Билирубин норма прямой и непрямой: Билирубин прямой

Содержание

Уровень билирубина в крови — анализ на прямой билирубин

Билирубин (bilirubin) – это пигмент, который придает желчи характерный цвет. Его прямая фракция растворяется в жидкости и в норме выводится в составе желчи. Для оценки количества этого вещества проводят биохимию крови. Как правило, данный тест назначается, если ранее было выявлено повышение общего билирубина. Исследования количества его фракций дает возможность определить причину повышения общих показателей. Программа обследования составляется врачом с учетом клинической картины, результатов ранее проведенных тестов. Анализ требуется в ходе диагностики ряда заболеваний (например, желтухи).

Общие сведения

Обновление циркулирующих в крови эритроцитов является физиологическим процессом. При их разрушении гемоглобин превращается в непрямой билирубин. Он транспортируется в печень. Здесь пигмент соединяется с сахаросодержащим веществом. Это соединения способно растворяться в жидкости и носит название прямой билирубин.

Оно поступает в кишечник. Здесь соединение распадается, образуется пигмент, который выводится с калом.

Прямая фракция пигмента в норме присутствует в крови только в незначительном количестве. Если билирубин своевременно не выводится из организма, его концентрация в крови возрастает. Причиной этого могут быть повреждения печени, закупорка желчевыводящих протоков. Во втором случае билирубин не может попасть в кишечник и превратиться в коричневый пигмент. Вместо этого он поступает в мочу. Поэтому при такой патологии моча становится темной, а кал, наоборот, осветляется.

Что выявляет анализ

Прямая фракция составляет около 25% от общего количества пигмента. Она менее токсична, чем непрямой пигмент, но ее накопление в организме также приводит к пожелтению склер и кожных покровов. Оценка его количества необходима, для выявления конкретных заболеваний печени. Как правило, данный тест назначается, если у пациента присутствуют такие симптомы, как изменение цвета кала и мочи, слабость, кожный зуд и прочее.


Показания к исследованию

Анализ крови на прямой билирубин проводится в ходе диагностики патологий печени. Его результаты требуются, чтобы подтвердить заболевания желчевыводящих протоков, гепатитов, наследственных заболеваний печени. Тест в обязательном порядке проводится при наличии характерных симптомов проблем с печенью (желтуха, боль в правом подреберье и прочее). Его результаты интерпретируются в комплексе с данными других исследований. В большинстве случаев для точной диагностики и выбора эффективной методики лечения требуется комплексное обследование.

Подготовка к исследованию

Взятие крови выполняется натощак после 8-12-ти часового голодания. В это время можно пить только негазированную воду. Желательно сдавать кровь в первой половине дня. Полчаса перед проведением исследования рекомендуется спокойно посидеть, чтобы избежать влияния на результат физической нагрузки и стресса.

Прямой билирубин: норма и патология

Референсные значения одинаковы для пациентов обоих полов и всех возрастов. Отдельная норма установлена только для новорожденных В норме показатели должны находиться в диапазоне 0-8,6 мкмоль/литр. При интерпретации результатов учитывается анамнез пациента, данные других анализов.

Повышение показателей может указывать на нарушение оттока желчи по различным причинам, генетические патологии, патологии печени. Необходимо учитывать, что причиной повышения уровня билирубин может быть длительное голодание, употребление большого количества жирной пищи, прием многих лекарственных препаратов (например, антибактериальных и противогрибковых средств, антидепрессантов).

Забор крови одноразовыми стерильными системами

Билирубин – желчный пигмент, который создается в процессе распада некоторых белков (например, гемоглобина) в селезенке, следом попадает в печень, где связывается с глюкуроновой кислотой и выделяется из организма.

В крови находится в двух фракциях:

— непрямой (свободный, несвязанный) – создаваемый в селезенке, токсичный, плохо растворим в жидкостях, жирорастворимый. Проникает в мембраны клеток, нарушая внутриклеточный обмен веществ. Может вызвать серьёзные поражения нервной системы, вызывая целую череду разнообразных неврологических симптомов.

— прямой (связанный) – создается из непрямого клетками печени, нетоксичен, в крови находится в незначительных дозах, поскольку достаточно быстро высвобождается из организма вместе с калом и мочой.

Основным симптомом повышения билирубина является желтуха. Сначала желтеют склеры глаз, потом – слизистые оболочки (в первую очередь – ротовой полости), а затем – кожа лица, ладоней, подошв, после чего желтеет все тело.

Важно: кожа может желтеть без повышения уровня билирубина в крови при употреблении в больших количествах пищи, богатой каротином (морковь, хурма, томаты), а также при диабете и гипотиреозе. Склеры глаз при этом не желтеют.

Норма: общий – 5-21; прямой – 0-6,8, непрямой – 0-19.

Повышенный уровень:

  • непрямой билирубин повышается при гемолитических болезнях, малярии,болезнях печени (цирроз, гепатит, онкологические заболевания), резус-конфликтах, переливании несовместимой крови, а также при некоторых наследственных заболеваниях – например, синдроме Жильбера.
  • повышение прямого билирубина может свидетельствовать о заболеваниях желчевыводящих путей, заболеваниях поджелудочной железы.
  • повышение общего билирубина может быть свидетельством гепатита, цирроза, гепатоза, онкологических болезней печени, паренхиматозной желтухи и пр.

Пониженный уровень: наблюдается при

— анемиях;

— туберкулезе;

— истощении;

— хронической почечной недостаточности;

— остром лейкозе.

Биохимический анализ крови общий билирубин

В этой статье вы узнаете о том, что

  • Общий билирубин (bilT) входит в состав тестов биохимического исследования качества крови;
  • Показывает концентрацию билирубина, в первую очередь как диагностика болезней печени;
  • Билирубин – продукт распада гемоглобина, содержащегося в эритроцитах;
  • Эритроциты (красные кровяные клетки, RBC) – основной транспорт для питательных веществ;
  • В  результатах анализов важны только превышения уровня билирубинов, низкие значения не имеют диагностической ценности.

Что такое билирубин

Начать стоит с эритроцитов: эти клетки содержат гемоглобин – соединение, которое окрашивает кровь в насыщенный цвет, но кроме этого доставляет тканям кислород. После того, как эритроцит в крови «отработал» свой срок, происходит его распад. Гемоглобин, содержащийся внутри эритроцита, высвобождается и также распадается на составные элементы:

Гем –  часть гемоглобина, которая содержит железо, и при распаде отдаёт этот микроэлемент ферментам для дальнейших реакций в организме;

Глобин – белковая часть (цепи), именно она превращается после распада эритроцита в билирубин, компонент желчи.

Сразу после образования из белковых цепей и до момента попадания в печень билирубину присущи токсичные свойства – этот тип называется свободным (непрямым). Организм старается как можно быстрее связать его с транспортным белком (альбумин) и глюкуроновой кислотой, отправить в печень для обезвреживания. Там образуется связанный тип билирубина, уже не токсичный, безопасный для здоровья, называется также прямым.

Наибольшая масса билирубина выводится через желчные протоки из печени и далее естественным образом, через почки и кишечник из организма. Однако часть  билирубинов окисляется и возвращается в цикл метаболизма – есть подтвержденные гипотезы того, что билирубин является мощнейшим антиоксидантом.

О чем говорит высокий уровень билирубина в крови

В цикле появления и утилизации билирубина задействовано немало органов и систем жизнеобеспечения. Весь процесс метаболизма билирубинов начинается с крови, далее переходит в селезёнку, снова через кровь в печень, затем в желчные пути и в органы вывода продуктов метаболизма: почки, кишечник. Поскольку затронуто такое количество органов и систем жизнеобеспечения, кровь на билирубин и показатели этого исследования являются достаточно информативным способом определить текущее состояние здоровья.

Если в анализе присутствуют значения выше нормы, в первую очередь специалисты подозревают приём некоторых групп лекарственных препаратов. Также весьма вероятно, что пациент не уделяет достаточно внимания собственному здоровью. Несбалансированное питание, слишком жирная пища, недостаток микронутриентов могут привести к колебаниям присутствия билирубинов прямой фракции. Если такие факторы исключены, предполагаются два типа заболеваний:

— нарушение продукции эритроцитов

— патологии печени, желчных путей.

Анализы для разных фракций, а также их соотношение  – общий, непрямой, прямой билирубин – позволяют понять направление диагностики, поскольку каждое пороговое превышение указывает на разные типы заболеваний.

Если повышен уровень общего билирубина, при высоких значениях непрямой фракции диагностируются различные типы анемии, сепсис, возможен инфаркт миокарда, лёгкого, кровоизлияния в ткани и ряд других патологий крови. Высокий индекс прямого – делается однозначное заключение в пользу болезней печени, включая вирусный гепатит, алкогольные поражения, желчекаменной патологии. Когда повышены оба значения, подозревают опухоли печени, её абсцессы, метастазы.

Показатель общего билирубина – это концентрация в сыворотке крови обоих компонентов желчи, и прямого, и непрямого. Общее значение позволяет определить наличие заболеваний как таковых, без уточнения – результаты могут указывать и на патологии системы кроветворения (например, анемии, сепсис), но также и на нарушения работы печени, желчевыводящих протоков.

Индекс прямого билирубина (нетоксичного) – в норме его присутствие практически равно нулю, в крови здорового человека этот тип элемента присутствует в малых концентрациях. Максимально допустимое значение – до 5 мкмоль/литр.

Анализ на непрямой билирубин – чаще прочего говорит о желтухе в разных формах.

Билирубин и выбор витаминов

Большой плюс теста на биохимию крови в целом и на определение билирубина в частности – даже незначительное повышение индексов позволяет обнаружить патологию на самой ранней стадии. По тяжести заболевания назначается соответствующее лечение – план терапевтических мер определяет только лечащий врач по выявленному профилю.

Кроме диагностической эффективности, у исследования разных фракций билирубинов есть и сопутствующая ценность. При выборе комплекса микронутриентов полезно проверить показатели печеночных проб  на текущий момент.  

Зачем это нужно

Печень – главный «фильтр» нашего организма. Билирубин может увеличиться даже после незначительной дозы алкоголя, курса лечения антибиотиками, противогрибковыми и т.д. Если печень справляется с такой нагрузкой, не стоит ей «помогать» вслепую.  Например, без понимания соотношения уровней билирубинов не рекомендуется выбирать дозировку и продолжительность приёма витамина А. Это соединение выбирают с особым вниманием, если в истории болезни уже были патологии печени или крови.

Витамин Е (токоферол) – прекрасный природный антиоксидант – жизненно необходим для полноценной выработки гема. Но при совместном приёме с витамином А и в некорректной  дозировке может вызвать излишки в печени и дальнейшую её интоксикацию, скачки уровня общего на фоне роста прямого билирубина.

Даже вне лечения заболеваний анализ крови на биохимию рекомендуется сдавать хотя бы два раза каждый год. Исследование билирубина входит в список параметров, а интерпретация всех пунктов относительно друг друга – предельно информативная основа и для выявления патологий, но также и для разработки индивидуального сценария профилактики здоровья.

Забор биоматериала на билирубины, на биохимию комплексно, можно провести в удобном вам месте. Расшифровка результатов – в вашем смартфоне, персональный комплекс микронутриентов и подробные ответы на любые вопросы обо всём, что касается здоровья.

Билирубин общий: сдать анализ в «ГЕМОХЕЛП»

Что такое билирубин общий (Bilirubin total)?

Билирубин — важнейший красно-желтый пигмент желчи, образуется в результате распада гемоглобина и других гемопротеидов (миоглобина, цитохромов, каталазы, пероксидазы) в ретикулоэндотелиальных клетках печени, селезенки и костного мозга.

Билирубин является обычным компонентом плазмы крови, где он присутствует в виде двух фракций:

  • прямой (связанный, или конъюгированный) билирубин;
  • непрямой (свободный, несвязанный или неконъюгированный) билирубин.

Вместе эти фракции составляют общий билирубин крови.
В лабораторной диагностике обычно используют определение общего билиру­бина и прямого билирубина. Разница между этими показателями состав­ляет величину непрямого билирубина. В норме в крови 75% общего билирубина приходится на долю непрямого билирубина и 25% на долю прямого билирубина.

При распаде гемоглобина первоначально образуется непрямой билирубин. Он практически не­растворим в воде, липофилен и потому легко растворяется в липидах мембран, про­никая в мембраны митохондрий, нарушая метаболические процессы в клетках. Очень токсичен. Билирубин транспортируется из селезенки в печень в комплексе с альбуми­ном. Затем в печени непрямой билирубин связывается с глюкуроновой кислотой.

В результате образуется прямой, водорастворимый, менее токсич­ный билирубин, который активно против градиента концентрации экскретируется в желчные протоки и выводится с желчью.

Показания к назначению анализа:

  • гемолитическая анемия;
  • заболевания печени;
  • дифференциальная диагностика желтух различной этиологии.

Когда может быть увеличение уровня общего билирубина (гипербилирубинемия)?

  • При состояниях, связанных с повышенным гемолизом эритроцитов (гемолитические анемии, В12-дефицитная анемия, талассемия, обширные гематомы, массивные переливания крови, физиологическая желтуха новорожденных).
  • При повреждении печеночных клеток (острые и хронические диффузные заболевания печени, первичный и метастатический рак печени, вторичные дистрофические поражения печени при различных заболеваниях внутренних органов и правожелудочковой сердечной недостаточности, холестатический гепатит, первичный билиарный цирроз печени, токсическое повреждение печени при отравлениях четыреххлористым водородом, хлороформом, трихлорэтиленом, фторотаном, алкоголем, мухомором; при лекарственных отравлениях парацетамолом, изониазидом, рифампицином, хлорпромазином).
  • При обтурации внутри- и внепеченочных желчных протоков (желчекаменная болезнь, опухоли поджелудочной железы, гельминтоз).
  • Врожденные синдромы: Жильбера (идеопатическая неконъюгированная гипербилирубинемия), Дабина-Джонсона (нарушение транспортировки билирубина из гепатоцитов в желчь), Криглера-Найяра, Ротора (идеопатическая семейная доброкачественная гипербилирубинемия с адекватным повышением конъюгированного и неконъюгированного билирубина).

Строго натощак – необходимо воздержаться от приема пищи в течение 8-12 часов. 48-часовое голодание может увеличивать показатель.

Биохимический анализ крови на билирубин непрямой

Общая характеристика

Билирубин непрямой (свободный, несвязанный) – это фракция общего билирубина, образующегося при распаде гемсодержащих белков (гемоглобин, миоглобин, цитохромы). Является показателем патологии печени. Билирубин непрямой определяется как разница при определении билирубина общего и билирубина прямого. Исследование назначают для дифференциальной диагностики гипербилирубинемий.

Показания для назначения

1. Диагностика заболеваний печени, желтух, гемолитической анемии.

2. Оценка степени тяжести, динамика и выбор терапии разных желтух.

Маркер

Маркер оценки функции печени.

Клиническая значимость

Оценка функции печени и дифференциальная диагностика желтухи.


Состав показателей:

Билирубин непрямой

: Расчетный метод
Диапазон измерений: 0-0
Единица измерения: Микромоль на литр

Выполнение возможно на биоматериалах:

Биологический материал

Условия доставки

Контейнер

Объем

сыворотка ВК

Условия доставки:

24 час. при температуре от 2 до 25 градусов Цельсия

Контейнер:

Вакутейнер с разделительным гелем

Объем:

3.5 Миллилитров

капиллярная кровь

Условия доставки:

24 час. при температуре от 2 до 25 градусов Цельсия

Контейнер:

Микровет с активатором свертывания крови

Объем:

0.5 Миллилитров

Правила подготовки пациента

Стандартные условия подготовки (если иное не определено врачом): За 8 часов Выдержать голодание, исключить жирную пищу. Можно пить воду.

Стандартные условия подготовки (если иное не определено врачом): За 8 часов Выдержать голодание, исключить жирную пищу. Можно пить воду.

Вы можете добавить данное исследование в корзину на этой странице

Интерференция:

  • Аминосалициловая кислота. Гемоглобин. Леводопа. Липемия.
    Холестатические гепатотоксические препараты. Лекарства, вызывающие гемолиз.
  • Аминофеназон. Действие солнечного света или ультрафиолетовых лучей на пробу крови.

Интерпретация:

  • Гемолитическая (надпечёночная) желтуха: распад эритроцитов и преобразование гемоглобина, содержащегося в них, в билирубин. Паренхиматозная (печёночная) желтуха: воспаление паренхимы печени, провоцируемое вирусами гепатита, токсинами, в т. ч. алкоголем, гипоксией и аутоиммунной агрессией.

БИЛИРУБИН ПРЯМОЙ

Билирубин – вещество, образующееся в организме при распаде гемоглобина.

Общий билирубин состоит из двух фракций – прямого и непрямого. Прямой билирубин — водорастворимая фракция общего билирубина, образующаяся в печени при соединении непрямого (токсичного) билирубина с глюкуроновой кислотой с целью обезвреживания. Нетоксичный прямой билирубин в составе желчи поступает в тонкий кишечник и выводится из организма с калом и мочой. Именно продукт распада билирубина – стеркобилин – придает калу характерный коричневый цвет.

В норме общий билирубин включает фракции прямого и непрямого билирубина в крови Повышение уровня билирубина может быть вызвано как с повреждением клеток печени, так нарушением желчеоттока. Общий билирубин повышается при гемолизе (разрушении эритроцитов). Причины повышения билирубина могут быть связаны и с генетическими нарушениями обмена билирубина (синдром Жильбера, синдром Ротора, синдром Дубина-Джонсона).

При значительном повышении концентрации прямого и непрямого билирубина отмечается желтуха, моча становится темной. Особенно опасны подобные состояния для новорожденных, так как повышение токсичного непрямого билирубина может вызвать токсическое повреждение мозга.

В каких случаях обычно назначают исследование?

Анализ на прямой билирубин является важным при оценке общей функции печени и в дифференциальной диагностике причин желтухи, в том числе у новорожденных.

Что именно определяется в процессе анализа?

Происходит измерение концентрации прямой фракции билирубина в сыворотке крови с помощью колориметрического метода.

Что означают результаты теста?

Повышение преимущественно прямого билирубина при нормальном уровне общего билирубина может быть признаком нарушения оттока желчи.

Повышение как прямого, так и непрямого билирубина обычно указывает на повреждение печени вследствие гепатитов различной этиологии, цирроза, инфекционного мононуклеоза, онкологических заболеваний или метастатического поражения. Подобная картина наблюдается и при наследственной патологии — синдромах Жильбера, Ротора и Дубина-Джонсона.

К небольшому повышению прямого билирубина может приводить прием жирной пищи, кофе и алкоголя накануне сдачи анализа, а также такие препараты, как барбитураты, антидепрессанты, антибиотики, противовоспалительные, оральные контрацептивы.

Сроки выполнения теста

Обычно результат анализа можно получить через 1-2 дня после сдачи крови.

Как подготовиться к анализу?

Следует придерживаться общих правил подготовки к взятию крови из вены. Можно сдавать кровь в течение дня, не ранее, чем через 3 часа после приема пищи или утром натощак. Можно и нужно пить чистую негазированную воду.

Медицинские анализы — Билирубин прямой

Conjugated bilirubin

— показатель образования пигментов в печени и селезенке при распаде гемсодержащих белков. Основные показания к применению: заболевания печени (вирусный гепатит, цирроз, опухоль печени и др.), гемолитическая анемия, клинические признаки появления желтухи (содержание билирубина в крови превышает 43 мкмоль/л).

Билирубин — промежуточный продукт распада гемоглобина, миоглобина и цитохромов в печени, селезенке, костном мозге. Билирубин образуется, главным образом, из гемоглобина. В селезенке, печени, в других отделах ретикулоэндотелиальной системы (РЭС) гемоглобин высвобождается из эритроцитов, при их распаде на гем и глобин. Железо отделяется от гема и снова используется для образования гемоглобина.То, что осталось от молекулы гема (биливердин — цепочка из четырех пиррольных колец), превращается в билирубин. Таким образом, гемоглобин, который освободился при распаде эритроцитов, в клетках ретикулоэндотелиальной системы, превращается в билирубин. Билирубин поступает в кровяное русло и далее удаляется печенью. Из РЭС билирубин, связанный с альбумином, переносится кровью в печень. В гепатоцитах билирубин соединяется с глюкуроновой кислотой, образуя водорастворимое соединение, которое в составе желчи поступает в желудочно-кишечный тракт.Там он превращается бактериями в уробилиноген, затем в стеркобилиноген (коричневый пигмент), который выводится с фекалиями, придавая им окраску.Часть уробилиногена подвергается обратному всасыванию в кровоток и переносится в почки, где выделяется с мочой.

Билирубин, который образовался в клетках ретикулоэндотелия, является токсическим соединением. Он называется непрямым билирубином или свободным, несвязанным (из-за специфики реакции в его определении). С током крови он поступает в печень. В печени эта форма билирубина превращается в менее токсичную форму (как уже отмечалось в связке с глюкуроновой кислотой) — прямой (связанный). Обе фракции и составляют общий билирубин. Определение общего билирубина проводят при состояниях, сопровождающихся повышенным распадом эритроцитов (гемолиз) при гемолитической анемии. Повышение содержания общего билирубина происходит при поражениях печени (гепатиты, цирроз, опухоли печени). Определение различных фракций билирубина необходимо для дифференциальной диагностики желтух. Клинические признаки желтухи появляются при увеличении концентрации билирубина в крови свыше 43 мкмоль/ при норме до 20,5 мкмоль/л.

Билирубин непрямой (свободный, несвязанный) — показатель патологии печени. Основные показания к применению: заболевания печени, диагностика желтух, гемолитические анемии.

Билирубин непрямой — фракция общего билирубина. Билирубин прямой определяется как разница при определении билирубина общего и билирубина прямого. Проведение теста назначают для дифференциальной диагностики гипербилирубинемий.Содержание прямого билирубина увеличивается при гемолитической анемии (гемолизе эритроцитов), при желтухе новорожденных, болезни Жильбера (доброкачественная гипербилирубинемия).

Билирубин прямой (связанный, конъюгированный) — показатель патологии печени. Основные показания к применению: заболевания печени, сопровождающиеся холестазом, дифференциальная диагностика желтух.

Билирубин прямой — малотоксичная фракция общего билирубина, образующегося в печени при распаде гемоглобина, миоглобина и цитохромов, связанная с глюкуроновой кислотой. Проведение теста назначают для дифференциальной диагностики гипербилирубинемий. Концентрация прямого билирубина нарастает в сыворотке крови при различных заболеваниях печени, сопровождающихся ее паренхиматозным поражением: при вирусных гепатитах, острых токсических гепатитах, патологии желчевыводящих путей — холецистите, холангите, обтурации желчных протоков, опухолях.

Факторы, искажающие результат

Гемолиз пробы крови.

 

Факторы, повышающие результат

Аминосалициловая кислота, Гемоглобин, Леводопа, Липемия, Холестатические гепатотоксические препараты, Лекарства, вызывающие гемолиз.

 

Факторы, понижающие результат

Аминофеназон, Действие солнечного света или ультрафиолетовых лучей на пробу крови.

 

Увеличение содержания общего билирубина

1). Желтухи надпеченочные — гемолитические (в основном за счет увеличения непрямого билирубина)

а). Анемии различного происхождения.

б). Обширные кровоизлияния.

2). Желтухи печеночные (паренхиматозные) — повышение содержания общего билирубина за счет прямого и непрямого билирубина (больше за счет прямого билирубина).

а). Повреждение печеночных клеток (воспалительного, токсического, неопластического происхождения).

б). При первичном раке печени.

в). Дистрофия печени.

г). При первичном билиарном циррозе печени.

д). При токсических поражениях паренхимы печени.

3). Механические (обтурационные) желтухи — подпеченочные желтухи, за счет увеличения прямого и непрямого билирубина при механическом препятствии оттоку желчи вследствие закупорки общего желчного протока.

а). Калькулезный холецистит.

б). Закупорка желчных протоков.

в). Различные опухоли поджелудочной железы

4). Синдромы

а). Синдром Жильбера.

б). Синдром Криглера-Найяра.

г). Синдром Дубина-Джонсона.

д). Синдром Ротора.

е). При болезни Вильсона-Коновалова.

ж). Галактоземия.

з). Тирозинемия.

 

Увеличение содержания общего билирубина наблюдается также при гипотиреозе, нарушении толерантности к фруктозе, синдроме желтухи при грудном вскармливании, преходящей гипербилирубинемии у детей.

Желтуха у взрослых пациентов

ШОН П. РОШ, доктор медицинских наук, Медицинский колледж Олбани, Олбани, Нью-Йорк

РЕБЕККА КОБОС, доктор медицины, Медицинский факультет Университета Невады, Рино, Невада

Am Fam Physician.  15 января 2004 г .; 69 (2): 299–304.

Желтуха у взрослых пациентов может быть вызвана целым рядом доброкачественных или опасных для жизни заболеваний. Организация дифференциальной диагностики по надпеченочным, внутрипеченочным и постпеченочным причинам может помочь сделать обследование более управляемым.К надпеченочным причинам желтухи относятся гемолиз и рассасывание гематомы, которые приводят к повышению уровня неконъюгированного (непрямого) билирубина. Внутрипеченочные нарушения могут привести к неконъюгированной или конъюгированной гипербилирубинемии. Уровень конъюгированного (прямого) билирубина часто повышается при употреблении алкоголя, инфекционном гепатите, лекарственных реакциях и аутоиммунных заболеваниях. Постпеченочные расстройства также могут вызывать конъюгированную гипербилирубинемию. Образование камней в желчном пузыре — наиболее распространенный и доброкачественный постпеченочный процесс, вызывающий желтуху; однако дифференциальный диагноз также включает серьезные состояния, такие как инфекция желчевыводящих путей, панкреатит и злокачественные новообразования.Лабораторное обследование следует начинать с анализа мочи на билирубин, который свидетельствует о наличии конъюгированной гипербилирубинемии. Если общий анализ крови и первоначальные тесты на функцию печени и инфекционный гепатит не дают результатов, обычно проводится обследование органов брюшной полости с помощью ультразвукового исследования или компьютерной томографии. В некоторых случаях для постановки диагноза могут потребоваться более инвазивные процедуры, такие как холангиография или биопсия печени.

Слово «желтуха» происходит от французского слова jaune, что означает желтый.Желтуха представляет собой желтоватое окрашивание кожи, склер и слизистых оболочек билирубином, желто-оранжевым желчным пигментом. Билирубин образуется в результате распада гемовых колец, обычно из метаболизированных эритроцитов. Изменение цвета обычно обнаруживается клинически, когда уровень билирубина в сыворотке поднимается выше 3 мг на дл (51,3 мкперл).

Желтуха не является обычной жалобой у взрослых. Когда он присутствует, это может указывать на серьезную проблему. В данной статье обсуждается оценка состояния взрослого пациента с желтухой.Системный подход необходим для быстрого выяснения причины, чтобы можно было начать лечение как можно скорее.

Патофизиология

Классическим определением желтухи является уровень билирубина в сыворотке выше 2,5–3 мг/дл (42,8–51,3 мкг/л) в сочетании с клинической картиной пожелтения кожи и склер. Метаболизм билирубина протекает в три фазы: надпеченочную, внутрипеченочную и постпеченочную. Нарушение любой из этих фаз может привести к желтухе.

ПРЕДПЕЧЕНОЧНАЯ ФАЗА

Организм человека вырабатывает около 4 мг на кг билирубина в день в результате метаболизма гема.Приблизительно 80 % гема образуется в результате катаболизма эритроцитов, а остальные 20 % — в результате неэффективного эритропоэза и распада мышечного миоглобина и цитохромов. Билирубин транспортируется из плазмы в печень для конъюгации и выведения.1

ВНУТРИПЕЧЕНОЧНАЯ ФАЗА

Неконъюгированный билирубин нерастворим в воде, но растворим в жирах. Поэтому он может легко преодолевать гематоэнцефалический барьер или проникать через плаценту. В гепатоцитах неконъюгированный билирубин конъюгируется с сахаром через фермент глюкуронозилтрансферазу и затем растворяется в водной желчи.

ПОСТЛЕПЕТИЧЕСКАЯ ФАЗА

После растворения в желчи билирубин транспортируется через желчные и пузырные протоки в желчный пузырь, где он хранится, или проходит через фатеровы сосочки и попадает в двенадцатиперстную кишку. В кишечнике часть билирубина выводится с калом, а остальная часть метаболизируется кишечной флорой в уробилиногены, а затем реабсорбируется. Большая часть уробилиногенов фильтруется из крови почками и выводится с мочой. Небольшой процент уробилиногенов реабсорбируется в кишечнике и повторно выводится с желчью.

Клиническая картина желтухи

У пациентов с желтухой симптомы могут отсутствовать (т. Широкий диапазон возможностей основан на разнообразии основных причин и на том, является ли начало болезни быстрым или медленным.

Пациенты с острым заболеванием, часто вызванным инфекцией, могут обратиться за медицинской помощью из-за лихорадки, озноба, болей в животе и гриппоподобных симптомов.Для этих пациентов изменение цвета кожи не может быть их самой большой проблемой.

Пациенты с неинфекционной желтухой могут жаловаться на потерю веса или зуд. Боль в животе является наиболее частым симптомом у пациентов с раком поджелудочной железы или желчевыводящих путей.2 Даже такое неспецифическое заболевание, как депрессия, может быть основной жалобой у пациентов с хроническим инфекционным гепатитом и у лиц с алкоголизмом в анамнезе.3,4

Иногда , пациенты могут иметь желтуху и некоторые внепеченочные проявления заболевания печени.Примеры включают пациентов с хроническим гепатитом и гангренозной пиодермией, а также пациентов с острым гепатитом В или С и полиартралгиями.5–7

View/Print Table

Вирусные инфекции (гепатит A, B, и С)

Хроническое употребление алкоголя

аутоиммунные расстройства

Препараты

Беременность

Парентеральное питание

саркоидоз синдром

Дубина-Джонсона

синдром ротора

Первичный билиарный цирроз

90 002 Первичный склерозирующий холангит

Таблица 1
Внутрипеэпитатические причины сопряженного гипербилирубинемии
Препараты Беременность Саркоидоз

7

дифференциальный диагноз

желтуха может быть вызвана сбоем в любой из трех фаз производства билирубина (таблицы 1 и 2).8 Псевдожелтуха может возникнуть при чрезмерном употреблении продуктов, богатых бета-каротином (например, тыквы, дыни и морковь). В отличие от истинной желтухи, каротинемия не приводит к иктеричности склер или повышению уровня билирубина.8

ПРЕДПЕЧЕНОЧНЫЕ ПРИЧИНЫ

Неконъюгированная гипербилирубинемия возникает в результате нарушения необходимой конъюгации билирубина в гепатоците. Эта проблема может возникнуть до того, как билирубин попадет в гепатоцит или в клетку печени. Чрезмерный метаболизм гема из-за гемолиза или реабсорбции большой гематомы приводит к значительному увеличению билирубина, что может подавлять процесс конъюгации и приводить к состоянию неконъюгированной гипербилирубинемии.10

Гемолитические анемии обычно приводят к умеренному повышению уровня билирубина примерно до 5 мг/дл (85,5 мкмоль/л) с клинической желтухой или без нее. Гемолитические анемии возникают в результате аномального времени выживания эритроцитов. Эти анемии могут возникать из-за аномалий мембран (например, наследственный сфероцитоз) или аномалий ферментов (например, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы). Другие причины гемолиза включают аутоиммунные расстройства, прием лекарств и дефекты структуры гемоглобина, такие как серповидно-клеточная анемия и талассемия.11

ВНУТРИПЕЧЕНОЧНЫЕ ПРИЧИНЫ

Неконъюгированная гипербилирубинемия

Некоторые нарушения метаболизма ферментов влияют на процесс конъюгации внутри гепатоцита, тем самым препятствуя полной конъюгации. Существуют различные степени неконъюгированной гипербилирубинемии, в зависимости от тяжести ингибирования фермента при каждом заболевании.

Посмотреть / Версия для печати Таблица

Таблица 2
внепеченочных Причины сопряженными гипербилирубинемии

гепатоцелевое заболевание

вирусные инфекции (гепатит A, B, и C)

Хроническое употребление алкоголя

аутоиммунные расстройства

Парентеральное питание

Дубина Syndrome Johnson

синдром ротора

первичный билиарный циррозвук

первичный склерозирующий холангит

7 Таблица 2

Внеэпепические причины сопряженного гипербилирубинемии

присущего протоковой системы

Камни желчного пузыря

Хирургические стриктуры

инфекция (цитомегаловирус, Cryptosporidium инфекция у пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита)

Внутрипеченочные злокачественных опухоли

Холангиокарцинома

Внешних к протоковой системе

внепепация (поджелудочная железа, лимфома)

Pancreatitisitisitisitisitis

Внутренние к протоковой системе

Камни желчного пузыря

Хирургические стриктуры

инфекции (цитомегаловирус, Cryptosporidium инфекции у пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита)

Внутрипеченочный злокачественное

Холангиокарцинома

Внешнюю к протоковой системе

Внепеченочный злокачественные опухоли (поджелудочной железы, лимфомы)

панкреатит

Синдром Жильбера — это распространенное доброкачественное наследственное заболевание, поражающее примерно 5 процентов населения США.С. популяции.1 Обычно заболевание заканчивается умеренным снижением активности фермента глюкуронозилтрансферазы, что вызывает повышение непрямой фракции сывороточного билирубина. Синдром Жильбера обычно является случайной находкой при рутинных функциональных тестах печени, когда уровень билирубина слегка повышен, а все другие показатели функции печени находятся в пределах нормы. Желтуха и дальнейшее повышение уровня билирубина могут возникать в периоды стресса, голодания или болезни. Однако эти изменения обычно преходящи, и нет необходимости в лечении или биопсии печени.1

Конъюгированная гипербилирубинемия

Преобладающими причинами конъюгированной гипербилирубинемии являются внутрипеченочный холестаз и внепеченочная обструкция желчевыводящих путей, причем последняя препятствует поступлению билирубина в кишечник.

Наиболее распространенными причинами гепатита являются вирусы, алкоголь и аутоиммунные заболевания. Внутрипеченочное воспаление нарушает транспорт связанного билирубина и вызывает желтуху.

Гепатит А обычно является самокупирующимся заболеванием, которое проявляется острым началом в виде желтухи.Инфекции гепатита В и С часто не вызывают желтухи на начальных этапах, но могут привести к прогрессирующей желтухе, когда хроническая инфекция прогрессирует до цирроза печени. Вирусная инфекция Эпштейна-Барра (инфекционный мононуклеоз) иногда вызывает транзиторный гепатит и желтуху, которые проходят по мере выздоровления.1,8

Было показано, что алкоголь влияет на поглощение и секрецию желчных кислот, что приводит к холестазу. Хроническое употребление алкоголя может привести к ожирению печени (стеатозу), гепатиту и циррозу с различной степенью желтухи.Жирная печень, наиболее частая патологическая находка печени, обычно приводит к легким симптомам без желтухи, но иногда прогрессирует до цирроза. Гепатит, вторичный по отношению к употреблению алкоголя, обычно проявляется острым началом желтухи и более тяжелыми симптомами. На некроз клеток печени указывает сильно повышенный уровень трансаминаз печени в сыворотке.12

Аутоиммунный гепатит традиционно считался заболеванием, поражающим молодых людей, особенно женщин. Последние данные, однако, поддерживают рассмотрение этого диагноза у пожилых пациентов с острым желтушным гепатитом.13 Двумя серьезными аутоиммунными заболеваниями, которые непосредственно поражают билиарную систему, не вызывая сильного гепатита, являются первичный билиарный цирроз и первичный склерозирующий холангит. Первичный билиарный цирроз является редким прогрессирующим заболеванием печени, которое обычно проявляется у женщин среднего возраста. Усталость и зуд являются частыми первоначальными жалобами, тогда как желтуха выявляется позднее. Первичный склерозирующий холангит, другое редкое холестатическое заболевание, чаще встречается у мужчин; почти 70 процентов пациентов также имеют воспалительное заболевание кишечника.Первичный склерозирующий холангит может привести к холангиокарциноме.8

Синдром Дубина-Джонсона и синдром Ротора являются редкими наследственными метаболическими дефектами, которые нарушают транспорт конъюгированного билирубина из гепатоцитов.8 желтуха. Агенты, классически идентифицируемые с лекарственно-индуцированным заболеванием печени, включают ацетаминофен, пенициллины, пероральные контрацептивы, хлорпромазин (торазин) и эстрогенные или анаболические стероиды.Холестаз может развиться в течение первых нескольких месяцев использования оральных контрацептивов и может привести к желтухе. Эти постпеченочные причины можно разделить на внутреннюю или внешнюю обструкцию системы протоков (таблица 2). препятствие.15 Обструкция в системе желчевыводящих путей может привести к холециститу или воспалению желчного пузыря, а также к холангиту или инфекции. Холангит диагностируется клинически по классическим симптомам лихорадки, боли и желтухи, известной как полоса Шарко. Холангит чаще всего возникает из-за вколоченного желчного камня.16

Вдавленные желчные камни обычно требуют холецистэктомии или эндоскопического удаления, в зависимости от локализации камня. У пациентов с послеоперационной желтухой следует учитывать стриктуры желчевыводящих путей и инфекцию.10,16

Опухоли желчевыводящих путей являются редкой, но серьезной причиной постпеченочной желтухи. Рак желчного пузыря классически проявляется желтухой, гепатомегалией и образованием в правом подреберье (признак Курвуазье). Показатели выживаемости в зависимости от стадии опухоли составляют от 2 до 85 процентов. Другой рак билиарной системы, холангиокарцинома, обычно проявляется желтухой, зудом, потерей веса и болью в животе. На его долю приходится примерно 25 процентов случаев гепатобилиарного рака, и он связан примерно с 50-процентной выживаемостью.16

Желтуха также может возникать вторично на фоне панкреатита. Наиболее распространенными причинами панкреатита являются камни в желчном пузыре и употребление алкоголя. Камни в желчном пузыре являются причиной более чем половины случаев острого панкреатита, вызванного обструкцией общего протока, дренирующего желчевыводящие пути и панкреатическую систему. отек.12

Физикальное обследование

Физикальное обследование должно быть сосредоточено в первую очередь на признаках заболевания печени, кроме желтухи, включая синяки, сосудистые звездочки, гинекомастию, атрофию яичек и эритему ладоней.Важно провести абдоминальное исследование для оценки размера и болезненности печени. Также следует отметить наличие или отсутствие асцита.

Оценка

Начальное обследование пациента с желтухой зависит от того, является ли гипербилирубинемия конъюгированной (прямой) или неконъюгированной (непрямой). Положительный анализ мочи на билирубин указывает на наличие конъюгированной билирубинемии. Конъюгированный билирубин растворим в воде и поэтому может выводиться с мочой. Результаты анализа мочи должны быть подтверждены измерением уровня общего и прямого билирубина в сыворотке (рис. 1).

АНАЛИЗ СЫВОРОТКИ

Исследование сыворотки первой линии у пациента с желтухой должно включать общий анализ крови (ОАК) и определение билирубина (общая и прямая фракции), аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), γ -глутамилтранспептидазы и щелочной фосфатазы.

Общий анализ крови полезен для выявления гемолиза, на который указывают наличие разрушенных эритроцитов (шистоцитов) и увеличение количества ретикулоцитов в мазке.

АСТ и АЛТ являются маркерами гепатоцеллюлярного повреждения.Они могут быть менее полезными у пациентов с хроническим заболеванием печени, потому что уровни могут быть нормальными или лишь слегка повышенными, когда паренхима печени остается незначительной. Острый вирусный гепатит может вызвать повышение уровня АЛТ на несколько тысяч единиц на литр. Уровни выше 10 000 ЕД/л обычно наблюдаются у пациентов с острым повреждением печени из другого источника (например, лекарствами [ацетаминофен] или ишемией)17

У пациентов с острым алкогольным гепатитом уровни АСТ и АЛТ повышаются до нескольких сотен единиц. за литр.При повреждении, вызванном алкоголем, отношение АСТ к АЛТ обычно больше 1, тогда как инфекционные причины гепатита обычно вызывают большее повышение АЛТ, чем АСТ.18

Щелочная фосфатаза и γ-глутамилтрансфераза являются маркерами холестаза. По мере прогрессирования непроходимости желчи уровни этих двух маркеров в несколько раз превышают норму. Исследования сыворотки второй линии могут включать тесты на антитела IgM гепатита А, поверхностный антиген гепатита В и сердцевинные антитела, антитела гепатита С и аутоиммунные маркеры, такие как антинуклеарные антитела, антитела к гладкой мускулатуре и микросомальные антитела печени и почек.Повышенный уровень амилазы может подтвердить наличие панкреатита, если это состояние подозревается на основании анамнеза или физического осмотра. Рис. (АСТ = аспартатаминотрансфераза; АЛТ = аланинтрансаминаза; ЩФ = щелочная фосфатаза; ГГТ = γ-глутамилтрансфераза; ОАК = общий анализ крови; АНА = антинуклеарные антитела; анти-LKM = микросомальные антитела печени и почек; УЗИ = УЗИ; КТ = расчетное томография)

Клиническая желтуха у взрослых

РИСУНОК 1.

Алгоритм системного подхода к взрослому пациенту с желтухой. (АСТ = аспартатаминотрансфераза; АЛТ = аланинтрансаминаза; ЩФ = щелочная фосфатаза; ГГТ = γ-глутамилтрансфераза; ОАК = общий анализ крови; АНА = антинуклеарные антитела; анти-LKM = микросомальные антитела печени и почек; УЗИ = УЗИ; КТ = расчетное томография)

ИЗОБРАЖЕНИЕ

Ультрасонография и компьютерная томография (КТ) помогают отличить обструктивное поражение от гепатоцеллюлярного заболевания при обследовании пациента с желтухой.Ультрасонография обычно назначается в первую очередь из-за ее более низкой стоимости, широкой доступности и отсутствия радиационного облучения, что может быть особенно важно для беременных. В то время как ультразвуковое исследование является наиболее чувствительным методом визуализации для обнаружения камней в желчных путях, компьютерная томография может предоставить больше информации о заболеваниях паренхимы печени и поджелудочной железы. Ни один из методов не подходит для выявления внутрипротоковых камней.19

Дальнейшая визуализация, которую может провести гастроэнтеролог или интервенционный радиолог, включает эндоскопическую ретроградную холангиопанкреатографию и чрескожную чреспеченочную холангиографию.

БИОПСИЯ ПЕЧЕНИ

Биопсия печени позволяет получить информацию об строении печени и используется в основном для определения прогноза. Это также может быть полезно для диагностики, если исследования сыворотки и визуализирующие исследования не приводят к точному диагнозу. Биопсия печени может быть особенно полезна при диагностике аутоиммунного гепатита или заболеваний желчевыводящих путей (например, первичного билиарного цирроза, первичного склерозирующего холангита). У пациентов с первичным билиарным циррозом почти всегда обнаруживаются антимитохондриальные антитела, а у большинства больных первичным склерозирующим холангитом обнаруживаются антинейтрофильные цитоплазматические антитела.8

Риск фатального кровотечения у пациентов, подвергающихся чрескожной биопсии печени, составляет 0,4% при наличии злокачественных новообразований и 0,04% при незлокачественных заболеваниях. это состояние, определяемое как повышенный уровень билирубина в сыворотке или плазме (неконъюгированного) выше контрольного диапазона лаборатории. Неконъюгированная гипербилирубинемия обычно возникает в результате нарушения регуляции метаболизма билирубина, которое включает повышенную продукцию, нарушение захвата печенью и снижение конъюгации билирубина.У новорожденных очень часто встречается неконъюгированная гипербилирубинемия, а повышение уровня билирубина (неконъюгированного) может вызвать опасную для жизни ядерную желтуху. Эта деятельность описывает патофизиологию и лечение неконъюгированной гипербилирубинемии. Это также подчеркивает важность командной работы в лечении пациентов с этим заболеванием.

Цели:

  • Описать физиологию метаболизма билирубина.

  • Объясните, как отличить неконъюгированную гипербилирубинемию от конъюгированной гипербилирубинемии.

  • Определите несколько причин неконъюгированной гипербилирубинемии и обобщите доступные варианты лечения.

  • Обобщите важность улучшения координации помощи между членами межпрофессиональной бригады для улучшения результатов лечения пациентов с неконъюгированной гипербилирубинемией.

Доступ к бесплатным вопросам с несколькими вариантами ответов по этой теме.

Введение

Гипербилирубинемия — это состояние, определяемое как повышенный уровень билирубина в сыворотке или плазме выше референтного диапазона лаборатории, и это связано с нарушениями метаболизма билирубина.В зависимости от формы билирубина, присутствующего в сыворотке, гипербилирубинемия может быть дополнительно классифицирована как неконъюгированная (непрямая) или конъюгированная (прямая). Неконъюгированная гипербилирубинемия (связанная с альбумином) обычно возникает в результате увеличения продукции, нарушения захвата печенью и снижения конъюгации билирубина. У новорожденных желтуха обычно возникает из-за неконъюгированной гипербилирубинемии, которая характеризуется повышенным уровнем непрямого или неконъюгированного билирубина (UCB) в сыворотке. У новорожденных повышенная концентрация UCB может преодолевать гематоэнцефалический барьер и откладываться в базальных ганглиях или мозжечке, вызывая билирубин-индуцированную энцефалопатию или ядерную желтуху [3].Некоторые наследственные заболевания также могут вызывать неконъюгированную гипербилирубинемию, включая синдром Жильбера, синдромы Криглера-Найяра типа I и II, а также наследственные заболевания, вызывающие гемолитическую анемию.[4][5]

Этиология

Билирубин, желто-оранжевый желчный пигмент, является катаболическим продуктом метаболизма гема. Приблизительно 85% гема образуется в результате деградации гемоглобина эритроцитов, а оставшаяся часть образуется в результате неэффективного эритропоэза и распада других гемопротеинов, таких как цитохромы, миоглобин и каталаза.[6] Превращение гема в билирубин представляет собой двухэтапную реакцию: на первом этапе фермент микросомальной гемоксигеназы ретикулоэндотелиальной системы превращает гем в биливердин, который, в свою очередь, восстанавливается до неконъюгированного билирубина (UCB) вторым ферментом. биливердинредуктаза.[7] UCB является липофильным. UCB, прочно связанные с альбумином, транспортируются в печень. Проникновение UCB в печень не выяснено, и лучшим кандидатом, по-видимому, является переносчик билирубина. В гепатоцитах печени UCB диссоциирует от альбумина и связывается с белками семейства глутатион-S-трансфераз, которые представляют его для конъюгации и предотвращают его выход из печени.Затем неконъюгированный билирубин соединяется с одной или двумя молекулами глюкуроновой кислоты с помощью фермента уридиндифосфоглюкуронатглюкуронозилтрансферазы (UGT1A1), который образует моноглюкуронид билирубина и диглюкуронид билирубина соответственно. Конъюгация повышает растворимость билирубина в плазме и тем самым усиливает его выведение из организма. Затем конъюгированный билирубин (CB) закачивается в желчь посредством энергозатратного процесса, требующего белка 2, ассоциированного с множественной лекарственной устойчивостью (MRP2).[9] Этот процесс также снижает способность билирубина диффундировать через гематоэнцефалический барьер. Следовательно, неконъюгированная гипербилирубинемия может быть результатом дисфункции любого из этих этапов конъюгации. У новорожденных неэффективная конъюгация билирубина приводит к неконъюгированной гипербилирубинемии (физиологическая неонатальная желтуха).

Безкомудированная гипербилирубинемия возникает в одном из трех основных патофизиологических условий или их комбинации:

  • Увеличение производства билирубина

  • Нарушение Билирубин поглощение

  • Нарушение билирубин Сопряжение

Увеличение производства билирубина и косвенно неразрешено гипербилирубинемия может быть следствием повышенного катаболического распада гемоглобина и других белков гема, как правило, вследствие ускоренного гемолиза, большой гематомы, дизэритропоэза (напр.г., мегалобластная и сидеробластная анемии), иногда вследствие деструкции перелитых эритроцитов. В этих условиях у пациентов с нормальной функцией печени эффективно конъюгируется и выводится избыток билирубина.[2][10] В результате уровни неконъюгированного билирубина в сыворотке остаются умеренными (от 1 до 4 мг/дл) и редко превышают 4 мг/дл. Длительный гемолиз может привести к тяжелой неконъюгированной гипербилирубинемии у пациентов с сопутствующей печеночной дисфункцией.

Нарушение захвата билирубина печенью может быть результатом снижения доставки билирубина в печень и неэффективного поглощения билирубина гепатоцитами, обычно в результате снижения печеночного кровотока (застойная сердечная недостаточность и портосистемные шунты) и введения лекарств/контрастов.Неконъюгированная гипербилирубинемия, вызванная некоторыми препаратами (рифампицин, флаваспидовая кислота, новобиоцин и различные холецистографические контрастные вещества), обычно проходит в течение 48 часов после отмены препарата [11].

Нарушение конъюгации билирубина может быть результатом наследственных дефектов, включая синдром Жильбера и синдром Криглера-Найяра типа I и II, которые вызывают снижение или потерю активности УДФ-глюкуронозилтрансферазы (UGT1A1), фермента, ответственного за конъюгацию билирубина с глюкуроновой кислотой .[4] Синдром Люси-Дрисколл, также известный как материнская сывороточная желтуха, форма транзиторной семейной неонатальной неконъюгированной гипербилирубинемии, представляет собой редкое нарушение обмена веществ, вызванное ингибитором UGT1A1, обычно присутствующим в материнской сыворотке.[12] У большинства новорожденных развивается неконъюгированная гипербилирубинемия (желтуха новорожденных) из-за незрелости печени и низкой активности UGT1A1 в течение 2-5 дней. Кормление грудным молоком повышает уровень билирубина у младенцев, что приводит к желтухе материнского молока. Нарушение лактации также приводит к гипербилирубинемии из-за недостаточного потребления калорий, что приводит к снижению клиренса билирубина и усилению энтерогепатической циркуляции.[15] Лекарства, такие как новобиоцин, прегнандиол, хлорамфеникол, гентамицин и некоторые ингибиторы протеазы ВИЧ, могут вызывать гипербилирубинемию путем ингибирования фермента UGT1A1.[16] У новорожденных несовместимость по системе ABO/Rh может привести к гипербилирубинемии и, как следствие, к неонатальной желтухе.[10]

Эпидемиология

Приблизительно у 50% доношенных и 80% недоношенных детей развивается желтуха в первые 2–4 дня после рождения, когда уровень билирубина в сыворотке превышает или равен 5 мг/дл[17]. Синдром Криглера-Найяра — очень редкое заболевание с менее чем 50 случаями в Соединенных Штатах и ​​примерно 1 случаем на миллион рождений во всем мире.[18] В Соединенных Штатах распространенность синдрома Жильбера относительно выше; около 9% населения гомозиготны по мутации UGT1A1. При синдроме Жильбера специфические для этнических групп мутации происходят в другом участке гена UGT1A1.[19] Например, синдром Жильбера у белого населения обычно связан с мутацией в элементе TATAA промоторной области UGT1A1.[20] Неонатальная желтуха часто встречается у младенцев мужского пола, в то время как синдром Криглера-Наджара не коррелирует с полом.На этапе полового созревания синдром Жильбера чаще встречается у мужчин, чем у женщин, что может быть связано с более высокой скоростью выработки билирубина у мужчин, чем у женщин.[21] У 0,5–2,4% младенцев желтуха грудного молока возникает между 2 и 5 днями после рождения из-за повышенной кишечно-печеночной циркуляции билирубина, достигает пика через две недели и проходит между 3 и 12 неделями [14].

Патофизиология

Желтуха проявляется, когда уровень билирубина в сыворотке превышает 3 мг/дл. Синдром Жильбера и синдром Криглера-Найяра типа I и II представляют собой наследственные негемолитические неконъюгированные гипербилирубинемии, возникающие в результате мутаций в гене UGT1A1 и нарушающие конъюгацию билирубина.При синдроме Жильбера активность фермента UGT1A1 составляет от 10 до 30% от нормы, что приводит к легкой неконъюгированной гипербилирубинемии с уровнем билирубина ниже 5 мг/дл [22]. Снижение активности UGT1A1 является результатом добавления дополнительных повторов тимина-аденина (ТА) в бокс-область TATAA промотора гена UGT1A1.[23] Лица с синдромом Жильбера имеют относительно доброкачественное течение. Синдромы Криглера-Найяра типов I и II представляют собой наследственные аутосомно-рецессивные заболевания, возникающие в результате мутаций в любом одном или нескольких из пяти экзонов гена, кодирующего фермент UGT1A1.[24] При типе I по Криглеру-Наджару (CNS1) активность фермента UGT1A1 отсутствует, что приводит к резкому повышению уровня неконъюгированного билирубина в диапазоне от 20 до 45 мг/дл. В неонатальном периоде у детей с синдромом Криглера-Наджара I типа обычно развивается билирубиновая энцефалопатия (ядерная желтуха) с судорогами, опистотонусом и смерть от тяжелых неврологических заболеваний при отсутствии лечения [10].

У лиц с болезнью Криглера-Наджара II типа (ЦНС2) активность UGT1A1 составляет менее 10% от нормальной, что приводит к уровню билирубина от 5 до 25 мг/дл.Ядерная желтуха редко встречается при типе II по Криглеру-Наджару, но у пациентов с повышенным уровнем билирубина (более 15 мг/дл) высока вероятность ее возникновения.[25][26] Ядерная желтуха может возникать при стрессе и при интеркуррентных заболеваниях. Кроме того, терапия ЦНС2 фенобарбиталом может снизить уровень UCB на 25%.[27]

Анамнез и физикальное исследование

Пациенты с неконъюгированной гипербилирубинемией могут иметь желтуху или другие признаки, или состояние может быть замечено у бессимптомного пациента по обнаружению высоких уровней билирубина в сыворотке во время обычного анализа крови.Что касается дифференциальной диагностики неконъюгированной гипербилирубинемии, то для ее оценки требуется подробный анамнез и физикальное обследование пациентов. Оценка истории болезни пациента включает: возраст на момент проявления заболевания, этническое происхождение/раса, наследственное заболевание, семейный анамнез анемии или желтухи, недавно использованные лекарства, история диеты и история болезни печени.

Приблизительно у 50% новорожденных наблюдается физиологическая желтуха в течение первых пяти дней после рождения.Нефизиологическая, синдром Люси-Дрисколла или желтуха материнской сыворотки у новорожденных возникает в результате воздействия материнской сыворотки в течение первых четырех дней после родов.[12] Начало бессимптомной желтухи обычно характеризует гиперпродукцию билирубина из-за неэффективного эритропоэза (ранняя выработка меченого билирубина). Пациенты с синдромом Жильбера, как правило, бессимптомны и имеют легкую или прерывистую неконъюгированную гипербилирубинемию без каких-либо заболеваний печени или гемолиза, а при клиническом обследовании может проявляться желтуха.При этом заболевании обычно наблюдаются некоторые неспецифические симптомы, такие как утомляемость, спазмы в животе и недомогание. У младенцев с синдромом Криглера-Найяра типа I в первые несколько дней после рождения проявляется желтуха с неврологическими последствиями, если UCB превышает 20 мг/дл. Ко второй неделе жизни младенца она быстро прогрессирует до опасной для жизни тяжелой желтухи, требующей лечения обменным переливанием крови, интенсивной фототерапией и трансплантацией печени.[28] Тем не менее, пациенты с синдромом Криглера-Найяра типа II в основном протекают бессимптомно и могут редко проявляться желтухой и ядерной желтухой.Во время физического осмотра следует тщательно исследовать цвет кожи и склер при свете для оценки желтухи. Например, у пациентов с легкой желтухой или гипербилирубинемией (2–3 мг/дл) можно увидеть только иктеричность склер. Также при гемолитической анемии могут быть анемия и спленомегалия.

Оценка

Первоначальная оценка пациента с желтухой зависит от того, является ли гипербилирубинемия результатом неконъюгированного или конъюгированного билирубина.Положительный анализ мочи на билирубин указывает на конъюгированную гипербилирубинемию. Связанный билирубин растворим в воде; следовательно, он может выводиться с мочой, но не с неконъюгированным билирубином из-за нерастворимости в воде. Кроме того, лабораторные тесты первой линии должны включать измерение уровней общего билирубина в сыворотке с фракционированием (прямое и непрямое, полученное путем вычитания из общего), а затем определение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинтрансаминазы (АЛТ), щелочной фосфатазы и γ- уровень глутамилтранспептидазы (ГГТ), общий анализ крови (ОАК) с исследованием мазка, подсчет ретикулоцитов, прямой тест Кумбса, уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и гаптоглобина.[29] Желтуха с токсическим внешним видом, лихорадкой или аномальным количеством лейкоцитов указывает на сепсис, который требует немедленной оценки и адекватного лечения. Повышенные уровни АСТ и АЛТ являются маркерами повреждения/повреждения гепатоцитов. Однако повышенный уровень щелочной фосфатазы и γ-глутамилтрансферазы свидетельствует о холестазе.

Общий анализ крови является полезным тестом для определения гемолиза, который характеризуется наличием в мазке поврежденных эритроцитов и повышенным содержанием ретикулоцитов.У пациентов, когда уровень общего билирубина в сыворотке превышает 3,0 мг/дл, клинически проявляется желтуха. Гипербилирубинемия считается неконъюгированной, когда уровень конъюгированного билирубина составляет менее 15% от ТБ. При конъюгированной гипербилирубинемии уровень конъюгированного билирубина высокий и составляет более 20% от общего билирубина. Как правило, у пациентов с каротинемией также наблюдается пожелтение кожи, но не наблюдается повышения уровня билирубина в сыворотке. При физикальном обследовании выявлена ​​каротинемия из-за избыточного потребления каротина, т.е.г., морковь, персики и др., можно отличить от желтухи по отсутствию иктеричности склер при каротинемии и по пигментации подошв, ладоней и других участков. Компьютерная аксиальная томография (КТ) и ультразвуковое сканирование являются полезными инструментами для дифференциации холестаза (внутрипеченочного и внепеченочного) от гепатоцеллюлярного заболевания при обследовании пациента с конъюгированной гипербилирубинемией, которая не является предметом обзора.

Лечение/управление

Желтуха новорожденных

В большинстве случаев легкой неонатальной желтухи лечение не требуется, и она проходит сама по себе в течение нескольких недель.В случаях умеренной или тяжелой желтухи (туберкулез более 15 мг/дл) фототерапия является безопасным вариантом. Во время фототерапии кожа ребенка подвергается воздействию света в сине-зеленом спектре (460-490 нм) таким образом, что билирубин трансформируется в люмирубин, водорастворимый изомер, и снижается его токсичность за счет увеличения его выведения как с мочой, так и с мочой. стул.[30][31] Крайне важно поддерживать надлежащую гидратацию и диурез во время фототерапии. Нефильтрованный солнечный свет имеет ультрафиолетовое излучение (<400 нм), что увеличивает риск солнечных ожогов и рака кожи.Следовательно, нефильтрованный солнечный свет не используется для фототерапии.

В некоторых случаях младенцы несут антитела от матери, что может привести к быстрому разрушению неонатальных эритроцитов (из-за разницы в группе крови), внутривенное переливание иммуноглобулина (ВВИГ), которое может снизить уровень антител, может быть выбором лечения. В редких случаях тяжелой неонатальной желтухи, когда другие методы лечения не работают, может быть выполнено обменное переливание крови.[33] В ходе этой процедуры небольшое количество детской крови неоднократно забирается и заменяется донорской кровью для снижения уровня билирубина и материнских антител.Общий билирубин снижается до 50-75 процентов от дообменного уровня при двукратном обменном переливании.

Синдром Жильбера

Наиболее важной частью для клиницистов в ведении и уходе за пациентами с синдромом Жильбера (СГ) является признание того, что это относительно доброкачественное заболевание с хорошим прогнозом. Диагноз СГ требует нормальных функциональных тестов печени, повышенного уровня билирубина и генетического тестирования для дальнейшего подтверждения заболевания. Из-за доброкачественной и незначительной природы этого синдрома использование лекарств для его лечения не оправдано.Существует повышенный риск побочных эффектов и токсичности при использовании некоторых препаратов, таких как ацетаминофен и иринотекан, которые конъюгируются в печени.[5] Было показано, что фенобарбитал нормализует уровень билирубина.

Синдром Криглера-Наджара Тип II

Пациенты с синдромом Криглера-Найяра II типа реагируют на терапию фенобарбиталом. Поскольку ЦНС2 протекает мягче, фенобарбитал эффективно снижает уровень билирубина в плазме у этих пациентов на 25 %. В некоторых случаях пациентам с выраженной гипербилирубинемией может потребоваться фототерапия или обменное переливание крови.Однако часто пациентам с синдромом II типа может не требоваться никакого лечения, но может потребоваться рутинное наблюдение. Цель состоит в том, чтобы поддерживать уровень ТБ ниже 15 мг/дл.

Синдром Криглера-Наджара I типа

В отличие от ЦНС2, пациенты с ЦНС1 не реагируют на терапию фенобарбиталом из-за отсутствия фермента. Необходимо быстрое лечение ядерной желтухи, чтобы предотвратить разрушительные неврологические последствия. Неотложное лечение билирубиновой энцефалопатии основано на повторных переливаниях плазмы с последующей длительной фототерапией.[28] Процесс переливания плазмафереза ​​вымывает насыщенный билирубином альбумин и обеспечивает свободный белок, который выманивает билирубин из тканей. Для поддержания уровня неконъюгированной гипербилирубинемии ниже нейротоксического порога пациентам с синдромом Криглера-Найяра типа I обычно требуется фототерапия в течение 10–12 часов в день. Фототерапия помогает преобразовать билирубин в более водорастворимые изоформы билирубина, которые могут выделяться с мочой. Эффективность фототерапии дозозависима и зависит от интенсивности света, экспозиции поверхности тела или используемых отражающих зеркал.Кратковременными осложнениями фототерапии являются снижение сердечного выброса и почечной перфузии, гипертермия, усиление церебральной перфузии, окислительный стресс, кожная сыпь, прерывание грудного вскармливания и редко синдром бронзового ребенка [30]. Синдром бронзового ребенка представляет собой редкое, обратимое изменение цвета темной, серовато-коричневой кожи, сыворотки и мочи, вызванное пигментированными бронзой фотоизомерами, идентифицированное у младенцев, получавших фототерапию. [34] Пигменты выводятся медленно после прекращения фототерапии, и разрешение наблюдается в течение нескольких недель без каких-либо последствий.[35]   Некоторыми побочными эффектами, связанными с длительной фототерапией, являются ограничение активности, задержка нормального развития, диарея, снижение прибавки в весе, проблемы с поддержанием температуры тела и риск судорог (выше у мальчиков).[36]

Пероральный фосфат кальция может быть ценным дополнением к фототерапии при синдроме Криглера-Наджара типа I, прерывая энтерогепатическую циркуляцию билирубина.[37] Лечение ингибиторами гемоксигеназы (олово-мезопорфирин) помогает снизить уровень билирубина в плазме, но не рекомендуется в течение длительного времени из-за их побочных эффектов.[38]

Плазмаферез также используется для быстрого снижения уровня билирубина в крови.[28] В ходе этой процедуры из крови удаляются нежелательные вещества (токсины и компоненты плазмы), а плазма заменяется другой человеческой плазмой перед переливанием крови обратно пациенту.

У пациентов с синдромом Криглера-Найяра типа I ортотопическая трансплантация печени может считаться определенной формой терапии и должна выполняться до появления неврологических нарушений.[39] Трансплантация гепатоцитов исследуется как альтернатива трансплантации печени.[40] Генная терапия — еще один подход к лечению ЦНС1. Значительное улучшение, ведущее к пожизненному излечению от болезни, может быть достигнуто клинически с помощью генной терапии путем замены дефектного гена на нормальный [41]. В настоящее время для лечения ЦНС1 рассматривается перенос гена, который может снизить уровень билирубина на несколько лет путем частичной замены гена, контролирующего активность билирубин-глюкуронозилтрансферазы у пациентов.Длительный мониторинг важен для пациентов с риском внезапного повышения уровня билирубина в сыворотке.

Фармакологический менеджмент

Пациенты с синдромом Криглера-Найяра II типа не нуждаются в лечении, и их можно лечить фенобарбиталом. Кроме того, при синдроме Жильбера медикаментозная терапия не требуется, и было показано, что фенобарбитал эффективно снижает выработку билирубина. Обычно для лечения пациентов с синдромом Криглера-Наджара I типа используются фенобарбитал, кальций (инфузии), урсодезоксихолевая кислота, металлопорфирины, хлорпромазин и холестирамин.

Фенобарбитал увеличивает как конъюгацию, так и экскрецию билирубина путем стимуляции гена фермента UGT1A1, который индуцирует выработку конъюгированного билирубина и тем самым снижает уровень билирубина в сыворотке на 25%. Урсодезоксихолевая кислота увеличивает поступление желчи, элиминацию желчи в желудочно-кишечный тракт, тем самым снижая уровень общего билирубина в сыворотке.[42]

Металлопорфирины, такие как олово-мезопорфирин (SnMp), ингибируют активность фермента гемоксигеназы, который является лимитирующей стадией образования билирубина в результате метаболизма гема.[43][44] Они уменьшают потребность в фототерапии и потребность в постоянной госпитализации.[45][46][47] Кальций (настои), подобно фосфату кальция, связывается с билирубином в кишечнике и увеличивает экскрецию билирубина с калом.

Дифференциальный диагноз

Неконъюгированная гипербилирубинемия может быть вызвана нарушением регуляции метаболизма билирубина, которое включает выработку билирубина, поглощение гепатоцитами и конъюгацию. Клиницисту следует отличать неконъюгированную гипербилирубинемию от других состояний со сходными клиническими проявлениями.Гемолитические анемии и рассасывание гематомы значительно повышают уровень неконъюгированного билирубина. Гемолитические анемии могут приводить к умеренному повышению уровня билирубина с клиническими симптомами или без них. Гемолитические расстройства, такие как дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД), серповидноклеточная анемия, талассемия, изоиммуноопосредованный гемолиз и аутоиммунные расстройства, следует учитывать при диагностике.[48]

Наследственные нарушения фермента глюкуронозилтрансферазы (UGT1A1), такие как синдром Жильбера и синдромы Криглера-Найяра (ЦНС1 и ЦНС2), могут препятствовать полной конъюгации билирубина и тем самым вызывать неконъюгированную гипербилирубинемию различной степени, в зависимости от ингибирования фермента при каждом заболевании .В дополнение к наследственным заболеваниям другие состояния, такие как портосистемные шунты, застойная сердечная недостаточность, поражение печени, дизэритропоэз и гипертиреоз, также могут способствовать нарушению конъюгации билирубина и должны учитываться при постановке диагноза. Дополнительные соображения при диагностике неконъюгированной гипербилирубинемии включают препараты, препятствующие захвату или конъюгации билирубина (рифампицин, пробенецид или другие рифамициновые антибиотики, кетоконазол, амитриптилин и ингибиторы протеазы), хронические заболевания печени, тиреотоксикоз, инфекции и физиологическую неонатальную желтуху, возникающую в результате незрелая конъюгирующая способность фермента UGT1A1.[49][50][51]

Прогноз

Прогноз при неонатальной желтухе отличный, если пациент получает рекомендованный стандарт лечения. В большинстве случаев желтуха проходит в течение одной или двух недель. В некоторых случаях, таких как желтуха грудного молока и желтуха материнской сыворотки, желтуха может сохраняться в течение нескольких недель. Таким образом, необходимо тщательно контролировать уровень билирубина в сыворотке крови пациента с соответствующей корректировкой лечения для предотвращения стойкой гипербилирубинемии и, как следствие, ядерной желтухи и вызванной билирубином неврологической дисфункции.Прогноз у больных с неэффективным эритропоэзом, вызывающим гиперпродукцию билирубина, также отличный и зависит от причины. Пациенты с синдромом Криглера-Наджара типа I имеют высокий риск развития ядерной желтухи и поэтому имеют плохой прогноз и нуждаются в интенсивном, агрессивном лечении. Однако прогноз у пациентов с синдромом Криглера-Наджара II типа более благоприятен и редко связан с ядерной желтухой. Синдром Жильбера является доброкачественным заболеванием, и у пациентов с этим синдромом отличный прогноз.Человек, страдающий этим наследственным заболеванием, может жить нормальной жизнью. Недавние исследования показали, что у человека с синдромом Жильбера низкий риск сердечно-сосудистых заболеваний, возможно, из-за повышения уровня билирубина, уменьшающего окислительный стресс.[52][53] Долгосрочная выживаемость определяется у пациентов, перенесших трансплантацию печени.[54]

Осложнения

Экстремальная гипербилирубинемия (ТБ от 25 до 30 мг/дл) может вызвать билирубиновую энцефалопатию, ядерную желтуху, которая обычно характеризуется отложением неконъюгированного билирубина (желтое пятно) в клетках головного мозга.Некроз/повреждение нейронов происходит в базальных ганглиях, гиппокампе, ядрах гипоталамуса, промежуточном мозге, среднем мозге, ответственных за нейрогуморальный и электролитный контроль, ядрах ствола головного мозга, ответственных за глазодвигательную и слуховую функции, и в мозжечке, откладывающемся в виде осадка билирубин-фосфатидилхолина. Обычно страдают зрение, слух, речь, познание, походка и язык. Клинические проявления включают детский церебральный паралич, глухоту, судороги, нарушения зрения и гипоплазию зубной эмали.[59]

Предупреждение и просвещение пациентов

Пациенты и их семьи должны получать информацию о желтухе и ее последствиях. Больным необходимо понимать роль неконъюгированной гипербилирубинемии в проявлении желтухи и ее тяжести. Пациенты нуждаются в консультировании относительно внешности или симптомов желтухи. В случае неонатальной желтухи родители должны знать о причине физиологической или нефизиологической желтухи и доступных вариантах лечения.Пациентам с любыми изменениями психического или нервного поведения следует немедленно проконсультироваться с врачом. Будущие родители с семейным анамнезом наследственных синдромов Криглера-Наджара должны обратиться за генетической консультацией. Пациенты и их семьи должны быть проинформированы об аутосомно-рецессивном типе наследования.

Улучшение результатов медицинского персонала

Лечение неконъюгированной гипербилирубинемии требует межпрофессиональной совместной работы, поскольку она может быть результатом множественных расстройств или заболеваний.Что касается дифференциальной диагностики неконъюгированной гипербилирубинемии, то здесь необходима хорошая координация между врачами первичного звена, гастроэнтерологами, гематологами, педиатром и другими специалистами. Подробный анамнез приема лекарств, вызывающих дисфункцию печени, имеет решающее значение для лечения. Исход у большинства пациентов с неконъюгированной гипербилирубинемией отличный, когда они получают лечение в соответствии с принятыми рекомендациями с минимальными последствиями для нервной системы и развития или с минимальными последствиями.[60] Синдромы Криглера-Наджара, особенно тип 1, с другой стороны, имеют высокий риск опасной для жизни ядерной желтухи, которая требует пожизненного наблюдения и лечения.

Рисунок

Путь метаболизма билирубина в гепатоците. Билирубин-G соответствует глюкуронату билирубина, где донором является уридиндифосфат глюкуроновая кислота (УДФ-ГК). Это катализируется ферментом уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазой (UGT1A1). Гилберт (подробнее…)

Ссылки

1.
Фарго М.В., Гроган С.П., Сагуил А. Оценка желтухи у взрослых. Ам семейный врач. 2017 01 февраля; 95 (3): 164-168. [PubMed: 28145671]
2.
Roche SP, Kobos R. Желтуха у взрослого пациента. Ам семейный врач. 2004 г., 15 января; 69 (2): 299–304. [PubMed: 14765767]
3.
Мемон Н., Вайнбергер Б.И., Хеги Т., Алексунес Л.М. Наследственные нарушения клиренса билирубина. Педиатр Рез. 2016 март; 79(3):378-86. [Бесплатная статья PMC: PMC4821713] [PubMed: 26595536]
4.
Радлович Н. Наследственные гипербилирубинемии. Серп Арх Целок Лек. 2014 март-апрель;142(3-4):257-60. [PubMed: 24839786]
5.
Рамакришнан Н., Биттар К., Джалал И. StatPearls [Интернет]. Издательство StatPearls; Остров сокровищ (Флорида): 28 сентября 2021 г. Нарушение конъюгации билирубина. [PubMed: 29494090]
6.
Franchini M, Targher G, Lippi G. Уровни билирубина в сыворотке и риск сердечно-сосудистых заболеваний: Янус Бифронс? Adv Clin Chem. 2010;50:47-63. [PubMed: 20521440]
7.
Витек Л., Швертнер Х.А. Катаболический путь гема и его защитные эффекты при заболеваниях, опосредованных окислительным стрессом. Adv Clin Chem. 2007;43:1-57. [PubMed: 17249379]
8.
Витек Л., Остров Д.Д. Биохимия и метаболизм билирубина; вредные и защитные аспекты. Курр Фарм Дез. 2009;15(25):2869-83. [PubMed: 19754364]
9.
Jedlitschky G, Hoffmann U, Kroemer HK. Структура и функция белка MRP2 (ABCC2) и его роль в распределении лекарств.Мнение эксперта Препарат Метаб Токсикол. 2006 г., июнь; 2(3):351-66. [PubMed: 16863439]
10.
Деннери П.А., Сейдман Д.С., Стивенсон Д.К. Неонатальная гипербилирубинемия. N Engl J Med. 2001 22 февраля; 344 (8): 581-90. [PubMed: 11207355]
11.
Кенрайт С., Леви А.Дж. Сайты конкуренции в избирательном поглощении печенью рифамицина-СВ, флаваспидовой кислоты, билирубина и бромсульфталеина. Кишка. 1974 март; 15 (3): 220-6. [Бесплатная статья PMC: PMC1412884] [PubMed: 4842968]
12.
АРИАС И.М., ВОЛЬФСОН С., ЛЮСИ Дж.Ф., МАККЕЙ Р.Дж.ТРАНЗИЕНТНАЯ СЕМЕЙНАЯ НОВОРОЖДЕННАЯ ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИЯ. Джей Клин Инвест. 1965 Сентябрь; 44: 1442-50. [Статья бесплатно PMC: PMC292625] [PubMed: 14332157]
13.
Grunebaum E, Amir J, Merlob P, Mimouni M, Varsano I. Легкая желтуха груди: естественное течение, семейная заболеваемость и поздний исход развития нервной системы у младенца. Eur J Педиатр. 1991 г., февраль; 150(4):267-70. [PubMed: 2029918]
14.
Maisels MJ, Clune S, Coleman K, Gendelman B, Kendall A, McManus S, Smyth M. Естественная история желтухи у преимущественно грудных детей.Педиатрия. 2014 г., август; 134 (2): e340-5. [PubMed: 25049352]
15.
Maisels MJ, Kring E. Продолжительность пребывания, желтуха и повторная госпитализация. Педиатрия. 1998 г., июнь; 101 (6): 995-8. [PubMed: 9606225]
16.
Чжан Д., Чандо Т.Дж., Эверетт Д.В., Паттен С.Дж., Дехал С.С., Хамфрис В.Г. Ингибирование in vitro глюкуронозилтрансфераз UDP атазанавиром и другими ингибиторами протеазы ВИЧ и связь этого свойства с глюкуронированием билирубина in vivo. Препарат Метаб Распоряжение.2005 ноябрь; 33 (11): 1729-39. [PubMed: 16118329]
17.
Вудгейт П., Джардин, Лос-Анджелес. Желтуха новорожденных: фототерапия. БМЖ Клин Эвид. 2015 г., 22 мая 2015 г. [бесплатная статья PMC: PMC4440981] [PubMed: 25998618]
18.
Эбрахими А., Рахим Ф. Синдром Криглера-Наджара: современные перспективы и применение клинической генетики. Endocr Metab Цели для лечения иммунных расстройств. 2018;18(3):201-211. [PubMed: 29237388]
19.
Lampe JW, Bigler J, Horner NK, Potter JD.Полиморфизм UDP-глюкуронозилтрансферазы (UGT1A1*28 и UGT1A6*2) у представителей европеоидной расы и азиата: взаимосвязь с концентрацией билирубина в сыворотке. Фармакогенетика. 1999 июнь;9(3):341-9. [PubMed: 10471066]
20.
Clementi M, Di Gianantonio E, Fabris L, Forabosco P, Strazzabosco M, Tenconi R, Okolicsanyi L. Наследование гипербилирубинемии: свидетельство основного аутосомно-рецессивного гена. Копать печень Dis. 2007 г., апрель; 39 (4): 351-5. [PubMed: 17347060]
21.
Мурака М., Февери Дж.Влияние секса и половых стероидов на билирубин уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазную активность печени крыс. Гастроэнтерология. 1984 г., август; 87 (2): 308–313. [PubMed: 6428963]
22.
Auclair C, Hakim J, Boivin P, Troube H, Boucherot J. Активность билирубина и паранитрофенолглюкуронилтрансферазы печени у пациентов с синдромом Жильбера Попытка биохимического разрушения синдрома Жильбера . Фермент. 1976;21(2):97-107. [PubMed: 816648]
23.
Bosma PJ, Chowdhury JR, Bakker C, Gantla S, de Boer A, Oostra BA, Lindhout D, Tytgat GN, Jansen PL, Oude Elferink RP.Генетическая основа сниженной экспрессии билирубина УДФ-глюкуронозилтрансферазы 1 при синдроме Жильбера. N Engl J Med. 1995 02 ноября; 333 (18): 1171-5. [PubMed: 7565971]
24.
Erps LT, Ritter JK, Hersh JH, Blossom D, Martin NC, Owens IS. Идентификация двух одиночных замен оснований в локусе гена UGT1, которые отменяют активность билирубин уридиндифосфат глюкуронозилтрансферазы in vitro. Джей Клин Инвест. 1994 г., февраль; 93(2):564-70. [Бесплатная статья PMC: PMC293879] [PubMed: 7
5]
25.
Стивенсон Д.К., Времан Х.Дж., Вонг Р.Дж. Производство билирубина и риск нейротоксичности билирубина. Семин Перинатол. 2011 июнь;35(3):121-6. [PubMed: 21641484]
26.
Sticova E, Jirsa M. Новое понимание метаболизма билирубина и его клиническое значение. Мир J Гастроэнтерол. 2013 14 октября; 19 (38): 6398-407. [Бесплатная статья PMC: PMC3801310] [PubMed: 24151358]
27.
Тротман Б.В., Шоу Л., Рой-Чоудхури Дж., Малет П.Ф., Розато Э.Ф. Влияние фенобарбитала на параметры сыворотки и желчевыводящих путей у больного с синдромом Криглера-Наджара II типа и приобретенным холестазом.Dig Dis Sci. 1983 авг; 28 (8): 753-62. [PubMed: 6872808]
28.
Штраус К.А., Альфорс К.Э., Солтыс К., Мазарейгос Г.В., Янг М., Боузер Л.Е., Фокс М.Д., Сквайрс Дж.Е., Маккирнан П., Бригатти К.В., Пуффенбергер Э.Г., Карсон В.Дж., Времан Х.Дж. Синдром Криглера-Наджара Тип 1: патофизиология, естественная история и терапевтические границы. Гепатология. 2020 июнь;71(6):1923-1939. [Бесплатная статья PMC: PMC7

6] [PubMed: 31553814]

29.
Winger J, Michelfelder A. Диагностический подход к пациенту с желтухой.Прим Уход. 2011 сен;38(3):469-82; VIII. [PubMed: 21872092]
30.
Hansen TWR, Maisels MJ, Ebbesen F, Vreman HJ, Stevenson DK, Wong RJ, Bhutani VK. Шестьдесят лет фототерапии желтухи новорожденных — от случайного наблюдения до стандартизированного лечения и спасения миллионов. Дж. Перинатол. 2020 фев; 40 (2): 180-193. [PubMed: 31420582]
31.
Ennever JF, Costarino AT, Polin RA, Speck WT. Быстрый клиренс структурного изомера билирубина при фототерапии.Джей Клин Инвест. 1987 июнь; 79 (6): 1674-8. [Бесплатная статья PMC: PMC424499] [PubMed: 3584465]
32.
Щербины Х.С., Юссеф Д.М., Щербини А.С., Эль-Бехеди Р., Шериф Л.М. Высокоинтенсивный светодиод против люминесцентных ламп для интенсивной фототерапии у новорожденных. Педиатр Int Child Health. 2016 май; 36(2):127-33. [PubMed: 25844870]
33.
Flaherman VJ, Kuzniewicz MW, Escobar GJ, Newman TB. Общий билирубин сыворотки превышает порог обменно-трансфузионного в условиях универсального скрининга.J Педиатр. 2012 май; 160(5):796-800.e1. [PubMed: 22133423]
34.
Rubaltelli FF, Da Riol R, D’Amore ES, Jori G. Синдром бронзового ребенка: свидетельство повышенной концентрации медных порфиринов в тканях. Акта Педиатр. 1996 март; 85(3):381-4. [PubMed: 8696003]
35.
Тан К.Л., Джейкоб Э. Синдром бронзового ребенка. Acta Pediatr Scand. 1982 г., май; 71 (3): 409-14. [PubMed: 7136654]
36.
Newman TB, Wu YW, Kuzniewicz MW, Grimes BA, McCulloch CE.Детские судороги после фототерапии. Педиатрия. 2018 Oct;142(4) [PubMed: 30249623]
37.
Van Der Veere CN, Schoemaker B, Bakker C, Van Der Meer R, Jansen PL, Elferink RP. Влияние диетического фосфата кальция на распределение билирубина у крыс с неконъюгированной гипербилирубинемией. Гепатология. 1996 Сентябрь; 24 (3): 620-6. [PubMed: 8781334]
38.
Эванс Д. Желтуха новорожденных. БМЖ Клин Эвид. 2007 01 июня; 2007 [бесплатная статья PMC: PMC2943774] [PubMed: 19454091]
39.
Шауэр Р., Штангл М., Ланг Т., Циммерманн А., Чоукер А., Гербес А.Л., Шильдберг Ф.В., Рау Х.Г. Лечение болезни Криглера-Наджара 1 типа: актуальность ранней трансплантации печени. J Pediatr Surg. 2003 авг; 38 (8): 1227-31. [PubMed: 12891498]
40.
Амброзино Г., Варотто С., Стром С.К., Гуарисо Г., Франчин Э., Миотто Д., Каэнаццо Л., Бассо С., Карраро П., Валенте М.Л., Д’Амико Д., Занкан Л., Д. ‘Антига Л. Изолированная трансплантация гепатоцитов при синдроме Криглера-Найяра типа 1. Трансплантация клеток.2005;14(2-3):151-7. [PubMed: 15881424]
41.
Birraux J, Menzel O, Wildhaber B, Jond C, Nguyen TH, Chardot C. Шаг к генной терапии печени: эффективная коррекция генетического дефекта гепатоцитов, выделенных у пациента с болезнью Криглера -Синдром Наджара 1 типа с лентивирусными переносчиками. Трансплантация. 2009 15 апреля; 87 (7): 1006-12. [PubMed: 19352119]
42.
Хонар Н., Гашгаи Саади Э., Саки Ф., Пишва Н., Шакибазад Н., Хоссейни Тешнизи С. Влияние урсодезоксихолевой кислоты на непрямую гипербилирубинемию у новорожденных, получавших фототерапию.J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2016 Январь; 62 (1): 97-100. [PubMed: 26020375]
43.
Valaes T, Petmezaki S, Henschke C, Drummond GS, Kappas A. Борьба с желтухой у недоношенных новорожденных с помощью ингибитора выработки билирубина: исследования с олово-мезопорфирином. Педиатрия. 1994 г., январь; 93 (1): 1–11. [PubMed: 8265301]
44.
Каппас А., Драммонд Г.С. Контроль метаболизма гема синтетическими металлопорфиринами. Джей Клин Инвест. 1986 г., февраль; 77 (2): 335-9. [Бесплатная статья PMC: PMC423351] [PubMed: 3511095]
45.
Суреш Г.К., Мартин К.Л., Солл РФ. Металлопорфирины для лечения неконъюгированной гипербилирубинемии у новорожденных. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(2):CD004207. [PubMed: 12804504]
46.
Bhutani VK, Poland R, Meloy LD, Hegyi T, Fanaroff AA, Maisels MJ. Клинические испытания мезопорфирина олова для предотвращения неонатальной гипербилирубинемии. Дж. Перинатол. 2016 июль; 36 (7): 533-9. [PubMed: 26938918]
47.
Martinez JC, Garcia HO, Otheguy LE, Drummond GS, Kappas A.Контроль тяжелой гипербилирубинемии у доношенных новорожденных с помощью ингибитора продукции билирубина Sn-мезопорфирина. Педиатрия. 1999 янв; 103(1):1-5. [PubMed: 9917431]
48.
Каплан М., Бейтлер Э., Времан Х.Дж., Хаммерман С., Леви-Лахад Э., Ренбаум П., Стивенсон Д.К. Неонатальная гипербилирубинемия у гетерозигот с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Педиатрия. 1999 г., июль; 104 (1 часть 1): 68–74. [PubMed: 103]
49.
Johnston DE. Особые соображения при интерпретации функциональных проб печени.Ам семейный врач. 1999 г., 15 апреля; 59(8):2223-30. [PubMed: 10221307]
50.
Льюис Дж. Х. Медикаментозное заболевание печени. Мед Клин Норт Ам. 2000 г., сен. 84(5):1275-311, х. [PubMed: 11026929]
51.
Сингх А., Кодуру Б., Карлайл С., Ахтер Х., Лю Р.М., Шредер К., Брандес Р.П., Ойциус Д.М. НАДФН-оксидаза 4 модулирует печеночные ответы на липополисахарид, опосредованные Toll-подобным рецептором-4. Научный представитель 2017 г. 30 октября; 7 (1): 14346. [Бесплатная статья PMC: PMC5662726] [PubMed: 2
12]
52.
Kundur AR, Santhakumar AB, Bulmer AC, Singh I. Слегка повышенный уровень неконъюгированного билирубина связан со сниженным тромбогенезом и воспалением, связанным с активацией тромбоцитов, при синдроме Жильбера. Тромбоциты. 2017 дек; 28 (8): 779-785. [PubMed: 28300459]
53.
Lin JP, O’Donnell CJ, Schwaiger JP, Cupples LA, Lingenhel A, Hunt SC, Yang S, Kronenberg F. Ассоциация между аллелем UGT1A1*28, уровнями билирубина и коронарными заболеваниями сердечно-сосудистые заболевания в Framingham Heart Study.Тираж. 2006 03 октября; 114 (14): 1476-81. [PubMed: 17000907]
54.
ван дер Вере К.Н., Синаасаппел М., Макдонах А.Ф., Розенталь П., Лабрун П., Одиевр М., Февери Дж., Отте Дж.Б., МакКлин П., Бюрк Г., Масаковски В., Сперл В., Моват А.П., Вергани Г.М., Хеллер К., Уилсон Дж.П., Шеперд Р., Янсен П.Л. Текущая терапия синдрома Криглера-Наджара 1 типа: отчет мирового регистра. Гепатология. 1996 авг; 24 (2): 311-5. [PubMed: 86

]

55.
Good WV, Hou C. Зрительно-кортикальная неврологическая дисфункция, вызванная билирубином.Semin Fetal Neonatal Med. 2015 фев; 20 (1): 37-41. [PubMed: 25577655]
56.
Olds C, Oghalai JS. Аудиологическое нарушение, связанное с индуцированным билирубином неврологическим повреждением. Semin Fetal Neonatal Med. 2015 фев; 20 (1): 42-46. [Статья бесплатно PMC: PMC4314954] [PubMed: 25575899]
57.
Роуз Дж., Вассар Р. Двигательные расстройства из-за токсичности билирубина. Semin Fetal Neonatal Med. 2015 фев; 20 (1): 20-25. [Бесплатная статья PMC: PMC4388741] [PubMed: 25524299]
58.
Wusthoff CJ, Loe IM.Влияние билирубин-индуцированной неврологической дисфункции на исходы развития нервной системы. Semin Fetal Neonatal Med. 2015 фев; 20 (1): 52-57. [Бесплатная статья PMC: PMC4651619] [PubMed: 25585889]
59.
Амин С.Б., Салуджа С., Саили А., Орландо М., Ван Х., Лароя Н., Агарвал А. Хроническая слуховая токсичность у поздних недоношенных и доношенных детей со значительным Гипербилирубинемия. Педиатрия. 2017 Oct;140(4) [Бесплатная статья PMC: PMC5613832] [PubMed: 28954873]
60.
Newman TB, Liljestrand P, Jeremy RJ, Ferriero DM, Wu YW, Hudes ES, Escobar GJ., Исследовательская группа по желтухе и грудному вскармливанию. Исходы среди новорожденных с уровнем общего билирубина сыворотки 25 мг/дл и более. N Engl J Med. 2006 04 мая; 354 ​​(18): 1889-900. [PubMed: 16672700]

Билирубин – обзор | ScienceDirect Topics

Поступление билирубина в мозг

Считается, что билирубин проникает в мозг посредством нескольких механизмов. К ним относятся: (1) продукция билирубина, превышающая нормальную буферную способность крови и тканей; (2) изменения билирубинсвязывающей способности альбумина и других белков, приводящие к присутствию неконъюгированного билирубина в кровотоке; (3) повышение проницаемости ЦНС для билирубина вследствие нарушения гематоэнцефалического барьера; и (4) другие факторы, которые могут влиять на ранее упомянутые или действовать через новые независимые механизмы.

Неконъюгированный билирубин является неполярным и растворимым в липидах, а его растворимость в воде плазмы крайне мала, что обуславливает его связывание в плазме в первую очередь с альбумином. Связывание с другими компонентами крови (β-глобулином, мембранами эритроцитов и тромбоцитами) также может происходить при превышении способности связывания альбумина для билирубина. Долгое время считалось, что билирубиновая токсичность возникает, когда способность связывания альбумина для билирубина становится насыщенной, а концентрация несвязанного или «свободного» билирубина (билирубина в водной фазе) повышается в крови.Является ли это на самом деле основным патофизиологическим механизмом ядерной желтухи, остается нерешенным.

Молекула альбумина человека способна связывать по крайней мере две молекулы билирубина, причем первая молекула связывается более прочно, чем вторая. Дополнительные классы сайтов связывания, если они функционируют in vivo, имеют гораздо более низкую аффинность, чем первые два. При молярном соотношении 1 каждый грамм человеческого альбумина связывает 8,2 мг билирубина. Таким образом, при средней концентрации альбумина 3 г/дл первый сайт связывания должен быть способен связывать 25 мг билирубина/дл сыворотки или плазмы.Второй сайт связывания должен быть способен связывать дополнительно 25 мг/дл при общей связывающей способности 50 мг/дл.

Для измерения связывания билирубина с альбумином были предложены различные методы, но их применение и интерпретация в клиническом ведении не являются общепринятыми. Методы связывания красителя с использованием 2-(4′-гидроксибензоазо)бензойной кислоты и прямого желтого-7 основаны на измерении резервных участков связывания на молекуле альбумина и должны указывать на надвигающийся риск.Методы колоночной хроматографии (сефадекс G-25), спектрофотометрический метод замещения салицилата (индекс насыщения), метод захвата эритроцитов и метод окисления (метод пероксидазы) должны быть способны обнаруживать небольшое увеличение несвязанного билирубина или «слабо связанного» билирубина. билирубин, что теоретически указывает на повышенный риск развития ядерной желтухи. 3,4 Тем не менее, текущих лабораторных и клинических данных по-прежнему недостаточно, чтобы рекомендовать использование либо одного метода, либо комбинации методов для клинического ведения новорожденных с неконъюгированной гипербилирубинемией у новорожденных.Кроме того, может быть ложно обнадеживающим предположение, что способность к связыванию in vitro будет надежно оставаться неизменной в системе in vivo, которая столь динамично меняется в течение первых постнатальных дней.

Глюкуронид билирубина – обзор

Глюкурониды билирубина

Моно- и диглюкурониды билирубина являются конечными продуктами распада гема. Деградация гема начинается в макрофагах селезенки, где макрофаги очищают стареющие эритроциты. Билирубин, конечный продукт макрофагальной стадии катаболизма гема, транспортируется в печень в связанном с альбумином состоянии.Захват свободного билирубина печенью, вероятно, происходит путем пассивной диффузии. В гепатоците билирубин превращается в моно- и диклюкуроноиды с помощью уридин-дифосфата (УДФ)-глюкуронидтрансферазы 1A1 (UGT1A1) и либо транспортируется в желчь с помощью MRP2 или BCRP, либо выводится обратно в плазму с помощью MRP3 (Iusuf et al. , 2012). Глюкурониды билирубина плазмы повторно захватываются гепатоцитами через OATP1B1 и OATP1B3.

Нарушение канальцевого оттока из-за нарушения функции MRP2 известно уже несколько десятилетий и называется синдромом Дубина-Джонсона.Совсем недавно было показано, что за синдромом Ротора стоит комбинированный дефицит ОАТР1В1 и ОАТР1В3. Оба заболевания проявляются сопряженными гипербилирубинемиями и, как следствие, желтухой.

MRP2, а также OATP1B1 и OATP1B3 являются переносчиками широкой субстратной специфичности с десятками подтвержденных лекарственных субстратов. Статины (Neuvonen et al. , 2006; Noe et al. , 2007; Kitamura et al. , 2008) и эзетимиб (Oswald et al. , 2008), а также и др., 2012) являются прототипами субстратов как OATP, так и MRP2. Одной из наиболее распространенных токсичностей, связанных с лечением этими соединениями, является желтуха и гепатотоксичность (Idilman et al. , 2010; Bergmann et al. , 2012). Рифампицин является известным ингибитором OATP1B1 (Hirano et al. , 2006) и OATP1B3 (Kusuhara et al. , 2013). В исследовании гепатотоксичности, связанной с лечением противотуберкулезными препаратами, гепатотоксичность наблюдалась только у пациентов, получавших рифампицин (Taneja and Kaur, 1990).У 30% больных в группе, получавшей рифампицин, была выявлена ​​гепатотоксичность, из них у 26% — клиническая желтуха, у остальных (4%) — безжелтушный гепатит. ОАТР1В1 и ОАТР1В3 являются участками опосредованного переносчиком межлекарственного взаимодействия таких препаратов, как статины (Elsby et al. , 2012), а также рифампицин (Choi et al. ., 2011b; Varma et al. , 2013). . Потенциал взаимодействия эзетимиба, опосредованный OATP1B1 (Oswald et al. , 2010), четко не показан; тем не менее, количество исследований ограничивалось использованием одного совместно назначаемого препарата, сиролимуса.

Таким образом, вызванное лекарствами повышение уровня глюкуронидов билирубина в сыворотке крови является биомаркером гепатотоксичности и может быть ранним признаком потенциального лекарственного взаимодействия конкретного препарата. Глюкуронидные конъюгаты многих лекарств также являются обычными субстратами MRP2 и OATP. Поскольку образование белковых аддуктов ацилглюкуронидами, такими как глюкурониды билирубина (Blanckaert et al. , 1978) и глюкурониды некоторых статинов (Prueksaritanont et al. , 2002), является частой причиной гепатотоксичности (Zhou et al., 2005), их транспортное взаимодействие может быть еще более значительным.

Заметно повышенный непрямой билирубин у 11-летнего афроамериканского мальчика: норма или отклонение от нормы? | Лабораторная медицина

ИСТОРИЯ ЛЕЧЕНИЯ

Пациент: 11-летний афроамериканский мальчик.

Анамнез настоящего заболевания: Пациент поступил с жалобами на тошноту и рвоту в течение 1 недели и желтуху в течение 1 дня; он сообщил об общей усталости.

Анамнез заболевания: У пациента в анамнезе была серповидно-клеточная анемия (тип SS), требующая семи переливаний крови за последние несколько лет.

Лекарства: Motrin PRN, отпускаемый без рецепта (300 мг, каждые 8 ​​часов).

Физикальное обследование: Наблюдались иктеричность склер и пожелтение слизистой оболочки полости рта. Гепатоспленомегалии или измененного психического статуса не наблюдалось.

Семейный анамнез: Признак серповидноклеточной анемии.

Социальная история: Ничего примечательного.

Основные результаты лабораторных исследований: Таблицы 1 и 2

Вопросы:

  1. Каковы самые поразительно необычные результаты лабораторных исследований?

  2. Надежны ли эти патологические лабораторные данные?

  3. Что может быть причиной стойкой гипербилирубинемии у пациента?

  4. Чем могло быть вызвано расхождение между результатами собственной лаборатории и референс-лабораторией по билирубину?

  5. Какой у вас диагноз?

Возможные ответы:

1.Наиболее ярким лабораторным признаком является заметно повышенный уровень общего билирубина (74 мг/дл), состоящего в основном из непрямого (неконъюгированного) билирубина и, в меньшей степени, из прямого (конъюгированного) билирубина (таблица 1).

2. Клинические и лабораторные данные свидетельствуют о сочетании пред-, внутри- и постпеченочного поражения. В нормальных физиологических условиях непрямой билирубин приблизительно равен количеству неконъюгированного билирубина. Заметное повышение уровня неконъюгированного билирубина в сочетании с серповидно-клеточной анемией в анамнезе и умеренно повышенными ферментами аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) указывает на предпеченочное повреждение из-за серповидно-клеточного серповидно-клеточного гемолиза или внутрипеченочное повреждение из-за к серповидноклеточной гепатопатии.Последнее является редким осложнением серповидно-клеточной анемии, которое может включать тяжелую печеночную дисфункцию и энцефалопатию. Кроме того, высокие уровни жирорастворимого неконъюгированного билирубина могут преодолевать гематоэнцефалический барьер и вызывать билирубиновую энцефалопатию. Однако у нашего пациента не было энцефалопатических симптомов; этот отрицательный результат уместен, учитывая наблюдаемый уровень неконъюгированного билибубина.

Ультразвуковое исследование брюшной полости выявило сладж желчного пузыря, желчнокаменную болезнь и расширение внепеченочных желчных протоков, что соответствовало постпеченочному обструктивному процессу, вызывающему высокий уровень билирубина у пациента.Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (ЭРХПГ) была использована для удаления желчных конкрементов пациента из общего желчного протока. Однако его уровень билирубина снизился только на 45% в течение 1 недели после процедуры ЭРХПГ. Преобладание несвязанного билирубина и нормальная активность щелочной фосфатазы не характерны для постпеченочного обструктивного процесса.

Таблица 1.

. Результаты биохимического анализа образцов, полученных в начале лечения и после него. Кроме того, высокий уровень билирубина снижался медленнее, чем ожидалось, в течение 1 недели после удаления камней из общего желчного протока и проведения поддерживающей терапии.Клинические и лабораторные данные свидетельствуют о пре-, внутри- и постпеченочной этиологии. Поэтому достоверность результатов теста на билирубин была поставлена ​​под сомнение.

3. Хотя в большинстве лабораторных тестов общий билирубин разделяется только на 2 категории (т. е. прямой и непрямой), билирубин может существовать в кровотоке в 4 формах: неконъюгированный билирубин, моноконъюгированный билирубин, диконъюгированный билирубин и билипротеин (иногда называемый дельта-билирубином). [Δбили]). В норме несвязанный билирубин преобладает над другими формами в кровеносной системе.Однако при колестатических болезненных состояниях избыток моноконъюгированного и диконъюгированного билирубина может попасть в системный кровоток. В плазме пропионовая группа моноконъюгированного билирубина может образовывать ковалентную амидную связь с остатком лизина на альбумине посредством нуклеофильной неферментативной реакции, в результате чего образуется соединение, называемое билипротеином (рис. 1). В этой ковалентно связанной форме альбумина билипротеин не может выводиться через билиарную систему или с мочой. Вместо этого билипротеин имеет период полураспада в плазме, аналогичный таковому у альбумина (т. е. примерно 3 недели), и может вызывать стойкое повышение уровня общего билирубина у пациента (т. е. не отражающее выздоровление пациента).Более того, билипротеин представляет собой стабильный комплекс, который слишком велик, чтобы проникнуть через гематоэнцефалический барьер и вызвать билирубиновую энцефалопатию. Билипротеин обычно включается в прямые измерения билирубина большинством лабораторных методов, особенно методом Ендрассика-Грофа. Для оценки стойких повышений билирубина исходные образцы и образцы после лечения были отправлены в референс-лабораторию для измерения билипротеина, что дало результаты, показанные в таблице 1.

Рисунок 1

Структура билипротеина: реакция нуклеофильной конденсации остатка лизина на альбумине с группой пропионовой кислоты на моноконъюгированном билирубине

Рисунок 1 билирубин

4.Сравнивая наши внутренние результаты измерения билирубина с результатами референтной лаборатории, мы отметили, что наша собственная лаборатория измеряет общий билирубин и прямой билирубин 1 , а затем рассчитывает непрямой билирубин по следующей формуле:

непрямой билирубин=(общий билирубин)− (прямой билирубин)

С другой стороны, эталонная лаборатория измеряет общий билирубин, конъюгированный билирубин и неконъюгированный билирубин; затем вычисляет билипротеин по наблюдаемой разнице. 2

В начальных и последующих образцах эталонная лаборатория получила несколько более низкий результат общего билирубина. Это могло быть вызвано непреднамеренным воздействием света на образец или осаждением фракций билирубина в результате длительного хранения в холодильнике. Сложнее объяснить тот факт, что референс-лаборатория сообщила о преобладании конъюгированного билирубина, в отличие от наших лабораторных результатов, которые показали избыток непрямого билирубина.Кроме того, несмотря на сообщение о билипротеине как об отдельном фрагменте, эталонная лаборатория сообщила о более высоком уровне конъюгированного билирубина, чем уровень прямого билирубина, о котором сообщила наша лаборатория (рис. 2). Подобное несоответствие может повлиять на решение клинициста, объясняет ли желтуха пациента пре- или внутрипеченочный процесс или постпеченочный процесс.

Возможным объяснением несоответствия между лабораторными результатами могут быть помехи, которые могут привести к более низкому, чем фактическое, измерению билирубина в нашей лаборатории.Недостаточно измеренный прямой билирубин трансформируется в высокий уровень непрямого билирубина, поскольку он рассчитывается как разница между общим и прямым измерениями. Наш внутренний метод дает более низкие результаты из-за гемолиза; однако это было трудно оценить в сильно желтушных образцах этого пациента (Изображение 1). Два внутренних образца имели гемолитические сывороточные индексы, измеренные спектроскопически, равные 5 и 1 соответственно, что согласуется с высоким уровнем гемолиза в первом случае. Кроме того, загрязнение образцов, ошибки разбавления, недостаточное количество реагентов и другие проблемы, присущие нашему собственному тесту, также могли снизить точность измерения прямого билирубина.Образцы были разбавлены (максимум 1:4) физиологическим раствором, что, возможно, расширило пределы матрицы дизайна анализа производителем теста. Мы пришли к выводу, что наш внутренний метод определения прямого билирубина может давать ошибочные результаты при высоких уровнях билирубина, особенно в образцах, содержащих большое количество билипротеина.

Рисунок 2

Сравнение фракций билирубина, полученных в собственной лаборатории и в эталонной лаборатории.

Рисунок 2

Сравнение фракций билирубина, полученных в собственной лаборатории и в эталонной лаборатории.

Изображение 1

Образец пациента с выраженной итерией.

Изображение 1

Образец пациента с выраженной итерией.

Таблица 2

Другие основные лабораторные данные

Таблица 2

Другие основные лабораторные данные

5. У пациента явно развилась постпеченочная обструктивная желтуха, которая была диагностирована на ранней стадии (т. е. до значительного повышения уровня щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтрансферазы [ГГТ]).Неожиданно у пациента не наблюдалось быстрого разрешения желтухи после ЭРХПГ и никогда не развивались симптомы билирубиновой энцефалопатии. Мы полагаем, что последнее открытие связано с тем фактом, что значительная часть его билирубина находилась в недиффундирующей макроформе билипротеина, которая имеет приблизительно 3-недельный период полувыведения и не может преодолевать гематоэнцефалический барьер.

Последующее наблюдение за пациентом

Пациент был выписан, а затем повторно госпитализирован для проведения холецистэктомии.Хотя после этой процедуры у него снизился уровень билирубина, его уровень оставался относительно высоким (общий билирубин 14,5 мг/дл) при последнем обследовании.

Сокращения

  • АСТ

  • АЛТ

    аланинаминотрансфераза;

  •  
  • ЭРХПГ

    эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография;

  •  
  • ГГТ

    гамма-глутамилтрансфераза

Мы благодарим Джона Петерсена, MS, PhD, из Медицинского отделения Университета Техаса, Галвестон, за предоставленный нам анализ фракции билирубина.

Каталожные номера

1

.

Учебник клинической химии и молекулярной диагностики

. 4-е изд.

Сент-Луис, Миссури

:

Эльзевир Сондерс

;

2006

.2

и другие.

Оценка фракций неконъюгированного, конъюгированного и дельта-билирубина в сыворотке с использованием двух тонких пленок с покрытием

.

Клин Хим

.

1984

;

30

:

1314

1317

.

© Американское общество клинических патологов

KoreaMed Synapse

1.Макферсон Р.А., Пинкус М.Р. Клиническая диагностика Генри и лечение с помощью лабораторных методов. 23-е изд. Филадельфия: WB Saunders; 2016. п. 289–92.

2.Fevery J., Claes J., Heirwegh K., De Groote J. Гипербилирубинемия: значимость соотношения прямого и общего билирубина.Клин Чим Акта. 1967. 17: 73–9.

3.Кубасик Н.П., Майер Т.К., Бхаскар А.Г., Сине Х.Е., Д’Суза Дж.П. Измерение фракционированного билирубина с помощью пленочных слайдов Ektachem. Валидация метода и сравнение показателей конъюгированного билирубина с прямым билирубином при механической и печеночно-клеточной желтухе. Ам Джей Клин Патол. 1985. 84: 518–23.

4.Арван Д., Ширей Т.Л. Конъюгированный билирубин: лучший показатель нарушения гепатобилиарной экскреции, чем прямой билирубин. Энн Клин Lab Sci.1985. 15: 252–9.

5.Думас Б.Т., Ву Т.В. Измерение фракций билирубина в сыворотке крови. Crit Rev Clin Lab Sci. 1991. 28:415–45.
6. Думас Б.Т., Еин Ф., Перри Б., Енджейчак Б., Кесснер А. Определение суммы конъюгатов билирубина с сахаром в плазме с помощью билирубиноксидазы. Клин Хим. 1999. 45:1255–60.
7.Левитт ДГ., Левитт МД. Количественная оценка множественных процессов, ответственных за гомеостаз билирубина в норме и при патологии. Клин Эксп Гастроэнтерол. 2014. 7:307–28.
8. Лихорадка Дж. Билирубин в клинической практике: обзор. Печень инт. 2008. 28: 592–605.
9. Наики Т., Накаяма Н., Мочида С., Окетани М., Такикава Ю., Судзуки К. и др. Новая система подсчета очков как полезная модель для прогнозирования исхода у пациентов с острой печеночной недостаточностью: применение к критериям показаний для трансплантации печени. Гепатол рез. 2012. 42:68–75.

10. Мияке Ю., Ивасаки Ю., Терада Р., Такагути К., Сакагути К., Ширатори Ю. Синдром системного воспалительного ответа сильно влияет на прогноз пациентов с фульминантным гепатитом В.J Гастроэнтерол. 2007. 42:485–92.

11.Криер М., Ахмед А. Бессимптомный амбулаторный больной с аномальными тестами функции печени. Клин печени Dis. 2009. 13:167–77.

12.Дамьянов И. Секреты патологии. 3-е изд. Philadelphisa: Mosby Elsevier; 2009. п. 263–89.

13.Lo DH., Wu TW. Оценка фундаментальной точности определения общего и прямого билирубина по методу Ендрассика-Грофа. Клин Хим. 1983. 29:31–6.

14.Wahlefeld AW., Herz G., Bernt E. Модификация метода Malloy-Evelyn для простого и надежного определения общего билирубина в сыворотке.Scand J Clin Lab Invest. 1972. 2: А11–2.

15. Голлан Дж., Хаммакер Л., Лико В., Шмид Р. Кинетика билирубина у интактных крыс и изолированной перфузируемой печени: свидетельство деконъюгации глюкуронидов билирубина в печени. Джей Клин Инвест. 1981. 67:1003–15.
16.Берк П.Д., Хоу Р.Б., Блумер Дж.Р., Берлин Н.И. Изучение кинетики билирубина у здоровых взрослых. Джей Клин Инвест. 1969. 48:2176–90.
17.Салливан Дж.И., Рокки, округ Колумбия. Диагностика и оценка гипербилирубинемии. Курр Опин Гастроэнтерол.2017. 33:164–70.

18.Ullah S., Rahman K., Hedayati M. Гипербилирубинемия у новорожденных: типы, причины, клинические обследования, меры профилактики и лечения: описательная обзорная статья. Иран J Общественное здравоохранение. 2016. 45:558–68.

19.Ворета Т.А., Алкахтани С.А. Оценка отклонений от нормы печеночных проб. Мед Клин Норт Ам. 2014. 98:1–16.

Билирубин – eClinpath

Билирубин считается тестом функции печени, по сути, это способность гепатоцитов поглощать неконъюгированный билирубин в крови, конъюгировать его (превращать в водорастворимый) и выделять билирубин в желчь, где он расщепляется в кишечнике бактериями. .Однако на самом деле билирубин используется не в качестве теста функциональной способности печени (скорее, желчные кислоты и аммиак являются более распространенными тестами, используемыми для этого), а в большей степени как маркер заболевания печени (с холестазом и без него). и в качестве вспомогательного доказательства гемолитической анемии. Хотя мы обычно думаем о билирубине с точки зрения его диагностической полезности (т. е. для подтверждения диагноза гемолитической анемии или гепатобилиарного заболевания), билирубин на самом деле является антиоксидантом, что является его основной физиологической функцией.

Существуют две основные формы билирубина в крови, определяемые по реакции Ван ден Берга (реакция с диазокрасителями):

  • Неконъюгированный (непрямой): связан с альбумином и является преобладающей формой общего билирубина в крови. Он вырабатывается в макрофагах в результате распада групп гема (в частности, порфиринового кольца гема). Самым большим источником гема является гемоглобин в красных кровяных тельцах (эритроцитах), но есть и другие источники, в том числе миоглобин и изоферменты цитохрома Р450.Источники, не относящиеся к эритроцитам, составляют около 20% неконъюгированного билирубина. Печень поглощает и конъюгирует билирубин (см. физиологию ниже). Неконъюгированный билирубин имеет прочные водородные связи между своими гидрофильными группами, что делает его нерастворимым в воде. Таким образом, в плазме он связан с альбумином (который растворим в воде, что позволяет транспортировать несвязанный билирубин в плазме).
  • Конъюгированный (прямой): Конъюгация делает билирубин водорастворимым. Только очень небольшое количество в крови, потому что обычно он выделяется с желчью.Это также форма билирубина, обнаруживаемая в моче (что не является нормальным явлением ни у одного вида, кроме собак, у которых следы билирубинурии до 1+ могут быть обнаружены в концентрированной моче или USG> 1,030 [и, возможно, до 2 + в высококонцентрированной моче > 1,040] и у хорька [Orcutt 2003]). Поскольку билирубин может проходить через барьер клубочковой фильтрации, увеличение конъюгированного билирубина в крови быстро выливается в мочу, таким образом, билирубинурия обычно предшествует билирубинемии из-за увеличения конъюгированного билирубина или при наличии холестаза (исключение составляет дельта-билирубин; см. ниже).

Измерение общего билирубина (прямого + непрямого) и «расщепления» билирубина (прямой и непрямой билирубин) в крови (и обнаружение билирубина в моче) может быть полезным при интерпретации изменений результатов анализов. Например, повышенный распад гемоглобина (например, тяжелая гемолитическая анемия) увеличивает выработку неконъюгированного билирубина, который в избытке поступает в печень, что может привести к увеличению общего билирубина в крови (в основном неконъюгированного билирубина) , если способность печени поглощать и конъюгировать билирубин превышена.Напротив, препятствие оттоку желчи увеличивает конъюгированный билирубин в гепатоцитах, который затем возвращается обратно в кровь (и попадает в мочу), что приводит к увеличению общего билирубина, что в основном связано с конъюгированным (или прямым) билирубином.

Обратите внимание, что существует третья форма билирубина, называемая дельта-билирубином (или билипротеином), которая представляет собой конъюгированный билирубин, связанный с белками. Дельта-билирубин увеличивается в сыворотке, когда печеночная экскреция конъюгированного билирубина нарушена (холестаз) и печень сохраняет интактные механизмы конъюгации.Он имеет длительный период полувыведения (аналогично белкам) и не выводится с мочой (поскольку связан с белками), требуя удаления посредством общего белкового катаболизма. Дельта-билирубин может быть причиной стойкой билирубинемии без билирубинурии, наблюдаемой у некоторых животных с холестазом. Он реагирует с диазокрасителями, подобно прямому или конъюгированному билирубину, но обычно не предоставляется в результатах рутинной химии.

Физиология

Обзор метаболизма билирубина

Большая часть билирубина (80%) образуется в результате деградации гемоглобина из эритроцитов, подвергающихся нормальному (удаление старых или увядающих клеток) или аномальному разрушению (т.е. внутрисосудистый или внесосудистый гемолиз) в мононуклеарных фагоцитах (преимущественно макрофагах селезенки, печени и костного мозга). Небольшой процент (20%) образуется в результате катаболизма различных гемопротеинов печени (миоглобина, цитохрома Р450), а также в результате перепроизводства гема в результате неэффективного эритропоэза в костном мозге.

В макрофагах свободная группа гема (железо + порфириновое кольцо) окисляется микросомальной гемоксигеназой в биливердин, и железо высвобождается (затем железо сохраняется в виде ферритина или высвобождается в плазму, где оно связывается с транспортным белком, трансферрином). ).Затем биливердинредуктаза восстанавливает зеленый водорастворимый биливердин в неконъюгированный (водонерастворимый, но липофильный) билирубин. Гемоксигеназа также находится в почечной и печеночной паренхиме, что позволяет этим тканям поглощать гем и превращать его в билирубин. У птиц отсутствует биливердинредуктаза, поэтому они выделяют продукты распада гема в виде биливердина, а не билирубина.

Затем неконъюгированный билирубин выделяется в плазму, где он связывается с альбумином. Поглощение неконъюгированного билирубина происходит в печени и является опосредованным переносчиком и пассивным.Транспортный белок в настоящее время неизвестен, но обычно считается, что он является переносчиком полипептида, транспортирующего органические ионы (OATP). Этот белок на синусоидальной мембране гепатоцитов также переносит неконъюгированные желчные кислоты и красители, такие как бромсульфалеин (BSP), из крови в гепатоцит. Попав в митохондрии гепатоцитов, неконъюгированный билирубин транспортируется с лигандином (белок Y или глутатион-S-трансфераза А) или другими белками (например, белком, связывающим жирные кислоты), и большая часть конъюгируется с глюкуроновой кислотой с помощью УДФ-глюкуронилтрансферазы (из UGT1A1). ген).Остаток конъюгирован с различными нейтральными гликозидами (глюкоза, ксилоза). У лошади большая часть билирубина связана с глюкозой. Билирубин должен быть конъюгирован, прежде чем его можно будет вывести с желчью (конъюгация делает билирубин водорастворимым, потому что он разрывает водородную связь внутри молекулы, которая сохраняет его гидрофобность, и таким образом делает центральную метиленовую группу доступной для диазореагента для измерения). ). UDP-глюкуронилтрансфераза была идентифицирована в почках крыс и собак, что подтверждает возможность того, что эпителиальные клетки почечных канальцев собак могут поглощать гем, превращать его в билирубин и конъюгировать его.Конъюгация также ингибирует связывание с альбумином и другими внутриклеточными белками. Экскреция в желчные канальцы является 90 874 лимитирующей стадией 90 875 всего пути метаболизма билирубина и происходит на канальцевой мембране клетки через специфический транспортер, белок-2, ассоциированный с множественной лекарственной устойчивостью (MRP2), который зависит от энергии (АТФ). . Переносу в канальцы способствует осмотическая сила, генерируемая зависимым от желчных солей и независимым от желчных солей потоком желчи (который опосредуется хлоридно-бикарбонатным обменником, который перекачивает бикарбонат в желчь).Сила для большинства транспортеров (на синусоидальных или канальцевых мембранах) генерируется синусоидальным Na + /K + АТФазным насосом (перекачивает натрий в клетку, а калий во внеклеточную жидкость или кровь). Билирубин активно транспортируется в желчь против градиента концентрации (изображение переносчиков билирубина см. на странице о холестазе).

Билирубин экскретируется вместе с солями желчных кислот (и натрием) в кишечник, где соли желчных кислот образуют мицеллы, облегчающие всасывание жира.Поскольку конъюгированный билирубин является гидрофильным, он не может всасываться через кишечный эпителиальный барьер. В кишечнике бактериальные и кишечные ферменты восстанавливают конъюгированный билирубин до уробилиногена. Уробилиноген реабсорбируется (около 10%) или расщепляется (90%) на уробилин и стеркобилин (оба выводятся с калом). Из резорбированного уробилиногена большая часть поглощается печенью (энтерогепатическая циркуляция, т. е. уробилиноген абсорбируется в воротной вене, поглощается печенью и повторно выводится с желчью — это повторное выделение с желчью не показано на изображении). выше), а остальная часть минует печень и выводится с мочой (поэтому в моче обнаруживаются небольшие количества уробилиногена).Бактериальные ферменты также могут деконъюгировать билирубин, и неконъюгированный билирубин также может быть абсорбирован.

Методы

Тип реакции

Конечная точка диазо реакции

Процедура

Метод, используемый в Корнельском университете для измерения общего билирубина, представляет собой диазо-реакцию, при которой краситель на основе диазо связывается с билирубином. Только конъюгированный билирубин может реагировать с ионом диазония, потому что конформация неконъюгированного билирубина экранирует или защищает центральную метиленовую группу [CH 2 ] внутри молекулы, с которой взаимодействует диазокраситель.Поэтому для измерения общего билирубина образец обрабатывают подходящим солюбилизирующим агентом (обычно спиртом). Добавление спирта разрушает водородные связи, защищающие центральную метиленовую группу, которая затем реагирует с диазокрасителем (3,5-дохлорфенилдиазоний) вместе с конъюгированным билирубином, таким образом измеряя общий билирубин в сильнокислой среде (pH 1- 2). Интенсивность окраски образовавшегося красного азобилирубина прямо пропорциональна общему билирубину и может быть измерена спектрофотометрически.

Конъюгированный билирубин измеряется аналогичным образом с использованием диазометода, основанного на методе Ендрассика-Грофа, в котором азотистая кислота используется для образования иона диазония, который связывается с конъюгированным билирубином в кислой среде с образованием азобилирубина, который имеет красный цвет и может быть измерен спектрофотометрически в конечная реакция.

Конъюгированный билирубин можно измерить в той же реакции, исключив солюбилизирующий агент (поскольку он уже находится в конформации, при которой диазокраситель может вступать в реакцию – это связано с тем, что сама конъюгация разрушает эти водородные связи).Затем рассчитывают несвязанный билирубин по формуле:

Неконъюгированный билирубин = Общий билирубин – конъюгированный билирубин

Обратите внимание, что другие анализаторы (например, анализаторы сухой химии) могут измерять как дельта-билирубин, так и неконъюгированный билирубин напрямую, но наш не может.

Единицы измерения

Концентрация билирубина измеряется в мг/дл (условные единицы) и мкмоль/л (единицы СИ). Формула преобразования показана ниже:

мг/дл x 17.10 = мкмоль/л

Образец соображений

Тип образца

Сыворотка, плазма

Антикоагулянт

Гепарин (литий, натрий) или ЭДТА

Стабильность

Образец должен быть защищен от света, так как билирубин легко окисляется.

Помехи

  • Липемия, гемолиз: При использовании некоторых анализаторов и реагентов гемолиз и липемия (даже легкая) вызывают ложно высокие значения общего билирубина.Процедуры, используемые химическим анализатором в Корнельском университете, минимально подвержены влиянию гемолиза и липемии.
  • Желтушный индекс : Анализатор также дает оценку количества билирубина в образце (без влияния гемолиза и липемии) в виде желтушного индекса. Этот показатель тесно коррелирует (часто с точностью до 1-2 мг/дл) со значениями общего билирубина и может использоваться для подтверждения истинного увеличения общего билирубина. Помните, что билирубин нестабилен на свету, и образцы, хранящиеся в течение нескольких дней при наличии света, могут иметь ложно заниженные концентрации билирубина.Однако у пасущихся животных каротиноиды также вносят вклад в желтушный индекс, поэтому индекс может быть более плохой оценкой общей концентрации билирубина у этих видов.

Интерпретация испытаний

Общая интерпретация

Клиническая желтуха наблюдается, когда концентрация общего билирубина превышает 3 мг/дл (Joseph and Samant 2021). Обратите внимание, что желтуха и холестаз являются , а не синонимами. Желтуха просто означает достаточно высокий уровень билирубина, который можно увидеть невооруженным глазом на слизистых оболочках или в плазме/сыворотке, и может быть результатом холестаза или других причин гипербилирубинемии (например, гипербилирубинемии).грамм. гемолитическая анемия). Конечно, у вас может быть гипербилирубинемия без видимой желтухи.

Билирубин при гемолитической анемии с холестазом

Билирубин при холестатических состояниях

Билирубин при гемолитической анемии

В Корнельском университете мы интерпретируем изменения концентрации общего (а также прямого и непрямого) билирубина на основе патофизиологических процессов, а именно:

  1. Повышенная продукция неконъюгированного билирубина , который поступает в гепатоциты: Наиболее распространенной причиной является гемолитическая анемия из-за внесосудистого гемолиза.Небольшие количества билирубина также могут образовываться в результате внутрисосудистого гемолиза (см. изображение ниже), но большая часть билирубина при гемолитической анемии с внутрисосудистым компонентом возникает из-за одновременно происходящего внесосудистого гемолиза (это связано с тем, что большая часть свободного гемоглобина, который высвобождается в плазму при внутрисосудистом гемолизе, в конечном итоге теряется с мочой, а не превращается в билирубин в макрофагах). Обычно при гемолитической анемии преобладает непрямой билирубин (без билирубинурии), особенно когда концентрация билирубина <3-5 мг/дл, однако у некоторых собак, как правило, с тяжелым гемолизом (например,грамм. иммуноопосредованная гемолитическая анемия) и более высокие концентрации билирубина, может развиться и доминировать холестаз, что приводит к более высокому уровню прямого билирубина в крови по сравнению с непрямым и сопутствующей билирубинурии. Причина, по которой холестаз возникает в первую очередь у собак с гемолитической анемией (а также у жеребят с неонатальным изоэритролизом), неизвестна. Преобладающие гипотезы заключаются в том, что это происходит из-за комбинации гипоксического повреждения гепатоцитов с истощением АТФ, снижающим выделение конъюгированного билирубина переносчиками на канальцевой стороне гепатоцита в сочетании с повышенной продукцией (представьте себе воронку с неконъюгированным билирубином, поступающим в широко открытый конец). воронки и очень тонкой воронки на конце, через которую выходит конъюгированный билирубин и которая с течением времени продолжает сужаться).
  2. Нарушение захвата неконъюгированного билирубина из крови гепатоцитами: заболевание печени или изменения синусоидальных (со стороны крови) печеночных транспортеров, принимающих неконъюгированный билирубин из крови (например, цитокины подавляют транспортер ОАТФ и Na/K-АТФазу, которая обеспечивает энергия для насоса). Это может привести к повышению концентрации непрямого (и общего) билирубина в крови (но не к билирубинурии). Точно так же нарушение захвата неконъюгированного билирубина может происходить, если существует конкуренция за общий переносчик ОАТР.
  3. Дефектная конъюгация неконъюгированного билирубина в гепатоците: Обычно это связано с заболеванием печени, но также может быть связано с уменьшением доступности конъюгирующих соединений. Подобно уменьшению поглощения, это может увеличить концентрацию общего билирубина, который будет в основном неконъюгированным. Снижение поглощения и снижение конъюгации являются предполагаемыми механизмами гипербилирубинемии натощак у лошадей (см. ниже), а также, вероятно, в меньшей степени проявляются у крупного рогатого скота с анорексией.Фермент глюкуронилтрансфераза неэффективен при рождении, что может объяснить более высокие концентрации билирубина, наблюдаемые у новорожденных жеребят в первые несколько дней жизни (в сочетании с гемолизом фетальных эритроцитов) — так называемая «печеночная незрелость».
  4. Холестаз или нарушение экскреции желчи: Определяется как снижение или прекращение выделения желчи и может быть связано с физическими или структурными препятствиями оттоку желчи (структурный холестаз) и изменением функции транспортеров («функциональный» холестаз, например,грамм. наследственные дефекты транспортеров). Холестаз приводит к билирубинемии с повышением концентрации прямого билирубина и билирубинурии (избыток конъюгированного билирубина в крови выводится с мочой, поскольку он растворим в воде), причем последний предшествует первому. Концентрации непрямого билирубина также обычно увеличиваются при холестазе из-за токсического действия накопленных солей желчных кислот на гепатоциты или вызванного холестазом снижения печеночного транспортера (ОАТР), который поглощает неконъюгированный билирубин из крови.Конъюгированный билирубин также может конкурировать с неконъюгированным билирубином за поглощение гепатоцитами. Для получения дополнительной информации об этих транспортерах обратитесь к странице о холестазе.

Обратите внимание, что в некоторых учебниках по клинической патологии для характеристики изменений общего билирубина (или желтухи) используются следующие термины: надпеченочные, печеночные и постпеченочные.

  • «Вдопеченочная» гипербилирубинемия: обусловлена ​​повышенной выработкой билирубина в результате распада гемосодержащих белков (в основном гемоглобина из эритроцитов при гемолитической анемии).Здесь ожидается, что концентрация неконъюгированного билирубина превысит концентрации конъюгированного билирубина, которые могут находиться в пределах референтных интервалов. Исключением являются собаки с гемолитической анемией (особенно иммуноопосредованной или ИМГА; подробнее см. ниже) и жеребята с неонатальным изоэритролизом, у которых холестаз развивается как часть болезненного процесса.
  • «Печеночная» гипербилирубинемия : Это происходит из-за дефектного поглощения или конъюгации билирубина гепатоцитами и снижения экскреции конъюгированного билирубина в желчные канальцы из-за структурного или «функционального» холестаза.Здесь, в зависимости от заболевания, ожидается, что преобладает неконъюгированный билирубин, при этом наблюдается некоторое увеличение конъюгированного билирубина, хотя, если в картине преобладает холестаз, концентрации конъюгированного билирубина могут быть выше, чем концентрации неконъюгированного билирубина.
  • «Постпеченочная» или «внепеченочная» гипербилирубинемия : Это связано с проблемами, возникающими за пределами печени, которые влияют на отток желчи в желчном пузыре, желчных протоках или желчных сосочках в двенадцатиперстной кишке и являются вариантом структурного холестаза .Здесь ожидается повышение концентрации конъюгированного билирубина, которое обычно доминирует (и приводит к сопутствующей билирубинурии), с меньшим увеличением концентрации неконъюгированного билирубина. Билирубинурия предшествует гипербилирубинемии из-за увеличения конъюгированного билирубина.

Расщепление билирубина

Корнельский университет — одна из немногих лабораторий, которая предоставляет результаты для неконъюгированного (непрямого) и конъюгированного (прямого) билирубина на наших малых и больших панелях химии животных.Некоторые клиницисты и клинические патологоанатомы не считают разделение билирубина полезным, потому что результаты не всегда получаются чистыми, как можно было бы предсказать из схемы классификации «допеченочная», «печеночная» и «постпеченочная». Это связано с тем, что при любом заболевании более чем один из 4 вышеперечисленных патофизиологических процессов может происходить в любой момент времени или может развиваться с течением времени. Например, при первых трех патофизиологических процессах несвязанный (непрямой) билирубин часто превышает конъюгированный (прямой) билирубин.Однако при гемолитической анемии, особенно у собак, имеет место холестаз, который может доминировать в биохимических показателях печени (более конъюгированный, чем неконъюгированный билирубин). При холестазе конъюгированный билирубин обычно превышает несвязанный билирубин (за исключением лошадиных – см. ниже). Однако при уменьшении оттока желчи желчные кислоты накапливаются и повреждают печень, что приводит к повышению концентрации неконъюгированного билирубина, который у некоторых животных может преобладать. Таким образом, у любого животного можно наблюдать различные комбинации увеличения непрямого и прямого билирубина.Мы находим расщепление билирубина несколько полезным (именно поэтому оно до сих пор включено в наши химические панели) , если оно интерпретируется в контексте пациента и остальных результатов клинических патологических и других диагностических тестов .

Суть в том, что если неконъюгированный билирубин выше, чем конъюгированный билирубин, может работать любой из вышеперечисленных 4 механизмов, но маловероятно, что холестаз будет доминировать (за исключением лошади), даже если он может иметь место.Скорее, доминирующим процессом является повышенная продукция, дефектное поглощение и/или конъюгация. Результаты не являются специфическими для какой-либо болезни, но сначала следует подумать о следующих состояниях (а затем найти доказательства, подтверждающие их существование): продолжительность жизни эритроцитов) и болезни печени. С другой стороны, если конъюгированный билирубин выше, чем неконъюгированный билирубин, холестаз является доминирующим патологическим процессом (поскольку печень может поглощать и конъюгировать неконъюгированный билирубин), и животное должно быть обследовано на предмет причин холестаза (внутрипеченочных и внепеченочных, структурных и «функциональная», а не только внепеченочная).Повышение конъюгированного билирубина не является конкретной причиной, так как это может происходить вторично по отношению к гемолитической анемии (в частности, у собак с иммуноопосредованной гемолитической анемией и жеребятами с неонатальным изоэритролизом), паренхиматозному заболеванию печени, которое нарушает экскрецию желчи, влияя на желчь. транспортеры или физическое препятствие оттоку желчи, сепсис (воспалительные цитокины нарушают экскрецию желчи за счет подавления транспортеров желчи, а активация оксида азота, вторичная по отношению к воспалительным цитокинам, ингибирует секрецию желчи желчными протоками) и физические препятствия оттоку желчи в желчевыводящей системе (например,грамм. желчнокаменная болезнь) или слишком густая желчь, которая плохо оттекает (желчный сладж, например, у кошек с обезвоживанием). При обструкции внепеченочных желчных протоков или разрыве желчных протоков уровни конъюгированного билирубина обычно выше, чем неконъюгированного или непрямого билирубина, что приводит к заметному увеличению общего билирубина у собак и кошек (20-30 мг/дл). Исключением являются лошади с естественными заболеваниями, вызывающими холестаз. У этого вида концентрация прямого билирубина увеличивается при холестазе, но, как правило, ниже, чем повышение концентрации непрямого билирубина (доля прямого билирубина обычно составляет <50% от общего билирубина и часто <25-30% от концентрации общего билирубина) (Traub). et al 1982, McGorum et al 1999, Peek and Divers 2000, Johnson et al 2006).Напротив, прямой билирубин доминирует над общим билирубиновым расщеплением у лошадей с экспериментальной перевязкой желчного протока (Bauer et al 1990).

Билирубин мочи

Концентрации общего билирубина всегда следует интерпретировать, зная уровень билирубина в моче, когда это возможно. Подушечка билирубина на тест-полоске реагирует только с конъюгированным билирубином (реагент не добавляется, чтобы ион диазония можно было добавить к неконъюгированному билирубину). Кроме того, будучи водорастворимым, это единственная форма, обнаруживаемая в моче.Увеличение конъюгированного билирубина в крови вызывает билирубинурию (поскольку конъюгированный билирубин достаточно мал, чтобы пройти через неповрежденный гломерулярный барьер), которая обычно предшествует билирубинемии. У всех видов, за исключением собак и хорьков, билирубинурия обычно является диагностическим признаком холестаза, поскольку в моче присутствует только конъюгированный билирубин, который сначала попадает в мочу, а затем повышается в крови. У собак нам необходимо учитывать силу реакции билирубина с помощью полоски в свете степени концентрации мочи, чтобы распознать избыточную билирубинурию – реакция с полоской до 1+ может быть нормальной в концентрированной моче собак, особенно кобелей, но потенциально чрезмерно в моче с USG <1.030 (и, вероятно, чрезмерно при USG <1,015). Билирубинурия 3+ не ожидается в моче собаки, независимо от ее концентрации. Обратите внимание, что билирубинемия может наблюдаться при отсутствии билирубинурии при хроническом холестазе, где может образовываться дельта-билирубин (конъюгированный билирубин связывается с альбумином и не фильтруется).

Билирубин у лошадей натощак

Повышение концентрации общего билирубина и его компонентов

  • Физиологические
    • Натощак: У лошадей голодание вызывает гипербилирубинемию из-за неконъюгированного билирубина.Точный механизм этого неизвестен, но считается, что это связано либо со снижением поглощения билирубина (из-за конкуренции за поглощение со свободными жирными кислотами) (Naylor et al 1980), изменениями конъюгирующих ферментов натощак, либо с нарушением конъюгации билирубина. Энгелькинг 1993). Было высказано предположение, что последнее связано с низким уровнем глюкозы в гепатоцитах (у лошадей большая часть неконъюгированного билирубина связана с глюкозой), однако после внутривенного, интрадуоденального или внутрижелудочного введения глюкозы у лошадей натощак общие концентрации билирубина снижались только на 7% после Внутривенное введение в одном исследовании (Gronwall and Engelking, 1982).Повышение концентрации общего и непрямого билирубина заметно в течение 12 часов после голодания и может достигать уровня 10-12 мг/дл в течение 2-4 дней голодания с клинической желтухой. Это происходит при отсутствии серьезных заболеваний печени. Обратите внимание, что у лошадей референсные интервалы билирубина выше, чем у ослов.
    • Новорожденные: Молодые животные, особенно жеребята, часто страдают желтухой (в основном из-за неконъюгированного билирубина). У телят может наблюдаться умеренное повышение концентрации общего билирубина (обычно в основном неконъюгированного) (до 1.3 мг/дл) в возрасте от 1 до 14 дней (Lumsden et al 1980, Mohri et al 2007). Это связано с многофакторными причинами, включая гемолиз эритроцитов плода, снижение поглощения билирубина печенью, незрелость печеночных механизмов конъюгации и плохое связывание с альбумином.
  • Билирубин при гемолитической анемии

    Патофизиологические

    • Анорексия: См. выше голодание лошадей. Небольшое увеличение общего билирубина (в основном неконъюгированного) также наблюдается у коров, больных и/или страдающих анорексией.Общий билирубин у этих коров обычно не превышает 4 мг/дл. Точный механизм неизвестен, но считается, что это дефект поглощения (McSherry et al 1984).
    • Гемолитическая анемия: Разрушение эритроцитов в результате внесосудистого или внутрисосудистого гемолиза увеличивает продукцию неконъюгированного билирубина из-за усиленного метаболизма гемоглобина мононуклеарными фагоцитами (большая часть билирубина при гемолитической анемии из-за внутрисосудистого и внесосудистого гемолиза от внесосудистого компонента, так как свободный гемоглобин, который отфильтровывается с мочой, «недоступен» для образования билирубина).Здоровая печень может выдерживать значительный гемолиз, не допуская увеличения общего билирубина, поэтому гипербилирубинемия обычно возникает из-за тяжелого и быстрого гемолиза. В этих случаях билирубин в основном неконъюгирован, а общий билирубин обычно <3-5 мг/дл. В некоторых случаях гемолитической анемии (возможно, при длительном гемолизе) возникает холестаз, который доминирует в биохимических результатах. Это может быть вторичным по отношению к гипоксии/дисфункции печени, которая будет мешать экскреции билирубина в желчные протоки (помните, что это этап метаболизма билирубина, ограничивающий скорость и зависящий от АТФ).Это происходит преимущественно у собак с иммуноопосредованной гемолитической анемией и у некоторых жеребят с неонатальным изоэритролизом (NI, до 40-60% общего билирубина может быть конъюгировано у жеребят с NI) (Boyle et al 2005). Высокие концентрации билирубина у жеребят с НИ связаны с развитием ядерной желтухи (билирубин нейротоксичен) и смертью (Polkes et al 2008). Таким образом, у животных с гемолитической анемией и билирубинемией >5 мг/дл часто наблюдается холестатический компонент желтухи, т. е. наблюдается значительное повышение как конъюгированного (который может доминировать), так и неконъюгированного билирубина наряду с билирубинурией.Это отражает как холестаз, так и повышенную продукцию неконъюгированного билирубина в результате распада гемоглобина. Обратите внимание, что желтуха у крупного рогатого скота в основном возникает из-за гемолиза (и обычно неконъюгированного) и редко из-за заболевания печени или постпеченочной обструкции желчных протоков.
    • Заболевание печени: Заболевание печени может вызывать повышение как несвязанного, так и связанного билирубина. Повышение билирубина в крови у собак часто происходит после повышения уровня «холестатических» ферментов (ГГТ, ЩФ) из-за низкого почечного порога билирубина.При остро развивающейся желтухе активность ЩФ и ГГТ может быть нормальной, поскольку для их индукции требуется время. У крупных животных с заболеваниями печени увеличение билирубина обычно связано с его неконъюгированной формой. Только крупный рогатый скот с тяжелым заболеванием печени будет иметь повышенный билирубин (обычно неконъюгированный). Обратите внимание, что заболевание печени не означает, что у животного печеночная недостаточность. Хотя увеличение билирубина (вероятно, смесь конъюгированного и неконъюгированного) наблюдается у собак с печеночной недостаточностью (Toulza et al 2006) (вероятно, из-за сочетания причин, таких как воспалительные цитокин-опосредованные изменения транспортеров, токсичность накопленных желчных кислот). , изменения внутрипеченочного кровотока из-за фиброза, набухание гепатоцитов, приводящее к холестазу), высокий билирубин не является специфичным для недостаточности печени и может наблюдаться при различных заболеваниях, не связанных с печеночной недостаточностью, например.грамм. липидоз печени у кошек, токсическое поражение и т. д. Также обратите внимание, что низкий уровень альбумина (наблюдаемый при синтетической недостаточности или различных других состояниях, таких как энтеропатия с потерей белка), приводящий к снижению транспорта неконъюгированного билирубина в печень  , не  причина повышенный несвязанный билирубин у животных. Альбумина (г/дл) гораздо больше, чем неконъюгированного билирубина (мг/дл), поэтому низкий уровень альбумина не влияет на поглощение или очистку билирубина печенью.
    • Холестаз: Определяется как уменьшение или прекращение выделения желчи и может быть связано с физическим препятствием оттоку желчи или функциональными или наследственными дефектами транспортеров, которые доставляют соли желчи (насос экспорта солей желчи, BSEP) или билирубин (MRP2). в билиарную систему.Затруднение оттока желчи может быть внутрипеченочным (например, отек гепатоцитов из-за липидоза печени у кошек) или внепеченочным (например, обструкция желчных протоков из-за неоплазии поджелудочной железы, желчнокаменной болезни, Fasciola hepatica у крупного рогатого скота). Изменения характера желчи (например, густая сладжированная желчь у кошек с обезвоживанием, мукоцеле у собак) также могут приводить к уменьшению желчеотделения. Функциональные дефекты переносчиков солей желчных кислот или билирубина возникают вторично по отношению к воспалительным цитокинам (например, эндотоксемии) и лекарствам.Изменения в транспортной функции также происходят при физических препятствиях оттоку желчи (например, активация MRP3 на синусоидальной мембране, которая выталкивает билирубин и соли желчных кислот из гепатоцита обратно в кровь, и подавление синусоидальных насосов, которые перемещают билирубин и соли желчи в кровь). гепатоцит из крови, Ntcp и OATP).
      • Холестаз приводит к билирубинемии с повышением прямого билирубина и билирубинурии (избыток конъюгированного билирубина в крови выводится с мочой, поскольку он растворим в воде, при этом билирубинурия предшествует билирубинемии).
      • Непрямой билирубин также обычно повышается при холестазе из-за токсического действия накопленных солей желчных кислот на гепатоциты или вызванного холестазом снижения печеночных транспортеров, которые захватывают неконъюгированный билирубин из крови.
      • Холестаз часто (но не всегда) приводит к более высокому уровню конъюгированного билирубина, чем неконъюгированного, особенно при наличии физического препятствия оттоку желчи (например, при желчнокаменной болезни, мукоцеле желчных путей). Исключение составляют лошади, у которых при холестатических состояниях еще преобладает неконъюгированная билирубинемия, т.е.е. прямой билирубин редко превышает 50% общего билирубина у лошадей с холестазом.
      • Для получения дополнительной информации об ожидаемых лабораторных данных при холестазе см. страницу о холестазе.
    • Наследуется: Наследственные дефекты печеночного поглощения, конъюгации и выделения билирубина встречаются у обезьян, овец, тамаринов и крыс. Саутдаунские овцы обнаруживают дефектный клиренс желчных кислот, билирубина и BSP, что подтверждает дефект переносчика в поглощении билирубина, однако у них также повышен конъюгированный билирубин, что указывает на сопутствующие дефекты канальцевого транспорта (Engelking and Gronwall 1979).Синдром у этих овец похож на синдром Жильбера у людей. Овцы Corriedale и тамарины Golden Lion имеют синдром Дубина-Джонсона (Engelking and Gronwall 1979) и тамарины Golden Lion (Schulman et al 1993), что связано с дефектным транспортом конъюгированного билирубина в желчь, что приводит к гипербилирубинемии натощак, в основном конъюгированной.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.