изд.revonnah-inu.noitirtun@nhah
4 Отделение математики, естественных и экономических наук, Университет прикладных наук Ульма, Альберт-Эйнштейн-Аллее 55, 89081 Ульм, Германия; ed.mlu-sh@mlehliw
Рима Обейд
5 Орхусский институт перспективных исследований, Орхусский университет, Hoegh-Guldbergs Gade 6B, Building 1632, DK-8000 Орхус, Дания; уэ[email protected]
1 Отделение эндокринологии и диабетологии, Отделение внутренней медицины, Медицинский университет Граца, Auenbruggerplatz 15, 8036 Грац, Австрия
2 Институт пищевых наук и питания человека Ганноверского университета Лейбница, Am Kleinen Felde 30, 30167 Ганновер, Германия; ed.revonnah-inu.noitirtun@nhah 4 Отделение математики, естественных и экономических наук, Университет прикладных наук Ульма, Альберт-Эйнштейн-Аллее 55, 89081 Ульм, Германия; изд.mlu-sh @ mlehliw 5 Орхусский институт перспективных исследований, Орхусский университет, Hoegh-Guldbergs Gade 6B, Building 1632, DK-8000 Орхус, Дания; [email protected]
Поступило 18.11.2016; Принято к печати 23 декабря 2016 г.
Немецкое общество питания увеличило в 2012 году рекомендуемую суточную дозу витамина D с 200 до 800 международных единиц (МЕ) для достижения уровня 25-гидроксивитамина D (25 (OH) D) не менее 50 нмоль / л, даже если эндогенный синтез витамина D минимален, например, зимой.Мы стремились оценить эту рекомендацию у женщин детородного возраста. Это одноцентровое рандомизированное открытое исследование, проведенное с 8 января по 9 мая 2016 г. в Эсслингене, Германия. Мы случайным образом отобрали 201 практически здоровую женщину для приема в течение 8 недель ежедневной мульти-питательной добавки, содержащей либо 200 МЕ ( n = 100), либо 800 МЕ витамина D3 ( n = 101). Первичным критерием оценки был уровень 25 (OH) D в сыворотке. 196 участников завершили испытание. Увеличение 25 (OH) D (медиана с межквартильным размахом) от исходного уровня до конца исследования составило 13.2 (от 5,9 до 20,7) нмоль / л в группе 200 МЕ и 35,8 (от 18,2 до 52,8) нмоль / л в группе 800 МЕ ( p <0,001 для разницы между группами). В конце исследования уровни ≥50 нмоль / л присутствовали у 70,4% группы 200 МЕ и у 99% группы 800 МЕ. Участники, принимавшие гормональные контрацептивы, имели более высокий исходный уровень и более сильный рост 25 (OH) D. В заключение, ежедневного приема 800 МЕ витамина D3 в зимний период в Германии достаточно для достижения уровня 25 (OH) D не менее 50 нмоль / л почти у всех женщин детородного возраста, тогда как 200 МЕ недостаточно.
Витамин D классически известен своей ролью в метаболизме костей и минералов, но низкие уровни 25 -гидроксивитамин D (25 (OH) D), метаболит витамина D, который используется для оценки статуса витамина D, также был связан с различными внескелетными заболеваниями, такими как рак, инфекции и сердечно-сосудистые заболевания [1,2,3,4 ]. В то время как ведутся научные дебаты о причинно-следственной связи дефицита витамина D с различными острыми и хроническими заболеваниями, сообщества диетологов почти повсеместно признали, что витамин D необходим для поддержания здоровья скелета, в частности, для профилактики рахита и остеомаляции. [5,6,7,8,9].Поэтому общественное здравоохранение вызывает озабоченность в связи с тем, что дефицит витамина D является обычным явлением среди населения в целом. Европейское исследование показало, что у 13,0% населения уровень 25 (OH) D ниже 30 нмоль / л (разделите на 2,496, чтобы преобразовать нмоль / л в нг / мл) и у 40,4% ниже 50 нмоль / л [10]. Принимая во внимание, что индуцированный ультрафиолетом-B (УФ-B) синтез витамина D в коже обычно является основным источником витамина D у людей, в то время как питание играет лишь второстепенную роль, было обнаружено, что уровни 25 (OH) D значительно выше. зимой ниже, чем летом [10].В большинстве европейских стран, включая Германию или в северных регионах США, УФ-В излучение слишком слабое в зимние месяцы, чтобы вызвать адекватный синтез витамина D в коже [11]. Следовательно, необходимо обеспечить достаточное потребление витамина D зимой, поскольку период полувыведения уровней 25 (OH) D в сыворотке составляет всего около 2–3 недель, так что даже люди с высокими уровнями 25 (OH) D летом могут подвержены риску дефицита витамина D зимой.
Институт медицины США (IOM) принял свои рекомендации по витамину D в 2010 году и подсчитал, что уровни 25 (OH) D не менее 50 нмоль / л будут соответствовать требованиям 97 по витамину D.5% населения, хотя до сих пор ведутся споры об оптимальных уровнях с рекомендацией Эндокринного общества стремиться к уровню 25 (OH) D> 75 нмоль / л [5,6]. Согласно IOM, рекомендуемая диета (RDA) для удовлетворения пищевых потребностей в витамине D у 97,5% населения составляет от 600 (в возрасте от 1 до 70 лет) до 800 международных единиц (МЕ) (70 лет и старше) витамина D. в сутки (40 МЕ равняется 1 мкг витамина D) [5]. Эти оценки были основаны на мета-регрессионных анализах рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ) зимой по дозозависимости потребления витамина D и уровням 25 (OH) D в сыворотке [5].В 2012 году общества питания Германии, Австрии и Швейцарии (DACH) опубликовали новые рекомендации по витамину D и рассмотрели, в соответствии с отчетом IOM, уровни 25 (OH) D 50 нмоль / л или выше в качестве индикатора оптимального уровня витамина D. статус [12]. Предыдущая рекомендация по потреблению 200 МЕ в день была увеличена до 800 МЕ в день и применима ко всем людям в возрасте от 1 года и старше, а также к состояниям, при которых отсутствует эндогенный синтез витамина D [12]. Эта рекомендация основана на ирландских исследованиях Cashman et al.которые показали, что в зимний период потребление 800 МЕ витамина D в день достаточно для достижения уровня 25 (OH) D ≥50 нмоль / л примерно у 90–95% населения Ирландии [12,13].
После публикации нового руководства DACH Nutrition Society [14,15,16,17,18] было опубликовано больше РКИ по зависимости доза-эффект витамина D в общей популяции. Однако, насколько нам известно, не существует рандомизированного исследования, сравнивающего старые (200 МЕ) и новые (800 МЕ) рекомендации по потреблению витамина D среди населения в Германии.Поэтому мы стремились восполнить этот пробел в знаниях в рандомизированном исследовании с участием женщин детородного возраста. В такой популяции витамин D может иметь особое значение, помимо своей роли в здоровье костей, поскольку нерожденный ребенок зависит от уровня 25 (OH) D матери, а дефицит витамина D был связан с различными неблагоприятными последствиями для здоровья во время беременности. [19,20,21,22,23]. Учитывая, что статус витамина D может быть изменен приемом гормональных контрацептивов, мы также оценили влияние использования гормональных контрацептивов на уровни 25 (OH) D и их повышение после приема витамина D [24,25].Однако наше испытание не предназначалось для оценки воздействия добавок витамина D на конкретные заболевания или для решения вопроса, какие уровни 25 (OH) D являются оптимальными для профилактики заболеваний.
2. Материалы и методы
2.1. Дизайн исследования
Это исследование представляет собой одноцентровое открытое рандомизированное контролируемое исследование с параллельными группами, проведенное в BioTeSys GmbH, организации клинических исследований в Эсслингене, Германия (48 ° северной широты). Исследование началось 13 января 2016 г. (первый предмет был зачислен) и завершился 9 мая 2016 года (последний предмет исключен).Это испытание спонсировалось Merck Selbstmedikation GmbH (Дармштадт, Германия), и отчет о публикации соответствует положениям Сводных стандартов отчетности по испытаниям (CONSORT) 2010 г. [26]. Этическое одобрение было получено Наблюдательным советом организации (IRB) Landesärztekammer Baden-Wurttemberg (комитет по этике №: F-2015-102). Исследование соответствует Хельсинкской декларации и принципам надлежащей клинической практики (ICH-GCP). Это исследование было зарегистрировано в Немецком регистре клинических испытаний (http: // www.germanctr.de) (DRKS-ID: DRKS00009770).
2.2. Участники
В исследование были включены практически здоровые женщины детородного возраста. Основными критериями включения были женский пол, возраст от 18 до 45 лет, индекс массы тела (ИМТ) от 17 до 30 кг / м 2 , хорошее физическое и психическое здоровье, отсутствие посещений южных стран за последние 30 дней и отсутствие планирует поехать в южные страны во время суда. Основными критериями исключения были прием / назначение любых добавок витамина D в течение последних двух месяцев и во время испытания, серьезные заболевания, лекарства, потенциально влияющие на метаболизм витамина D, беременность, кормление грудью, а также планирование беременности во время исследования (см. для подробного списка критериев включения и исключения).
Участники исследования были набраны по рекламе в местных газетах и на досках объявлений в Эсслингене и Штутгарте, а лица, которые уже участвовали в клинических исследованиях в BioTeSys GmbH, были проинформированы об этом испытании по электронной почте. Все участники исследования дали письменное информированное согласие до включения в исследование. Посещения для исследования проводились на исходном уровне (визит 1), а также через 4 недели (визит 2) и 8 недель (визит 3) вмешательства.
2.3. Вмешательство
Участники исследования были рандомизированы для приема в соотношении 1: 1 либо Femibion ® 1 (мульти-питательная добавка, содержащая 800 МЕ витамина D3; лот: 488615/090), либо Elevit ® gynvital (мульти-питательная добавка, содержащая 200 МЕ витамина D3. ; Lot: MA029U8) ежедневно в течение 8 недель.Femibion ® 1 (Merck Selbstmedikation GmbH, Дармштадт, Германия) был предоставлен спонсором, а Elevit ® gynvital (Bayer Vital GmbH, Леверкузен, Германия) был приобретен оптом. Пищевая ценность этих двух добавок, содержащих мультимикронутриенты, показана в.
Таблица 1
Маркировка питательных веществ для Elevit ® gynvital и Femibion ® 1.
Первоначально блистерные продукты Фемибион ® 1 (группа = 800 МЕ) и Элевит ® гинвитал (= группа 200 МЕ) были переупакованы в нейтральные упаковки и маркированы путем последовательной рандомизации. Номер (участника) согласно списку рандомизации, который был создан программой Randlist.exe, и доступ к нему имел только координатор исследования. Групповое распределение в соответствии с этим рандомизационным списком было выполнено блоками по 10 и было разделено на пользователей и не пользователей гормональных контрацептивов. Все субъекты, принимавшие гормональные контрацептивы, а также гормональные внутриматочные устройства, считались «пользователями». Участники исследования получили номер рандомизации (участника) в соответствии с их последовательным порядком включения в исследование.
2.4. Первичная мера результата и расчет размера выборки
Первичной мерой результата была разница между группами в увеличении 25 (OH) D от визита 1 (исходный уровень) до визита 3 (конец исследования после 8 недель вмешательства).Расчет размера образца был основан на предположении о нормальном распределении данных со стандартным отклонением 21 нмоль / л и разнице между группами в увеличении 25 (OH) D от исходного уровня до конца исследования на 10,5 нмоль / л (ожидаемое увеличение на 10,5 нмоль / л). приблизительно 1,75 нмоль / л на 100 МЕ витамина D3 согласно консервативной оценке из предыдущих исследований) [27]. Для статистической мощности 90% с уровнем значимости 5% для обнаружения значительного влияния на показатель первичного результата мы рассчитали размер выборки из 86 участников на группу лечения.Чтобы компенсировать потенциальный показатель отсева в 14%, был запланирован общий размер выборки из 200 участников исследования.
2.5. Вторичные показатели результатов
Вторичными критериями результатов были различия между группами в увеличении на 25 (OH) D от посещения 1 (исходный уровень) до посещения 2 (после 4 недель вмешательства) и различиями между группами в процентном соотношении участников с 25 Концентрации (OH) D ≥50 нмоль / л или ≥75 нмоль / л при посещении 2 и 3 соответственно. Внутригрупповые изменения концентраций 25 (OH) D от посещения 1 до посещения 2 и 3 были дополнительными показателями исхода.Дополнительными заранее определенными критериями результатов были фолат эритроцитов (RBC), фолат сыворотки и гомоцистеин, но представление и обсуждение данных / результатов по этим критериям результатов расширило бы объем и продолжительность нашей работы, и поэтому мы опубликуем эти результаты в отдельная рукопись. Предварительно определенные анализы подгрупп были выполнены для участников с 25 (OH) D <50 и ≥50 нмоль / л, а также для пользователей и лиц, не принимающих гормональные контрацептивы. Во время исследования участники документировали любые побочные эффекты и сопутствующие лекарства в своих дневниках.
2.6. Измерения
Физический осмотр, сбор крови и интервью с субъектами по истории болезни и использованию лекарств проводились во время всех визитов в рамках исследования. Артериальное давление и частоту сердечных сокращений измеряли автоматическим прибором в положении сидя после 5 минут покоя. Потребление витамина D с пищей оценивалось с использованием протокола трехдневного пищевого дневника, который был проанализирован с помощью программного обеспечения EBISPro (www.ebispro.de) на основе содержания питательных веществ в Немецкой базе данных по питательным веществам (Bundeslebensmittelschlüssel, BLS).Соответствие требованиям оценивалось на основе выданных и возвращенных исследуемых добавок. В случае утери исследуемых добавок соответствие проверялось записями в дневниках участников.
Забор крови проводился утром после ночного голодания продолжительностью не менее 10 часов. Участники были проинструктированы съесть стандартизированный ужин (фермерский хлеб со сливочным сыром и очищенными от кожицы огурцами) вечером перед посещением исследования и принять последние продукты исследования за 24 часа до согласованного отбора проб крови во время посещения 2 и 3.Измерения стандартных параметров крови были выполнены в Synlab MVZ Leinfelden-Echterdingen GmbH. Уровень 25 (OH) D в сыворотке измеряли с помощью жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии (LC-MS / MS) и использования набора MassChrom ® 25-OH-Vitamin D3 / D2 (Chromsystems GmbH, Gräfelfing, Германия). . Коэффициенты вариации между анализами составили 5,5% (при уровне 95,8 нмоль / л) и 6,7% (при 42,4 нмоль / л), соответственно. Качество и точность этого лабораторного метода гарантируются регулярным участием в Системе внешней оценки качества витамина D (DEQAS).Чтобы оценить внешнюю достоверность измерения 25 (OH) D, мы сравнили 30 случайно выбранных образцов сыворотки с другим методом ЖХ-МС / МС, используемым Исследовательской группой по витамину D в Университетском колледже Корка, Ирландия [10].
2.7. Статистический анализ
Распределение параметров эффективности проверяли с помощью теста Шапиро-Уилка. Из-за ненормального распределения непрерывные данные представлены в виде медиан с межквартильным размахом (от 25 до 75 процентилей). Категориальные данные отображаются в процентах.Базовые сравнения между группами проводились с помощью критерия суммы рангов Вилкоксона (непрерывные переменные) или критерия хи-квадрат (категориальные данные).
В зависимости от распределения данных и статистических допущений, анализ первичного показателя результата планировалось выполнить с помощью анализа ковариации (ANCOVA) с поправкой на исходный уровень 25 (OH) D или с помощью критерия суммы рангов Вилкоксона [28]. Межгрупповые различия для вторичных показателей результатов рассчитывались либо с помощью ANCOVA, либо с помощью критерия суммы рангов Вилкоксона (для непрерывных переменных), либо с помощью хи-квадрат или точного критерия Фишера (для категориальных переменных).Внутригрупповые различия планировалось рассчитывать с помощью дисперсионного анализа с повторными измерениями или теста Фридмана с тестом множественного сравнения Данна (непрерывные переменные) и теста Макнемара (категориальные переменные). Для межгрупповых и внутригрупповых различий применялась линейная смешанная модель с повторными измерениями.
Анализы проводились в соответствии с принципом намерения лечить (ITT) в ITT-популяции, которая была определена как участники, которые соответствовали всем критериям включения и не имели критериев исключения, получили хотя бы одну дозу исследуемого продукта и имели 25 (OH) D измерения на исходном уровне и в конце исследования.Все анализы были выполнены в этой ITT-популяции, если не указано иное. В этой совокупности мы не выполняли вменение данных для пропущенных значений. Все рандомизированные участники входят в группу безопасности для оценки нежелательных явлений.
Значение p <0,05 считалось статистически значимым. Статистический анализ выполняли с использованием SAS версии 9.3 (SAS Institute Inc., Кэри, Северная Каролина, США), SPSS версии 24.0 (IBM SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс, США) и GraphPad Prism Version 5.04 (программное обеспечение GraphPad, Ла-Хойя, Калифорния, США).
3. Результаты
Было 403 человека, которые были заинтересованы в исследовании и были предварительно отобраны с помощью телефонных интервью на предмет их потенциального права на включение в исследование. После этого телефонного интервью осталось 213 человек, которые все еще были заинтересованы в участии в исследовании и были признаны потенциально подходящими для участия в исследовании. Эти люди дали письменное информированное согласие и были оценены во время скринингового визита (визит 1).После исключения 12 человек (3 из-за высоких трансаминаз в печени, 2 из-за личных причин и по 1 из-за отпуска в южной стране, гиперлипидемии, грудного вскармливания, резекции толстой кишки, низкого гемоглобина, добавок витамина D и расстройства пищеварения) 201 участник исследования. были рандомизированы. Полная блок-схема участников показана на.
Было два выбывших в группе 200 МЕ (один между посещениями 1 и 2 из-за подозреваемой аллергической реакции и один между посещениями 2 и 3 по личным причинам) и три выбывших в группе 800 МЕ (все из-за времени / по личным причинам с двумя выпадениями между посещениями 1 и 2, а другой — между посещениями 2 и 3).Только у одного участника было серьезное нарушение протокола из-за отпуска во Флориде, США. Продолжительность приема исследуемого препарата (среднее значение ± стандартное отклонение) составляло 55 ± 1 день в обеих исследуемых группах. Соответствие (среднее ± стандартное отклонение) составило 99,3% ± 2,4% в группе 200 МЕ и 99,6% ± 2,5% в группе 800 МЕ.
3.1. Исходные характеристики
У 201 рандомизированного участника средний возраст (межквартильный размах) составлял 25 (22-29) лет, ИМТ 21,5 (20,1-23) кг / м 2 и уровень 25 (OH) D в сыворотке 43 .7 (от 31,4 до 59,9) нмоль / л. Исходные характеристики всей ITT-популяции ( n = 196), а также для двух групп лечения показаны на рис. Вкратце, между исследуемыми группами не было статистически значимых различий. Концентрации 25 (OH) D ниже 30, 50 и 75 нмоль / л наблюдались у 23,0%, 60,7% и 91,8% ITT-популяции, соответственно. Исследуемая популяция была в основном европеоидной расы, но 6 участников в группе 200 МЕ и 5 участников в группе 800 МЕ были признаны некавказскими (далее не уточняется) из-за более темного цвета кожи.
Таблица 2
Исходные характеристики участников, завершивших испытание (= намерение лечить популяцию).
Характеристики
Все участники
Группа 200 МЕ
Группа 800 МЕ
p -Значение
Число
196
9011 9011 9011 9011 901 (лет)
25 (22–29)
26 (23–29)
25 (22–29.3)
0,600
Индекс массы тела (кг / м 2 )
21,5 (20,1–23,0)
21,4 (20,0–23,0)
21,5 (20,2–22,9)
0,592
25-гидроксивитамин D (нмоль / л)
43,8 (31,4–59,9)
42,7 (31,1–58,2)
45,3 (31,6–62,4)
0,559
Потребление витамина D (мкг / день) *
1,76 (1,20–2,51)
1,71 (1,1–2,5)
1,78 (1,26–2,67)
0.251
Гормональные противозачаточные средства (%)
60,2
62,2
58,2
0,559
Активный курильщик (%)
16,3
19,4
19
0,2 901 9011
19 (мм рт. ст.)
116 (108–124)
115 (106–124)
118 (111–124)
0,161
Дистолическое артериальное давление (мм рт.
74 (69–80)
74 (68–80)
0.565
ЧСС (уд / мин)
73 (67–81)
72 (67–80)
75 (67–83)
0,403
3.2. Анализ первичных результатов
Первичная конечная точка, определяемая как увеличение 25 (OH) D от исходного уровня до конца исследования, была значительно выше в группе 800 МЕ по сравнению с группой 200 МЕ ( p <0,001; см.).
Повышение уровня 25 (OH) D в сыворотке после 8 недель приема 200 МЕ (слева) и 800 МЕ (справа) витамина D3; Box and Whiskers 5–95 процентиль; + означает; **** p <0.001 для группового сравнения с тестом суммы рангов Вилкоксона.
Принимая во внимание некоторые нарушения предположений для ANCOVA (ненормально распределенные данные, отсутствие однородности дисперсии и отсутствие однородности наклонов регрессии), мы проанализировали (в соответствии с протоколом) первичный результат измерения с помощью критерия суммы рангов Уилкоксона, а также дополнительный анализ ANCOVA с использованием изменений 25 (OH) D с поправкой на базовый уровень 25 (OH) D) снова выявил значение p <0,001. Медиана (межквартильный размах) увеличения 25 (OH) D от исходного уровня до конца исследования составила 13.2 (от 5,9 до 20,7) нмоль / л в группе 200 МЕ и 35,8 (от 18,2 до 52,8) нмоль / л в группе 800 МЕ. В качестве дополнительного анализа для первичного результата мы рассчитали ANCOVA для разницы между группами в уровнях 25 (OH) D в конце исследования после логарифмической трансформации данных с поправкой на исходные концентрации 25 (OH) D, и снова наблюдали очень значимый разница (см.) с лечебным эффектом (с доверительным интервалом 95%) для уровней 25 (OH) D 25,4 (от 22,1 до 28,4) нмоль / л.
Концентрация 25 (OH) D в сыворотке после 8 недель приема 200 МЕ (слева) и 800 МЕ (справа) витамина D3; Box and Whiskers 5–95 процентиль; + означает; **** p <0.001 для ANCOVA.
В дополнение к этим критериям результатов после 8 недель вмешательств, прогрессирование концентраций 25 (OH) D во времени и между группами дозирования оценивалось в линейной смешанной модели с повторными измерениями. Что касается 25 (OH) D, наблюдались значительные эффекты вмешательства ( p <0,0001), времени ( p <0,0001) и значительное взаимодействие вмешательство × время ( p <0,0001).
3.3. Анализ вторичных результатов
Через 4 недели уже была значительная разница между группами по увеличению 25 (OH) D ( p <0.001). Распределение и изменения сывороточного 25 (OH) D во времени в исследуемых группах показаны на a, b.
( a ) Концентрация 25 (OH) D в сыворотке на исходном уровне и после 4 и 8 недель приема 200 МЕ витамина D3; Box and Whiskers 5–95 процентиль; + означает; ** p <0,01; *** p <0,001 для множественного теста Данна; ( b ) Концентрация 25 (OH) D в сыворотке крови на исходном уровне и через 4 и 8 недель приема 800 МЕ витамина D3; Box and Whiskers 5–95 процентиль; + означает; *** р <0.001 для множественного теста Данна.
Подробно, медиана (межквартильный размах) 25 (OH) D (в нмоль / л) на 1, 2 и 3 визитах составила 42,7 (от 31,1 до 58,2), 52,4 (от 41,1 до 65) и 60,3 (от 43,9 до 71,1). ) в группе 200 МЕ и 45,3 (от 31,6 до 62,4), 75,1 (от 62,9 до 87,3) и 83,1 (от 71,4 до 94,4) в группе 800 МЕ. Процентное соотношение участников с концентрациями 25 (OH) D ≥50 и ≥75 нмоль / л в обеих группах лечения в конце исследования показано в.
Частота субъектов, у которых уровни 25 (OH) D в сыворотке крови ≥50 нмоль / л или ≥75 нмоль / л после 8 недель приема добавок 200 или 800 МЕ витамина D 3 .
Главный результат заключался в том, что в конце исследования 70,4% участников в группе 200 МЕ и 99% участников группы 800 МЕ имели уровни 25 (OH) D ≥50 нмоль / л ( p <0,0001 для точного теста Фишера). ). Уровни ≥75 нмоль / л были достигнуты у 15,3% участников в группе 200 МЕ и у 66,3% участников группы 800 МЕ ( p <0,001 для точного теста Фишера). Кроме того, мы показываем процентное соотношение людей в каждой исследовательской группе для различных пороговых уровней 25 (OH) D, которые были предложены в научной литературе ().
Таблица 3
Распределение участников в соответствии с различными пороговыми значениями для 25-гидроксивитамина D.
25 (OH) D в нмоль / л
200 МЕ Группа
800 МЕ Группа
Визит 1 ( n = 100)
Визит 2 ( n = 99)
Визит 3 ( n = 98)
Визит 1 ( n = 101)
Визит 2 ( n = 99)
Визит 3 ( n = 98)
<25
13.0 *
2,0
1,0
17,8
0,0
0,0
<30
25,0
6,1
4,1
21,8
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
22,2
19,4
44,6
1,0
0,0
<50
64,0
44,4
29,6
58,4
8,1 1
0
≥50
36,0
55,6
70,4
41,6
91,9
99,0
≥60
21,0
39,4
21,0
39,4
≥75
6,0
7,1
15,3
10,9
49,5
66,3
≥125
2,0
1,0
0,0
0
0,0
1,0
3,4. Анализ подгрупп
Анализ подгрупп у участников с исходным уровнем 25 (OH) D ниже 50 и ≥50 нмоль / л показал, что увеличение концентраций 25 (OH) D было более выражено у лиц с более низким, чем более высоким исходным уровнем 25 (OH) D. уровни (см.). В обеих группах вмешательства наблюдалось значительное взаимодействие исходных уровней 25 (OH) D с увеличением 25 (OH) D от исходного уровня до визита 3 ( p <0.01 для обеих групп с ANCOVA).
Таблица 4
Концентрации 25 (OH) D в сыворотке в группах лечения при посещениях 1, 2 и 3 стратифицированы в соответствии с исходными концентрациями 25 (OH) D <и ≥ 50 нмоль / л.
) Исходные уровни D наблюдались у пользователей гормональных контрацептивов (48,3 (от 33,1 до 62,5) нмоль / л; n = 118) по сравнению с лицами, не принимавшими гормональные контрацептивы (39,1 (25,5 до 52,5) нмоль / л; n = 78). ). В подгруппах пользователей и лиц, не принимающих гормональные контрацептивы, мы обнаружили не только более высокие исходные уровни 25 (OH) D, но и более выраженный ответ на добавление витамина D у пользователей гормональных контрацептивов (см.).Увеличение 25 (OH) D от исходного уровня до посещения 3 было значительно выше у пользователей по сравнению с теми, кто не принимал их в группе 800 МЕ ( p <0,05), но не в группе 200 МЕ.
Таблица 5
Концентрации 25 (OH) D в сыворотке крови в группах лечения при посещениях 1, 2 и 3 стратифицированы в соответствии с «неиспользованием» и «использованием» гормональных контрацептивов.
25 (OH) D в нмоль / л
Отсутствие использования гормональных контрацептивов
Пользователи гормональных контрацептивов
200 МЕ Группа
800 МЕ Группа
200 IU Группа
Группа
Визит 1
Визит 2
Визит 3
Визит 1
Визит 2
Визит 3
Визит 1
Визит 2
Визит 3
Визит 1
Визит 2
9010
Номер
37
37
37
41
41
41
61
61
61
57
9011 9011 9011 9011 9011 9011 9011 9011 9011
.0
23,7
28,2
9,0
45,4
50,9
19,5
25,7
24
12,5
35,9
40,2
9011 9011 9011 9020
40,2 9011 9011 9011 9011
24
58,5
64,1
31,8
44,9
54,2
33,3
75,3
79,9
Медиана
38.2
45,4
50,2
39,2
64,1
71,9
47,9
56,7
64,1
48,7
83,9
91,1
91,1
54,3
70,6
81,0
60,0
68,0
72,9
69,0
95,6
104,6
Максимум
75.6
74,6
80,6
73,6
89,6
94,1
131,5
125,5
123,3
115,1
124,1
138,3
124,1
138,3
9027 902 снижение уровня 25 (OH) D в зимний период было ожидаемым и подтвержденным в ходе исследования. Исходные уровни 25 (OH) D у субъектов, включенных в январь (47,9 (35,8-59,9) нмоль / л; n = 61), были значительно выше по сравнению с субъектами, начавшимися в феврале (39.4 (29,2–58,4; n = 75), p = 0,029. В марте ( n = 60) медианные исходные концентрации 25 (OH) D составляли 44,4 (29,3–60,8) нмоль / л и незначительно отличались по сравнению с февралем ( p = 0,352).
Чтобы оценить возможное влияние индуцированного солнечным светом синтеза витамина D в коже у участников, завершивших испытание в апреле и мае, мы решили (после завершения испытания) провести анализ подгрупп для всех участников, завершивших испытание до конец апреля ( n = 160) и март ( n = 72).
Среди участников, завершивших испытание к концу апреля, 68,8% в группе 200 МЕ и 98,8% в группе 800 МЕ достигли уровня 25 (OH) D не менее 50 нмоль / л ( p <0,001 для между группами), и 13,8% в группе 200 МЕ и 66,3% в группе 800 МЕ достигли уровня 25 (OH) D не менее 75 нмоль / л ( p <0,001 для различия между группами). В этой группе уровень 25 (OH) D в конце исследования составлял 59,7 (43,7-69,6) нмоль / л в группе 200 МЕ и 81.0 (от 71,7 до 91,7) нмоль / л в группе 800 МЕ ( p <0,001 для ANCOVA).
Среди участников, завершивших испытание к концу марта, 59,5% в группе 200 МЕ и 97,1% в группе 800 МЕ достигли уровня 25 (OH) D не менее 50 нмоль / л ( p <0,001) и 10,8% в группе 200 МЕ и 60,0% в группе 800 МЕ достигли уровня 25 (OH) D не менее 75 нмоль / л ( p <0,001). В этой группе уровни 25 (OH) D в конце исследования составляли 55,7 (39,4-68,0) нмоль / л в группе 200 МЕ и 78.4 (от 70,6 до 91,4) нмоль / л в группе 800 МЕ ( p <0,001 для ANCOVA).
3.5. Внешнее сравнение анализов ЖХ-МС / МС 25 (OH) D
В 30 случайно выбранных образцах (по 10 при каждом посещении) были измерены уровни 25 (OH) D с помощью проверенного тандемного метода МС, используемого Исследовательской группой по витамину D в Университетский колледж Корка, Ирландия [10]. Коэффициент корреляции Пирсона между обоими методами 25 (OH) D был превосходным: r = 0,979 ( p <0,001). Однако имел место систематический уклон в сторону более низких уровней 25 (OH) D, измеренных в Корке: среднее (стандартное отклонение) для 25 (OH) D составляло 54.3 (23,8) нмоль / л, измеренное методом в Корке, и 65,4 (28,6) нмоль / л, измеренное с помощью анализа Chromsystems (см. И). Мы не проводили повторный анализ всего нашего исследования, основанного на вменении данных 25 (OH) D в соответствии с методом Корка, потому что у нас было только 30 доступных значений, и мы не можем быть абсолютно уверены в том, что метод Корка показывает истинные уровни 25 (OH) D ( например, потенциальное влияние транспортировки / хранения и т. д.). Однако, учитывая систематическое смещение примерно на 20% более высоких уровней с помощью анализа Chromsystems, мы оценили процентное соотношение людей с уровнями 25 (OH) D ≥60 (50 плюс 10) нмоль / л во время всех посещений исследования и наблюдали что в конце исследования подавляющее большинство в группе 800 МЕ было на уровне или выше этого порога, тогда как половина участников в группе 200 МЕ не достигла 60 нмоль / л в конце исследования (см.).Разница между группами оставалась очень значительной при использовании 60 нмоль / л в качестве порогового значения ( p <0,001).
3.6. Данные по безопасности
Таким образом, 170 субъектов сообщили о 501 нежелательном явлении (НЯ) во время исследования. Серьезных нежелательных явлений (в том числе смерти) не было. Также не было явных различий в сообщениях о нежелательных явлениях между исследуемыми группами. Более того, во время исследования ни одна из участниц не забеременела. Из 501 НЯ только 10 были классифицированы как реакции непереносимости исследуемого препарата.Сообщенные реакции непереносимости не вызвали каких-либо новых опасений по поводу безопасности.
4. Обсуждение
В этом рандомизированном исследовании мы показали, что у немецких женщин детородного возраста добавка, содержащая 800 МЕ витамина D3, превосходила добавку, содержащую 200 МЕ витамина D3, в повышении уровня 25 (OH) D. и достижение уровня не менее 50 нмоль / л в зимнее время. У участников с низким уровнем 25 (OH) D было более выраженное увеличение 25 (OH) D, а у пользователей гормональных контрацептивов были более высокие базовые уровни и более сильное увеличение уровней 25 (OH) D после приема витамина D по сравнению с теми, кто не принимал.
Наши результаты подтверждают подход DACH Nutrition Society к увеличению рекомендаций по потреблению витамина D с 200 до 800 МЕ в день для достижения уровня 25 (OH) D не менее 50 нмоль / л у лиц без эндогенных синтез витамина D, состояние, которое обычно наблюдается зимой в странах Северной Европы. Эта рекомендация в основном основана на исследованиях, проведенных в Ирландии, которые предполагают, что 800 МЕ витамина D в день достаточно для удовлетворения диетических потребностей [12,13].Насколько нам известно, наше испытание является первым рандомизированным испытанием, в котором сравниваются «старые», т. Е. 200 МЕ в день, с «новыми», т. Е. 800 МЕ в день, рекомендациями по потреблению витамина D с пищей в целом. население в Германии. Единственное другое исследование, которое специально рассматривало этот вопрос зимой в Германии, было плацебо-контролируемым испытанием с участием 105 участников (возрастной диапазон: от 20 до 71 года; 67% женщин) [14]. В это рандомизированное контролируемое исследование (РКИ), проведенное Lehmann et al., Были включены только участники с концентрацией 25 (OH) D ниже 75 нмоль / л и случайным образом распределены по 800 МЕ витамина D3 в день или плацебо [14].Через 12 недель приема 800 МЕ витамина D3 в день 94% участников исследования достигли концентрации 25 (OH) D в сыворотке не менее 50 нмоль / л. Наше исследование значительно расширяет результаты рандомизированного контролируемого исследования Lehman et al. включив примерно в два раза больше участников, не ограничивая наше исследование людьми с низкими концентрациями 25 (OH) D, и предоставив данные об эффективности 200 МЕ витамина D в день, доза, которая все еще используется во многих витаминах D. добавки. Кроме того, мы включили исключительно женщин детородного возраста, для которых статус витамина D имеет особое значение, поскольку в случае беременности уровень 25 (OH) D у развивающегося плода, а также новорожденного ребенка полностью зависит от материнского Уровни 25 (OH) D [1,20,29].Учитывая, что немецкое исследование беременных женщин показало, что уровни 25 (OH) D зимой ниже 50 нмоль / л в 98% материнской и 94% пуповинной крови, существует острая необходимость в улучшении статуса витамина D в таких группах населения. [29]. Такая высокая распространенность дефицита витамина D у беременных вызывает обеспокоенность, поскольку низкие уровни 25 (OH) D связаны с различными неблагоприятными исходами беременности, и в результате РКИ накапливаются доказательства того, что добавление витамина D во время беременности безопасно и может даже улучшить такие исходы, как минеральное содержание и плотность костей (если витамин D добавляется зимой), преэклампсия, низкий вес при рождении и преждевременные роды [1,20,21,22,23].Наши данные о женщинах детородного возраста также согласуются с несколькими другими сообщениями о высокой распространенности дефицита витамина D среди населения в целом, и особое беспокойство вызывает то, что на исходном уровне 60,7% исследуемой популяции имели 25 (OH) D уровни ниже 50 нмоль / л, и даже 23% имели уровни 25 (OH) D ниже 30 нмоль / л. Поскольку многие женщины детородного возраста принимают добавки до зачатия, мы считаем, что результаты нашего исследования убедительно свидетельствуют в пользу дополнительной дозы витамина D 800 МЕ в день.В этом контексте следует отметить, что суточная доза витамина D 800 МЕ является рекомендацией по питанию (в условиях отсутствия эндогенного воздействия солнца) как для небеременных, так и для беременных женщин, при этом некоторые исследования показывают, что достаточность витамина D связана с снижение риска выкидыша — интересное наблюдение, которое требует дальнейшей оценки в РКИ [30].
При интерпретации результатов настоящего исследования мы должны принимать во внимание общее потребление витамина D, т.е., исследуемая добавка плюс потребление витамина D. По нашим данным, среднее потребление витамина D составляло всего около 1,8 мкг (72 МЕ) витамина D в день. Хотя мы, возможно, немного недооценили потребление витамина D с пищей в нашем исследовании, есть данные национального опроса в Германии, показывающие, что у женщин среднее потребление витамина D с пищей составляет всего примерно 100 МЕ в день [31]. Таким образом, фактическое потребление витамина D, которое мы сравнивали в нашем исследовании, составляло приблизительно 300 против 900 МЕ (диетическая добавка) витамина D в день [31].Неопределенность относительно истинного содержания витамина D в диете и добавках остается, но это общее ограничение всех исследований в этой области. Тем не менее, несмотря на неопределенности и ограничения истинного потребления витамина D, результаты нашего исследования убедительно свидетельствуют о том, что потребление витамина D ниже 800 МЕ в день может быть недостаточным для обеспечения того, чтобы подавляющее большинство населения достигло уровня 25 (OH) D на уровне минимум 50 нмоль / л зимой в Германии. Эти данные будут актуальны для будущих рекомендаций по витамину D.В этом контексте Европейское управление по безопасности пищевых продуктов (EFSA) в октябре 2016 г. опубликовало новые рекомендуемые диетические значения витамина D [32]. Для взрослых адекватное потребление (AI) витамина D было установлено на уровне 600 МЕ в день, при условии, что этого приема достаточно для достижения уровней 25 (OH) D, близких или превышающих целевые 50 нмоль / л у большинства населения [32].
Более высокое повышение уровня 25 (OH) D у лиц с более низкими по сравнению с более высокими исходными концентрациями подтверждает предыдущие исследования [32].Интересно, что у пользователей гормональных контрацептивов уровень 25 (OH) D выше, чем у тех, кто их не употребляет. Этот результат согласуется с другими перекрестными исследованиями. Harmon и др. Сообщили о 1662 афроамериканках в возрасте от 23 до 34 лет, что у пользователей эстроген-содержащих контрацептивов уровень 25 (OH) D был на 20% выше, чем у тех, кто их не принимал [25]. Остается подробно прояснить, как гормональные контрацептивы повышают уровень 25 (OH) D, но предыдущие исследования показывают, что повышенный уровень витамин D-связывающего белка (DBP) и влияние на ферменты, метаболизирующие витамин D (например,g., более высокое 25-гидроксилирование в печени) может лежать в основе механизмов воздействия гормональных контрацептивов на уровни 25 (OH) D [24,25]. Более того, более сильное повышение уровня 25 (OH) D после приема витамина D у пользователей по сравнению с теми, кто не принимает гормональные контрацептивы, еще больше расширяет наши знания по этому вопросу и подтверждает результаты исследования Nelson et al. [24]. Мы считаем, что это имеет клинические последствия, и согласны с Harmon et al. кто пришел к выводу, что клиническое тестирование статуса 25 (OH) D должно учитывать недавнее использование противозачаточных средств.Женщины, планирующие беременность, могут подвергаться особенно высокому риску дефицита витамина D, поскольку уровень 25 (OH) D может заметно снизиться после прекращения приема гормональных контрацептивов [25]. Патофизиологические эффекты этого увеличения 25 (OH) D при использовании гормональных контрацептивов в отношении его воздействия на костный и минеральный метаболизм еще предстоит выяснить. Интересно отметить, что подобный эффект гормональных контрацептивов на общий уровень кортизола считается не имеющим большого клинического значения, потому что повышение уровня кортизола в основном обусловлено более высокими уровнями кортизолсвязывающего глобулина с последующим повышением общего уровня кортизола, но не в свободная и биологически значимая концентрация кортизола [33].
Одним из ограничений нашего исследования является то, что наши результаты нельзя некритически экстраполировать на национальную репрезентативную популяцию. Несмотря на то, что мы набрали участников, которые также представляют собой значительный след в общей популяции женщин детородного возраста в Германии, мы не можем исключить некоторую предвзятость отбора. Кроме того, продолжительность исследования в 8 недель может рассматриваться как слишком короткая для достижения устойчивого состояния уровней 25 (OH) D. В этом контексте мы хотим отметить, что наши результаты, наряду с результатами предыдущих РКИ, предполагают, что насыщение уровня 25 (OH) D было достигнуто уже через 8 недель лечения [14,34,35].Другим недостатком нашего исследования может быть то, что оно не проводилось строго в зимнее время, так что индуцированный солнечным светом синтез витамина D мог значительно повысить уровень 25 (OH) D у участников, завершивших испытание в апреле или мае. Однако анализ подгрупп у лиц, завершивших испытание к концу марта или апрелю, показал те же результаты, что и в общей когорте. Еще одним ограничением нашей работы является результат сравнения анализа 25 (OH) D с систематическим уклоном в сторону более низких уровней, измеренных методом в Корке.Оба метода хорошо проверены, но правдоподобным объяснением более высоких концентраций 25 (OH) D с помощью метода Chromsystems может быть отсутствие разделения дополнительных метаболитов витамина D, таких как 3-эпимер [36]. Мы не выполняли вменение данных 25 (OH) D и повторный анализ для всего исследования в соответствии с 30 значениями, полученными методом в Корке, но мы хотим подчеркнуть, что даже если предположить истинное завышение 25 (OH) D на Анализ Chromsystems с 20% и, следовательно, желаемым уровнем 25 (OH) D не менее 60 (50 + 10) нмоль / л, подавляющее большинство женщин достигает этого уровня с 800 МЕ витамина D в день.Таким образом, мы считаем, что этот вопрос не противоречит нашим основным результатам о влиянии лечения на повышение уровня 25 (OH) D. Еще одним ограничением нашего исследования является то, что мы не измеряли другие параметры метаболизма костей и минералов, такие как паратироидный гормон. Однако наше испытание является новым, потому что, насколько нам известно, ни одно из предыдущих РКИ среди населения в целом в зимнее время, с сопоставимым размером выборки, специально не рассматривало влияние добавок витамина D в дозе 200 МЕ по сравнению с 800 МЕ в день в достижение рекомендованного уровня 25 (OH) D не менее 50 нмоль / л.
5. Выводы
В заключение, мы показали в этом рандомизированном исследовании с участием женщин детородного возраста в Германии, что добавление 800 МЕ витамина D3 в день было безопасным и достаточным для достижения уровня 25 (OH) D не менее 50 нмоль / L почти у всех участников исследования в течение 8 недель, тогда как добавление 200 МЕ в день было недостаточным. Эти данные вместе с данными о более высоких уровнях 25 (OH) D на исходном уровне и после приема витамина D3 у пользователей по сравнению с теми, кто не принимает гормональные контрацептивы, значительно расширяют знания о диетических потребностях витамина D в Германии.
Благодарности
Авторы хотели бы поблагодарить всех субъектов, принявших участие в этом исследовании.
Приложение A
Таблица A1
Критерии включения и исключения для исследования.
Критерии включения
(1) Субъект может и желает подписать форму информированного согласия до проведения скрининговых оценок
(2) Здоровые добровольцы: Субъект находится в хорошем физическом и психическом здоровье. установлено на основании истории болезни, физического осмотра, показателей жизнедеятельности и результатов биохимии и гематологии
(3) Женщины детородного возраста
(4) Возраст ≥18 и ≤45 лет
(5) Тело индекс массы: 17–30 кг / м 2
(6) Нет поездок в южные страны за последние 30 дней
(7) Нет планов путешествовать в южные страны во время исследования
(8) Способность и желание следовать процедурам протокола исследования
Критерии исключения
(1) Клинически значимые отклонения жизненно важных функций, физические данные , или лабораторные значения
(2) Прием любых лекарств, влияющих на метаболизм витамина D, e.g., сердечные гликозиды, барбитураты, противотуберкулезные препараты (рифампицин, изониазид), холестирамин, глюкокортикоиды (кроме ингаляционных), производные бензотиадиазина, противосудорожные средства, паратиреоидный гормон или производные паратиреоидного гормона за последние 6 месяцев
90 ) Витамин D по рецепту
(4) Прием антибиотиков пириметамина или триметоприма за две недели до визита 1, поскольку оба антибиотика влияют на метаболизм фолиевой кислоты
(5) Прием других пищевых добавок / лекарств с фолиевой кислотой и / или витамин D за последние 2 месяца
(6) Одновременное употребление рыбьего жира или потребление в течение последних 2 месяцев
(7) Из-за заболевания щитовидной железы прием йода противопоказан
(8 ) Саркоидоз или любое другое воспалительное заболевание, образующее гранулемы
(9) Остеопороз, остеомаляция
(10) История болезни диабет, инсульт, сердечно-сосудистые заболевания и рак
(11) Нарушение всасывания жира (болезнь Крона или глютеновая болезнь, муковисцидоз)
(15) Камни в почках или анамнез гиперкальциемия и гиперкальциурия
(16) Психологические расстройства
(17) Нарушения метаболизма кальция
(18) Гипо- и гиперпаратиреоз
(19) Участники, ожидающие изменения образа жизни или физической активности уровни во время исследования.
(20) Субъекты с историей злоупотребления наркотиками, алкоголем или другими веществами или другими факторами, ограничивающими их способность к сотрудничеству
(21) Известная гиперчувствительность к исследуемому препарату или к отдельным ингредиентам (например, аллергия ракообразным или рыбам)
(22) Беременный субъект или субъект, планирующий забеременеть во время исследования; предмет грудного вскармливания.
(23) Известная ВИЧ-инфекция
(24) Известная острая или хроническая инфекция гепатита В и С
(25) Сдача крови в течение 4 недель до визита 1 или во время исследования
(26) Субъект, участвовавший в любом клиническом или пищевом исследовании за 4 недели до визита 1
Таблица A2
Сравнение анализов для измерений 25 (OH) D (в нмоль / л).
University Cork
Chromsystems
Количество значений
30
30
Минимум
20,0
1 9011 9011 9011 9011 9011 9011 9011
Медиана
53,0
64,9
75-й процентиль
64,2
79,3
Максимум
119.0
129,8
Среднее значение
54,3
65,4
Стандартное отклонение
23,8
28,6
Рисунок A1
Уровни D, измеренные между (университетом) корреляцией между (университетом) Пирсоном пробковых методов ЖХ – МС / МС.
Вклад авторов
C.S., S.P., A.H. и R.O. разработал исследование. C.S. и соавторы провели клиническое исследование; C.S. и M.W. проанализировали данные; все авторы участвовали в написании статьи; все авторы участвовали в обсуждении результатов и критически рассмотрели рукопись.
Конфликты интересов
Это исследование спонсировалось Merck Selbstmedikation GmbH. Спонсор участвовал в обсуждениях дизайна исследования и выборе критериев оценки до начала исследования. Проведение исследования, анализ данных и отчетность были выполнены независимо от спонсора. S.P. и A.H. получили гонорары консультантов и докладчиков от Merck Selbstmedikation GmbH. Остальные авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов.
Список литературы
1.Плудовски П., Холик М.Ф., Пилц С., Вагнер К.Л., Холлис Б.В., Грант В. Влияние витамина D на здоровье опорно-двигательного аппарата, иммунитет, аутоиммунитет, сердечно-сосудистые заболевания, рак, фертильность, беременность, деменцию и смертность — обзор последних данных. Аутоиммунный. Ред. 2013; 12: 976–989. DOI: 10.1016 / j.autrev.2013.02.004. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 2. Wintermeyer E., Ihle C., Ehnert S., Stockle U., Ochs G., de Zwart P., Flesch I., Bahrs C., Nussler A.K. Решающая роль витамина D в опорно-двигательной системе. Питательные вещества. 2016; 8: 319. DOI: 10.3390 / nu8060319. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3. Буйон Р., Кармелиет Г., Верлинден Л., ван Эттен Э., Верстуйф А., Людерер Х. Ф., Либен Л., Матье К., Демей М. Витамин D и здоровье человека: уроки от мышей с нулевым рецептором витамина D. Endocr. Ред. 2008; 29: 726–776. DOI: 10.1210 / er.2008-0004. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Кинрайх К., Томашиц А., Верхейен Н., Пибер Т., Гакш М., Грублер М.Р., Пилц С. Витамин D и сердечно-сосудистые заболевания. Питательные вещества. 2013; 5: 3005–3021. DOI: 10.3390 / nu5083005. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. Росс А.С., Мэнсон Дж. Э., Абрамс С. А., Алоя Дж. Ф., Браннон П. М., Клинтон С. К., Дуразо-Арвизу Р. А., Галлахер Дж. К., Галло Р. Л., Джонс Г. и др. Отчет Института медицины о рекомендуемом потреблении кальция и витамина D с пищей за 2011 год: что необходимо знать клиницистам. J. Clin. Эндокринол.Метаб. 2011; 96: 53–58. DOI: 10.1210 / jc.2010-2704. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Холик М.Ф., Бинкли Н.С., Бишофф-Феррари Х.А., Гордон С.М., Хэнли Д.А., Хини Р.П., Мурад М.Х., Уивер К.М. Пересмотренные рекомендации по профилактике и лечению дефицита и недостаточности витамина D. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 2012; 97: 1153–1158. DOI: 10.1210 / jc.2011-2601. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Autier P., Boniol M., Pizot C., Mullie P. Статус витамина D и плохое здоровье: систематический обзор.Ланцет Диабет Эндокринол. 2014; 2: 76–89. DOI: 10.1016 / S2213-8587 (13) 70165-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Розен С.Дж., Адамс Дж.С., Бикл Д.Д., Блэк Д.М., Демей М.Б., Мэнсон Дж.Э., Мурад М.Х., Ковач К.С. Нескелетные эффекты витамина D: научное заявление эндокринного общества. Endocr. Ред. 2012; 33: 456–492. DOI: 10.1210 / er.2012-1000. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9. Cashman K.D., Kiely M. Рекомендуемые диетические дозы витамина D: откуда они берутся, чего они достигают и как мы можем их удовлетворить? Дж.Гм. Nutr. Рацион питания. 2014; 27: 434–442. DOI: 10.1111 / jhn.12226. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Кэшман К.Д., Доулинг К.Г., Скрабакова З., Гонсалес-Гросс М., Валтуэна Дж., Де Хенаув С., Морено Л., Дамсгаард К.Т., Михаэльсен К.Ф., Мольгаард К. и др. Дефицит витамина D в Европе: пандемия? Являюсь. J. Clin. Nutr. 2016; 103: 1033–1044. DOI: 10.3945 / ajcn.115.120873. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Немецкое общество питания Новые эталонные значения витамина D. Ann. Nutr. Метаб.2016; 60: 241–246. [PubMed] [Google Scholar] 13. Кэшман К.Д., Хилл Т.Р., Люси А.Дж., Тейлор Н., Симанс К.М., Малдоуни С., Фицджеральд А.П., Флинн А., Барнс М.С., Хориган Г. и др. Оценка диетической потребности в витамине D у здоровых взрослых. Являюсь. J. Clin. Nutr. 2008; 88: 1535–1542. DOI: 10.3945 / ajcn.2008.26594. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14. Lehmann U., Riedel A., Hirche F., Brandsch C., Girndt M., Ulrich C., Seibert E., Henning C., Glomb M.A., Dierkes J., et al. Добавки витамина D3: реакция и предикторы метаболитов витамина D3 — рандомизированное контролируемое исследование.Clin. Nutr. 2016; 35: 351–358. DOI: 10.1016 / j.clnu.2015.04.021. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Balvers M.G., Brouwer-Brolsma E.M., Endenburg S., de Groot L.C., Kok F.J., Gunnewiek J.K. Рекомендуемое потребление витамина D для оптимизации здоровья, связанные с ним концентрации циркулирующего 25-гидроксивитамина D и режимы дозирования для лечения дефицита: отчет семинара и обзор текущей литературы. J. Nutr. Sci. 2015; 4: e23. DOI: 10.1017 / jns.2015.10. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16.Кэшман К.Д. Витамин D: диетические потребности и обогащение пищевых продуктов как средство достижения адекватного статуса витамина D. J. Steroid Biochem. Мол. Биол. 2015; 148: 19–26. DOI: 10.1016 / j.jsbmb.2015.01.023. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Schleck ML, Souberbielle JC, Jandrain B., Da Silva S., De Niet S., Vanderbist F., Scheen A., Cavalier E. Рандомизированное двойное слепое параллельное исследование для оценки доза-ответ трех разных витаминов D Схемы лечения концентрации 25-гидроксивитамина D в сыворотке у пациентов с дефицитом витамина D.Питательные вещества. 2015; 7: 5413–5422. DOI: 10.3390 / nu7075227. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Cavalier E., Jandrain B., Coffiner M., Da Silva S., De Niet S., Vanderbist F., Souberbielle JC. Рандомизированное перекрестное исследование для оценки влияния еды на 25-гидроксивитамин D 3 Уровень в сыворотке после приема витамина D 3 . Питательные вещества. 2016; 8: 309. DOI: 10.3390 / nu8050309. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Литонжуа А.А., Кэри В.J., Laranjo N., Harshfield B.J., McElrath T.F., O’Connor G.T., Sandel M., Iverson R.E., Jr., Lee-Paritz A., Strunk R.C., et al. Влияние пренатального приема витамина D на астму или рецидивирующие одышки у детей в возрасте до 3 лет: рандомизированное клиническое испытание VDAART. ДЖАМА. 2016; 315: 362–370. DOI: 10.1001 / jama.2015.18589. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Вагнер К.Л., Тейлор С.Н., Даводу А., Джонсон Д.Д., Холлис Б.В. Витамин D и его роль во время беременности в достижении оптимального здоровья матери и плода.Питательные вещества. 2012; 4: 208–230. DOI: 10.3390 / nu4030208. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Купер К., Харви Н.С., Бишоп Н.Дж., Кеннеди С., Папагеоргиу А.Т., Шенмакерс И., Фрейзер Р., Ганди С.В., Карр А., Д’Анджело С. и др. Исследовательская группа MAVIDOS. Добавки витамина D для беременных и здоровье костей у потомства (MAVIDOS): многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Ланцет Диабет Эндокринол. 2016; 4: 393–402. DOI: 10.1016 / S2213-8587 (16) 00044-9.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 22. Цинь Л.Л., Лу Ф.Г., Ян С.Х., Сюй Х.Л., Луо Б.А. Увеличивает ли дефицит витамина D у матери риск преждевременных родов: метаанализ наблюдательных исследований. Питательные вещества. 2016; 8: 301. DOI: 10.3390 / nu8050301. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23. Де-Регил Л.М., Паласиос К., Ломбардо Л.К., Пена-Росас Ю.П. Добавки витамина D для женщин во время беременности. Кокрановская база данных Syst. Ред. 2012 г. DOI: 10.1002 / 14651858.CD008873.pub2. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 24. Нельсон М.Л., Блюм Дж.М., Холлис Б.В., Розен С., Салливан С.С. Добавки холекальциферола 20 мкг / сут оптимизировали концентрации 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови у 80% женщин в пременопаузе зимой. J. Nutr. 2009; 139: 540–546. DOI: 10.3945 / jn.108.0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 25. Harmon Q.E., Umbach D.M., Baird D.D. Использование эстроген-содержащих контрацептивов связано с повышением концентрации 25-гидроксивитамина D.J. Clin. Эндокринол. Метаб. 2016; 101: 3370–3377. DOI: 10.1210 / jc.2016-1658. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26. Moher D., Hopewell S., Schulz K.F., Montori V., Gotzsche P.C., Devereaux P.J., Elbourne D., Egger M., Altman D.G. CONSORT 2010: объяснение и уточнение: обновленное руководство по составлению отчетов о рандомизированных исследованиях в параллельных группах. BMJ. 2010; 340: c869. DOI: 10.1136 / bmj.c869. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27. Хини Р.П., Дэвис К.М., Чен Т.К., Холик М.F., Barger-Lux M.J. Реакция 25-гидроксихолекальциферола в сыворотке крови человека на длительное пероральное введение холекальциферола. Являюсь. J. Clin. Nutr. 2003. 77: 204–210. [PubMed] [Google Scholar] 28. Викерс А.Дж., Альтман Д.Г. Примечания к статистике: анализ контролируемых испытаний с базовыми и последующими измерениями. BMJ. 2001; 323: 1123–1124. DOI: 10.1136 / bmj.323.7321.1123. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 29. Wuertz C., Gilbert P., Baier W., Kunz C. Поперечное исследование факторов, влияющих на статус 25-гидроксивитамина D у беременных женщин и в пуповинной крови в Германии.Br. J. Nutr. 2013; 110: 1895–1902. DOI: 10,1017 / S0007114513001438. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 30. Андерсен Л. Б., Йоргенсен Дж. С., Дженсен Т. К., Далгард К., Барингтон Т., Нильсен Дж., Бек-Нильсен С. С., Хусби С., Абрахамсен Б., Ламонт Р. Ф. и др. Недостаточность витамина D связана с повышенным риском выкидыша в первом триместре в детской когорте Оденсе. Являюсь. J. Clin. Nutr. 2015; 102: 633–638. DOI: 10.3945 / ajcn.114.103655. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 31. Хинцпетер Б., Менсник Г.Б., Тирфельдер В., Мюллер М.Дж., Шайдт-Наев С. Уровень витамина D и здоровье коррелируют между взрослыми немцами. Евро. J. Clin. Nutr. 2008; 62: 1079–1089. DOI: 10.1038 / sj.ejcn.1602825. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 32. EFSA NDA Panel (Панель EFSA по диетическим продуктам, питанию и аллергии) Научное мнение о диетических референсных значениях витамина D. EFSA J. 2016; 14: 4547. [Google Scholar] 33. Симункова К., Старка Л., Хилл М., Криз Л., Хэмпл Р., Вондра К. Сравнение общего кортизола и кортизола слюны в тесте с низкой дозой АКТГ (синактен): влияние трехмесячного приема оральных контрацептивов на здоровых женщины.Physiol. Res. 2008; 57: 193–199. [PubMed] [Google Scholar] 34. Харрис С.С., Доусон-Хьюз Б. Ответы на витамин D и 25OHD в плазме крови молодых и пожилых мужчин на добавки с витамином D3. Варенье. Coll. Nutr. 2002. 21: 357–362. DOI: 10.1080 / 07315724.2002.10719235. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 35. Вильякайнен Х.Т., Палсса А., Карккайнен М., Якобсен Дж., Ламберг-Аллардт С. Сколько витамина D3 необходимо пожилым людям? Варенье. Coll. Nutr. 2006. 25: 429–435. DOI: 10.1080 / 07315724.2006.10719556. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 36.Картер Г.Д., Джонс Дж. К., Шеннон Дж., Уильямс Э. Л., Джонс Г., Кауфманн М., Семпос С. Анализы 25-гидроксивитамина D: потенциальное вмешательство со стороны других циркулирующих метаболитов витамина D. J. Steroid Biochem. Мол. Биол. 2016; 164: 134–138. DOI: 10.1016 / j.jsbmb.2015.12.018. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Влияние двух разных мульти-питательных добавок на статус витамина D у женщин детородного возраста: рандомизированное исследование
Nutrients. 2017 Янв; 9 (1): 30.
Stefan Pilz
1 Отделение эндокринологии и диабетологии, Отделение внутренней медицины, Медицинский университет Граца, Auenbruggerplatz 15, 8036 Грац, Австрия
Андреас Хан
2 Институт Пищевая наука и питание человека, Ганноверский университет им. Лейбница, Am Kleinen Felde 30, 30167, Ганновер, Германия; изд.revonnah-inu.noitirtun@nhah
4 Отделение математики, естественных и экономических наук, Университет прикладных наук Ульма, Альберт-Эйнштейн-Аллее 55, 89081 Ульм, Германия; ed.mlu-sh@mlehliw
Рима Обейд
5 Орхусский институт перспективных исследований, Орхусский университет, Hoegh-Guldbergs Gade 6B, Building 1632, DK-8000 Орхус, Дания; уэ[email protected]
1 Отделение эндокринологии и диабетологии, Отделение внутренней медицины, Медицинский университет Граца, Auenbruggerplatz 15, 8036 Грац, Австрия
2 Институт пищевых наук и питания человека Ганноверского университета Лейбница, Am Kleinen Felde 30, 30167 Ганновер, Германия; ed.revonnah-inu.noitirtun@nhah 4 Отделение математики, естественных и экономических наук, Университет прикладных наук Ульма, Альберт-Эйнштейн-Аллее 55, 89081 Ульм, Германия; изд.mlu-sh @ mlehliw 5 Орхусский институт перспективных исследований, Орхусский университет, Hoegh-Guldbergs Gade 6B, Building 1632, DK-8000 Орхус, Дания; [email protected]
Поступило 18.11.2016; Принято к печати 23 декабря 2016 г.
Немецкое общество питания увеличило в 2012 году рекомендуемую суточную дозу витамина D с 200 до 800 международных единиц (МЕ) для достижения уровня 25-гидроксивитамина D (25 (OH) D) не менее 50 нмоль / л, даже если эндогенный синтез витамина D минимален, например, зимой.Мы стремились оценить эту рекомендацию у женщин детородного возраста. Это одноцентровое рандомизированное открытое исследование, проведенное с 8 января по 9 мая 2016 г. в Эсслингене, Германия. Мы случайным образом отобрали 201 практически здоровую женщину для приема в течение 8 недель ежедневной мульти-питательной добавки, содержащей либо 200 МЕ ( n = 100), либо 800 МЕ витамина D3 ( n = 101). Первичным критерием оценки был уровень 25 (OH) D в сыворотке. 196 участников завершили испытание. Увеличение 25 (OH) D (медиана с межквартильным размахом) от исходного уровня до конца исследования составило 13.2 (от 5,9 до 20,7) нмоль / л в группе 200 МЕ и 35,8 (от 18,2 до 52,8) нмоль / л в группе 800 МЕ ( p <0,001 для разницы между группами). В конце исследования уровни ≥50 нмоль / л присутствовали у 70,4% группы 200 МЕ и у 99% группы 800 МЕ. Участники, принимавшие гормональные контрацептивы, имели более высокий исходный уровень и более сильный рост 25 (OH) D. В заключение, ежедневного приема 800 МЕ витамина D3 в зимний период в Германии достаточно для достижения уровня 25 (OH) D не менее 50 нмоль / л почти у всех женщин детородного возраста, тогда как 200 МЕ недостаточно.
Витамин D классически известен своей ролью в метаболизме костей и минералов, но низкие уровни 25 -гидроксивитамин D (25 (OH) D), метаболит витамина D, который используется для оценки статуса витамина D, также был связан с различными внескелетными заболеваниями, такими как рак, инфекции и сердечно-сосудистые заболевания [1,2,3,4 ]. В то время как ведутся научные дебаты о причинно-следственной связи дефицита витамина D с различными острыми и хроническими заболеваниями, сообщества диетологов почти повсеместно признали, что витамин D необходим для поддержания здоровья скелета, в частности, для профилактики рахита и остеомаляции. [5,6,7,8,9].Поэтому общественное здравоохранение вызывает озабоченность в связи с тем, что дефицит витамина D является обычным явлением среди населения в целом. Европейское исследование показало, что у 13,0% населения уровень 25 (OH) D ниже 30 нмоль / л (разделите на 2,496, чтобы преобразовать нмоль / л в нг / мл) и у 40,4% ниже 50 нмоль / л [10]. Принимая во внимание, что индуцированный ультрафиолетом-B (УФ-B) синтез витамина D в коже обычно является основным источником витамина D у людей, в то время как питание играет лишь второстепенную роль, было обнаружено, что уровни 25 (OH) D значительно выше. зимой ниже, чем летом [10].В большинстве европейских стран, включая Германию или в северных регионах США, УФ-В излучение слишком слабое в зимние месяцы, чтобы вызвать адекватный синтез витамина D в коже [11]. Следовательно, необходимо обеспечить достаточное потребление витамина D зимой, поскольку период полувыведения уровней 25 (OH) D в сыворотке составляет всего около 2–3 недель, так что даже люди с высокими уровнями 25 (OH) D летом могут подвержены риску дефицита витамина D зимой.
Институт медицины США (IOM) принял свои рекомендации по витамину D в 2010 году и подсчитал, что уровни 25 (OH) D не менее 50 нмоль / л будут соответствовать требованиям 97 по витамину D.5% населения, хотя до сих пор ведутся споры об оптимальных уровнях с рекомендацией Эндокринного общества стремиться к уровню 25 (OH) D> 75 нмоль / л [5,6]. Согласно IOM, рекомендуемая диета (RDA) для удовлетворения пищевых потребностей в витамине D у 97,5% населения составляет от 600 (в возрасте от 1 до 70 лет) до 800 международных единиц (МЕ) (70 лет и старше) витамина D. в сутки (40 МЕ равняется 1 мкг витамина D) [5]. Эти оценки были основаны на мета-регрессионных анализах рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ) зимой по дозозависимости потребления витамина D и уровням 25 (OH) D в сыворотке [5].В 2012 году общества питания Германии, Австрии и Швейцарии (DACH) опубликовали новые рекомендации по витамину D и рассмотрели, в соответствии с отчетом IOM, уровни 25 (OH) D 50 нмоль / л или выше в качестве индикатора оптимального уровня витамина D. статус [12]. Предыдущая рекомендация по потреблению 200 МЕ в день была увеличена до 800 МЕ в день и применима ко всем людям в возрасте от 1 года и старше, а также к состояниям, при которых отсутствует эндогенный синтез витамина D [12]. Эта рекомендация основана на ирландских исследованиях Cashman et al.которые показали, что в зимний период потребление 800 МЕ витамина D в день достаточно для достижения уровня 25 (OH) D ≥50 нмоль / л примерно у 90–95% населения Ирландии [12,13].
После публикации нового руководства DACH Nutrition Society [14,15,16,17,18] было опубликовано больше РКИ по зависимости доза-эффект витамина D в общей популяции. Однако, насколько нам известно, не существует рандомизированного исследования, сравнивающего старые (200 МЕ) и новые (800 МЕ) рекомендации по потреблению витамина D среди населения в Германии.Поэтому мы стремились восполнить этот пробел в знаниях в рандомизированном исследовании с участием женщин детородного возраста. В такой популяции витамин D может иметь особое значение, помимо своей роли в здоровье костей, поскольку нерожденный ребенок зависит от уровня 25 (OH) D матери, а дефицит витамина D был связан с различными неблагоприятными последствиями для здоровья во время беременности. [19,20,21,22,23]. Учитывая, что статус витамина D может быть изменен приемом гормональных контрацептивов, мы также оценили влияние использования гормональных контрацептивов на уровни 25 (OH) D и их повышение после приема витамина D [24,25].Однако наше испытание не предназначалось для оценки воздействия добавок витамина D на конкретные заболевания или для решения вопроса, какие уровни 25 (OH) D являются оптимальными для профилактики заболеваний.
2. Материалы и методы
2.1. Дизайн исследования
Это исследование представляет собой одноцентровое открытое рандомизированное контролируемое исследование с параллельными группами, проведенное в BioTeSys GmbH, организации клинических исследований в Эсслингене, Германия (48 ° северной широты). Исследование началось 13 января 2016 г. (первый предмет был зачислен) и завершился 9 мая 2016 года (последний предмет исключен).Это испытание спонсировалось Merck Selbstmedikation GmbH (Дармштадт, Германия), и отчет о публикации соответствует положениям Сводных стандартов отчетности по испытаниям (CONSORT) 2010 г. [26]. Этическое одобрение было получено Наблюдательным советом организации (IRB) Landesärztekammer Baden-Wurttemberg (комитет по этике №: F-2015-102). Исследование соответствует Хельсинкской декларации и принципам надлежащей клинической практики (ICH-GCP). Это исследование было зарегистрировано в Немецком регистре клинических испытаний (http: // www.germanctr.de) (DRKS-ID: DRKS00009770).
2.2. Участники
В исследование были включены практически здоровые женщины детородного возраста. Основными критериями включения были женский пол, возраст от 18 до 45 лет, индекс массы тела (ИМТ) от 17 до 30 кг / м 2 , хорошее физическое и психическое здоровье, отсутствие посещений южных стран за последние 30 дней и отсутствие планирует поехать в южные страны во время суда. Основными критериями исключения были прием / назначение любых добавок витамина D в течение последних двух месяцев и во время испытания, серьезные заболевания, лекарства, потенциально влияющие на метаболизм витамина D, беременность, кормление грудью, а также планирование беременности во время исследования (см. для подробного списка критериев включения и исключения).
Участники исследования были набраны по рекламе в местных газетах и на досках объявлений в Эсслингене и Штутгарте, а лица, которые уже участвовали в клинических исследованиях в BioTeSys GmbH, были проинформированы об этом испытании по электронной почте. Все участники исследования дали письменное информированное согласие до включения в исследование. Посещения для исследования проводились на исходном уровне (визит 1), а также через 4 недели (визит 2) и 8 недель (визит 3) вмешательства.
2.3. Вмешательство
Участники исследования были рандомизированы для приема в соотношении 1: 1 либо Femibion ® 1 (мульти-питательная добавка, содержащая 800 МЕ витамина D3; лот: 488615/090), либо Elevit ® gynvital (мульти-питательная добавка, содержащая 200 МЕ витамина D3. ; Lot: MA029U8) ежедневно в течение 8 недель.Femibion ® 1 (Merck Selbstmedikation GmbH, Дармштадт, Германия) был предоставлен спонсором, а Elevit ® gynvital (Bayer Vital GmbH, Леверкузен, Германия) был приобретен оптом. Пищевая ценность этих двух добавок, содержащих мультимикронутриенты, показана в.
Таблица 1
Маркировка питательных веществ для Elevit ® gynvital и Femibion ® 1.
Первоначально блистерные продукты Фемибион ® 1 (группа = 800 МЕ) и Элевит ® гинвитал (= группа 200 МЕ) были переупакованы в нейтральные упаковки и маркированы путем последовательной рандомизации. Номер (участника) согласно списку рандомизации, который был создан программой Randlist.exe, и доступ к нему имел только координатор исследования. Групповое распределение в соответствии с этим рандомизационным списком было выполнено блоками по 10 и было разделено на пользователей и не пользователей гормональных контрацептивов. Все субъекты, принимавшие гормональные контрацептивы, а также гормональные внутриматочные устройства, считались «пользователями». Участники исследования получили номер рандомизации (участника) в соответствии с их последовательным порядком включения в исследование.
2.4. Первичная мера результата и расчет размера выборки
Первичной мерой результата была разница между группами в увеличении 25 (OH) D от визита 1 (исходный уровень) до визита 3 (конец исследования после 8 недель вмешательства).Расчет размера образца был основан на предположении о нормальном распределении данных со стандартным отклонением 21 нмоль / л и разнице между группами в увеличении 25 (OH) D от исходного уровня до конца исследования на 10,5 нмоль / л (ожидаемое увеличение на 10,5 нмоль / л). приблизительно 1,75 нмоль / л на 100 МЕ витамина D3 согласно консервативной оценке из предыдущих исследований) [27]. Для статистической мощности 90% с уровнем значимости 5% для обнаружения значительного влияния на показатель первичного результата мы рассчитали размер выборки из 86 участников на группу лечения.Чтобы компенсировать потенциальный показатель отсева в 14%, был запланирован общий размер выборки из 200 участников исследования.
2.5. Вторичные показатели результатов
Вторичными критериями результатов были различия между группами в увеличении на 25 (OH) D от посещения 1 (исходный уровень) до посещения 2 (после 4 недель вмешательства) и различиями между группами в процентном соотношении участников с 25 Концентрации (OH) D ≥50 нмоль / л или ≥75 нмоль / л при посещении 2 и 3 соответственно. Внутригрупповые изменения концентраций 25 (OH) D от посещения 1 до посещения 2 и 3 были дополнительными показателями исхода.Дополнительными заранее определенными критериями результатов были фолат эритроцитов (RBC), фолат сыворотки и гомоцистеин, но представление и обсуждение данных / результатов по этим критериям результатов расширило бы объем и продолжительность нашей работы, и поэтому мы опубликуем эти результаты в отдельная рукопись. Предварительно определенные анализы подгрупп были выполнены для участников с 25 (OH) D <50 и ≥50 нмоль / л, а также для пользователей и лиц, не принимающих гормональные контрацептивы. Во время исследования участники документировали любые побочные эффекты и сопутствующие лекарства в своих дневниках.
2.6. Измерения
Физический осмотр, сбор крови и интервью с субъектами по истории болезни и использованию лекарств проводились во время всех визитов в рамках исследования. Артериальное давление и частоту сердечных сокращений измеряли автоматическим прибором в положении сидя после 5 минут покоя. Потребление витамина D с пищей оценивалось с использованием протокола трехдневного пищевого дневника, который был проанализирован с помощью программного обеспечения EBISPro (www.ebispro.de) на основе содержания питательных веществ в Немецкой базе данных по питательным веществам (Bundeslebensmittelschlüssel, BLS).Соответствие требованиям оценивалось на основе выданных и возвращенных исследуемых добавок. В случае утери исследуемых добавок соответствие проверялось записями в дневниках участников.
Забор крови проводился утром после ночного голодания продолжительностью не менее 10 часов. Участники были проинструктированы съесть стандартизированный ужин (фермерский хлеб со сливочным сыром и очищенными от кожицы огурцами) вечером перед посещением исследования и принять последние продукты исследования за 24 часа до согласованного отбора проб крови во время посещения 2 и 3.Измерения стандартных параметров крови были выполнены в Synlab MVZ Leinfelden-Echterdingen GmbH. Уровень 25 (OH) D в сыворотке измеряли с помощью жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии (LC-MS / MS) и использования набора MassChrom ® 25-OH-Vitamin D3 / D2 (Chromsystems GmbH, Gräfelfing, Германия). . Коэффициенты вариации между анализами составили 5,5% (при уровне 95,8 нмоль / л) и 6,7% (при 42,4 нмоль / л), соответственно. Качество и точность этого лабораторного метода гарантируются регулярным участием в Системе внешней оценки качества витамина D (DEQAS).Чтобы оценить внешнюю достоверность измерения 25 (OH) D, мы сравнили 30 случайно выбранных образцов сыворотки с другим методом ЖХ-МС / МС, используемым Исследовательской группой по витамину D в Университетском колледже Корка, Ирландия [10].
2.7. Статистический анализ
Распределение параметров эффективности проверяли с помощью теста Шапиро-Уилка. Из-за ненормального распределения непрерывные данные представлены в виде медиан с межквартильным размахом (от 25 до 75 процентилей). Категориальные данные отображаются в процентах.Базовые сравнения между группами проводились с помощью критерия суммы рангов Вилкоксона (непрерывные переменные) или критерия хи-квадрат (категориальные данные).
В зависимости от распределения данных и статистических допущений, анализ первичного показателя результата планировалось выполнить с помощью анализа ковариации (ANCOVA) с поправкой на исходный уровень 25 (OH) D или с помощью критерия суммы рангов Вилкоксона [28]. Межгрупповые различия для вторичных показателей результатов рассчитывались либо с помощью ANCOVA, либо с помощью критерия суммы рангов Вилкоксона (для непрерывных переменных), либо с помощью хи-квадрат или точного критерия Фишера (для категориальных переменных).Внутригрупповые различия планировалось рассчитывать с помощью дисперсионного анализа с повторными измерениями или теста Фридмана с тестом множественного сравнения Данна (непрерывные переменные) и теста Макнемара (категориальные переменные). Для межгрупповых и внутригрупповых различий применялась линейная смешанная модель с повторными измерениями.
Анализы проводились в соответствии с принципом намерения лечить (ITT) в ITT-популяции, которая была определена как участники, которые соответствовали всем критериям включения и не имели критериев исключения, получили хотя бы одну дозу исследуемого продукта и имели 25 (OH) D измерения на исходном уровне и в конце исследования.Все анализы были выполнены в этой ITT-популяции, если не указано иное. В этой совокупности мы не выполняли вменение данных для пропущенных значений. Все рандомизированные участники входят в группу безопасности для оценки нежелательных явлений.
Значение p <0,05 считалось статистически значимым. Статистический анализ выполняли с использованием SAS версии 9.3 (SAS Institute Inc., Кэри, Северная Каролина, США), SPSS версии 24.0 (IBM SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс, США) и GraphPad Prism Version 5.04 (программное обеспечение GraphPad, Ла-Хойя, Калифорния, США).
3. Результаты
Было 403 человека, которые были заинтересованы в исследовании и были предварительно отобраны с помощью телефонных интервью на предмет их потенциального права на включение в исследование. После этого телефонного интервью осталось 213 человек, которые все еще были заинтересованы в участии в исследовании и были признаны потенциально подходящими для участия в исследовании. Эти люди дали письменное информированное согласие и были оценены во время скринингового визита (визит 1).После исключения 12 человек (3 из-за высоких трансаминаз в печени, 2 из-за личных причин и по 1 из-за отпуска в южной стране, гиперлипидемии, грудного вскармливания, резекции толстой кишки, низкого гемоглобина, добавок витамина D и расстройства пищеварения) 201 участник исследования. были рандомизированы. Полная блок-схема участников показана на.
Было два выбывших в группе 200 МЕ (один между посещениями 1 и 2 из-за подозреваемой аллергической реакции и один между посещениями 2 и 3 по личным причинам) и три выбывших в группе 800 МЕ (все из-за времени / по личным причинам с двумя выпадениями между посещениями 1 и 2, а другой — между посещениями 2 и 3).Только у одного участника было серьезное нарушение протокола из-за отпуска во Флориде, США. Продолжительность приема исследуемого препарата (среднее значение ± стандартное отклонение) составляло 55 ± 1 день в обеих исследуемых группах. Соответствие (среднее ± стандартное отклонение) составило 99,3% ± 2,4% в группе 200 МЕ и 99,6% ± 2,5% в группе 800 МЕ.
3.1. Исходные характеристики
У 201 рандомизированного участника средний возраст (межквартильный размах) составлял 25 (22-29) лет, ИМТ 21,5 (20,1-23) кг / м 2 и уровень 25 (OH) D в сыворотке 43 .7 (от 31,4 до 59,9) нмоль / л. Исходные характеристики всей ITT-популяции ( n = 196), а также для двух групп лечения показаны на рис. Вкратце, между исследуемыми группами не было статистически значимых различий. Концентрации 25 (OH) D ниже 30, 50 и 75 нмоль / л наблюдались у 23,0%, 60,7% и 91,8% ITT-популяции, соответственно. Исследуемая популяция была в основном европеоидной расы, но 6 участников в группе 200 МЕ и 5 участников в группе 800 МЕ были признаны некавказскими (далее не уточняется) из-за более темного цвета кожи.
Таблица 2
Исходные характеристики участников, завершивших испытание (= намерение лечить популяцию).
Характеристики
Все участники
Группа 200 МЕ
Группа 800 МЕ
p -Значение
Число
196
9011 9011 9011 9011 901 (лет)
25 (22–29)
26 (23–29)
25 (22–29.3)
0,600
Индекс массы тела (кг / м 2 )
21,5 (20,1–23,0)
21,4 (20,0–23,0)
21,5 (20,2–22,9)
0,592
25-гидроксивитамин D (нмоль / л)
43,8 (31,4–59,9)
42,7 (31,1–58,2)
45,3 (31,6–62,4)
0,559
Потребление витамина D (мкг / день) *
1,76 (1,20–2,51)
1,71 (1,1–2,5)
1,78 (1,26–2,67)
0.251
Гормональные противозачаточные средства (%)
60,2
62,2
58,2
0,559
Активный курильщик (%)
16,3
19,4
19
0,2 901 9011
19 (мм рт. ст.)
116 (108–124)
115 (106–124)
118 (111–124)
0,161
Дистолическое артериальное давление (мм рт.
74 (69–80)
74 (68–80)
0.565
ЧСС (уд / мин)
73 (67–81)
72 (67–80)
75 (67–83)
0,403
3.2. Анализ первичных результатов
Первичная конечная точка, определяемая как увеличение 25 (OH) D от исходного уровня до конца исследования, была значительно выше в группе 800 МЕ по сравнению с группой 200 МЕ ( p <0,001; см.).
Повышение уровня 25 (OH) D в сыворотке после 8 недель приема 200 МЕ (слева) и 800 МЕ (справа) витамина D3; Box and Whiskers 5–95 процентиль; + означает; **** p <0.001 для группового сравнения с тестом суммы рангов Вилкоксона.
Принимая во внимание некоторые нарушения предположений для ANCOVA (ненормально распределенные данные, отсутствие однородности дисперсии и отсутствие однородности наклонов регрессии), мы проанализировали (в соответствии с протоколом) первичный результат измерения с помощью критерия суммы рангов Уилкоксона, а также дополнительный анализ ANCOVA с использованием изменений 25 (OH) D с поправкой на базовый уровень 25 (OH) D) снова выявил значение p <0,001. Медиана (межквартильный размах) увеличения 25 (OH) D от исходного уровня до конца исследования составила 13.2 (от 5,9 до 20,7) нмоль / л в группе 200 МЕ и 35,8 (от 18,2 до 52,8) нмоль / л в группе 800 МЕ. В качестве дополнительного анализа для первичного результата мы рассчитали ANCOVA для разницы между группами в уровнях 25 (OH) D в конце исследования после логарифмической трансформации данных с поправкой на исходные концентрации 25 (OH) D, и снова наблюдали очень значимый разница (см.) с лечебным эффектом (с доверительным интервалом 95%) для уровней 25 (OH) D 25,4 (от 22,1 до 28,4) нмоль / л.
Концентрация 25 (OH) D в сыворотке после 8 недель приема 200 МЕ (слева) и 800 МЕ (справа) витамина D3; Box and Whiskers 5–95 процентиль; + означает; **** p <0.001 для ANCOVA.
В дополнение к этим критериям результатов после 8 недель вмешательств, прогрессирование концентраций 25 (OH) D во времени и между группами дозирования оценивалось в линейной смешанной модели с повторными измерениями. Что касается 25 (OH) D, наблюдались значительные эффекты вмешательства ( p <0,0001), времени ( p <0,0001) и значительное взаимодействие вмешательство × время ( p <0,0001).
3.3. Анализ вторичных результатов
Через 4 недели уже была значительная разница между группами по увеличению 25 (OH) D ( p <0.001). Распределение и изменения сывороточного 25 (OH) D во времени в исследуемых группах показаны на a, b.
( a ) Концентрация 25 (OH) D в сыворотке на исходном уровне и после 4 и 8 недель приема 200 МЕ витамина D3; Box and Whiskers 5–95 процентиль; + означает; ** p <0,01; *** p <0,001 для множественного теста Данна; ( b ) Концентрация 25 (OH) D в сыворотке крови на исходном уровне и через 4 и 8 недель приема 800 МЕ витамина D3; Box and Whiskers 5–95 процентиль; + означает; *** р <0.001 для множественного теста Данна.
Подробно, медиана (межквартильный размах) 25 (OH) D (в нмоль / л) на 1, 2 и 3 визитах составила 42,7 (от 31,1 до 58,2), 52,4 (от 41,1 до 65) и 60,3 (от 43,9 до 71,1). ) в группе 200 МЕ и 45,3 (от 31,6 до 62,4), 75,1 (от 62,9 до 87,3) и 83,1 (от 71,4 до 94,4) в группе 800 МЕ. Процентное соотношение участников с концентрациями 25 (OH) D ≥50 и ≥75 нмоль / л в обеих группах лечения в конце исследования показано в.
Частота субъектов, у которых уровни 25 (OH) D в сыворотке крови ≥50 нмоль / л или ≥75 нмоль / л после 8 недель приема добавок 200 или 800 МЕ витамина D 3 .
Главный результат заключался в том, что в конце исследования 70,4% участников в группе 200 МЕ и 99% участников группы 800 МЕ имели уровни 25 (OH) D ≥50 нмоль / л ( p <0,0001 для точного теста Фишера). ). Уровни ≥75 нмоль / л были достигнуты у 15,3% участников в группе 200 МЕ и у 66,3% участников группы 800 МЕ ( p <0,001 для точного теста Фишера). Кроме того, мы показываем процентное соотношение людей в каждой исследовательской группе для различных пороговых уровней 25 (OH) D, которые были предложены в научной литературе ().
Таблица 3
Распределение участников в соответствии с различными пороговыми значениями для 25-гидроксивитамина D.
25 (OH) D в нмоль / л
200 МЕ Группа
800 МЕ Группа
Визит 1 ( n = 100)
Визит 2 ( n = 99)
Визит 3 ( n = 98)
Визит 1 ( n = 101)
Визит 2 ( n = 99)
Визит 3 ( n = 98)
<25
13.0 *
2,0
1,0
17,8
0,0
0,0
<30
25,0
6,1
4,1
21,8
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
22,2
19,4
44,6
1,0
0,0
<50
64,0
44,4
29,6
58,4
8,1 1
0
≥50
36,0
55,6
70,4
41,6
91,9
99,0
≥60
21,0
39,4
21,0
39,4
≥75
6,0
7,1
15,3
10,9
49,5
66,3
≥125
2,0
1,0
0,0
0
0,0
1,0
3,4. Анализ подгрупп
Анализ подгрупп у участников с исходным уровнем 25 (OH) D ниже 50 и ≥50 нмоль / л показал, что увеличение концентраций 25 (OH) D было более выражено у лиц с более низким, чем более высоким исходным уровнем 25 (OH) D. уровни (см.). В обеих группах вмешательства наблюдалось значительное взаимодействие исходных уровней 25 (OH) D с увеличением 25 (OH) D от исходного уровня до визита 3 ( p <0.01 для обеих групп с ANCOVA).
Таблица 4
Концентрации 25 (OH) D в сыворотке в группах лечения при посещениях 1, 2 и 3 стратифицированы в соответствии с исходными концентрациями 25 (OH) D <и ≥ 50 нмоль / л.
) Исходные уровни D наблюдались у пользователей гормональных контрацептивов (48,3 (от 33,1 до 62,5) нмоль / л; n = 118) по сравнению с лицами, не принимавшими гормональные контрацептивы (39,1 (25,5 до 52,5) нмоль / л; n = 78). ). В подгруппах пользователей и лиц, не принимающих гормональные контрацептивы, мы обнаружили не только более высокие исходные уровни 25 (OH) D, но и более выраженный ответ на добавление витамина D у пользователей гормональных контрацептивов (см.).Увеличение 25 (OH) D от исходного уровня до посещения 3 было значительно выше у пользователей по сравнению с теми, кто не принимал их в группе 800 МЕ ( p <0,05), но не в группе 200 МЕ.
Таблица 5
Концентрации 25 (OH) D в сыворотке крови в группах лечения при посещениях 1, 2 и 3 стратифицированы в соответствии с «неиспользованием» и «использованием» гормональных контрацептивов.
25 (OH) D в нмоль / л
Отсутствие использования гормональных контрацептивов
Пользователи гормональных контрацептивов
200 МЕ Группа
800 МЕ Группа
200 IU Группа
Группа
Визит 1
Визит 2
Визит 3
Визит 1
Визит 2
Визит 3
Визит 1
Визит 2
Визит 3
Визит 1
Визит 2
9010
Номер
37
37
37
41
41
41
61
61
61
57
9011 9011 9011 9011 9011 9011 9011 9011 9011
.0
23,7
28,2
9,0
45,4
50,9
19,5
25,7
24
12,5
35,9
40,2
9011 9011 9011 9020
40,2 9011 9011 9011 9011
24
58,5
64,1
31,8
44,9
54,2
33,3
75,3
79,9
Медиана
38.2
45,4
50,2
39,2
64,1
71,9
47,9
56,7
64,1
48,7
83,9
91,1
91,1
54,3
70,6
81,0
60,0
68,0
72,9
69,0
95,6
104,6
Максимум
75.6
74,6
80,6
73,6
89,6
94,1
131,5
125,5
123,3
115,1
124,1
138,3
124,1
138,3
9027 902 снижение уровня 25 (OH) D в зимний период было ожидаемым и подтвержденным в ходе исследования. Исходные уровни 25 (OH) D у субъектов, включенных в январь (47,9 (35,8-59,9) нмоль / л; n = 61), были значительно выше по сравнению с субъектами, начавшимися в феврале (39.4 (29,2–58,4; n = 75), p = 0,029. В марте ( n = 60) медианные исходные концентрации 25 (OH) D составляли 44,4 (29,3–60,8) нмоль / л и незначительно отличались по сравнению с февралем ( p = 0,352).
Чтобы оценить возможное влияние индуцированного солнечным светом синтеза витамина D в коже у участников, завершивших испытание в апреле и мае, мы решили (после завершения испытания) провести анализ подгрупп для всех участников, завершивших испытание до конец апреля ( n = 160) и март ( n = 72).
Среди участников, завершивших испытание к концу апреля, 68,8% в группе 200 МЕ и 98,8% в группе 800 МЕ достигли уровня 25 (OH) D не менее 50 нмоль / л ( p <0,001 для между группами), и 13,8% в группе 200 МЕ и 66,3% в группе 800 МЕ достигли уровня 25 (OH) D не менее 75 нмоль / л ( p <0,001 для различия между группами). В этой группе уровень 25 (OH) D в конце исследования составлял 59,7 (43,7-69,6) нмоль / л в группе 200 МЕ и 81.0 (от 71,7 до 91,7) нмоль / л в группе 800 МЕ ( p <0,001 для ANCOVA).
Среди участников, завершивших испытание к концу марта, 59,5% в группе 200 МЕ и 97,1% в группе 800 МЕ достигли уровня 25 (OH) D не менее 50 нмоль / л ( p <0,001) и 10,8% в группе 200 МЕ и 60,0% в группе 800 МЕ достигли уровня 25 (OH) D не менее 75 нмоль / л ( p <0,001). В этой группе уровни 25 (OH) D в конце исследования составляли 55,7 (39,4-68,0) нмоль / л в группе 200 МЕ и 78.4 (от 70,6 до 91,4) нмоль / л в группе 800 МЕ ( p <0,001 для ANCOVA).
3.5. Внешнее сравнение анализов ЖХ-МС / МС 25 (OH) D
В 30 случайно выбранных образцах (по 10 при каждом посещении) были измерены уровни 25 (OH) D с помощью проверенного тандемного метода МС, используемого Исследовательской группой по витамину D в Университетский колледж Корка, Ирландия [10]. Коэффициент корреляции Пирсона между обоими методами 25 (OH) D был превосходным: r = 0,979 ( p <0,001). Однако имел место систематический уклон в сторону более низких уровней 25 (OH) D, измеренных в Корке: среднее (стандартное отклонение) для 25 (OH) D составляло 54.3 (23,8) нмоль / л, измеренное методом в Корке, и 65,4 (28,6) нмоль / л, измеренное с помощью анализа Chromsystems (см. И). Мы не проводили повторный анализ всего нашего исследования, основанного на вменении данных 25 (OH) D в соответствии с методом Корка, потому что у нас было только 30 доступных значений, и мы не можем быть абсолютно уверены в том, что метод Корка показывает истинные уровни 25 (OH) D ( например, потенциальное влияние транспортировки / хранения и т. д.). Однако, учитывая систематическое смещение примерно на 20% более высоких уровней с помощью анализа Chromsystems, мы оценили процентное соотношение людей с уровнями 25 (OH) D ≥60 (50 плюс 10) нмоль / л во время всех посещений исследования и наблюдали что в конце исследования подавляющее большинство в группе 800 МЕ было на уровне или выше этого порога, тогда как половина участников в группе 200 МЕ не достигла 60 нмоль / л в конце исследования (см.).Разница между группами оставалась очень значительной при использовании 60 нмоль / л в качестве порогового значения ( p <0,001).
3.6. Данные по безопасности
Таким образом, 170 субъектов сообщили о 501 нежелательном явлении (НЯ) во время исследования. Серьезных нежелательных явлений (в том числе смерти) не было. Также не было явных различий в сообщениях о нежелательных явлениях между исследуемыми группами. Более того, во время исследования ни одна из участниц не забеременела. Из 501 НЯ только 10 были классифицированы как реакции непереносимости исследуемого препарата.Сообщенные реакции непереносимости не вызвали каких-либо новых опасений по поводу безопасности.
4. Обсуждение
В этом рандомизированном исследовании мы показали, что у немецких женщин детородного возраста добавка, содержащая 800 МЕ витамина D3, превосходила добавку, содержащую 200 МЕ витамина D3, в повышении уровня 25 (OH) D. и достижение уровня не менее 50 нмоль / л в зимнее время. У участников с низким уровнем 25 (OH) D было более выраженное увеличение 25 (OH) D, а у пользователей гормональных контрацептивов были более высокие базовые уровни и более сильное увеличение уровней 25 (OH) D после приема витамина D по сравнению с теми, кто не принимал.
Наши результаты подтверждают подход DACH Nutrition Society к увеличению рекомендаций по потреблению витамина D с 200 до 800 МЕ в день для достижения уровня 25 (OH) D не менее 50 нмоль / л у лиц без эндогенных синтез витамина D, состояние, которое обычно наблюдается зимой в странах Северной Европы. Эта рекомендация в основном основана на исследованиях, проведенных в Ирландии, которые предполагают, что 800 МЕ витамина D в день достаточно для удовлетворения диетических потребностей [12,13].Насколько нам известно, наше испытание является первым рандомизированным испытанием, в котором сравниваются «старые», т. Е. 200 МЕ в день, с «новыми», т. Е. 800 МЕ в день, рекомендациями по потреблению витамина D с пищей в целом. население в Германии. Единственное другое исследование, которое специально рассматривало этот вопрос зимой в Германии, было плацебо-контролируемым испытанием с участием 105 участников (возрастной диапазон: от 20 до 71 года; 67% женщин) [14]. В это рандомизированное контролируемое исследование (РКИ), проведенное Lehmann et al., Были включены только участники с концентрацией 25 (OH) D ниже 75 нмоль / л и случайным образом распределены по 800 МЕ витамина D3 в день или плацебо [14].Через 12 недель приема 800 МЕ витамина D3 в день 94% участников исследования достигли концентрации 25 (OH) D в сыворотке не менее 50 нмоль / л. Наше исследование значительно расширяет результаты рандомизированного контролируемого исследования Lehman et al. включив примерно в два раза больше участников, не ограничивая наше исследование людьми с низкими концентрациями 25 (OH) D, и предоставив данные об эффективности 200 МЕ витамина D в день, доза, которая все еще используется во многих витаминах D. добавки. Кроме того, мы включили исключительно женщин детородного возраста, для которых статус витамина D имеет особое значение, поскольку в случае беременности уровень 25 (OH) D у развивающегося плода, а также новорожденного ребенка полностью зависит от материнского Уровни 25 (OH) D [1,20,29].Учитывая, что немецкое исследование беременных женщин показало, что уровни 25 (OH) D зимой ниже 50 нмоль / л в 98% материнской и 94% пуповинной крови, существует острая необходимость в улучшении статуса витамина D в таких группах населения. [29]. Такая высокая распространенность дефицита витамина D у беременных вызывает обеспокоенность, поскольку низкие уровни 25 (OH) D связаны с различными неблагоприятными исходами беременности, и в результате РКИ накапливаются доказательства того, что добавление витамина D во время беременности безопасно и может даже улучшить такие исходы, как минеральное содержание и плотность костей (если витамин D добавляется зимой), преэклампсия, низкий вес при рождении и преждевременные роды [1,20,21,22,23].Наши данные о женщинах детородного возраста также согласуются с несколькими другими сообщениями о высокой распространенности дефицита витамина D среди населения в целом, и особое беспокойство вызывает то, что на исходном уровне 60,7% исследуемой популяции имели 25 (OH) D уровни ниже 50 нмоль / л, и даже 23% имели уровни 25 (OH) D ниже 30 нмоль / л. Поскольку многие женщины детородного возраста принимают добавки до зачатия, мы считаем, что результаты нашего исследования убедительно свидетельствуют в пользу дополнительной дозы витамина D 800 МЕ в день.В этом контексте следует отметить, что суточная доза витамина D 800 МЕ является рекомендацией по питанию (в условиях отсутствия эндогенного воздействия солнца) как для небеременных, так и для беременных женщин, при этом некоторые исследования показывают, что достаточность витамина D связана с снижение риска выкидыша — интересное наблюдение, которое требует дальнейшей оценки в РКИ [30].
При интерпретации результатов настоящего исследования мы должны принимать во внимание общее потребление витамина D, т.е., исследуемая добавка плюс потребление витамина D. По нашим данным, среднее потребление витамина D составляло всего около 1,8 мкг (72 МЕ) витамина D в день. Хотя мы, возможно, немного недооценили потребление витамина D с пищей в нашем исследовании, есть данные национального опроса в Германии, показывающие, что у женщин среднее потребление витамина D с пищей составляет всего примерно 100 МЕ в день [31]. Таким образом, фактическое потребление витамина D, которое мы сравнивали в нашем исследовании, составляло приблизительно 300 против 900 МЕ (диетическая добавка) витамина D в день [31].Неопределенность относительно истинного содержания витамина D в диете и добавках остается, но это общее ограничение всех исследований в этой области. Тем не менее, несмотря на неопределенности и ограничения истинного потребления витамина D, результаты нашего исследования убедительно свидетельствуют о том, что потребление витамина D ниже 800 МЕ в день может быть недостаточным для обеспечения того, чтобы подавляющее большинство населения достигло уровня 25 (OH) D на уровне минимум 50 нмоль / л зимой в Германии. Эти данные будут актуальны для будущих рекомендаций по витамину D.В этом контексте Европейское управление по безопасности пищевых продуктов (EFSA) в октябре 2016 г. опубликовало новые рекомендуемые диетические значения витамина D [32]. Для взрослых адекватное потребление (AI) витамина D было установлено на уровне 600 МЕ в день, при условии, что этого приема достаточно для достижения уровней 25 (OH) D, близких или превышающих целевые 50 нмоль / л у большинства населения [32].
Более высокое повышение уровня 25 (OH) D у лиц с более низкими по сравнению с более высокими исходными концентрациями подтверждает предыдущие исследования [32].Интересно, что у пользователей гормональных контрацептивов уровень 25 (OH) D выше, чем у тех, кто их не употребляет. Этот результат согласуется с другими перекрестными исследованиями. Harmon и др. Сообщили о 1662 афроамериканках в возрасте от 23 до 34 лет, что у пользователей эстроген-содержащих контрацептивов уровень 25 (OH) D был на 20% выше, чем у тех, кто их не принимал [25]. Остается подробно прояснить, как гормональные контрацептивы повышают уровень 25 (OH) D, но предыдущие исследования показывают, что повышенный уровень витамин D-связывающего белка (DBP) и влияние на ферменты, метаболизирующие витамин D (например,g., более высокое 25-гидроксилирование в печени) может лежать в основе механизмов воздействия гормональных контрацептивов на уровни 25 (OH) D [24,25]. Более того, более сильное повышение уровня 25 (OH) D после приема витамина D у пользователей по сравнению с теми, кто не принимает гормональные контрацептивы, еще больше расширяет наши знания по этому вопросу и подтверждает результаты исследования Nelson et al. [24]. Мы считаем, что это имеет клинические последствия, и согласны с Harmon et al. кто пришел к выводу, что клиническое тестирование статуса 25 (OH) D должно учитывать недавнее использование противозачаточных средств.Женщины, планирующие беременность, могут подвергаться особенно высокому риску дефицита витамина D, поскольку уровень 25 (OH) D может заметно снизиться после прекращения приема гормональных контрацептивов [25]. Патофизиологические эффекты этого увеличения 25 (OH) D при использовании гормональных контрацептивов в отношении его воздействия на костный и минеральный метаболизм еще предстоит выяснить. Интересно отметить, что подобный эффект гормональных контрацептивов на общий уровень кортизола считается не имеющим большого клинического значения, потому что повышение уровня кортизола в основном обусловлено более высокими уровнями кортизолсвязывающего глобулина с последующим повышением общего уровня кортизола, но не в свободная и биологически значимая концентрация кортизола [33].
Одним из ограничений нашего исследования является то, что наши результаты нельзя некритически экстраполировать на национальную репрезентативную популяцию. Несмотря на то, что мы набрали участников, которые также представляют собой значительный след в общей популяции женщин детородного возраста в Германии, мы не можем исключить некоторую предвзятость отбора. Кроме того, продолжительность исследования в 8 недель может рассматриваться как слишком короткая для достижения устойчивого состояния уровней 25 (OH) D. В этом контексте мы хотим отметить, что наши результаты, наряду с результатами предыдущих РКИ, предполагают, что насыщение уровня 25 (OH) D было достигнуто уже через 8 недель лечения [14,34,35].Другим недостатком нашего исследования может быть то, что оно не проводилось строго в зимнее время, так что индуцированный солнечным светом синтез витамина D мог значительно повысить уровень 25 (OH) D у участников, завершивших испытание в апреле или мае. Однако анализ подгрупп у лиц, завершивших испытание к концу марта или апрелю, показал те же результаты, что и в общей когорте. Еще одним ограничением нашей работы является результат сравнения анализа 25 (OH) D с систематическим уклоном в сторону более низких уровней, измеренных методом в Корке.Оба метода хорошо проверены, но правдоподобным объяснением более высоких концентраций 25 (OH) D с помощью метода Chromsystems может быть отсутствие разделения дополнительных метаболитов витамина D, таких как 3-эпимер [36]. Мы не выполняли вменение данных 25 (OH) D и повторный анализ для всего исследования в соответствии с 30 значениями, полученными методом в Корке, но мы хотим подчеркнуть, что даже если предположить истинное завышение 25 (OH) D на Анализ Chromsystems с 20% и, следовательно, желаемым уровнем 25 (OH) D не менее 60 (50 + 10) нмоль / л, подавляющее большинство женщин достигает этого уровня с 800 МЕ витамина D в день.Таким образом, мы считаем, что этот вопрос не противоречит нашим основным результатам о влиянии лечения на повышение уровня 25 (OH) D. Еще одним ограничением нашего исследования является то, что мы не измеряли другие параметры метаболизма костей и минералов, такие как паратироидный гормон. Однако наше испытание является новым, потому что, насколько нам известно, ни одно из предыдущих РКИ среди населения в целом в зимнее время, с сопоставимым размером выборки, специально не рассматривало влияние добавок витамина D в дозе 200 МЕ по сравнению с 800 МЕ в день в достижение рекомендованного уровня 25 (OH) D не менее 50 нмоль / л.
5. Выводы
В заключение, мы показали в этом рандомизированном исследовании с участием женщин детородного возраста в Германии, что добавление 800 МЕ витамина D3 в день было безопасным и достаточным для достижения уровня 25 (OH) D не менее 50 нмоль / L почти у всех участников исследования в течение 8 недель, тогда как добавление 200 МЕ в день было недостаточным. Эти данные вместе с данными о более высоких уровнях 25 (OH) D на исходном уровне и после приема витамина D3 у пользователей по сравнению с теми, кто не принимает гормональные контрацептивы, значительно расширяют знания о диетических потребностях витамина D в Германии.
Благодарности
Авторы хотели бы поблагодарить всех субъектов, принявших участие в этом исследовании.
Приложение A
Таблица A1
Критерии включения и исключения для исследования.
Критерии включения
(1) Субъект может и желает подписать форму информированного согласия до проведения скрининговых оценок
(2) Здоровые добровольцы: Субъект находится в хорошем физическом и психическом здоровье. установлено на основании истории болезни, физического осмотра, показателей жизнедеятельности и результатов биохимии и гематологии
(3) Женщины детородного возраста
(4) Возраст ≥18 и ≤45 лет
(5) Тело индекс массы: 17–30 кг / м 2
(6) Нет поездок в южные страны за последние 30 дней
(7) Нет планов путешествовать в южные страны во время исследования
(8) Способность и желание следовать процедурам протокола исследования
Критерии исключения
(1) Клинически значимые отклонения жизненно важных функций, физические данные , или лабораторные значения
(2) Прием любых лекарств, влияющих на метаболизм витамина D, e.g., сердечные гликозиды, барбитураты, противотуберкулезные препараты (рифампицин, изониазид), холестирамин, глюкокортикоиды (кроме ингаляционных), производные бензотиадиазина, противосудорожные средства, паратиреоидный гормон или производные паратиреоидного гормона за последние 6 месяцев
90 ) Витамин D по рецепту
(4) Прием антибиотиков пириметамина или триметоприма за две недели до визита 1, поскольку оба антибиотика влияют на метаболизм фолиевой кислоты
(5) Прием других пищевых добавок / лекарств с фолиевой кислотой и / или витамин D за последние 2 месяца
(6) Одновременное употребление рыбьего жира или потребление в течение последних 2 месяцев
(7) Из-за заболевания щитовидной железы прием йода противопоказан
(8 ) Саркоидоз или любое другое воспалительное заболевание, образующее гранулемы
(9) Остеопороз, остеомаляция
(10) История болезни диабет, инсульт, сердечно-сосудистые заболевания и рак
(11) Нарушение всасывания жира (болезнь Крона или глютеновая болезнь, муковисцидоз)
(15) Камни в почках или анамнез гиперкальциемия и гиперкальциурия
(16) Психологические расстройства
(17) Нарушения метаболизма кальция
(18) Гипо- и гиперпаратиреоз
(19) Участники, ожидающие изменения образа жизни или физической активности уровни во время исследования.
(20) Субъекты с историей злоупотребления наркотиками, алкоголем или другими веществами или другими факторами, ограничивающими их способность к сотрудничеству
(21) Известная гиперчувствительность к исследуемому препарату или к отдельным ингредиентам (например, аллергия ракообразным или рыбам)
(22) Беременный субъект или субъект, планирующий забеременеть во время исследования; предмет грудного вскармливания.
(23) Известная ВИЧ-инфекция
(24) Известная острая или хроническая инфекция гепатита В и С
(25) Сдача крови в течение 4 недель до визита 1 или во время исследования
(26) Субъект, участвовавший в любом клиническом или пищевом исследовании за 4 недели до визита 1
Таблица A2
Сравнение анализов для измерений 25 (OH) D (в нмоль / л).
University Cork
Chromsystems
Количество значений
30
30
Минимум
20,0
1 9011 9011 9011 9011 9011 9011 9011
Медиана
53,0
64,9
75-й процентиль
64,2
79,3
Максимум
119.0
129,8
Среднее значение
54,3
65,4
Стандартное отклонение
23,8
28,6
Рисунок A1
Уровни D, измеренные между (университетом) корреляцией между (университетом) Пирсоном пробковых методов ЖХ – МС / МС.
Вклад авторов
C.S., S.P., A.H. и R.O. разработал исследование. C.S. и соавторы провели клиническое исследование; C.S. и M.W. проанализировали данные; все авторы участвовали в написании статьи; все авторы участвовали в обсуждении результатов и критически рассмотрели рукопись.
Конфликты интересов
Это исследование спонсировалось Merck Selbstmedikation GmbH. Спонсор участвовал в обсуждениях дизайна исследования и выборе критериев оценки до начала исследования. Проведение исследования, анализ данных и отчетность были выполнены независимо от спонсора. S.P. и A.H. получили гонорары консультантов и докладчиков от Merck Selbstmedikation GmbH. Остальные авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов.
Список литературы
1.Плудовски П., Холик М.Ф., Пилц С., Вагнер К.Л., Холлис Б.В., Грант В. Влияние витамина D на здоровье опорно-двигательного аппарата, иммунитет, аутоиммунитет, сердечно-сосудистые заболевания, рак, фертильность, беременность, деменцию и смертность — обзор последних данных. Аутоиммунный. Ред. 2013; 12: 976–989. DOI: 10.1016 / j.autrev.2013.02.004. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 2. Wintermeyer E., Ihle C., Ehnert S., Stockle U., Ochs G., de Zwart P., Flesch I., Bahrs C., Nussler A.K. Решающая роль витамина D в опорно-двигательной системе. Питательные вещества. 2016; 8: 319. DOI: 10.3390 / nu8060319. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3. Буйон Р., Кармелиет Г., Верлинден Л., ван Эттен Э., Верстуйф А., Людерер Х. Ф., Либен Л., Матье К., Демей М. Витамин D и здоровье человека: уроки от мышей с нулевым рецептором витамина D. Endocr. Ред. 2008; 29: 726–776. DOI: 10.1210 / er.2008-0004. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Кинрайх К., Томашиц А., Верхейен Н., Пибер Т., Гакш М., Грублер М.Р., Пилц С. Витамин D и сердечно-сосудистые заболевания. Питательные вещества. 2013; 5: 3005–3021. DOI: 10.3390 / nu5083005. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. Росс А.С., Мэнсон Дж. Э., Абрамс С. А., Алоя Дж. Ф., Браннон П. М., Клинтон С. К., Дуразо-Арвизу Р. А., Галлахер Дж. К., Галло Р. Л., Джонс Г. и др. Отчет Института медицины о рекомендуемом потреблении кальция и витамина D с пищей за 2011 год: что необходимо знать клиницистам. J. Clin. Эндокринол.Метаб. 2011; 96: 53–58. DOI: 10.1210 / jc.2010-2704. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Холик М.Ф., Бинкли Н.С., Бишофф-Феррари Х.А., Гордон С.М., Хэнли Д.А., Хини Р.П., Мурад М.Х., Уивер К.М. Пересмотренные рекомендации по профилактике и лечению дефицита и недостаточности витамина D. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 2012; 97: 1153–1158. DOI: 10.1210 / jc.2011-2601. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Autier P., Boniol M., Pizot C., Mullie P. Статус витамина D и плохое здоровье: систематический обзор.Ланцет Диабет Эндокринол. 2014; 2: 76–89. DOI: 10.1016 / S2213-8587 (13) 70165-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Розен С.Дж., Адамс Дж.С., Бикл Д.Д., Блэк Д.М., Демей М.Б., Мэнсон Дж.Э., Мурад М.Х., Ковач К.С. Нескелетные эффекты витамина D: научное заявление эндокринного общества. Endocr. Ред. 2012; 33: 456–492. DOI: 10.1210 / er.2012-1000. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9. Cashman K.D., Kiely M. Рекомендуемые диетические дозы витамина D: откуда они берутся, чего они достигают и как мы можем их удовлетворить? Дж.Гм. Nutr. Рацион питания. 2014; 27: 434–442. DOI: 10.1111 / jhn.12226. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Кэшман К.Д., Доулинг К.Г., Скрабакова З., Гонсалес-Гросс М., Валтуэна Дж., Де Хенаув С., Морено Л., Дамсгаард К.Т., Михаэльсен К.Ф., Мольгаард К. и др. Дефицит витамина D в Европе: пандемия? Являюсь. J. Clin. Nutr. 2016; 103: 1033–1044. DOI: 10.3945 / ajcn.115.120873. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Немецкое общество питания Новые эталонные значения витамина D. Ann. Nutr. Метаб.2016; 60: 241–246. [PubMed] [Google Scholar] 13. Кэшман К.Д., Хилл Т.Р., Люси А.Дж., Тейлор Н., Симанс К.М., Малдоуни С., Фицджеральд А.П., Флинн А., Барнс М.С., Хориган Г. и др. Оценка диетической потребности в витамине D у здоровых взрослых. Являюсь. J. Clin. Nutr. 2008; 88: 1535–1542. DOI: 10.3945 / ajcn.2008.26594. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14. Lehmann U., Riedel A., Hirche F., Brandsch C., Girndt M., Ulrich C., Seibert E., Henning C., Glomb M.A., Dierkes J., et al. Добавки витамина D3: реакция и предикторы метаболитов витамина D3 — рандомизированное контролируемое исследование.Clin. Nutr. 2016; 35: 351–358. DOI: 10.1016 / j.clnu.2015.04.021. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Balvers M.G., Brouwer-Brolsma E.M., Endenburg S., de Groot L.C., Kok F.J., Gunnewiek J.K. Рекомендуемое потребление витамина D для оптимизации здоровья, связанные с ним концентрации циркулирующего 25-гидроксивитамина D и режимы дозирования для лечения дефицита: отчет семинара и обзор текущей литературы. J. Nutr. Sci. 2015; 4: e23. DOI: 10.1017 / jns.2015.10. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16.Кэшман К.Д. Витамин D: диетические потребности и обогащение пищевых продуктов как средство достижения адекватного статуса витамина D. J. Steroid Biochem. Мол. Биол. 2015; 148: 19–26. DOI: 10.1016 / j.jsbmb.2015.01.023. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Schleck ML, Souberbielle JC, Jandrain B., Da Silva S., De Niet S., Vanderbist F., Scheen A., Cavalier E. Рандомизированное двойное слепое параллельное исследование для оценки доза-ответ трех разных витаминов D Схемы лечения концентрации 25-гидроксивитамина D в сыворотке у пациентов с дефицитом витамина D.Питательные вещества. 2015; 7: 5413–5422. DOI: 10.3390 / nu7075227. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Cavalier E., Jandrain B., Coffiner M., Da Silva S., De Niet S., Vanderbist F., Souberbielle JC. Рандомизированное перекрестное исследование для оценки влияния еды на 25-гидроксивитамин D 3 Уровень в сыворотке после приема витамина D 3 . Питательные вещества. 2016; 8: 309. DOI: 10.3390 / nu8050309. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Литонжуа А.А., Кэри В.J., Laranjo N., Harshfield B.J., McElrath T.F., O’Connor G.T., Sandel M., Iverson R.E., Jr., Lee-Paritz A., Strunk R.C., et al. Влияние пренатального приема витамина D на астму или рецидивирующие одышки у детей в возрасте до 3 лет: рандомизированное клиническое испытание VDAART. ДЖАМА. 2016; 315: 362–370. DOI: 10.1001 / jama.2015.18589. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Вагнер К.Л., Тейлор С.Н., Даводу А., Джонсон Д.Д., Холлис Б.В. Витамин D и его роль во время беременности в достижении оптимального здоровья матери и плода.Питательные вещества. 2012; 4: 208–230. DOI: 10.3390 / nu4030208. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Купер К., Харви Н.С., Бишоп Н.Дж., Кеннеди С., Папагеоргиу А.Т., Шенмакерс И., Фрейзер Р., Ганди С.В., Карр А., Д’Анджело С. и др. Исследовательская группа MAVIDOS. Добавки витамина D для беременных и здоровье костей у потомства (MAVIDOS): многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Ланцет Диабет Эндокринол. 2016; 4: 393–402. DOI: 10.1016 / S2213-8587 (16) 00044-9.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 22. Цинь Л.Л., Лу Ф.Г., Ян С.Х., Сюй Х.Л., Луо Б.А. Увеличивает ли дефицит витамина D у матери риск преждевременных родов: метаанализ наблюдательных исследований. Питательные вещества. 2016; 8: 301. DOI: 10.3390 / nu8050301. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23. Де-Регил Л.М., Паласиос К., Ломбардо Л.К., Пена-Росас Ю.П. Добавки витамина D для женщин во время беременности. Кокрановская база данных Syst. Ред. 2012 г. DOI: 10.1002 / 14651858.CD008873.pub2. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 24. Нельсон М.Л., Блюм Дж.М., Холлис Б.В., Розен С., Салливан С.С. Добавки холекальциферола 20 мкг / сут оптимизировали концентрации 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови у 80% женщин в пременопаузе зимой. J. Nutr. 2009; 139: 540–546. DOI: 10.3945 / jn.108.0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 25. Harmon Q.E., Umbach D.M., Baird D.D. Использование эстроген-содержащих контрацептивов связано с повышением концентрации 25-гидроксивитамина D.J. Clin. Эндокринол. Метаб. 2016; 101: 3370–3377. DOI: 10.1210 / jc.2016-1658. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26. Moher D., Hopewell S., Schulz K.F., Montori V., Gotzsche P.C., Devereaux P.J., Elbourne D., Egger M., Altman D.G. CONSORT 2010: объяснение и уточнение: обновленное руководство по составлению отчетов о рандомизированных исследованиях в параллельных группах. BMJ. 2010; 340: c869. DOI: 10.1136 / bmj.c869. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27. Хини Р.П., Дэвис К.М., Чен Т.К., Холик М.F., Barger-Lux M.J. Реакция 25-гидроксихолекальциферола в сыворотке крови человека на длительное пероральное введение холекальциферола. Являюсь. J. Clin. Nutr. 2003. 77: 204–210. [PubMed] [Google Scholar] 28. Викерс А.Дж., Альтман Д.Г. Примечания к статистике: анализ контролируемых испытаний с базовыми и последующими измерениями. BMJ. 2001; 323: 1123–1124. DOI: 10.1136 / bmj.323.7321.1123. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 29. Wuertz C., Gilbert P., Baier W., Kunz C. Поперечное исследование факторов, влияющих на статус 25-гидроксивитамина D у беременных женщин и в пуповинной крови в Германии.Br. J. Nutr. 2013; 110: 1895–1902. DOI: 10,1017 / S0007114513001438. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 30. Андерсен Л. Б., Йоргенсен Дж. С., Дженсен Т. К., Далгард К., Барингтон Т., Нильсен Дж., Бек-Нильсен С. С., Хусби С., Абрахамсен Б., Ламонт Р. Ф. и др. Недостаточность витамина D связана с повышенным риском выкидыша в первом триместре в детской когорте Оденсе. Являюсь. J. Clin. Nutr. 2015; 102: 633–638. DOI: 10.3945 / ajcn.114.103655. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 31. Хинцпетер Б., Менсник Г.Б., Тирфельдер В., Мюллер М.Дж., Шайдт-Наев С. Уровень витамина D и здоровье коррелируют между взрослыми немцами. Евро. J. Clin. Nutr. 2008; 62: 1079–1089. DOI: 10.1038 / sj.ejcn.1602825. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 32. EFSA NDA Panel (Панель EFSA по диетическим продуктам, питанию и аллергии) Научное мнение о диетических референсных значениях витамина D. EFSA J. 2016; 14: 4547. [Google Scholar] 33. Симункова К., Старка Л., Хилл М., Криз Л., Хэмпл Р., Вондра К. Сравнение общего кортизола и кортизола слюны в тесте с низкой дозой АКТГ (синактен): влияние трехмесячного приема оральных контрацептивов на здоровых женщины.Physiol. Res. 2008; 57: 193–199. [PubMed] [Google Scholar] 34. Харрис С.С., Доусон-Хьюз Б. Ответы на витамин D и 25OHD в плазме крови молодых и пожилых мужчин на добавки с витамином D3. Варенье. Coll. Nutr. 2002. 21: 357–362. DOI: 10.1080 / 07315724.2002.10719235. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 35. Вильякайнен Х.Т., Палсса А., Карккайнен М., Якобсен Дж., Ламберг-Аллардт С. Сколько витамина D3 необходимо пожилым людям? Варенье. Coll. Nutr. 2006. 25: 429–435. DOI: 10.1080 / 07315724.2006.10719556. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 36.Картер Г.Д., Джонс Дж. К., Шеннон Дж., Уильямс Э. Л., Джонс Г., Кауфманн М., Семпос С. Анализы 25-гидроксивитамина D: потенциальное вмешательство со стороны других циркулирующих метаболитов витамина D. J. Steroid Biochem. Мол. Биол. 2016; 164: 134–138. DOI: 10.1016 / j.jsbmb.2015.12.018. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Влияние двух разных мульти-питательных добавок на статус витамина D у женщин детородного возраста: рандомизированное исследование
Nutrients. 2017 Янв; 9 (1): 30.
Stefan Pilz
1 Отделение эндокринологии и диабетологии, Отделение внутренней медицины, Медицинский университет Граца, Auenbruggerplatz 15, 8036 Грац, Австрия
Андреас Хан
2 Институт Пищевая наука и питание человека, Ганноверский университет им. Лейбница, Am Kleinen Felde 30, 30167, Ганновер, Германия; изд.revonnah-inu.noitirtun@nhah
4 Отделение математики, естественных и экономических наук, Университет прикладных наук Ульма, Альберт-Эйнштейн-Аллее 55, 89081 Ульм, Германия; ed.mlu-sh@mlehliw
Рима Обейд
5 Орхусский институт перспективных исследований, Орхусский университет, Hoegh-Guldbergs Gade 6B, Building 1632, DK-8000 Орхус, Дания; уэ[email protected]
1 Отделение эндокринологии и диабетологии, Отделение внутренней медицины, Медицинский университет Граца, Auenbruggerplatz 15, 8036 Грац, Австрия
2 Институт пищевых наук и питания человека Ганноверского университета Лейбница, Am Kleinen Felde 30, 30167 Ганновер, Германия; ed.revonnah-inu.noitirtun@nhah 4 Отделение математики, естественных и экономических наук, Университет прикладных наук Ульма, Альберт-Эйнштейн-Аллее 55, 89081 Ульм, Германия; изд.mlu-sh @ mlehliw 5 Орхусский институт перспективных исследований, Орхусский университет, Hoegh-Guldbergs Gade 6B, Building 1632, DK-8000 Орхус, Дания; [email protected]
Поступило 18.11.2016; Принято к печати 23 декабря 2016 г.
Немецкое общество питания увеличило в 2012 году рекомендуемую суточную дозу витамина D с 200 до 800 международных единиц (МЕ) для достижения уровня 25-гидроксивитамина D (25 (OH) D) не менее 50 нмоль / л, даже если эндогенный синтез витамина D минимален, например, зимой.Мы стремились оценить эту рекомендацию у женщин детородного возраста. Это одноцентровое рандомизированное открытое исследование, проведенное с 8 января по 9 мая 2016 г. в Эсслингене, Германия. Мы случайным образом отобрали 201 практически здоровую женщину для приема в течение 8 недель ежедневной мульти-питательной добавки, содержащей либо 200 МЕ ( n = 100), либо 800 МЕ витамина D3 ( n = 101). Первичным критерием оценки был уровень 25 (OH) D в сыворотке. 196 участников завершили испытание. Увеличение 25 (OH) D (медиана с межквартильным размахом) от исходного уровня до конца исследования составило 13.2 (от 5,9 до 20,7) нмоль / л в группе 200 МЕ и 35,8 (от 18,2 до 52,8) нмоль / л в группе 800 МЕ ( p <0,001 для разницы между группами). В конце исследования уровни ≥50 нмоль / л присутствовали у 70,4% группы 200 МЕ и у 99% группы 800 МЕ. Участники, принимавшие гормональные контрацептивы, имели более высокий исходный уровень и более сильный рост 25 (OH) D. В заключение, ежедневного приема 800 МЕ витамина D3 в зимний период в Германии достаточно для достижения уровня 25 (OH) D не менее 50 нмоль / л почти у всех женщин детородного возраста, тогда как 200 МЕ недостаточно.
Витамин D классически известен своей ролью в метаболизме костей и минералов, но низкие уровни 25 -гидроксивитамин D (25 (OH) D), метаболит витамина D, который используется для оценки статуса витамина D, также был связан с различными внескелетными заболеваниями, такими как рак, инфекции и сердечно-сосудистые заболевания [1,2,3,4 ]. В то время как ведутся научные дебаты о причинно-следственной связи дефицита витамина D с различными острыми и хроническими заболеваниями, сообщества диетологов почти повсеместно признали, что витамин D необходим для поддержания здоровья скелета, в частности, для профилактики рахита и остеомаляции. [5,6,7,8,9].Поэтому общественное здравоохранение вызывает озабоченность в связи с тем, что дефицит витамина D является обычным явлением среди населения в целом. Европейское исследование показало, что у 13,0% населения уровень 25 (OH) D ниже 30 нмоль / л (разделите на 2,496, чтобы преобразовать нмоль / л в нг / мл) и у 40,4% ниже 50 нмоль / л [10]. Принимая во внимание, что индуцированный ультрафиолетом-B (УФ-B) синтез витамина D в коже обычно является основным источником витамина D у людей, в то время как питание играет лишь второстепенную роль, было обнаружено, что уровни 25 (OH) D значительно выше. зимой ниже, чем летом [10].В большинстве европейских стран, включая Германию или в северных регионах США, УФ-В излучение слишком слабое в зимние месяцы, чтобы вызвать адекватный синтез витамина D в коже [11]. Следовательно, необходимо обеспечить достаточное потребление витамина D зимой, поскольку период полувыведения уровней 25 (OH) D в сыворотке составляет всего около 2–3 недель, так что даже люди с высокими уровнями 25 (OH) D летом могут подвержены риску дефицита витамина D зимой.
Институт медицины США (IOM) принял свои рекомендации по витамину D в 2010 году и подсчитал, что уровни 25 (OH) D не менее 50 нмоль / л будут соответствовать требованиям 97 по витамину D.5% населения, хотя до сих пор ведутся споры об оптимальных уровнях с рекомендацией Эндокринного общества стремиться к уровню 25 (OH) D> 75 нмоль / л [5,6]. Согласно IOM, рекомендуемая диета (RDA) для удовлетворения пищевых потребностей в витамине D у 97,5% населения составляет от 600 (в возрасте от 1 до 70 лет) до 800 международных единиц (МЕ) (70 лет и старше) витамина D. в сутки (40 МЕ равняется 1 мкг витамина D) [5]. Эти оценки были основаны на мета-регрессионных анализах рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ) зимой по дозозависимости потребления витамина D и уровням 25 (OH) D в сыворотке [5].В 2012 году общества питания Германии, Австрии и Швейцарии (DACH) опубликовали новые рекомендации по витамину D и рассмотрели, в соответствии с отчетом IOM, уровни 25 (OH) D 50 нмоль / л или выше в качестве индикатора оптимального уровня витамина D. статус [12]. Предыдущая рекомендация по потреблению 200 МЕ в день была увеличена до 800 МЕ в день и применима ко всем людям в возрасте от 1 года и старше, а также к состояниям, при которых отсутствует эндогенный синтез витамина D [12]. Эта рекомендация основана на ирландских исследованиях Cashman et al.которые показали, что в зимний период потребление 800 МЕ витамина D в день достаточно для достижения уровня 25 (OH) D ≥50 нмоль / л примерно у 90–95% населения Ирландии [12,13].
После публикации нового руководства DACH Nutrition Society [14,15,16,17,18] было опубликовано больше РКИ по зависимости доза-эффект витамина D в общей популяции. Однако, насколько нам известно, не существует рандомизированного исследования, сравнивающего старые (200 МЕ) и новые (800 МЕ) рекомендации по потреблению витамина D среди населения в Германии.Поэтому мы стремились восполнить этот пробел в знаниях в рандомизированном исследовании с участием женщин детородного возраста. В такой популяции витамин D может иметь особое значение, помимо своей роли в здоровье костей, поскольку нерожденный ребенок зависит от уровня 25 (OH) D матери, а дефицит витамина D был связан с различными неблагоприятными последствиями для здоровья во время беременности. [19,20,21,22,23]. Учитывая, что статус витамина D может быть изменен приемом гормональных контрацептивов, мы также оценили влияние использования гормональных контрацептивов на уровни 25 (OH) D и их повышение после приема витамина D [24,25].Однако наше испытание не предназначалось для оценки воздействия добавок витамина D на конкретные заболевания или для решения вопроса, какие уровни 25 (OH) D являются оптимальными для профилактики заболеваний.
2. Материалы и методы
2.1. Дизайн исследования
Это исследование представляет собой одноцентровое открытое рандомизированное контролируемое исследование с параллельными группами, проведенное в BioTeSys GmbH, организации клинических исследований в Эсслингене, Германия (48 ° северной широты). Исследование началось 13 января 2016 г. (первый предмет был зачислен) и завершился 9 мая 2016 года (последний предмет исключен).Это испытание спонсировалось Merck Selbstmedikation GmbH (Дармштадт, Германия), и отчет о публикации соответствует положениям Сводных стандартов отчетности по испытаниям (CONSORT) 2010 г. [26]. Этическое одобрение было получено Наблюдательным советом организации (IRB) Landesärztekammer Baden-Wurttemberg (комитет по этике №: F-2015-102). Исследование соответствует Хельсинкской декларации и принципам надлежащей клинической практики (ICH-GCP). Это исследование было зарегистрировано в Немецком регистре клинических испытаний (http: // www.germanctr.de) (DRKS-ID: DRKS00009770).
2.2. Участники
В исследование были включены практически здоровые женщины детородного возраста. Основными критериями включения были женский пол, возраст от 18 до 45 лет, индекс массы тела (ИМТ) от 17 до 30 кг / м 2 , хорошее физическое и психическое здоровье, отсутствие посещений южных стран за последние 30 дней и отсутствие планирует поехать в южные страны во время суда. Основными критериями исключения были прием / назначение любых добавок витамина D в течение последних двух месяцев и во время испытания, серьезные заболевания, лекарства, потенциально влияющие на метаболизм витамина D, беременность, кормление грудью, а также планирование беременности во время исследования (см. для подробного списка критериев включения и исключения).
Участники исследования были набраны по рекламе в местных газетах и на досках объявлений в Эсслингене и Штутгарте, а лица, которые уже участвовали в клинических исследованиях в BioTeSys GmbH, были проинформированы об этом испытании по электронной почте. Все участники исследования дали письменное информированное согласие до включения в исследование. Посещения для исследования проводились на исходном уровне (визит 1), а также через 4 недели (визит 2) и 8 недель (визит 3) вмешательства.
2.3. Вмешательство
Участники исследования были рандомизированы для приема в соотношении 1: 1 либо Femibion ® 1 (мульти-питательная добавка, содержащая 800 МЕ витамина D3; лот: 488615/090), либо Elevit ® gynvital (мульти-питательная добавка, содержащая 200 МЕ витамина D3. ; Lot: MA029U8) ежедневно в течение 8 недель.Femibion ® 1 (Merck Selbstmedikation GmbH, Дармштадт, Германия) был предоставлен спонсором, а Elevit ® gynvital (Bayer Vital GmbH, Леверкузен, Германия) был приобретен оптом. Пищевая ценность этих двух добавок, содержащих мультимикронутриенты, показана в.
Таблица 1
Маркировка питательных веществ для Elevit ® gynvital и Femibion ® 1.
Первоначально блистерные продукты Фемибион ® 1 (группа = 800 МЕ) и Элевит ® гинвитал (= группа 200 МЕ) были переупакованы в нейтральные упаковки и маркированы путем последовательной рандомизации. Номер (участника) согласно списку рандомизации, который был создан программой Randlist.exe, и доступ к нему имел только координатор исследования. Групповое распределение в соответствии с этим рандомизационным списком было выполнено блоками по 10 и было разделено на пользователей и не пользователей гормональных контрацептивов. Все субъекты, принимавшие гормональные контрацептивы, а также гормональные внутриматочные устройства, считались «пользователями». Участники исследования получили номер рандомизации (участника) в соответствии с их последовательным порядком включения в исследование.
2.4. Первичная мера результата и расчет размера выборки
Первичной мерой результата была разница между группами в увеличении 25 (OH) D от визита 1 (исходный уровень) до визита 3 (конец исследования после 8 недель вмешательства).Расчет размера образца был основан на предположении о нормальном распределении данных со стандартным отклонением 21 нмоль / л и разнице между группами в увеличении 25 (OH) D от исходного уровня до конца исследования на 10,5 нмоль / л (ожидаемое увеличение на 10,5 нмоль / л). приблизительно 1,75 нмоль / л на 100 МЕ витамина D3 согласно консервативной оценке из предыдущих исследований) [27]. Для статистической мощности 90% с уровнем значимости 5% для обнаружения значительного влияния на показатель первичного результата мы рассчитали размер выборки из 86 участников на группу лечения.Чтобы компенсировать потенциальный показатель отсева в 14%, был запланирован общий размер выборки из 200 участников исследования.
2.5. Вторичные показатели результатов
Вторичными критериями результатов были различия между группами в увеличении на 25 (OH) D от посещения 1 (исходный уровень) до посещения 2 (после 4 недель вмешательства) и различиями между группами в процентном соотношении участников с 25 Концентрации (OH) D ≥50 нмоль / л или ≥75 нмоль / л при посещении 2 и 3 соответственно. Внутригрупповые изменения концентраций 25 (OH) D от посещения 1 до посещения 2 и 3 были дополнительными показателями исхода.Дополнительными заранее определенными критериями результатов были фолат эритроцитов (RBC), фолат сыворотки и гомоцистеин, но представление и обсуждение данных / результатов по этим критериям результатов расширило бы объем и продолжительность нашей работы, и поэтому мы опубликуем эти результаты в отдельная рукопись. Предварительно определенные анализы подгрупп были выполнены для участников с 25 (OH) D <50 и ≥50 нмоль / л, а также для пользователей и лиц, не принимающих гормональные контрацептивы. Во время исследования участники документировали любые побочные эффекты и сопутствующие лекарства в своих дневниках.
2.6. Измерения
Физический осмотр, сбор крови и интервью с субъектами по истории болезни и использованию лекарств проводились во время всех визитов в рамках исследования. Артериальное давление и частоту сердечных сокращений измеряли автоматическим прибором в положении сидя после 5 минут покоя. Потребление витамина D с пищей оценивалось с использованием протокола трехдневного пищевого дневника, который был проанализирован с помощью программного обеспечения EBISPro (www.ebispro.de) на основе содержания питательных веществ в Немецкой базе данных по питательным веществам (Bundeslebensmittelschlüssel, BLS).Соответствие требованиям оценивалось на основе выданных и возвращенных исследуемых добавок. В случае утери исследуемых добавок соответствие проверялось записями в дневниках участников.
Забор крови проводился утром после ночного голодания продолжительностью не менее 10 часов. Участники были проинструктированы съесть стандартизированный ужин (фермерский хлеб со сливочным сыром и очищенными от кожицы огурцами) вечером перед посещением исследования и принять последние продукты исследования за 24 часа до согласованного отбора проб крови во время посещения 2 и 3.Измерения стандартных параметров крови были выполнены в Synlab MVZ Leinfelden-Echterdingen GmbH. Уровень 25 (OH) D в сыворотке измеряли с помощью жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии (LC-MS / MS) и использования набора MassChrom ® 25-OH-Vitamin D3 / D2 (Chromsystems GmbH, Gräfelfing, Германия). . Коэффициенты вариации между анализами составили 5,5% (при уровне 95,8 нмоль / л) и 6,7% (при 42,4 нмоль / л), соответственно. Качество и точность этого лабораторного метода гарантируются регулярным участием в Системе внешней оценки качества витамина D (DEQAS).Чтобы оценить внешнюю достоверность измерения 25 (OH) D, мы сравнили 30 случайно выбранных образцов сыворотки с другим методом ЖХ-МС / МС, используемым Исследовательской группой по витамину D в Университетском колледже Корка, Ирландия [10].
2.7. Статистический анализ
Распределение параметров эффективности проверяли с помощью теста Шапиро-Уилка. Из-за ненормального распределения непрерывные данные представлены в виде медиан с межквартильным размахом (от 25 до 75 процентилей). Категориальные данные отображаются в процентах.Базовые сравнения между группами проводились с помощью критерия суммы рангов Вилкоксона (непрерывные переменные) или критерия хи-квадрат (категориальные данные).
В зависимости от распределения данных и статистических допущений, анализ первичного показателя результата планировалось выполнить с помощью анализа ковариации (ANCOVA) с поправкой на исходный уровень 25 (OH) D или с помощью критерия суммы рангов Вилкоксона [28]. Межгрупповые различия для вторичных показателей результатов рассчитывались либо с помощью ANCOVA, либо с помощью критерия суммы рангов Вилкоксона (для непрерывных переменных), либо с помощью хи-квадрат или точного критерия Фишера (для категориальных переменных).Внутригрупповые различия планировалось рассчитывать с помощью дисперсионного анализа с повторными измерениями или теста Фридмана с тестом множественного сравнения Данна (непрерывные переменные) и теста Макнемара (категориальные переменные). Для межгрупповых и внутригрупповых различий применялась линейная смешанная модель с повторными измерениями.
Анализы проводились в соответствии с принципом намерения лечить (ITT) в ITT-популяции, которая была определена как участники, которые соответствовали всем критериям включения и не имели критериев исключения, получили хотя бы одну дозу исследуемого продукта и имели 25 (OH) D измерения на исходном уровне и в конце исследования.Все анализы были выполнены в этой ITT-популяции, если не указано иное. В этой совокупности мы не выполняли вменение данных для пропущенных значений. Все рандомизированные участники входят в группу безопасности для оценки нежелательных явлений.
Значение p <0,05 считалось статистически значимым. Статистический анализ выполняли с использованием SAS версии 9.3 (SAS Institute Inc., Кэри, Северная Каролина, США), SPSS версии 24.0 (IBM SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс, США) и GraphPad Prism Version 5.04 (программное обеспечение GraphPad, Ла-Хойя, Калифорния, США).
3. Результаты
Было 403 человека, которые были заинтересованы в исследовании и были предварительно отобраны с помощью телефонных интервью на предмет их потенциального права на включение в исследование. После этого телефонного интервью осталось 213 человек, которые все еще были заинтересованы в участии в исследовании и были признаны потенциально подходящими для участия в исследовании. Эти люди дали письменное информированное согласие и были оценены во время скринингового визита (визит 1).После исключения 12 человек (3 из-за высоких трансаминаз в печени, 2 из-за личных причин и по 1 из-за отпуска в южной стране, гиперлипидемии, грудного вскармливания, резекции толстой кишки, низкого гемоглобина, добавок витамина D и расстройства пищеварения) 201 участник исследования. были рандомизированы. Полная блок-схема участников показана на.
Было два выбывших в группе 200 МЕ (один между посещениями 1 и 2 из-за подозреваемой аллергической реакции и один между посещениями 2 и 3 по личным причинам) и три выбывших в группе 800 МЕ (все из-за времени / по личным причинам с двумя выпадениями между посещениями 1 и 2, а другой — между посещениями 2 и 3).Только у одного участника было серьезное нарушение протокола из-за отпуска во Флориде, США. Продолжительность приема исследуемого препарата (среднее значение ± стандартное отклонение) составляло 55 ± 1 день в обеих исследуемых группах. Соответствие (среднее ± стандартное отклонение) составило 99,3% ± 2,4% в группе 200 МЕ и 99,6% ± 2,5% в группе 800 МЕ.
3.1. Исходные характеристики
У 201 рандомизированного участника средний возраст (межквартильный размах) составлял 25 (22-29) лет, ИМТ 21,5 (20,1-23) кг / м 2 и уровень 25 (OH) D в сыворотке 43 .7 (от 31,4 до 59,9) нмоль / л. Исходные характеристики всей ITT-популяции ( n = 196), а также для двух групп лечения показаны на рис. Вкратце, между исследуемыми группами не было статистически значимых различий. Концентрации 25 (OH) D ниже 30, 50 и 75 нмоль / л наблюдались у 23,0%, 60,7% и 91,8% ITT-популяции, соответственно. Исследуемая популяция была в основном европеоидной расы, но 6 участников в группе 200 МЕ и 5 участников в группе 800 МЕ были признаны некавказскими (далее не уточняется) из-за более темного цвета кожи.
Таблица 2
Исходные характеристики участников, завершивших испытание (= намерение лечить популяцию).
Характеристики
Все участники
Группа 200 МЕ
Группа 800 МЕ
p -Значение
Число
196
9011 9011 9011 9011 901 (лет)
25 (22–29)
26 (23–29)
25 (22–29.3)
0,600
Индекс массы тела (кг / м 2 )
21,5 (20,1–23,0)
21,4 (20,0–23,0)
21,5 (20,2–22,9)
0,592
25-гидроксивитамин D (нмоль / л)
43,8 (31,4–59,9)
42,7 (31,1–58,2)
45,3 (31,6–62,4)
0,559
Потребление витамина D (мкг / день) *
1,76 (1,20–2,51)
1,71 (1,1–2,5)
1,78 (1,26–2,67)
0.251
Гормональные противозачаточные средства (%)
60,2
62,2
58,2
0,559
Активный курильщик (%)
16,3
19,4
19
0,2 901 9011
19 (мм рт. ст.)
116 (108–124)
115 (106–124)
118 (111–124)
0,161
Дистолическое артериальное давление (мм рт.
74 (69–80)
74 (68–80)
0.565
ЧСС (уд / мин)
73 (67–81)
72 (67–80)
75 (67–83)
0,403
3.2. Анализ первичных результатов
Первичная конечная точка, определяемая как увеличение 25 (OH) D от исходного уровня до конца исследования, была значительно выше в группе 800 МЕ по сравнению с группой 200 МЕ ( p <0,001; см.).
Повышение уровня 25 (OH) D в сыворотке после 8 недель приема 200 МЕ (слева) и 800 МЕ (справа) витамина D3; Box and Whiskers 5–95 процентиль; + означает; **** p <0.001 для группового сравнения с тестом суммы рангов Вилкоксона.
Принимая во внимание некоторые нарушения предположений для ANCOVA (ненормально распределенные данные, отсутствие однородности дисперсии и отсутствие однородности наклонов регрессии), мы проанализировали (в соответствии с протоколом) первичный результат измерения с помощью критерия суммы рангов Уилкоксона, а также дополнительный анализ ANCOVA с использованием изменений 25 (OH) D с поправкой на базовый уровень 25 (OH) D) снова выявил значение p <0,001. Медиана (межквартильный размах) увеличения 25 (OH) D от исходного уровня до конца исследования составила 13.2 (от 5,9 до 20,7) нмоль / л в группе 200 МЕ и 35,8 (от 18,2 до 52,8) нмоль / л в группе 800 МЕ. В качестве дополнительного анализа для первичного результата мы рассчитали ANCOVA для разницы между группами в уровнях 25 (OH) D в конце исследования после логарифмической трансформации данных с поправкой на исходные концентрации 25 (OH) D, и снова наблюдали очень значимый разница (см.) с лечебным эффектом (с доверительным интервалом 95%) для уровней 25 (OH) D 25,4 (от 22,1 до 28,4) нмоль / л.
Концентрация 25 (OH) D в сыворотке после 8 недель приема 200 МЕ (слева) и 800 МЕ (справа) витамина D3; Box and Whiskers 5–95 процентиль; + означает; **** p <0.001 для ANCOVA.
В дополнение к этим критериям результатов после 8 недель вмешательств, прогрессирование концентраций 25 (OH) D во времени и между группами дозирования оценивалось в линейной смешанной модели с повторными измерениями. Что касается 25 (OH) D, наблюдались значительные эффекты вмешательства ( p <0,0001), времени ( p <0,0001) и значительное взаимодействие вмешательство × время ( p <0,0001).
3.3. Анализ вторичных результатов
Через 4 недели уже была значительная разница между группами по увеличению 25 (OH) D ( p <0.001). Распределение и изменения сывороточного 25 (OH) D во времени в исследуемых группах показаны на a, b.
( a ) Концентрация 25 (OH) D в сыворотке на исходном уровне и после 4 и 8 недель приема 200 МЕ витамина D3; Box and Whiskers 5–95 процентиль; + означает; ** p <0,01; *** p <0,001 для множественного теста Данна; ( b ) Концентрация 25 (OH) D в сыворотке крови на исходном уровне и через 4 и 8 недель приема 800 МЕ витамина D3; Box and Whiskers 5–95 процентиль; + означает; *** р <0.001 для множественного теста Данна.
Подробно, медиана (межквартильный размах) 25 (OH) D (в нмоль / л) на 1, 2 и 3 визитах составила 42,7 (от 31,1 до 58,2), 52,4 (от 41,1 до 65) и 60,3 (от 43,9 до 71,1). ) в группе 200 МЕ и 45,3 (от 31,6 до 62,4), 75,1 (от 62,9 до 87,3) и 83,1 (от 71,4 до 94,4) в группе 800 МЕ. Процентное соотношение участников с концентрациями 25 (OH) D ≥50 и ≥75 нмоль / л в обеих группах лечения в конце исследования показано в.
Частота субъектов, у которых уровни 25 (OH) D в сыворотке крови ≥50 нмоль / л или ≥75 нмоль / л после 8 недель приема добавок 200 или 800 МЕ витамина D 3 .
Главный результат заключался в том, что в конце исследования 70,4% участников в группе 200 МЕ и 99% участников группы 800 МЕ имели уровни 25 (OH) D ≥50 нмоль / л ( p <0,0001 для точного теста Фишера). ). Уровни ≥75 нмоль / л были достигнуты у 15,3% участников в группе 200 МЕ и у 66,3% участников группы 800 МЕ ( p <0,001 для точного теста Фишера). Кроме того, мы показываем процентное соотношение людей в каждой исследовательской группе для различных пороговых уровней 25 (OH) D, которые были предложены в научной литературе ().
Таблица 3
Распределение участников в соответствии с различными пороговыми значениями для 25-гидроксивитамина D.
25 (OH) D в нмоль / л
200 МЕ Группа
800 МЕ Группа
Визит 1 ( n = 100)
Визит 2 ( n = 99)
Визит 3 ( n = 98)
Визит 1 ( n = 101)
Визит 2 ( n = 99)
Визит 3 ( n = 98)
<25
13.0 *
2,0
1,0
17,8
0,0
0,0
<30
25,0
6,1
4,1
21,8
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
22,2
19,4
44,6
1,0
0,0
<50
64,0
44,4
29,6
58,4
8,1 1
0
≥50
36,0
55,6
70,4
41,6
91,9
99,0
≥60
21,0
39,4
21,0
39,4
≥75
6,0
7,1
15,3
10,9
49,5
66,3
≥125
2,0
1,0
0,0
0
0,0
1,0
3,4. Анализ подгрупп
Анализ подгрупп у участников с исходным уровнем 25 (OH) D ниже 50 и ≥50 нмоль / л показал, что увеличение концентраций 25 (OH) D было более выражено у лиц с более низким, чем более высоким исходным уровнем 25 (OH) D. уровни (см.). В обеих группах вмешательства наблюдалось значительное взаимодействие исходных уровней 25 (OH) D с увеличением 25 (OH) D от исходного уровня до визита 3 ( p <0.01 для обеих групп с ANCOVA).
Таблица 4
Концентрации 25 (OH) D в сыворотке в группах лечения при посещениях 1, 2 и 3 стратифицированы в соответствии с исходными концентрациями 25 (OH) D <и ≥ 50 нмоль / л.
) Исходные уровни D наблюдались у пользователей гормональных контрацептивов (48,3 (от 33,1 до 62,5) нмоль / л; n = 118) по сравнению с лицами, не принимавшими гормональные контрацептивы (39,1 (25,5 до 52,5) нмоль / л; n = 78). ). В подгруппах пользователей и лиц, не принимающих гормональные контрацептивы, мы обнаружили не только более высокие исходные уровни 25 (OH) D, но и более выраженный ответ на добавление витамина D у пользователей гормональных контрацептивов (см.).Увеличение 25 (OH) D от исходного уровня до посещения 3 было значительно выше у пользователей по сравнению с теми, кто не принимал их в группе 800 МЕ ( p <0,05), но не в группе 200 МЕ.
Таблица 5
Концентрации 25 (OH) D в сыворотке крови в группах лечения при посещениях 1, 2 и 3 стратифицированы в соответствии с «неиспользованием» и «использованием» гормональных контрацептивов.
25 (OH) D в нмоль / л
Отсутствие использования гормональных контрацептивов
Пользователи гормональных контрацептивов
200 МЕ Группа
800 МЕ Группа
200 IU Группа
Группа
Визит 1
Визит 2
Визит 3
Визит 1
Визит 2
Визит 3
Визит 1
Визит 2
Визит 3
Визит 1
Визит 2
9010
Номер
37
37
37
41
41
41
61
61
61
57
9011 9011 9011 9011 9011 9011 9011 9011 9011
.0
23,7
28,2
9,0
45,4
50,9
19,5
25,7
24
12,5
35,9
40,2
9011 9011 9011 9020
40,2 9011 9011 9011 9011
24
58,5
64,1
31,8
44,9
54,2
33,3
75,3
79,9
Медиана
38.2
45,4
50,2
39,2
64,1
71,9
47,9
56,7
64,1
48,7
83,9
91,1
91,1
54,3
70,6
81,0
60,0
68,0
72,9
69,0
95,6
104,6
Максимум
75.6
74,6
80,6
73,6
89,6
94,1
131,5
125,5
123,3
115,1
124,1
138,3
124,1
138,3
9027 902 снижение уровня 25 (OH) D в зимний период было ожидаемым и подтвержденным в ходе исследования. Исходные уровни 25 (OH) D у субъектов, включенных в январь (47,9 (35,8-59,9) нмоль / л; n = 61), были значительно выше по сравнению с субъектами, начавшимися в феврале (39.4 (29,2–58,4; n = 75), p = 0,029. В марте ( n = 60) медианные исходные концентрации 25 (OH) D составляли 44,4 (29,3–60,8) нмоль / л и незначительно отличались по сравнению с февралем ( p = 0,352).
Чтобы оценить возможное влияние индуцированного солнечным светом синтеза витамина D в коже у участников, завершивших испытание в апреле и мае, мы решили (после завершения испытания) провести анализ подгрупп для всех участников, завершивших испытание до конец апреля ( n = 160) и март ( n = 72).
Среди участников, завершивших испытание к концу апреля, 68,8% в группе 200 МЕ и 98,8% в группе 800 МЕ достигли уровня 25 (OH) D не менее 50 нмоль / л ( p <0,001 для между группами), и 13,8% в группе 200 МЕ и 66,3% в группе 800 МЕ достигли уровня 25 (OH) D не менее 75 нмоль / л ( p <0,001 для различия между группами). В этой группе уровень 25 (OH) D в конце исследования составлял 59,7 (43,7-69,6) нмоль / л в группе 200 МЕ и 81.0 (от 71,7 до 91,7) нмоль / л в группе 800 МЕ ( p <0,001 для ANCOVA).
Среди участников, завершивших испытание к концу марта, 59,5% в группе 200 МЕ и 97,1% в группе 800 МЕ достигли уровня 25 (OH) D не менее 50 нмоль / л ( p <0,001) и 10,8% в группе 200 МЕ и 60,0% в группе 800 МЕ достигли уровня 25 (OH) D не менее 75 нмоль / л ( p <0,001). В этой группе уровни 25 (OH) D в конце исследования составляли 55,7 (39,4-68,0) нмоль / л в группе 200 МЕ и 78.4 (от 70,6 до 91,4) нмоль / л в группе 800 МЕ ( p <0,001 для ANCOVA).
3.5. Внешнее сравнение анализов ЖХ-МС / МС 25 (OH) D
В 30 случайно выбранных образцах (по 10 при каждом посещении) были измерены уровни 25 (OH) D с помощью проверенного тандемного метода МС, используемого Исследовательской группой по витамину D в Университетский колледж Корка, Ирландия [10]. Коэффициент корреляции Пирсона между обоими методами 25 (OH) D был превосходным: r = 0,979 ( p <0,001). Однако имел место систематический уклон в сторону более низких уровней 25 (OH) D, измеренных в Корке: среднее (стандартное отклонение) для 25 (OH) D составляло 54.3 (23,8) нмоль / л, измеренное методом в Корке, и 65,4 (28,6) нмоль / л, измеренное с помощью анализа Chromsystems (см. И). Мы не проводили повторный анализ всего нашего исследования, основанного на вменении данных 25 (OH) D в соответствии с методом Корка, потому что у нас было только 30 доступных значений, и мы не можем быть абсолютно уверены в том, что метод Корка показывает истинные уровни 25 (OH) D ( например, потенциальное влияние транспортировки / хранения и т. д.). Однако, учитывая систематическое смещение примерно на 20% более высоких уровней с помощью анализа Chromsystems, мы оценили процентное соотношение людей с уровнями 25 (OH) D ≥60 (50 плюс 10) нмоль / л во время всех посещений исследования и наблюдали что в конце исследования подавляющее большинство в группе 800 МЕ было на уровне или выше этого порога, тогда как половина участников в группе 200 МЕ не достигла 60 нмоль / л в конце исследования (см.).Разница между группами оставалась очень значительной при использовании 60 нмоль / л в качестве порогового значения ( p <0,001).
3.6. Данные по безопасности
Таким образом, 170 субъектов сообщили о 501 нежелательном явлении (НЯ) во время исследования. Серьезных нежелательных явлений (в том числе смерти) не было. Также не было явных различий в сообщениях о нежелательных явлениях между исследуемыми группами. Более того, во время исследования ни одна из участниц не забеременела. Из 501 НЯ только 10 были классифицированы как реакции непереносимости исследуемого препарата.Сообщенные реакции непереносимости не вызвали каких-либо новых опасений по поводу безопасности.
4. Обсуждение
В этом рандомизированном исследовании мы показали, что у немецких женщин детородного возраста добавка, содержащая 800 МЕ витамина D3, превосходила добавку, содержащую 200 МЕ витамина D3, в повышении уровня 25 (OH) D. и достижение уровня не менее 50 нмоль / л в зимнее время. У участников с низким уровнем 25 (OH) D было более выраженное увеличение 25 (OH) D, а у пользователей гормональных контрацептивов были более высокие базовые уровни и более сильное увеличение уровней 25 (OH) D после приема витамина D по сравнению с теми, кто не принимал.
Наши результаты подтверждают подход DACH Nutrition Society к увеличению рекомендаций по потреблению витамина D с 200 до 800 МЕ в день для достижения уровня 25 (OH) D не менее 50 нмоль / л у лиц без эндогенных синтез витамина D, состояние, которое обычно наблюдается зимой в странах Северной Европы. Эта рекомендация в основном основана на исследованиях, проведенных в Ирландии, которые предполагают, что 800 МЕ витамина D в день достаточно для удовлетворения диетических потребностей [12,13].Насколько нам известно, наше испытание является первым рандомизированным испытанием, в котором сравниваются «старые», т. Е. 200 МЕ в день, с «новыми», т. Е. 800 МЕ в день, рекомендациями по потреблению витамина D с пищей в целом. население в Германии. Единственное другое исследование, которое специально рассматривало этот вопрос зимой в Германии, было плацебо-контролируемым испытанием с участием 105 участников (возрастной диапазон: от 20 до 71 года; 67% женщин) [14]. В это рандомизированное контролируемое исследование (РКИ), проведенное Lehmann et al., Были включены только участники с концентрацией 25 (OH) D ниже 75 нмоль / л и случайным образом распределены по 800 МЕ витамина D3 в день или плацебо [14].Через 12 недель приема 800 МЕ витамина D3 в день 94% участников исследования достигли концентрации 25 (OH) D в сыворотке не менее 50 нмоль / л. Наше исследование значительно расширяет результаты рандомизированного контролируемого исследования Lehman et al. включив примерно в два раза больше участников, не ограничивая наше исследование людьми с низкими концентрациями 25 (OH) D, и предоставив данные об эффективности 200 МЕ витамина D в день, доза, которая все еще используется во многих витаминах D. добавки. Кроме того, мы включили исключительно женщин детородного возраста, для которых статус витамина D имеет особое значение, поскольку в случае беременности уровень 25 (OH) D у развивающегося плода, а также новорожденного ребенка полностью зависит от материнского Уровни 25 (OH) D [1,20,29].Учитывая, что немецкое исследование беременных женщин показало, что уровни 25 (OH) D зимой ниже 50 нмоль / л в 98% материнской и 94% пуповинной крови, существует острая необходимость в улучшении статуса витамина D в таких группах населения. [29]. Такая высокая распространенность дефицита витамина D у беременных вызывает обеспокоенность, поскольку низкие уровни 25 (OH) D связаны с различными неблагоприятными исходами беременности, и в результате РКИ накапливаются доказательства того, что добавление витамина D во время беременности безопасно и может даже улучшить такие исходы, как минеральное содержание и плотность костей (если витамин D добавляется зимой), преэклампсия, низкий вес при рождении и преждевременные роды [1,20,21,22,23].Наши данные о женщинах детородного возраста также согласуются с несколькими другими сообщениями о высокой распространенности дефицита витамина D среди населения в целом, и особое беспокойство вызывает то, что на исходном уровне 60,7% исследуемой популяции имели 25 (OH) D уровни ниже 50 нмоль / л, и даже 23% имели уровни 25 (OH) D ниже 30 нмоль / л. Поскольку многие женщины детородного возраста принимают добавки до зачатия, мы считаем, что результаты нашего исследования убедительно свидетельствуют в пользу дополнительной дозы витамина D 800 МЕ в день.В этом контексте следует отметить, что суточная доза витамина D 800 МЕ является рекомендацией по питанию (в условиях отсутствия эндогенного воздействия солнца) как для небеременных, так и для беременных женщин, при этом некоторые исследования показывают, что достаточность витамина D связана с снижение риска выкидыша — интересное наблюдение, которое требует дальнейшей оценки в РКИ [30].
При интерпретации результатов настоящего исследования мы должны принимать во внимание общее потребление витамина D, т.е., исследуемая добавка плюс потребление витамина D. По нашим данным, среднее потребление витамина D составляло всего около 1,8 мкг (72 МЕ) витамина D в день. Хотя мы, возможно, немного недооценили потребление витамина D с пищей в нашем исследовании, есть данные национального опроса в Германии, показывающие, что у женщин среднее потребление витамина D с пищей составляет всего примерно 100 МЕ в день [31]. Таким образом, фактическое потребление витамина D, которое мы сравнивали в нашем исследовании, составляло приблизительно 300 против 900 МЕ (диетическая добавка) витамина D в день [31].Неопределенность относительно истинного содержания витамина D в диете и добавках остается, но это общее ограничение всех исследований в этой области. Тем не менее, несмотря на неопределенности и ограничения истинного потребления витамина D, результаты нашего исследования убедительно свидетельствуют о том, что потребление витамина D ниже 800 МЕ в день может быть недостаточным для обеспечения того, чтобы подавляющее большинство населения достигло уровня 25 (OH) D на уровне минимум 50 нмоль / л зимой в Германии. Эти данные будут актуальны для будущих рекомендаций по витамину D.В этом контексте Европейское управление по безопасности пищевых продуктов (EFSA) в октябре 2016 г. опубликовало новые рекомендуемые диетические значения витамина D [32]. Для взрослых адекватное потребление (AI) витамина D было установлено на уровне 600 МЕ в день, при условии, что этого приема достаточно для достижения уровней 25 (OH) D, близких или превышающих целевые 50 нмоль / л у большинства населения [32].
Более высокое повышение уровня 25 (OH) D у лиц с более низкими по сравнению с более высокими исходными концентрациями подтверждает предыдущие исследования [32].Интересно, что у пользователей гормональных контрацептивов уровень 25 (OH) D выше, чем у тех, кто их не употребляет. Этот результат согласуется с другими перекрестными исследованиями. Harmon и др. Сообщили о 1662 афроамериканках в возрасте от 23 до 34 лет, что у пользователей эстроген-содержащих контрацептивов уровень 25 (OH) D был на 20% выше, чем у тех, кто их не принимал [25]. Остается подробно прояснить, как гормональные контрацептивы повышают уровень 25 (OH) D, но предыдущие исследования показывают, что повышенный уровень витамин D-связывающего белка (DBP) и влияние на ферменты, метаболизирующие витамин D (например,g., более высокое 25-гидроксилирование в печени) может лежать в основе механизмов воздействия гормональных контрацептивов на уровни 25 (OH) D [24,25]. Более того, более сильное повышение уровня 25 (OH) D после приема витамина D у пользователей по сравнению с теми, кто не принимает гормональные контрацептивы, еще больше расширяет наши знания по этому вопросу и подтверждает результаты исследования Nelson et al. [24]. Мы считаем, что это имеет клинические последствия, и согласны с Harmon et al. кто пришел к выводу, что клиническое тестирование статуса 25 (OH) D должно учитывать недавнее использование противозачаточных средств.Женщины, планирующие беременность, могут подвергаться особенно высокому риску дефицита витамина D, поскольку уровень 25 (OH) D может заметно снизиться после прекращения приема гормональных контрацептивов [25]. Патофизиологические эффекты этого увеличения 25 (OH) D при использовании гормональных контрацептивов в отношении его воздействия на костный и минеральный метаболизм еще предстоит выяснить. Интересно отметить, что подобный эффект гормональных контрацептивов на общий уровень кортизола считается не имеющим большого клинического значения, потому что повышение уровня кортизола в основном обусловлено более высокими уровнями кортизолсвязывающего глобулина с последующим повышением общего уровня кортизола, но не в свободная и биологически значимая концентрация кортизола [33].
Одним из ограничений нашего исследования является то, что наши результаты нельзя некритически экстраполировать на национальную репрезентативную популяцию. Несмотря на то, что мы набрали участников, которые также представляют собой значительный след в общей популяции женщин детородного возраста в Германии, мы не можем исключить некоторую предвзятость отбора. Кроме того, продолжительность исследования в 8 недель может рассматриваться как слишком короткая для достижения устойчивого состояния уровней 25 (OH) D. В этом контексте мы хотим отметить, что наши результаты, наряду с результатами предыдущих РКИ, предполагают, что насыщение уровня 25 (OH) D было достигнуто уже через 8 недель лечения [14,34,35].Другим недостатком нашего исследования может быть то, что оно не проводилось строго в зимнее время, так что индуцированный солнечным светом синтез витамина D мог значительно повысить уровень 25 (OH) D у участников, завершивших испытание в апреле или мае. Однако анализ подгрупп у лиц, завершивших испытание к концу марта или апрелю, показал те же результаты, что и в общей когорте. Еще одним ограничением нашей работы является результат сравнения анализа 25 (OH) D с систематическим уклоном в сторону более низких уровней, измеренных методом в Корке.Оба метода хорошо проверены, но правдоподобным объяснением более высоких концентраций 25 (OH) D с помощью метода Chromsystems может быть отсутствие разделения дополнительных метаболитов витамина D, таких как 3-эпимер [36]. Мы не выполняли вменение данных 25 (OH) D и повторный анализ для всего исследования в соответствии с 30 значениями, полученными методом в Корке, но мы хотим подчеркнуть, что даже если предположить истинное завышение 25 (OH) D на Анализ Chromsystems с 20% и, следовательно, желаемым уровнем 25 (OH) D не менее 60 (50 + 10) нмоль / л, подавляющее большинство женщин достигает этого уровня с 800 МЕ витамина D в день.Таким образом, мы считаем, что этот вопрос не противоречит нашим основным результатам о влиянии лечения на повышение уровня 25 (OH) D. Еще одним ограничением нашего исследования является то, что мы не измеряли другие параметры метаболизма костей и минералов, такие как паратироидный гормон. Однако наше испытание является новым, потому что, насколько нам известно, ни одно из предыдущих РКИ среди населения в целом в зимнее время, с сопоставимым размером выборки, специально не рассматривало влияние добавок витамина D в дозе 200 МЕ по сравнению с 800 МЕ в день в достижение рекомендованного уровня 25 (OH) D не менее 50 нмоль / л.
5. Выводы
В заключение, мы показали в этом рандомизированном исследовании с участием женщин детородного возраста в Германии, что добавление 800 МЕ витамина D3 в день было безопасным и достаточным для достижения уровня 25 (OH) D не менее 50 нмоль / L почти у всех участников исследования в течение 8 недель, тогда как добавление 200 МЕ в день было недостаточным. Эти данные вместе с данными о более высоких уровнях 25 (OH) D на исходном уровне и после приема витамина D3 у пользователей по сравнению с теми, кто не принимает гормональные контрацептивы, значительно расширяют знания о диетических потребностях витамина D в Германии.
Благодарности
Авторы хотели бы поблагодарить всех субъектов, принявших участие в этом исследовании.
Приложение A
Таблица A1
Критерии включения и исключения для исследования.
Критерии включения
(1) Субъект может и желает подписать форму информированного согласия до проведения скрининговых оценок
(2) Здоровые добровольцы: Субъект находится в хорошем физическом и психическом здоровье. установлено на основании истории болезни, физического осмотра, показателей жизнедеятельности и результатов биохимии и гематологии
(3) Женщины детородного возраста
(4) Возраст ≥18 и ≤45 лет
(5) Тело индекс массы: 17–30 кг / м 2
(6) Нет поездок в южные страны за последние 30 дней
(7) Нет планов путешествовать в южные страны во время исследования
(8) Способность и желание следовать процедурам протокола исследования
Критерии исключения
(1) Клинически значимые отклонения жизненно важных функций, физические данные , или лабораторные значения
(2) Прием любых лекарств, влияющих на метаболизм витамина D, e.g., сердечные гликозиды, барбитураты, противотуберкулезные препараты (рифампицин, изониазид), холестирамин, глюкокортикоиды (кроме ингаляционных), производные бензотиадиазина, противосудорожные средства, паратиреоидный гормон или производные паратиреоидного гормона за последние 6 месяцев
90 ) Витамин D по рецепту
(4) Прием антибиотиков пириметамина или триметоприма за две недели до визита 1, поскольку оба антибиотика влияют на метаболизм фолиевой кислоты
(5) Прием других пищевых добавок / лекарств с фолиевой кислотой и / или витамин D за последние 2 месяца
(6) Одновременное употребление рыбьего жира или потребление в течение последних 2 месяцев
(7) Из-за заболевания щитовидной железы прием йода противопоказан
(8 ) Саркоидоз или любое другое воспалительное заболевание, образующее гранулемы
(9) Остеопороз, остеомаляция
(10) История болезни диабет, инсульт, сердечно-сосудистые заболевания и рак
(11) Нарушение всасывания жира (болезнь Крона или глютеновая болезнь, муковисцидоз)
(15) Камни в почках или анамнез гиперкальциемия и гиперкальциурия
(16) Психологические расстройства
(17) Нарушения метаболизма кальция
(18) Гипо- и гиперпаратиреоз
(19) Участники, ожидающие изменения образа жизни или физической активности уровни во время исследования.
(20) Субъекты с историей злоупотребления наркотиками, алкоголем или другими веществами или другими факторами, ограничивающими их способность к сотрудничеству
(21) Известная гиперчувствительность к исследуемому препарату или к отдельным ингредиентам (например, аллергия ракообразным или рыбам)
(22) Беременный субъект или субъект, планирующий забеременеть во время исследования; предмет грудного вскармливания.
(23) Известная ВИЧ-инфекция
(24) Известная острая или хроническая инфекция гепатита В и С
(25) Сдача крови в течение 4 недель до визита 1 или во время исследования
(26) Субъект, участвовавший в любом клиническом или пищевом исследовании за 4 недели до визита 1
Таблица A2
Сравнение анализов для измерений 25 (OH) D (в нмоль / л).
University Cork
Chromsystems
Количество значений
30
30
Минимум
20,0
1 9011 9011 9011 9011 9011 9011 9011
Медиана
53,0
64,9
75-й процентиль
64,2
79,3
Максимум
119.0
129,8
Среднее значение
54,3
65,4
Стандартное отклонение
23,8
28,6
Рисунок A1
Уровни D, измеренные между (университетом) корреляцией между (университетом) Пирсоном пробковых методов ЖХ – МС / МС.
Вклад авторов
C.S., S.P., A.H. и R.O. разработал исследование. C.S. и соавторы провели клиническое исследование; C.S. и M.W. проанализировали данные; все авторы участвовали в написании статьи; все авторы участвовали в обсуждении результатов и критически рассмотрели рукопись.
Конфликты интересов
Это исследование спонсировалось Merck Selbstmedikation GmbH. Спонсор участвовал в обсуждениях дизайна исследования и выборе критериев оценки до начала исследования. Проведение исследования, анализ данных и отчетность были выполнены независимо от спонсора. S.P. и A.H. получили гонорары консультантов и докладчиков от Merck Selbstmedikation GmbH. Остальные авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов.
Список литературы
1.Плудовски П., Холик М.Ф., Пилц С., Вагнер К.Л., Холлис Б.В., Грант В. Влияние витамина D на здоровье опорно-двигательного аппарата, иммунитет, аутоиммунитет, сердечно-сосудистые заболевания, рак, фертильность, беременность, деменцию и смертность — обзор последних данных. Аутоиммунный. Ред. 2013; 12: 976–989. DOI: 10.1016 / j.autrev.2013.02.004. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 2. Wintermeyer E., Ihle C., Ehnert S., Stockle U., Ochs G., de Zwart P., Flesch I., Bahrs C., Nussler A.K. Решающая роль витамина D в опорно-двигательной системе. Питательные вещества. 2016; 8: 319. DOI: 10.3390 / nu8060319. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3. Буйон Р., Кармелиет Г., Верлинден Л., ван Эттен Э., Верстуйф А., Людерер Х. Ф., Либен Л., Матье К., Демей М. Витамин D и здоровье человека: уроки от мышей с нулевым рецептором витамина D. Endocr. Ред. 2008; 29: 726–776. DOI: 10.1210 / er.2008-0004. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Кинрайх К., Томашиц А., Верхейен Н., Пибер Т., Гакш М., Грублер М.Р., Пилц С. Витамин D и сердечно-сосудистые заболевания. Питательные вещества. 2013; 5: 3005–3021. DOI: 10.3390 / nu5083005. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. Росс А.С., Мэнсон Дж. Э., Абрамс С. А., Алоя Дж. Ф., Браннон П. М., Клинтон С. К., Дуразо-Арвизу Р. А., Галлахер Дж. К., Галло Р. Л., Джонс Г. и др. Отчет Института медицины о рекомендуемом потреблении кальция и витамина D с пищей за 2011 год: что необходимо знать клиницистам. J. Clin. Эндокринол.Метаб. 2011; 96: 53–58. DOI: 10.1210 / jc.2010-2704. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Холик М.Ф., Бинкли Н.С., Бишофф-Феррари Х.А., Гордон С.М., Хэнли Д.А., Хини Р.П., Мурад М.Х., Уивер К.М. Пересмотренные рекомендации по профилактике и лечению дефицита и недостаточности витамина D. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 2012; 97: 1153–1158. DOI: 10.1210 / jc.2011-2601. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Autier P., Boniol M., Pizot C., Mullie P. Статус витамина D и плохое здоровье: систематический обзор.Ланцет Диабет Эндокринол. 2014; 2: 76–89. DOI: 10.1016 / S2213-8587 (13) 70165-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Розен С.Дж., Адамс Дж.С., Бикл Д.Д., Блэк Д.М., Демей М.Б., Мэнсон Дж.Э., Мурад М.Х., Ковач К.С. Нескелетные эффекты витамина D: научное заявление эндокринного общества. Endocr. Ред. 2012; 33: 456–492. DOI: 10.1210 / er.2012-1000. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9. Cashman K.D., Kiely M. Рекомендуемые диетические дозы витамина D: откуда они берутся, чего они достигают и как мы можем их удовлетворить? Дж.Гм. Nutr. Рацион питания. 2014; 27: 434–442. DOI: 10.1111 / jhn.12226. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Кэшман К.Д., Доулинг К.Г., Скрабакова З., Гонсалес-Гросс М., Валтуэна Дж., Де Хенаув С., Морено Л., Дамсгаард К.Т., Михаэльсен К.Ф., Мольгаард К. и др. Дефицит витамина D в Европе: пандемия? Являюсь. J. Clin. Nutr. 2016; 103: 1033–1044. DOI: 10.3945 / ajcn.115.120873. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Немецкое общество питания Новые эталонные значения витамина D. Ann. Nutr. Метаб.2016; 60: 241–246. [PubMed] [Google Scholar] 13. Кэшман К.Д., Хилл Т.Р., Люси А.Дж., Тейлор Н., Симанс К.М., Малдоуни С., Фицджеральд А.П., Флинн А., Барнс М.С., Хориган Г. и др. Оценка диетической потребности в витамине D у здоровых взрослых. Являюсь. J. Clin. Nutr. 2008; 88: 1535–1542. DOI: 10.3945 / ajcn.2008.26594. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14. Lehmann U., Riedel A., Hirche F., Brandsch C., Girndt M., Ulrich C., Seibert E., Henning C., Glomb M.A., Dierkes J., et al. Добавки витамина D3: реакция и предикторы метаболитов витамина D3 — рандомизированное контролируемое исследование.Clin. Nutr. 2016; 35: 351–358. DOI: 10.1016 / j.clnu.2015.04.021. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Balvers M.G., Brouwer-Brolsma E.M., Endenburg S., de Groot L.C., Kok F.J., Gunnewiek J.K. Рекомендуемое потребление витамина D для оптимизации здоровья, связанные с ним концентрации циркулирующего 25-гидроксивитамина D и режимы дозирования для лечения дефицита: отчет семинара и обзор текущей литературы. J. Nutr. Sci. 2015; 4: e23. DOI: 10.1017 / jns.2015.10. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16.Кэшман К.Д. Витамин D: диетические потребности и обогащение пищевых продуктов как средство достижения адекватного статуса витамина D. J. Steroid Biochem. Мол. Биол. 2015; 148: 19–26. DOI: 10.1016 / j.jsbmb.2015.01.023. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Schleck ML, Souberbielle JC, Jandrain B., Da Silva S., De Niet S., Vanderbist F., Scheen A., Cavalier E. Рандомизированное двойное слепое параллельное исследование для оценки доза-ответ трех разных витаминов D Схемы лечения концентрации 25-гидроксивитамина D в сыворотке у пациентов с дефицитом витамина D.Питательные вещества. 2015; 7: 5413–5422. DOI: 10.3390 / nu7075227. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Cavalier E., Jandrain B., Coffiner M., Da Silva S., De Niet S., Vanderbist F., Souberbielle JC. Рандомизированное перекрестное исследование для оценки влияния еды на 25-гидроксивитамин D 3 Уровень в сыворотке после приема витамина D 3 . Питательные вещества. 2016; 8: 309. DOI: 10.3390 / nu8050309. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Литонжуа А.А., Кэри В.J., Laranjo N., Harshfield B.J., McElrath T.F., O’Connor G.T., Sandel M., Iverson R.E., Jr., Lee-Paritz A., Strunk R.C., et al. Влияние пренатального приема витамина D на астму или рецидивирующие одышки у детей в возрасте до 3 лет: рандомизированное клиническое испытание VDAART. ДЖАМА. 2016; 315: 362–370. DOI: 10.1001 / jama.2015.18589. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Вагнер К.Л., Тейлор С.Н., Даводу А., Джонсон Д.Д., Холлис Б.В. Витамин D и его роль во время беременности в достижении оптимального здоровья матери и плода.Питательные вещества. 2012; 4: 208–230. DOI: 10.3390 / nu4030208. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Купер К., Харви Н.С., Бишоп Н.Дж., Кеннеди С., Папагеоргиу А.Т., Шенмакерс И., Фрейзер Р., Ганди С.В., Карр А., Д’Анджело С. и др. Исследовательская группа MAVIDOS. Добавки витамина D для беременных и здоровье костей у потомства (MAVIDOS): многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Ланцет Диабет Эндокринол. 2016; 4: 393–402. DOI: 10.1016 / S2213-8587 (16) 00044-9.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 22. Цинь Л.Л., Лу Ф.Г., Ян С.Х., Сюй Х.Л., Луо Б.А. Увеличивает ли дефицит витамина D у матери риск преждевременных родов: метаанализ наблюдательных исследований. Питательные вещества. 2016; 8: 301. DOI: 10.3390 / nu8050301. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23. Де-Регил Л.М., Паласиос К., Ломбардо Л.К., Пена-Росас Ю.П. Добавки витамина D для женщин во время беременности. Кокрановская база данных Syst. Ред. 2012 г. DOI: 10.1002 / 14651858.CD008873.pub2. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 24. Нельсон М.Л., Блюм Дж.М., Холлис Б.В., Розен С., Салливан С.С. Добавки холекальциферола 20 мкг / сут оптимизировали концентрации 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови у 80% женщин в пременопаузе зимой. J. Nutr. 2009; 139: 540–546. DOI: 10.3945 / jn.108.0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 25. Harmon Q.E., Umbach D.M., Baird D.D. Использование эстроген-содержащих контрацептивов связано с повышением концентрации 25-гидроксивитамина D.J. Clin. Эндокринол. Метаб. 2016; 101: 3370–3377. DOI: 10.1210 / jc.2016-1658. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26. Moher D., Hopewell S., Schulz K.F., Montori V., Gotzsche P.C., Devereaux P.J., Elbourne D., Egger M., Altman D.G. CONSORT 2010: объяснение и уточнение: обновленное руководство по составлению отчетов о рандомизированных исследованиях в параллельных группах. BMJ. 2010; 340: c869. DOI: 10.1136 / bmj.c869. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27. Хини Р.П., Дэвис К.М., Чен Т.К., Холик М.F., Barger-Lux M.J. Реакция 25-гидроксихолекальциферола в сыворотке крови человека на длительное пероральное введение холекальциферола. Являюсь. J. Clin. Nutr. 2003. 77: 204–210. [PubMed] [Google Scholar] 28. Викерс А.Дж., Альтман Д.Г. Примечания к статистике: анализ контролируемых испытаний с базовыми и последующими измерениями. BMJ. 2001; 323: 1123–1124. DOI: 10.1136 / bmj.323.7321.1123. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 29. Wuertz C., Gilbert P., Baier W., Kunz C. Поперечное исследование факторов, влияющих на статус 25-гидроксивитамина D у беременных женщин и в пуповинной крови в Германии.Br. J. Nutr. 2013; 110: 1895–1902. DOI: 10,1017 / S0007114513001438. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 30. Андерсен Л. Б., Йоргенсен Дж. С., Дженсен Т. К., Далгард К., Барингтон Т., Нильсен Дж., Бек-Нильсен С. С., Хусби С., Абрахамсен Б., Ламонт Р. Ф. и др. Недостаточность витамина D связана с повышенным риском выкидыша в первом триместре в детской когорте Оденсе. Являюсь. J. Clin. Nutr. 2015; 102: 633–638. DOI: 10.3945 / ajcn.114.103655. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 31. Хинцпетер Б., Менсник Г.Б., Тирфельдер В., Мюллер М.Дж., Шайдт-Наев С. Уровень витамина D и здоровье коррелируют между взрослыми немцами. Евро. J. Clin. Nutr. 2008; 62: 1079–1089. DOI: 10.1038 / sj.ejcn.1602825. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 32. EFSA NDA Panel (Панель EFSA по диетическим продуктам, питанию и аллергии) Научное мнение о диетических референсных значениях витамина D. EFSA J. 2016; 14: 4547. [Google Scholar] 33. Симункова К., Старка Л., Хилл М., Криз Л., Хэмпл Р., Вондра К. Сравнение общего кортизола и кортизола слюны в тесте с низкой дозой АКТГ (синактен): влияние трехмесячного приема оральных контрацептивов на здоровых женщины.Physiol. Res. 2008; 57: 193–199. [PubMed] [Google Scholar] 34. Харрис С.С., Доусон-Хьюз Б. Ответы на витамин D и 25OHD в плазме крови молодых и пожилых мужчин на добавки с витамином D3. Варенье. Coll. Nutr. 2002. 21: 357–362. DOI: 10.1080 / 07315724.2002.10719235. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 35. Вильякайнен Х.Т., Палсса А., Карккайнен М., Якобсен Дж., Ламберг-Аллардт С. Сколько витамина D3 необходимо пожилым людям? Варенье. Coll. Nutr. 2006. 25: 429–435. DOI: 10.1080 / 07315724.2006.10719556. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 36.Картер Г.Д., Джонс Дж. К., Шеннон Дж., Уильямс Э. Л., Джонс Г., Кауфманн М., Семпос С. Анализы 25-гидроксивитамина D: потенциальное вмешательство со стороны других циркулирующих метаболитов витамина D. J. Steroid Biochem. Мол. Биол. 2016; 164: 134–138. DOI: 10.1016 / j.jsbmb.2015.12.018. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Влияние двух разных мульти-питательных добавок на статус витамина D у женщин детородного возраста: рандомизированное исследование
Nutrients. 2017 Янв; 9 (1): 30.
Stefan Pilz
1 Отделение эндокринологии и диабетологии, Отделение внутренней медицины, Медицинский университет Граца, Auenbruggerplatz 15, 8036 Грац, Австрия
Андреас Хан
2 Институт Пищевая наука и питание человека, Ганноверский университет им. Лейбница, Am Kleinen Felde 30, 30167, Ганновер, Германия; изд.revonnah-inu.noitirtun@nhah
4 Отделение математики, естественных и экономических наук, Университет прикладных наук Ульма, Альберт-Эйнштейн-Аллее 55, 89081 Ульм, Германия; ed.mlu-sh@mlehliw
Рима Обейд
5 Орхусский институт перспективных исследований, Орхусский университет, Hoegh-Guldbergs Gade 6B, Building 1632, DK-8000 Орхус, Дания; уэ[email protected]
1 Отделение эндокринологии и диабетологии, Отделение внутренней медицины, Медицинский университет Граца, Auenbruggerplatz 15, 8036 Грац, Австрия
2 Институт пищевых наук и питания человека Ганноверского университета Лейбница, Am Kleinen Felde 30, 30167 Ганновер, Германия; ed.revonnah-inu.noitirtun@nhah 4 Отделение математики, естественных и экономических наук, Университет прикладных наук Ульма, Альберт-Эйнштейн-Аллее 55, 89081 Ульм, Германия; изд.mlu-sh @ mlehliw 5 Орхусский институт перспективных исследований, Орхусский университет, Hoegh-Guldbergs Gade 6B, Building 1632, DK-8000 Орхус, Дания; [email protected]
Поступило 18.11.2016; Принято к печати 23 декабря 2016 г.
Немецкое общество питания увеличило в 2012 году рекомендуемую суточную дозу витамина D с 200 до 800 международных единиц (МЕ) для достижения уровня 25-гидроксивитамина D (25 (OH) D) не менее 50 нмоль / л, даже если эндогенный синтез витамина D минимален, например, зимой.Мы стремились оценить эту рекомендацию у женщин детородного возраста. Это одноцентровое рандомизированное открытое исследование, проведенное с 8 января по 9 мая 2016 г. в Эсслингене, Германия. Мы случайным образом отобрали 201 практически здоровую женщину для приема в течение 8 недель ежедневной мульти-питательной добавки, содержащей либо 200 МЕ ( n = 100), либо 800 МЕ витамина D3 ( n = 101). Первичным критерием оценки был уровень 25 (OH) D в сыворотке. 196 участников завершили испытание. Увеличение 25 (OH) D (медиана с межквартильным размахом) от исходного уровня до конца исследования составило 13.2 (от 5,9 до 20,7) нмоль / л в группе 200 МЕ и 35,8 (от 18,2 до 52,8) нмоль / л в группе 800 МЕ ( p <0,001 для разницы между группами). В конце исследования уровни ≥50 нмоль / л присутствовали у 70,4% группы 200 МЕ и у 99% группы 800 МЕ. Участники, принимавшие гормональные контрацептивы, имели более высокий исходный уровень и более сильный рост 25 (OH) D. В заключение, ежедневного приема 800 МЕ витамина D3 в зимний период в Германии достаточно для достижения уровня 25 (OH) D не менее 50 нмоль / л почти у всех женщин детородного возраста, тогда как 200 МЕ недостаточно.
Витамин D классически известен своей ролью в метаболизме костей и минералов, но низкие уровни 25 -гидроксивитамин D (25 (OH) D), метаболит витамина D, который используется для оценки статуса витамина D, также был связан с различными внескелетными заболеваниями, такими как рак, инфекции и сердечно-сосудистые заболевания [1,2,3,4 ]. В то время как ведутся научные дебаты о причинно-следственной связи дефицита витамина D с различными острыми и хроническими заболеваниями, сообщества диетологов почти повсеместно признали, что витамин D необходим для поддержания здоровья скелета, в частности, для профилактики рахита и остеомаляции. [5,6,7,8,9].Поэтому общественное здравоохранение вызывает озабоченность в связи с тем, что дефицит витамина D является обычным явлением среди населения в целом. Европейское исследование показало, что у 13,0% населения уровень 25 (OH) D ниже 30 нмоль / л (разделите на 2,496, чтобы преобразовать нмоль / л в нг / мл) и у 40,4% ниже 50 нмоль / л [10]. Принимая во внимание, что индуцированный ультрафиолетом-B (УФ-B) синтез витамина D в коже обычно является основным источником витамина D у людей, в то время как питание играет лишь второстепенную роль, было обнаружено, что уровни 25 (OH) D значительно выше. зимой ниже, чем летом [10].В большинстве европейских стран, включая Германию или в северных регионах США, УФ-В излучение слишком слабое в зимние месяцы, чтобы вызвать адекватный синтез витамина D в коже [11]. Следовательно, необходимо обеспечить достаточное потребление витамина D зимой, поскольку период полувыведения уровней 25 (OH) D в сыворотке составляет всего около 2–3 недель, так что даже люди с высокими уровнями 25 (OH) D летом могут подвержены риску дефицита витамина D зимой.
Институт медицины США (IOM) принял свои рекомендации по витамину D в 2010 году и подсчитал, что уровни 25 (OH) D не менее 50 нмоль / л будут соответствовать требованиям 97 по витамину D.5% населения, хотя до сих пор ведутся споры об оптимальных уровнях с рекомендацией Эндокринного общества стремиться к уровню 25 (OH) D> 75 нмоль / л [5,6]. Согласно IOM, рекомендуемая диета (RDA) для удовлетворения пищевых потребностей в витамине D у 97,5% населения составляет от 600 (в возрасте от 1 до 70 лет) до 800 международных единиц (МЕ) (70 лет и старше) витамина D. в сутки (40 МЕ равняется 1 мкг витамина D) [5]. Эти оценки были основаны на мета-регрессионных анализах рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ) зимой по дозозависимости потребления витамина D и уровням 25 (OH) D в сыворотке [5].В 2012 году общества питания Германии, Австрии и Швейцарии (DACH) опубликовали новые рекомендации по витамину D и рассмотрели, в соответствии с отчетом IOM, уровни 25 (OH) D 50 нмоль / л или выше в качестве индикатора оптимального уровня витамина D. статус [12]. Предыдущая рекомендация по потреблению 200 МЕ в день была увеличена до 800 МЕ в день и применима ко всем людям в возрасте от 1 года и старше, а также к состояниям, при которых отсутствует эндогенный синтез витамина D [12]. Эта рекомендация основана на ирландских исследованиях Cashman et al.которые показали, что в зимний период потребление 800 МЕ витамина D в день достаточно для достижения уровня 25 (OH) D ≥50 нмоль / л примерно у 90–95% населения Ирландии [12,13].
После публикации нового руководства DACH Nutrition Society [14,15,16,17,18] было опубликовано больше РКИ по зависимости доза-эффект витамина D в общей популяции. Однако, насколько нам известно, не существует рандомизированного исследования, сравнивающего старые (200 МЕ) и новые (800 МЕ) рекомендации по потреблению витамина D среди населения в Германии.Поэтому мы стремились восполнить этот пробел в знаниях в рандомизированном исследовании с участием женщин детородного возраста. В такой популяции витамин D может иметь особое значение, помимо своей роли в здоровье костей, поскольку нерожденный ребенок зависит от уровня 25 (OH) D матери, а дефицит витамина D был связан с различными неблагоприятными последствиями для здоровья во время беременности. [19,20,21,22,23]. Учитывая, что статус витамина D может быть изменен приемом гормональных контрацептивов, мы также оценили влияние использования гормональных контрацептивов на уровни 25 (OH) D и их повышение после приема витамина D [24,25].Однако наше испытание не предназначалось для оценки воздействия добавок витамина D на конкретные заболевания или для решения вопроса, какие уровни 25 (OH) D являются оптимальными для профилактики заболеваний.
2. Материалы и методы
2.1. Дизайн исследования
Это исследование представляет собой одноцентровое открытое рандомизированное контролируемое исследование с параллельными группами, проведенное в BioTeSys GmbH, организации клинических исследований в Эсслингене, Германия (48 ° северной широты). Исследование началось 13 января 2016 г. (первый предмет был зачислен) и завершился 9 мая 2016 года (последний предмет исключен).Это испытание спонсировалось Merck Selbstmedikation GmbH (Дармштадт, Германия), и отчет о публикации соответствует положениям Сводных стандартов отчетности по испытаниям (CONSORT) 2010 г. [26]. Этическое одобрение было получено Наблюдательным советом организации (IRB) Landesärztekammer Baden-Wurttemberg (комитет по этике №: F-2015-102). Исследование соответствует Хельсинкской декларации и принципам надлежащей клинической практики (ICH-GCP). Это исследование было зарегистрировано в Немецком регистре клинических испытаний (http: // www.germanctr.de) (DRKS-ID: DRKS00009770).
2.2. Участники
В исследование были включены практически здоровые женщины детородного возраста. Основными критериями включения были женский пол, возраст от 18 до 45 лет, индекс массы тела (ИМТ) от 17 до 30 кг / м 2 , хорошее физическое и психическое здоровье, отсутствие посещений южных стран за последние 30 дней и отсутствие планирует поехать в южные страны во время суда. Основными критериями исключения были прием / назначение любых добавок витамина D в течение последних двух месяцев и во время испытания, серьезные заболевания, лекарства, потенциально влияющие на метаболизм витамина D, беременность, кормление грудью, а также планирование беременности во время исследования (см. для подробного списка критериев включения и исключения).
Участники исследования были набраны по рекламе в местных газетах и на досках объявлений в Эсслингене и Штутгарте, а лица, которые уже участвовали в клинических исследованиях в BioTeSys GmbH, были проинформированы об этом испытании по электронной почте. Все участники исследования дали письменное информированное согласие до включения в исследование. Посещения для исследования проводились на исходном уровне (визит 1), а также через 4 недели (визит 2) и 8 недель (визит 3) вмешательства.
2.3. Вмешательство
Участники исследования были рандомизированы для приема в соотношении 1: 1 либо Femibion ® 1 (мульти-питательная добавка, содержащая 800 МЕ витамина D3; лот: 488615/090), либо Elevit ® gynvital (мульти-питательная добавка, содержащая 200 МЕ витамина D3. ; Lot: MA029U8) ежедневно в течение 8 недель.Femibion ® 1 (Merck Selbstmedikation GmbH, Дармштадт, Германия) был предоставлен спонсором, а Elevit ® gynvital (Bayer Vital GmbH, Леверкузен, Германия) был приобретен оптом. Пищевая ценность этих двух добавок, содержащих мультимикронутриенты, показана в.
Таблица 1
Маркировка питательных веществ для Elevit ® gynvital и Femibion ® 1.
Первоначально блистерные продукты Фемибион ® 1 (группа = 800 МЕ) и Элевит ® гинвитал (= группа 200 МЕ) были переупакованы в нейтральные упаковки и маркированы путем последовательной рандомизации. Номер (участника) согласно списку рандомизации, который был создан программой Randlist.exe, и доступ к нему имел только координатор исследования. Групповое распределение в соответствии с этим рандомизационным списком было выполнено блоками по 10 и было разделено на пользователей и не пользователей гормональных контрацептивов. Все субъекты, принимавшие гормональные контрацептивы, а также гормональные внутриматочные устройства, считались «пользователями». Участники исследования получили номер рандомизации (участника) в соответствии с их последовательным порядком включения в исследование.
2.4. Первичная мера результата и расчет размера выборки
Первичной мерой результата была разница между группами в увеличении 25 (OH) D от визита 1 (исходный уровень) до визита 3 (конец исследования после 8 недель вмешательства).Расчет размера образца был основан на предположении о нормальном распределении данных со стандартным отклонением 21 нмоль / л и разнице между группами в увеличении 25 (OH) D от исходного уровня до конца исследования на 10,5 нмоль / л (ожидаемое увеличение на 10,5 нмоль / л). приблизительно 1,75 нмоль / л на 100 МЕ витамина D3 согласно консервативной оценке из предыдущих исследований) [27]. Для статистической мощности 90% с уровнем значимости 5% для обнаружения значительного влияния на показатель первичного результата мы рассчитали размер выборки из 86 участников на группу лечения.Чтобы компенсировать потенциальный показатель отсева в 14%, был запланирован общий размер выборки из 200 участников исследования.
2.5. Вторичные показатели результатов
Вторичными критериями результатов были различия между группами в увеличении на 25 (OH) D от посещения 1 (исходный уровень) до посещения 2 (после 4 недель вмешательства) и различиями между группами в процентном соотношении участников с 25 Концентрации (OH) D ≥50 нмоль / л или ≥75 нмоль / л при посещении 2 и 3 соответственно. Внутригрупповые изменения концентраций 25 (OH) D от посещения 1 до посещения 2 и 3 были дополнительными показателями исхода.Дополнительными заранее определенными критериями результатов были фолат эритроцитов (RBC), фолат сыворотки и гомоцистеин, но представление и обсуждение данных / результатов по этим критериям результатов расширило бы объем и продолжительность нашей работы, и поэтому мы опубликуем эти результаты в отдельная рукопись. Предварительно определенные анализы подгрупп были выполнены для участников с 25 (OH) D <50 и ≥50 нмоль / л, а также для пользователей и лиц, не принимающих гормональные контрацептивы. Во время исследования участники документировали любые побочные эффекты и сопутствующие лекарства в своих дневниках.
2.6. Измерения
Физический осмотр, сбор крови и интервью с субъектами по истории болезни и использованию лекарств проводились во время всех визитов в рамках исследования. Артериальное давление и частоту сердечных сокращений измеряли автоматическим прибором в положении сидя после 5 минут покоя. Потребление витамина D с пищей оценивалось с использованием протокола трехдневного пищевого дневника, который был проанализирован с помощью программного обеспечения EBISPro (www.ebispro.de) на основе содержания питательных веществ в Немецкой базе данных по питательным веществам (Bundeslebensmittelschlüssel, BLS).Соответствие требованиям оценивалось на основе выданных и возвращенных исследуемых добавок. В случае утери исследуемых добавок соответствие проверялось записями в дневниках участников.
Забор крови проводился утром после ночного голодания продолжительностью не менее 10 часов. Участники были проинструктированы съесть стандартизированный ужин (фермерский хлеб со сливочным сыром и очищенными от кожицы огурцами) вечером перед посещением исследования и принять последние продукты исследования за 24 часа до согласованного отбора проб крови во время посещения 2 и 3.Измерения стандартных параметров крови были выполнены в Synlab MVZ Leinfelden-Echterdingen GmbH. Уровень 25 (OH) D в сыворотке измеряли с помощью жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии (LC-MS / MS) и использования набора MassChrom ® 25-OH-Vitamin D3 / D2 (Chromsystems GmbH, Gräfelfing, Германия). . Коэффициенты вариации между анализами составили 5,5% (при уровне 95,8 нмоль / л) и 6,7% (при 42,4 нмоль / л), соответственно. Качество и точность этого лабораторного метода гарантируются регулярным участием в Системе внешней оценки качества витамина D (DEQAS).Чтобы оценить внешнюю достоверность измерения 25 (OH) D, мы сравнили 30 случайно выбранных образцов сыворотки с другим методом ЖХ-МС / МС, используемым Исследовательской группой по витамину D в Университетском колледже Корка, Ирландия [10].
2.7. Статистический анализ
Распределение параметров эффективности проверяли с помощью теста Шапиро-Уилка. Из-за ненормального распределения непрерывные данные представлены в виде медиан с межквартильным размахом (от 25 до 75 процентилей). Категориальные данные отображаются в процентах.Базовые сравнения между группами проводились с помощью критерия суммы рангов Вилкоксона (непрерывные переменные) или критерия хи-квадрат (категориальные данные).
В зависимости от распределения данных и статистических допущений, анализ первичного показателя результата планировалось выполнить с помощью анализа ковариации (ANCOVA) с поправкой на исходный уровень 25 (OH) D или с помощью критерия суммы рангов Вилкоксона [28]. Межгрупповые различия для вторичных показателей результатов рассчитывались либо с помощью ANCOVA, либо с помощью критерия суммы рангов Вилкоксона (для непрерывных переменных), либо с помощью хи-квадрат или точного критерия Фишера (для категориальных переменных).Внутригрупповые различия планировалось рассчитывать с помощью дисперсионного анализа с повторными измерениями или теста Фридмана с тестом множественного сравнения Данна (непрерывные переменные) и теста Макнемара (категориальные переменные). Для межгрупповых и внутригрупповых различий применялась линейная смешанная модель с повторными измерениями.
Анализы проводились в соответствии с принципом намерения лечить (ITT) в ITT-популяции, которая была определена как участники, которые соответствовали всем критериям включения и не имели критериев исключения, получили хотя бы одну дозу исследуемого продукта и имели 25 (OH) D измерения на исходном уровне и в конце исследования.Все анализы были выполнены в этой ITT-популяции, если не указано иное. В этой совокупности мы не выполняли вменение данных для пропущенных значений. Все рандомизированные участники входят в группу безопасности для оценки нежелательных явлений.
Значение p <0,05 считалось статистически значимым. Статистический анализ выполняли с использованием SAS версии 9.3 (SAS Institute Inc., Кэри, Северная Каролина, США), SPSS версии 24.0 (IBM SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс, США) и GraphPad Prism Version 5.04 (программное обеспечение GraphPad, Ла-Хойя, Калифорния, США).
3. Результаты
Было 403 человека, которые были заинтересованы в исследовании и были предварительно отобраны с помощью телефонных интервью на предмет их потенциального права на включение в исследование. После этого телефонного интервью осталось 213 человек, которые все еще были заинтересованы в участии в исследовании и были признаны потенциально подходящими для участия в исследовании. Эти люди дали письменное информированное согласие и были оценены во время скринингового визита (визит 1).После исключения 12 человек (3 из-за высоких трансаминаз в печени, 2 из-за личных причин и по 1 из-за отпуска в южной стране, гиперлипидемии, грудного вскармливания, резекции толстой кишки, низкого гемоглобина, добавок витамина D и расстройства пищеварения) 201 участник исследования. были рандомизированы. Полная блок-схема участников показана на.
Было два выбывших в группе 200 МЕ (один между посещениями 1 и 2 из-за подозреваемой аллергической реакции и один между посещениями 2 и 3 по личным причинам) и три выбывших в группе 800 МЕ (все из-за времени / по личным причинам с двумя выпадениями между посещениями 1 и 2, а другой — между посещениями 2 и 3).Только у одного участника было серьезное нарушение протокола из-за отпуска во Флориде, США. Продолжительность приема исследуемого препарата (среднее значение ± стандартное отклонение) составляло 55 ± 1 день в обеих исследуемых группах. Соответствие (среднее ± стандартное отклонение) составило 99,3% ± 2,4% в группе 200 МЕ и 99,6% ± 2,5% в группе 800 МЕ.
3.1. Исходные характеристики
У 201 рандомизированного участника средний возраст (межквартильный размах) составлял 25 (22-29) лет, ИМТ 21,5 (20,1-23) кг / м 2 и уровень 25 (OH) D в сыворотке 43 .7 (от 31,4 до 59,9) нмоль / л. Исходные характеристики всей ITT-популяции ( n = 196), а также для двух групп лечения показаны на рис. Вкратце, между исследуемыми группами не было статистически значимых различий. Концентрации 25 (OH) D ниже 30, 50 и 75 нмоль / л наблюдались у 23,0%, 60,7% и 91,8% ITT-популяции, соответственно. Исследуемая популяция была в основном европеоидной расы, но 6 участников в группе 200 МЕ и 5 участников в группе 800 МЕ были признаны некавказскими (далее не уточняется) из-за более темного цвета кожи.
Таблица 2
Исходные характеристики участников, завершивших испытание (= намерение лечить популяцию).
Характеристики
Все участники
Группа 200 МЕ
Группа 800 МЕ
p -Значение
Число
196
9011 9011 9011 9011 901 (лет)
25 (22–29)
26 (23–29)
25 (22–29.3)
0,600
Индекс массы тела (кг / м 2 )
21,5 (20,1–23,0)
21,4 (20,0–23,0)
21,5 (20,2–22,9)
0,592
25-гидроксивитамин D (нмоль / л)
43,8 (31,4–59,9)
42,7 (31,1–58,2)
45,3 (31,6–62,4)
0,559
Потребление витамина D (мкг / день) *
1,76 (1,20–2,51)
1,71 (1,1–2,5)
1,78 (1,26–2,67)
0.251
Гормональные противозачаточные средства (%)
60,2
62,2
58,2
0,559
Активный курильщик (%)
16,3
19,4
19
0,2 901 9011
19 (мм рт. ст.)
116 (108–124)
115 (106–124)
118 (111–124)
0,161
Дистолическое артериальное давление (мм рт.
74 (69–80)
74 (68–80)
0.565
ЧСС (уд / мин)
73 (67–81)
72 (67–80)
75 (67–83)
0,403
3.2. Анализ первичных результатов
Первичная конечная точка, определяемая как увеличение 25 (OH) D от исходного уровня до конца исследования, была значительно выше в группе 800 МЕ по сравнению с группой 200 МЕ ( p <0,001; см.).
Повышение уровня 25 (OH) D в сыворотке после 8 недель приема 200 МЕ (слева) и 800 МЕ (справа) витамина D3; Box and Whiskers 5–95 процентиль; + означает; **** p <0.001 для группового сравнения с тестом суммы рангов Вилкоксона.
Принимая во внимание некоторые нарушения предположений для ANCOVA (ненормально распределенные данные, отсутствие однородности дисперсии и отсутствие однородности наклонов регрессии), мы проанализировали (в соответствии с протоколом) первичный результат измерения с помощью критерия суммы рангов Уилкоксона, а также дополнительный анализ ANCOVA с использованием изменений 25 (OH) D с поправкой на базовый уровень 25 (OH) D) снова выявил значение p <0,001. Медиана (межквартильный размах) увеличения 25 (OH) D от исходного уровня до конца исследования составила 13.2 (от 5,9 до 20,7) нмоль / л в группе 200 МЕ и 35,8 (от 18,2 до 52,8) нмоль / л в группе 800 МЕ. В качестве дополнительного анализа для первичного результата мы рассчитали ANCOVA для разницы между группами в уровнях 25 (OH) D в конце исследования после логарифмической трансформации данных с поправкой на исходные концентрации 25 (OH) D, и снова наблюдали очень значимый разница (см.) с лечебным эффектом (с доверительным интервалом 95%) для уровней 25 (OH) D 25,4 (от 22,1 до 28,4) нмоль / л.
Концентрация 25 (OH) D в сыворотке после 8 недель приема 200 МЕ (слева) и 800 МЕ (справа) витамина D3; Box and Whiskers 5–95 процентиль; + означает; **** p <0.001 для ANCOVA.
В дополнение к этим критериям результатов после 8 недель вмешательств, прогрессирование концентраций 25 (OH) D во времени и между группами дозирования оценивалось в линейной смешанной модели с повторными измерениями. Что касается 25 (OH) D, наблюдались значительные эффекты вмешательства ( p <0,0001), времени ( p <0,0001) и значительное взаимодействие вмешательство × время ( p <0,0001).
3.3. Анализ вторичных результатов
Через 4 недели уже была значительная разница между группами по увеличению 25 (OH) D ( p <0.001). Распределение и изменения сывороточного 25 (OH) D во времени в исследуемых группах показаны на a, b.
( a ) Концентрация 25 (OH) D в сыворотке на исходном уровне и после 4 и 8 недель приема 200 МЕ витамина D3; Box and Whiskers 5–95 процентиль; + означает; ** p <0,01; *** p <0,001 для множественного теста Данна; ( b ) Концентрация 25 (OH) D в сыворотке крови на исходном уровне и через 4 и 8 недель приема 800 МЕ витамина D3; Box and Whiskers 5–95 процентиль; + означает; *** р <0.001 для множественного теста Данна.
Подробно, медиана (межквартильный размах) 25 (OH) D (в нмоль / л) на 1, 2 и 3 визитах составила 42,7 (от 31,1 до 58,2), 52,4 (от 41,1 до 65) и 60,3 (от 43,9 до 71,1). ) в группе 200 МЕ и 45,3 (от 31,6 до 62,4), 75,1 (от 62,9 до 87,3) и 83,1 (от 71,4 до 94,4) в группе 800 МЕ. Процентное соотношение участников с концентрациями 25 (OH) D ≥50 и ≥75 нмоль / л в обеих группах лечения в конце исследования показано в.
Частота субъектов, у которых уровни 25 (OH) D в сыворотке крови ≥50 нмоль / л или ≥75 нмоль / л после 8 недель приема добавок 200 или 800 МЕ витамина D 3 .
Главный результат заключался в том, что в конце исследования 70,4% участников в группе 200 МЕ и 99% участников группы 800 МЕ имели уровни 25 (OH) D ≥50 нмоль / л ( p <0,0001 для точного теста Фишера). ). Уровни ≥75 нмоль / л были достигнуты у 15,3% участников в группе 200 МЕ и у 66,3% участников группы 800 МЕ ( p <0,001 для точного теста Фишера). Кроме того, мы показываем процентное соотношение людей в каждой исследовательской группе для различных пороговых уровней 25 (OH) D, которые были предложены в научной литературе ().
Таблица 3
Распределение участников в соответствии с различными пороговыми значениями для 25-гидроксивитамина D.
25 (OH) D в нмоль / л
200 МЕ Группа
800 МЕ Группа
Визит 1 ( n = 100)
Визит 2 ( n = 99)
Визит 3 ( n = 98)
Визит 1 ( n = 101)
Визит 2 ( n = 99)
Визит 3 ( n = 98)
<25
13.0 *
2,0
1,0
17,8
0,0
0,0
<30
25,0
6,1
4,1
21,8
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
22,2
19,4
44,6
1,0
0,0
<50
64,0
44,4
29,6
58,4
8,1 1
0
≥50
36,0
55,6
70,4
41,6
91,9
99,0
≥60
21,0
39,4
21,0
39,4
≥75
6,0
7,1
15,3
10,9
49,5
66,3
≥125
2,0
1,0
0,0
0
0,0
1,0
3,4. Анализ подгрупп
Анализ подгрупп у участников с исходным уровнем 25 (OH) D ниже 50 и ≥50 нмоль / л показал, что увеличение концентраций 25 (OH) D было более выражено у лиц с более низким, чем более высоким исходным уровнем 25 (OH) D. уровни (см.). В обеих группах вмешательства наблюдалось значительное взаимодействие исходных уровней 25 (OH) D с увеличением 25 (OH) D от исходного уровня до визита 3 ( p <0.01 для обеих групп с ANCOVA).
Таблица 4
Концентрации 25 (OH) D в сыворотке в группах лечения при посещениях 1, 2 и 3 стратифицированы в соответствии с исходными концентрациями 25 (OH) D <и ≥ 50 нмоль / л.
) Исходные уровни D наблюдались у пользователей гормональных контрацептивов (48,3 (от 33,1 до 62,5) нмоль / л; n = 118) по сравнению с лицами, не принимавшими гормональные контрацептивы (39,1 (25,5 до 52,5) нмоль / л; n = 78). ). В подгруппах пользователей и лиц, не принимающих гормональные контрацептивы, мы обнаружили не только более высокие исходные уровни 25 (OH) D, но и более выраженный ответ на добавление витамина D у пользователей гормональных контрацептивов (см.).Увеличение 25 (OH) D от исходного уровня до посещения 3 было значительно выше у пользователей по сравнению с теми, кто не принимал их в группе 800 МЕ ( p <0,05), но не в группе 200 МЕ.
Таблица 5
Концентрации 25 (OH) D в сыворотке крови в группах лечения при посещениях 1, 2 и 3 стратифицированы в соответствии с «неиспользованием» и «использованием» гормональных контрацептивов.
25 (OH) D в нмоль / л
Отсутствие использования гормональных контрацептивов
Пользователи гормональных контрацептивов
200 МЕ Группа
800 МЕ Группа
200 IU Группа
Группа
Визит 1
Визит 2
Визит 3
Визит 1
Визит 2
Визит 3
Визит 1
Визит 2
Визит 3
Визит 1
Визит 2
9010
Номер
37
37
37
41
41
41
61
61
61
57
9011 9011 9011 9011 9011 9011 9011 9011 9011
.0
23,7
28,2
9,0
45,4
50,9
19,5
25,7
24
12,5
35,9
40,2
9011 9011 9011 9020
40,2 9011 9011 9011 9011
24
58,5
64,1
31,8
44,9
54,2
33,3
75,3
79,9
Медиана
38.2
45,4
50,2
39,2
64,1
71,9
47,9
56,7
64,1
48,7
83,9
91,1
91,1
54,3
70,6
81,0
60,0
68,0
72,9
69,0
95,6
104,6
Максимум
75.6
74,6
80,6
73,6
89,6
94,1
131,5
125,5
123,3
115,1
124,1
138,3
124,1
138,3
9027 902 снижение уровня 25 (OH) D в зимний период было ожидаемым и подтвержденным в ходе исследования. Исходные уровни 25 (OH) D у субъектов, включенных в январь (47,9 (35,8-59,9) нмоль / л; n = 61), были значительно выше по сравнению с субъектами, начавшимися в феврале (39.4 (29,2–58,4; n = 75), p = 0,029. В марте ( n = 60) медианные исходные концентрации 25 (OH) D составляли 44,4 (29,3–60,8) нмоль / л и незначительно отличались по сравнению с февралем ( p = 0,352).
Чтобы оценить возможное влияние индуцированного солнечным светом синтеза витамина D в коже у участников, завершивших испытание в апреле и мае, мы решили (после завершения испытания) провести анализ подгрупп для всех участников, завершивших испытание до конец апреля ( n = 160) и март ( n = 72).
Среди участников, завершивших испытание к концу апреля, 68,8% в группе 200 МЕ и 98,8% в группе 800 МЕ достигли уровня 25 (OH) D не менее 50 нмоль / л ( p <0,001 для между группами), и 13,8% в группе 200 МЕ и 66,3% в группе 800 МЕ достигли уровня 25 (OH) D не менее 75 нмоль / л ( p <0,001 для различия между группами). В этой группе уровень 25 (OH) D в конце исследования составлял 59,7 (43,7-69,6) нмоль / л в группе 200 МЕ и 81.0 (от 71,7 до 91,7) нмоль / л в группе 800 МЕ ( p <0,001 для ANCOVA).
Среди участников, завершивших испытание к концу марта, 59,5% в группе 200 МЕ и 97,1% в группе 800 МЕ достигли уровня 25 (OH) D не менее 50 нмоль / л ( p <0,001) и 10,8% в группе 200 МЕ и 60,0% в группе 800 МЕ достигли уровня 25 (OH) D не менее 75 нмоль / л ( p <0,001). В этой группе уровни 25 (OH) D в конце исследования составляли 55,7 (39,4-68,0) нмоль / л в группе 200 МЕ и 78.4 (от 70,6 до 91,4) нмоль / л в группе 800 МЕ ( p <0,001 для ANCOVA).
3.5. Внешнее сравнение анализов ЖХ-МС / МС 25 (OH) D
В 30 случайно выбранных образцах (по 10 при каждом посещении) были измерены уровни 25 (OH) D с помощью проверенного тандемного метода МС, используемого Исследовательской группой по витамину D в Университетский колледж Корка, Ирландия [10]. Коэффициент корреляции Пирсона между обоими методами 25 (OH) D был превосходным: r = 0,979 ( p <0,001). Однако имел место систематический уклон в сторону более низких уровней 25 (OH) D, измеренных в Корке: среднее (стандартное отклонение) для 25 (OH) D составляло 54.3 (23,8) нмоль / л, измеренное методом в Корке, и 65,4 (28,6) нмоль / л, измеренное с помощью анализа Chromsystems (см. И). Мы не проводили повторный анализ всего нашего исследования, основанного на вменении данных 25 (OH) D в соответствии с методом Корка, потому что у нас было только 30 доступных значений, и мы не можем быть абсолютно уверены в том, что метод Корка показывает истинные уровни 25 (OH) D ( например, потенциальное влияние транспортировки / хранения и т. д.). Однако, учитывая систематическое смещение примерно на 20% более высоких уровней с помощью анализа Chromsystems, мы оценили процентное соотношение людей с уровнями 25 (OH) D ≥60 (50 плюс 10) нмоль / л во время всех посещений исследования и наблюдали что в конце исследования подавляющее большинство в группе 800 МЕ было на уровне или выше этого порога, тогда как половина участников в группе 200 МЕ не достигла 60 нмоль / л в конце исследования (см.).Разница между группами оставалась очень значительной при использовании 60 нмоль / л в качестве порогового значения ( p <0,001).
3.6. Данные по безопасности
Таким образом, 170 субъектов сообщили о 501 нежелательном явлении (НЯ) во время исследования. Серьезных нежелательных явлений (в том числе смерти) не было. Также не было явных различий в сообщениях о нежелательных явлениях между исследуемыми группами. Более того, во время исследования ни одна из участниц не забеременела. Из 501 НЯ только 10 были классифицированы как реакции непереносимости исследуемого препарата.Сообщенные реакции непереносимости не вызвали каких-либо новых опасений по поводу безопасности.
4. Обсуждение
В этом рандомизированном исследовании мы показали, что у немецких женщин детородного возраста добавка, содержащая 800 МЕ витамина D3, превосходила добавку, содержащую 200 МЕ витамина D3, в повышении уровня 25 (OH) D. и достижение уровня не менее 50 нмоль / л в зимнее время. У участников с низким уровнем 25 (OH) D было более выраженное увеличение 25 (OH) D, а у пользователей гормональных контрацептивов были более высокие базовые уровни и более сильное увеличение уровней 25 (OH) D после приема витамина D по сравнению с теми, кто не принимал.
Наши результаты подтверждают подход DACH Nutrition Society к увеличению рекомендаций по потреблению витамина D с 200 до 800 МЕ в день для достижения уровня 25 (OH) D не менее 50 нмоль / л у лиц без эндогенных синтез витамина D, состояние, которое обычно наблюдается зимой в странах Северной Европы. Эта рекомендация в основном основана на исследованиях, проведенных в Ирландии, которые предполагают, что 800 МЕ витамина D в день достаточно для удовлетворения диетических потребностей [12,13].Насколько нам известно, наше испытание является первым рандомизированным испытанием, в котором сравниваются «старые», т. Е. 200 МЕ в день, с «новыми», т. Е. 800 МЕ в день, рекомендациями по потреблению витамина D с пищей в целом. население в Германии. Единственное другое исследование, которое специально рассматривало этот вопрос зимой в Германии, было плацебо-контролируемым испытанием с участием 105 участников (возрастной диапазон: от 20 до 71 года; 67% женщин) [14]. В это рандомизированное контролируемое исследование (РКИ), проведенное Lehmann et al., Были включены только участники с концентрацией 25 (OH) D ниже 75 нмоль / л и случайным образом распределены по 800 МЕ витамина D3 в день или плацебо [14].Через 12 недель приема 800 МЕ витамина D3 в день 94% участников исследования достигли концентрации 25 (OH) D в сыворотке не менее 50 нмоль / л. Наше исследование значительно расширяет результаты рандомизированного контролируемого исследования Lehman et al. включив примерно в два раза больше участников, не ограничивая наше исследование людьми с низкими концентрациями 25 (OH) D, и предоставив данные об эффективности 200 МЕ витамина D в день, доза, которая все еще используется во многих витаминах D. добавки. Кроме того, мы включили исключительно женщин детородного возраста, для которых статус витамина D имеет особое значение, поскольку в случае беременности уровень 25 (OH) D у развивающегося плода, а также новорожденного ребенка полностью зависит от материнского Уровни 25 (OH) D [1,20,29].Учитывая, что немецкое исследование беременных женщин показало, что уровни 25 (OH) D зимой ниже 50 нмоль / л в 98% материнской и 94% пуповинной крови, существует острая необходимость в улучшении статуса витамина D в таких группах населения. [29]. Такая высокая распространенность дефицита витамина D у беременных вызывает обеспокоенность, поскольку низкие уровни 25 (OH) D связаны с различными неблагоприятными исходами беременности, и в результате РКИ накапливаются доказательства того, что добавление витамина D во время беременности безопасно и может даже улучшить такие исходы, как минеральное содержание и плотность костей (если витамин D добавляется зимой), преэклампсия, низкий вес при рождении и преждевременные роды [1,20,21,22,23].Наши данные о женщинах детородного возраста также согласуются с несколькими другими сообщениями о высокой распространенности дефицита витамина D среди населения в целом, и особое беспокойство вызывает то, что на исходном уровне 60,7% исследуемой популяции имели 25 (OH) D уровни ниже 50 нмоль / л, и даже 23% имели уровни 25 (OH) D ниже 30 нмоль / л. Поскольку многие женщины детородного возраста принимают добавки до зачатия, мы считаем, что результаты нашего исследования убедительно свидетельствуют в пользу дополнительной дозы витамина D 800 МЕ в день.В этом контексте следует отметить, что суточная доза витамина D 800 МЕ является рекомендацией по питанию (в условиях отсутствия эндогенного воздействия солнца) как для небеременных, так и для беременных женщин, при этом некоторые исследования показывают, что достаточность витамина D связана с снижение риска выкидыша — интересное наблюдение, которое требует дальнейшей оценки в РКИ [30].
При интерпретации результатов настоящего исследования мы должны принимать во внимание общее потребление витамина D, т.е., исследуемая добавка плюс потребление витамина D. По нашим данным, среднее потребление витамина D составляло всего около 1,8 мкг (72 МЕ) витамина D в день. Хотя мы, возможно, немного недооценили потребление витамина D с пищей в нашем исследовании, есть данные национального опроса в Германии, показывающие, что у женщин среднее потребление витамина D с пищей составляет всего примерно 100 МЕ в день [31]. Таким образом, фактическое потребление витамина D, которое мы сравнивали в нашем исследовании, составляло приблизительно 300 против 900 МЕ (диетическая добавка) витамина D в день [31].Неопределенность относительно истинного содержания витамина D в диете и добавках остается, но это общее ограничение всех исследований в этой области. Тем не менее, несмотря на неопределенности и ограничения истинного потребления витамина D, результаты нашего исследования убедительно свидетельствуют о том, что потребление витамина D ниже 800 МЕ в день может быть недостаточным для обеспечения того, чтобы подавляющее большинство населения достигло уровня 25 (OH) D на уровне минимум 50 нмоль / л зимой в Германии. Эти данные будут актуальны для будущих рекомендаций по витамину D.В этом контексте Европейское управление по безопасности пищевых продуктов (EFSA) в октябре 2016 г. опубликовало новые рекомендуемые диетические значения витамина D [32]. Для взрослых адекватное потребление (AI) витамина D было установлено на уровне 600 МЕ в день, при условии, что этого приема достаточно для достижения уровней 25 (OH) D, близких или превышающих целевые 50 нмоль / л у большинства населения [32].
Более высокое повышение уровня 25 (OH) D у лиц с более низкими по сравнению с более высокими исходными концентрациями подтверждает предыдущие исследования [32].Интересно, что у пользователей гормональных контрацептивов уровень 25 (OH) D выше, чем у тех, кто их не употребляет. Этот результат согласуется с другими перекрестными исследованиями. Harmon и др. Сообщили о 1662 афроамериканках в возрасте от 23 до 34 лет, что у пользователей эстроген-содержащих контрацептивов уровень 25 (OH) D был на 20% выше, чем у тех, кто их не принимал [25]. Остается подробно прояснить, как гормональные контрацептивы повышают уровень 25 (OH) D, но предыдущие исследования показывают, что повышенный уровень витамин D-связывающего белка (DBP) и влияние на ферменты, метаболизирующие витамин D (например,g., более высокое 25-гидроксилирование в печени) может лежать в основе механизмов воздействия гормональных контрацептивов на уровни 25 (OH) D [24,25]. Более того, более сильное повышение уровня 25 (OH) D после приема витамина D у пользователей по сравнению с теми, кто не принимает гормональные контрацептивы, еще больше расширяет наши знания по этому вопросу и подтверждает результаты исследования Nelson et al. [24]. Мы считаем, что это имеет клинические последствия, и согласны с Harmon et al. кто пришел к выводу, что клиническое тестирование статуса 25 (OH) D должно учитывать недавнее использование противозачаточных средств.Женщины, планирующие беременность, могут подвергаться особенно высокому риску дефицита витамина D, поскольку уровень 25 (OH) D может заметно снизиться после прекращения приема гормональных контрацептивов [25]. Патофизиологические эффекты этого увеличения 25 (OH) D при использовании гормональных контрацептивов в отношении его воздействия на костный и минеральный метаболизм еще предстоит выяснить. Интересно отметить, что подобный эффект гормональных контрацептивов на общий уровень кортизола считается не имеющим большого клинического значения, потому что повышение уровня кортизола в основном обусловлено более высокими уровнями кортизолсвязывающего глобулина с последующим повышением общего уровня кортизола, но не в свободная и биологически значимая концентрация кортизола [33].
Одним из ограничений нашего исследования является то, что наши результаты нельзя некритически экстраполировать на национальную репрезентативную популяцию. Несмотря на то, что мы набрали участников, которые также представляют собой значительный след в общей популяции женщин детородного возраста в Германии, мы не можем исключить некоторую предвзятость отбора. Кроме того, продолжительность исследования в 8 недель может рассматриваться как слишком короткая для достижения устойчивого состояния уровней 25 (OH) D. В этом контексте мы хотим отметить, что наши результаты, наряду с результатами предыдущих РКИ, предполагают, что насыщение уровня 25 (OH) D было достигнуто уже через 8 недель лечения [14,34,35].Другим недостатком нашего исследования может быть то, что оно не проводилось строго в зимнее время, так что индуцированный солнечным светом синтез витамина D мог значительно повысить уровень 25 (OH) D у участников, завершивших испытание в апреле или мае. Однако анализ подгрупп у лиц, завершивших испытание к концу марта или апрелю, показал те же результаты, что и в общей когорте. Еще одним ограничением нашей работы является результат сравнения анализа 25 (OH) D с систематическим уклоном в сторону более низких уровней, измеренных методом в Корке.Оба метода хорошо проверены, но правдоподобным объяснением более высоких концентраций 25 (OH) D с помощью метода Chromsystems может быть отсутствие разделения дополнительных метаболитов витамина D, таких как 3-эпимер [36]. Мы не выполняли вменение данных 25 (OH) D и повторный анализ для всего исследования в соответствии с 30 значениями, полученными методом в Корке, но мы хотим подчеркнуть, что даже если предположить истинное завышение 25 (OH) D на Анализ Chromsystems с 20% и, следовательно, желаемым уровнем 25 (OH) D не менее 60 (50 + 10) нмоль / л, подавляющее большинство женщин достигает этого уровня с 800 МЕ витамина D в день.Таким образом, мы считаем, что этот вопрос не противоречит нашим основным результатам о влиянии лечения на повышение уровня 25 (OH) D. Еще одним ограничением нашего исследования является то, что мы не измеряли другие параметры метаболизма костей и минералов, такие как паратироидный гормон. Однако наше испытание является новым, потому что, насколько нам известно, ни одно из предыдущих РКИ среди населения в целом в зимнее время, с сопоставимым размером выборки, специально не рассматривало влияние добавок витамина D в дозе 200 МЕ по сравнению с 800 МЕ в день в достижение рекомендованного уровня 25 (OH) D не менее 50 нмоль / л.
5. Выводы
В заключение, мы показали в этом рандомизированном исследовании с участием женщин детородного возраста в Германии, что добавление 800 МЕ витамина D3 в день было безопасным и достаточным для достижения уровня 25 (OH) D не менее 50 нмоль / L почти у всех участников исследования в течение 8 недель, тогда как добавление 200 МЕ в день было недостаточным. Эти данные вместе с данными о более высоких уровнях 25 (OH) D на исходном уровне и после приема витамина D3 у пользователей по сравнению с теми, кто не принимает гормональные контрацептивы, значительно расширяют знания о диетических потребностях витамина D в Германии.
Благодарности
Авторы хотели бы поблагодарить всех субъектов, принявших участие в этом исследовании.
Приложение A
Таблица A1
Критерии включения и исключения для исследования.
Критерии включения
(1) Субъект может и желает подписать форму информированного согласия до проведения скрининговых оценок
(2) Здоровые добровольцы: Субъект находится в хорошем физическом и психическом здоровье. установлено на основании истории болезни, физического осмотра, показателей жизнедеятельности и результатов биохимии и гематологии
(3) Женщины детородного возраста
(4) Возраст ≥18 и ≤45 лет
(5) Тело индекс массы: 17–30 кг / м 2
(6) Нет поездок в южные страны за последние 30 дней
(7) Нет планов путешествовать в южные страны во время исследования
(8) Способность и желание следовать процедурам протокола исследования
Критерии исключения
(1) Клинически значимые отклонения жизненно важных функций, физические данные , или лабораторные значения
(2) Прием любых лекарств, влияющих на метаболизм витамина D, e.g., сердечные гликозиды, барбитураты, противотуберкулезные препараты (рифампицин, изониазид), холестирамин, глюкокортикоиды (кроме ингаляционных), производные бензотиадиазина, противосудорожные средства, паратиреоидный гормон или производные паратиреоидного гормона за последние 6 месяцев
90 ) Витамин D по рецепту
(4) Прием антибиотиков пириметамина или триметоприма за две недели до визита 1, поскольку оба антибиотика влияют на метаболизм фолиевой кислоты
(5) Прием других пищевых добавок / лекарств с фолиевой кислотой и / или витамин D за последние 2 месяца
(6) Одновременное употребление рыбьего жира или потребление в течение последних 2 месяцев
(7) Из-за заболевания щитовидной железы прием йода противопоказан
(8 ) Саркоидоз или любое другое воспалительное заболевание, образующее гранулемы
(9) Остеопороз, остеомаляция
(10) История болезни диабет, инсульт, сердечно-сосудистые заболевания и рак
(11) Нарушение всасывания жира (болезнь Крона или глютеновая болезнь, муковисцидоз)
(15) Камни в почках или анамнез гиперкальциемия и гиперкальциурия
(16) Психологические расстройства
(17) Нарушения метаболизма кальция
(18) Гипо- и гиперпаратиреоз
(19) Участники, ожидающие изменения образа жизни или физической активности уровни во время исследования.
(20) Субъекты с историей злоупотребления наркотиками, алкоголем или другими веществами или другими факторами, ограничивающими их способность к сотрудничеству
(21) Известная гиперчувствительность к исследуемому препарату или к отдельным ингредиентам (например, аллергия ракообразным или рыбам)
(22) Беременный субъект или субъект, планирующий забеременеть во время исследования; предмет грудного вскармливания.
(23) Известная ВИЧ-инфекция
(24) Известная острая или хроническая инфекция гепатита В и С
(25) Сдача крови в течение 4 недель до визита 1 или во время исследования
(26) Субъект, участвовавший в любом клиническом или пищевом исследовании за 4 недели до визита 1
Таблица A2
Сравнение анализов для измерений 25 (OH) D (в нмоль / л).
University Cork
Chromsystems
Количество значений
30
30
Минимум
20,0
1 9011 9011 9011 9011 9011 9011 9011
Медиана
53,0
64,9
75-й процентиль
64,2
79,3
Максимум
119.0
129,8
Среднее значение
54,3
65,4
Стандартное отклонение
23,8
28,6
Рисунок A1
Уровни D, измеренные между (университетом) корреляцией между (университетом) Пирсоном пробковых методов ЖХ – МС / МС.
Вклад авторов
C.S., S.P., A.H. и R.O. разработал исследование. C.S. и соавторы провели клиническое исследование; C.S. и M.W. проанализировали данные; все авторы участвовали в написании статьи; все авторы участвовали в обсуждении результатов и критически рассмотрели рукопись.
Конфликты интересов
Это исследование спонсировалось Merck Selbstmedikation GmbH. Спонсор участвовал в обсуждениях дизайна исследования и выборе критериев оценки до начала исследования. Проведение исследования, анализ данных и отчетность были выполнены независимо от спонсора. S.P. и A.H. получили гонорары консультантов и докладчиков от Merck Selbstmedikation GmbH. Остальные авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов.
Список литературы
1.Плудовски П., Холик М.Ф., Пилц С., Вагнер К.Л., Холлис Б.В., Грант В. Влияние витамина D на здоровье опорно-двигательного аппарата, иммунитет, аутоиммунитет, сердечно-сосудистые заболевания, рак, фертильность, беременность, деменцию и смертность — обзор последних данных. Аутоиммунный. Ред. 2013; 12: 976–989. DOI: 10.1016 / j.autrev.2013.02.004. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 2. Wintermeyer E., Ihle C., Ehnert S., Stockle U., Ochs G., de Zwart P., Flesch I., Bahrs C., Nussler A.K. Решающая роль витамина D в опорно-двигательной системе. Питательные вещества. 2016; 8: 319. DOI: 10.3390 / nu8060319. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3. Буйон Р., Кармелиет Г., Верлинден Л., ван Эттен Э., Верстуйф А., Людерер Х. Ф., Либен Л., Матье К., Демей М. Витамин D и здоровье человека: уроки от мышей с нулевым рецептором витамина D. Endocr. Ред. 2008; 29: 726–776. DOI: 10.1210 / er.2008-0004. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Кинрайх К., Томашиц А., Верхейен Н., Пибер Т., Гакш М., Грублер М.Р., Пилц С. Витамин D и сердечно-сосудистые заболевания. Питательные вещества. 2013; 5: 3005–3021. DOI: 10.3390 / nu5083005. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. Росс А.С., Мэнсон Дж. Э., Абрамс С. А., Алоя Дж. Ф., Браннон П. М., Клинтон С. К., Дуразо-Арвизу Р. А., Галлахер Дж. К., Галло Р. Л., Джонс Г. и др. Отчет Института медицины о рекомендуемом потреблении кальция и витамина D с пищей за 2011 год: что необходимо знать клиницистам. J. Clin. Эндокринол.Метаб. 2011; 96: 53–58. DOI: 10.1210 / jc.2010-2704. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Холик М.Ф., Бинкли Н.С., Бишофф-Феррари Х.А., Гордон С.М., Хэнли Д.А., Хини Р.П., Мурад М.Х., Уивер К.М. Пересмотренные рекомендации по профилактике и лечению дефицита и недостаточности витамина D. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 2012; 97: 1153–1158. DOI: 10.1210 / jc.2011-2601. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Autier P., Boniol M., Pizot C., Mullie P. Статус витамина D и плохое здоровье: систематический обзор.Ланцет Диабет Эндокринол. 2014; 2: 76–89. DOI: 10.1016 / S2213-8587 (13) 70165-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Розен С.Дж., Адамс Дж.С., Бикл Д.Д., Блэк Д.М., Демей М.Б., Мэнсон Дж.Э., Мурад М.Х., Ковач К.С. Нескелетные эффекты витамина D: научное заявление эндокринного общества. Endocr. Ред. 2012; 33: 456–492. DOI: 10.1210 / er.2012-1000. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9. Cashman K.D., Kiely M. Рекомендуемые диетические дозы витамина D: откуда они берутся, чего они достигают и как мы можем их удовлетворить? Дж.Гм. Nutr. Рацион питания. 2014; 27: 434–442. DOI: 10.1111 / jhn.12226. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Кэшман К.Д., Доулинг К.Г., Скрабакова З., Гонсалес-Гросс М., Валтуэна Дж., Де Хенаув С., Морено Л., Дамсгаард К.Т., Михаэльсен К.Ф., Мольгаард К. и др. Дефицит витамина D в Европе: пандемия? Являюсь. J. Clin. Nutr. 2016; 103: 1033–1044. DOI: 10.3945 / ajcn.115.120873. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Немецкое общество питания Новые эталонные значения витамина D. Ann. Nutr. Метаб.2016; 60: 241–246. [PubMed] [Google Scholar] 13. Кэшман К.Д., Хилл Т.Р., Люси А.Дж., Тейлор Н., Симанс К.М., Малдоуни С., Фицджеральд А.П., Флинн А., Барнс М.С., Хориган Г. и др. Оценка диетической потребности в витамине D у здоровых взрослых. Являюсь. J. Clin. Nutr. 2008; 88: 1535–1542. DOI: 10.3945 / ajcn.2008.26594. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14. Lehmann U., Riedel A., Hirche F., Brandsch C., Girndt M., Ulrich C., Seibert E., Henning C., Glomb M.A., Dierkes J., et al. Добавки витамина D3: реакция и предикторы метаболитов витамина D3 — рандомизированное контролируемое исследование.Clin. Nutr. 2016; 35: 351–358. DOI: 10.1016 / j.clnu.2015.04.021. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Balvers M.G., Brouwer-Brolsma E.M., Endenburg S., de Groot L.C., Kok F.J., Gunnewiek J.K. Рекомендуемое потребление витамина D для оптимизации здоровья, связанные с ним концентрации циркулирующего 25-гидроксивитамина D и режимы дозирования для лечения дефицита: отчет семинара и обзор текущей литературы. J. Nutr. Sci. 2015; 4: e23. DOI: 10.1017 / jns.2015.10. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16.Кэшман К.Д. Витамин D: диетические потребности и обогащение пищевых продуктов как средство достижения адекватного статуса витамина D. J. Steroid Biochem. Мол. Биол. 2015; 148: 19–26. DOI: 10.1016 / j.jsbmb.2015.01.023. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Schleck ML, Souberbielle JC, Jandrain B., Da Silva S., De Niet S., Vanderbist F., Scheen A., Cavalier E. Рандомизированное двойное слепое параллельное исследование для оценки доза-ответ трех разных витаминов D Схемы лечения концентрации 25-гидроксивитамина D в сыворотке у пациентов с дефицитом витамина D.Питательные вещества. 2015; 7: 5413–5422. DOI: 10.3390 / nu7075227. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Cavalier E., Jandrain B., Coffiner M., Da Silva S., De Niet S., Vanderbist F., Souberbielle JC. Рандомизированное перекрестное исследование для оценки влияния еды на 25-гидроксивитамин D 3 Уровень в сыворотке после приема витамина D 3 . Питательные вещества. 2016; 8: 309. DOI: 10.3390 / nu8050309. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Литонжуа А.А., Кэри В.J., Laranjo N., Harshfield B.J., McElrath T.F., O’Connor G.T., Sandel M., Iverson R.E., Jr., Lee-Paritz A., Strunk R.C., et al. Влияние пренатального приема витамина D на астму или рецидивирующие одышки у детей в возрасте до 3 лет: рандомизированное клиническое испытание VDAART. ДЖАМА. 2016; 315: 362–370. DOI: 10.1001 / jama.2015.18589. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Вагнер К.Л., Тейлор С.Н., Даводу А., Джонсон Д.Д., Холлис Б.В. Витамин D и его роль во время беременности в достижении оптимального здоровья матери и плода.Питательные вещества. 2012; 4: 208–230. DOI: 10.3390 / nu4030208. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Купер К., Харви Н.С., Бишоп Н.Дж., Кеннеди С., Папагеоргиу А.Т., Шенмакерс И., Фрейзер Р., Ганди С.В., Карр А., Д’Анджело С. и др. Исследовательская группа MAVIDOS. Добавки витамина D для беременных и здоровье костей у потомства (MAVIDOS): многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Ланцет Диабет Эндокринол. 2016; 4: 393–402. DOI: 10.1016 / S2213-8587 (16) 00044-9.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 22. Цинь Л.Л., Лу Ф.Г., Ян С.Х., Сюй Х.Л., Луо Б.А. Увеличивает ли дефицит витамина D у матери риск преждевременных родов: метаанализ наблюдательных исследований. Питательные вещества. 2016; 8: 301. DOI: 10.3390 / nu8050301. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23. Де-Регил Л.М., Паласиос К., Ломбардо Л.К., Пена-Росас Ю.П. Добавки витамина D для женщин во время беременности. Кокрановская база данных Syst. Ред. 2012 г. DOI: 10.1002 / 14651858.CD008873.pub2. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 24. Нельсон М.Л., Блюм Дж.М., Холлис Б.В., Розен С., Салливан С.С. Добавки холекальциферола 20 мкг / сут оптимизировали концентрации 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови у 80% женщин в пременопаузе зимой. J. Nutr. 2009; 139: 540–546. DOI: 10.3945 / jn.108.0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 25. Harmon Q.E., Umbach D.M., Baird D.D. Использование эстроген-содержащих контрацептивов связано с повышением концентрации 25-гидроксивитамина D.J. Clin. Эндокринол. Метаб. 2016; 101: 3370–3377. DOI: 10.1210 / jc.2016-1658. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26. Moher D., Hopewell S., Schulz K.F., Montori V., Gotzsche P.C., Devereaux P.J., Elbourne D., Egger M., Altman D.G. CONSORT 2010: объяснение и уточнение: обновленное руководство по составлению отчетов о рандомизированных исследованиях в параллельных группах. BMJ. 2010; 340: c869. DOI: 10.1136 / bmj.c869. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27. Хини Р.П., Дэвис К.М., Чен Т.К., Холик М.F., Barger-Lux M.J. Реакция 25-гидроксихолекальциферола в сыворотке крови человека на длительное пероральное введение холекальциферола. Являюсь. J. Clin. Nutr. 2003. 77: 204–210. [PubMed] [Google Scholar] 28. Викерс А.Дж., Альтман Д.Г. Примечания к статистике: анализ контролируемых испытаний с базовыми и последующими измерениями. BMJ. 2001; 323: 1123–1124. DOI: 10.1136 / bmj.323.7321.1123. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 29. Wuertz C., Gilbert P., Baier W., Kunz C. Поперечное исследование факторов, влияющих на статус 25-гидроксивитамина D у беременных женщин и в пуповинной крови в Германии.Br. J. Nutr. 2013; 110: 1895–1902. DOI: 10,1017 / S0007114513001438. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 30. Андерсен Л. Б., Йоргенсен Дж. С., Дженсен Т. К., Далгард К., Барингтон Т., Нильсен Дж., Бек-Нильсен С. С., Хусби С., Абрахамсен Б., Ламонт Р. Ф. и др. Недостаточность витамина D связана с повышенным риском выкидыша в первом триместре в детской когорте Оденсе. Являюсь. J. Clin. Nutr. 2015; 102: 633–638. DOI: 10.3945 / ajcn.114.103655. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 31. Хинцпетер Б., Менсник Г.Б., Тирфельдер В., Мюллер М.Дж., Шайдт-Наев С. Уровень витамина D и здоровье коррелируют между взрослыми немцами. Евро. J. Clin. Nutr. 2008; 62: 1079–1089. DOI: 10.1038 / sj.ejcn.1602825. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 32. EFSA NDA Panel (Панель EFSA по диетическим продуктам, питанию и аллергии) Научное мнение о диетических референсных значениях витамина D. EFSA J. 2016; 14: 4547. [Google Scholar] 33. Симункова К., Старка Л., Хилл М., Криз Л., Хэмпл Р., Вондра К. Сравнение общего кортизола и кортизола слюны в тесте с низкой дозой АКТГ (синактен): влияние трехмесячного приема оральных контрацептивов на здоровых женщины.Physiol. Res. 2008; 57: 193–199. [PubMed] [Google Scholar] 34. Харрис С.С., Доусон-Хьюз Б. Ответы на витамин D и 25OHD в плазме крови молодых и пожилых мужчин на добавки с витамином D3. Варенье. Coll. Nutr. 2002. 21: 357–362. DOI: 10.1080 / 07315724.2002.10719235. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 35. Вильякайнен Х.Т., Палсса А., Карккайнен М., Якобсен Дж., Ламберг-Аллардт С. Сколько витамина D3 необходимо пожилым людям? Варенье. Coll. Nutr. 2006. 25: 429–435. DOI: 10.1080 / 07315724.2006.10719556. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 36.Картер Г.Д., Джонс Дж. К., Шеннон Дж., Уильямс Э. Л., Джонс Г., Кауфманн М., Семпос С. Анализы 25-гидроксивитамина D: потенциальное вмешательство со стороны других циркулирующих метаболитов витамина D. J. Steroid Biochem. Мол. Биол. 2016; 164: 134–138. DOI: 10.1016 / j.jsbmb.2015.12.018. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Unterschied zws. Элевит и Фемибион
Geschrieben von DarlingOfFurtune, 13. SSW am 08.01.2017, 18:34 Uhr
Hallo Juli-Mamas,
vor ein paar Tagen bin ich nun auch in die 13 SSW gerollt (aktuell 12 + 3).In diesem Zuge kam bei mir folgende Thematik auf — ich hoffe, ihr knnt mir helfen:
Meine FA hatte mir bei Feststellung der Schwangerschaft empfohlen ein Nahrungsergnzungsmittel zu nehmen, um insb. den hohen Folsure-Bedarf zu decken. Sie meinte, welches Prparat ich nehmen wrde, sei eigentlich unerheblich, aber da sie mir die wichtigen Nhrstoffe auf einer Packung Elevit 1 markiert hat, habe ich mich dafr entschieden.
Nun wollte ich auf Elevit 2 umschwenken, habe aber festgestellt, dass es mit Femibion noch eine Alternative gibt.In der Apotheke hat man mir erklrt, dass es bei Femibion des DHS / DHA separat als Kapsel gibt und dazu noch eine Tablette mit den anderen Nhrstoffen. Bei Elevit gibt es nur eine Tablette.
Meine kurzen Netzrecherchen zu den Unterschieden zws. Elevit und Femibion waren nicht sehr aufschlussreich (http://www.apotheke-adhoc.de/nachrichten/markt/nachricht-detail-markt/nahrungsergaenzungsmittel-femibionelevit-vitamine-fuer-den-kinderwunsch/).
Wei eine von euch, welches Mittel zu bevorzugen ist? Welches nehmt ihr?
Und hat jemand von euch vielleicht sogar den Bereich der Stiftung kotest zum Thema Folsure (http: // www.oekotest.de/cgi/index.cgi?artnr=107255&bernr=06)?
Bin gespannt auf Eure Meinungen!
Ich denke brigens, dass es fr das Baby letztendlich egal ist, zu viele Nhrstoffe bzw. die falschen (витамин А!) sind auch nicht gut Aber mich interessieren die Hintergrnde dieser Pharma-Sache trotzdem
Euch einen schnen Sonntag-Abend, Любимая удачи
9 Антвортен:
Re: Unterschied zws. Elevit und Femibion
Antwort von Amara, 12.SSW , 08.01.2017, 18:43 Uhr
Ich nehme Femibion habe das sofort von meiner rztin bekommen.
Beitrag beantworten
Re: Unterschied zws. Elevit und Femibion
Antwort von jule221, 13. SSW am 08.01.2017, 19:20 Uhr
In der ersten ss habe ich auch femibion genommen, aber das wird in der ss und stillhielt ganz schn teuer. Diesmal nehme в Prparate aus der Drogerie die Kosten nicht mal die Hlfte und es ist ja trotzdem alles drin. Das meine auch meine fa Liebe Grsse
Beitrag beantworten
Re: Unterschied zws. Elevit und Femibion
Antwort von MirMuc1986, 15. SSW am 08.01.2017, 19:46 Uhr
Ich bin in der Elevit Fraktion und glaube es ist piepegal, welches Prparat du nimmst … In meiner FA Praxis war der Vertreter fr Elevit wahrscheinlich einfach mit mehr Geschenken da und daher hingen die Plakate und nicht die von Femibion.;-)
Beitrag beantworten
Re: Unterschied zws. Elevit und Femibion
Antwort von Amara, 12. SSW am 08.01.2017, 20:33 Uhr
Ich habe die fr die ersten 12 ssw geschenkt bekommen.
Beitrag beantworten
Re: Unterschied zws. Elevit und Femibion
Antwort von Krissiii88, 16. SSW am 08.01.2017, 20:52 Uhr
ich nehme folio forte.. шляпа meine Frauenrztin mir empfohlen .. ist auch nicht so teuer … sie meinte da ist auch alles drin was man braucht …
Beitrag beantworten
Re: Unterschied zws. Elevit und Femibion
Antwort von Morgothinchen, 13. SSW am 08.01.2017, 22:39 Uhr
Ich nehme bisher auch nur Folio Forte. In der letzten Schwangerschaft hab ich ab der 13. Woche Femibion genommen, werde ich diesmal aber nicht machen.Gesunde Ernhrung sollte hoffentlich reichen, mit kleinem Kind achtet man ja irgendwie eh beim Kochen mehr auf Gemse und Co (zumindest seit unser Sohn mit isst, koche ich deutlich gesnder …)
Aberchen wie z die schon schon Prparaten werden nicht riesig sein …
Beitrag beantworten
Re: Unterschied zws. Elevit und Femibion
Antwort von Noise Line, 12. SSW am 09.01.2017, 11:46 Uhr
Zum Unterschied kann ich dir leider nichts sagen.
Ich habe ab Kinderwunsch bis zur 12. SSW Folio Forte genommen. Ab der 13. werde ich Femibion2 nehmen, aus Empfehlung meiner FA und weil die meisten im Freundeskreis es auch genommen haben in der SS 🙂
Beitrag beantworten
Re: Unterschied zws. Elevit und Femibion
Antwort von DarlingOfFurtune am 09.01.2017, 20:57 Uhr
Danke fr eure Meinungen!
Beitrag beantworten
Re: Unterschied zws.Elevit und Femibion
Antwort von EileenLeni, 14. SSW am 09.01.2017, 21:00 Uhr
Ich Kenne Elevit Gar Nicht. Wo gibt es die denn zu kaufen? In der Drogerie? Und wie sind die preislich? Bei Femibion musste ich ja ganz schn schlucken ber den preis.
Beitrag beantworten
Die letzen 10 Beitrge im Forum Juli 2017 — Mamis
Nahrungsergänzungmittel für Schwangere
Ein gesundes Kind zur Welt serveen — das ist wohl der эмоциональный Wunsch im Leben einer Frau.Entsprechend groß ist die Motivation von Anfang an «alles richtig» zu machen. In der Schwangerschaft und auch schon bei bestehendem Kinderwunsch empfehlen Ärzte die Einnahme geeigneter Präparate. Die Nahrungsergänzungsmittel sollen die gesunde Ernährung unterstützen und den Körper optimal auf die große Herausforderung «Baby» vorbereiten.
Die Handlungsempfehlungen zu Ernährung und Lebensstil vor und während der Schwangerschaft des Bundeszentrums für Ernährung (BZfE) zeigen jedoch: Die meisten Präparate entsprechen gar nicht exakhen den aktuellense.Das zählt erstaunlicherweise auch für die beiden Marktführer in diesem Bereich, Elevit und Femibion.
Zu wenig Vitamin D, zu viel Eisen
So ist zum Beispiel das wichtige Vitamin D bei «Elevit» in geringerer als der vom Bundeszentrum für Ernährung empfohlenen Menge enthalten. Auch enthalten «Elevit» und weitere Nahrungsergänzungsmittel am Markt Eisen — dabei sollte eine zusätzliche Eisen-Einnahme den Handlungsempfehlungen zufolge nur nach einer ärztlich Erztlich Diagnostizierfolgenerunter.Die Einzigen Präparate, die all empfohlenen Inhaltsstoffe in der vom Netzwerk empfohlenen Dosierung enthalten, sind «Femibion 2» und das recht unbekannte «adfetal».
Das preisgünstigste Präparat entspricht allen Empfehlungen
Андерс как «adfetal» wird «Femibion 2» vom Hersteller jedoch als Folge-Präparat ab der dreizehnten Schwangerschaftswoche verkauft, und nicht als Präparat zur Einnahme «von Anfang an». «adfetal» шарнирное соединение от бестехендем Kinderwunsch an bis zum Ende der Stillzeit genommen.
Es ist das einzige Ein-Phasen-Präparat am deutschen Markt, das exakt den wissenschaftlichen Ernährungsempfehlungen vor und während der Schwangerschaft entspricht — und das die werdende Mutter vonlänschaft dercht. Das Erstaunliche (und Erfreuliche): Ausgerechnet «adfetal» ist im Vergleich zu den beiden Marktführern das deutlich preisgünstigere Nahrungsergänzungsmittel!
Warum sind Nahrungsergänzungmittel wichtig?
Präparate zur Nahrungsergänzung sind kein Ersatz für eine ausgewogen, gesunde Ernährung in der Schwangerschaft, aber eine sinnvolle Unterstützung.Experten sind sich zum Beispiel einig, dass die Einnahme von Folsäure in der Frühschwangerschaft unverzichtbar ist. Besteht ein Folsäuremangel, ist die Wahrscheinlichkeit erhöht, dass es zum sogenannten Neuralrohrdefekt des Babys kommen kann.
Dieser geht mit schweren gesundheitlichen Beeinträchtigungen oder sogar dem Tod des Kindes einher. Viele Experten empfehlen zudem die Einnahme von Jod, da der Jod-Bedarf in der Schwangerschaft stark ansteigt. Auch Jodmangel erhöht das Risiko für Fehlgeburten und Fehlbildungen beim Nachwuchs.
Wer veröffentlicht die Empfehlungen zur Ernährung in der Schwangerschaft?
Die bundesweit einheitlichen Handlungsempfehlungen zu Ernährung und Lebensstil vor und während der Schwangerschaft fassen wichtige Botschaften zu Ernährung und Lebensstil vor und in der Schwangerschaft zusammen. Sie werden vom Netzwerk «Gesund ins Leben» veröffentlicht. Das Netzwerk — это Teil der Initiative «In Form», и он отвечает за Bundeszentrum für Ernährung, eine Einrichtung im Geschäftsbereich des Bundesministeriums für Ernährung.
Woher kommt das Präparat «adfetal»?
Im Gegensatz zu den Marktführern «Femibion» und «Elevit» ist «adfetal» noch recht unbekannt. Es ist ein Nahrungsergänzungsmittel für Frauen mit Kinderwunsch, Schwangere und Stillende und enthält nach den Handlungsempfehlungen des Bundeszentrums für Ernährung eine optimale Zusammensetzung aus Mikronährstoffen. Entwickelt wurde das Nahrungsergänzungsmittel von einem Hamburger Frauenarzt: Проф. Д-р Кай Бюлинг является фатером фон дрей Киндерн и профессором в Universitätsklinikum в Гамбурге-Эппендорфе.
Eine detaillierte Übersicht mit Zitaten aus den Handlungsempfehlungen, die die Inhaltsstoffe von «adfetal» und den beiden Marktführern gegenüberstellt, найти их в Vergleichstabelle фон профессора Бюлинга.
