Адсм опв прививка: АДСМ – вакцинация против дифтерии и столбняка

Содержание

Медицина Тольятти | «Открытая медицина» г.Тольятти

Вакцинация — это введение в организм человека антигенного вещества, способного вызвать иммунитет к определенной болезни. Антигеном являются ослабленные или мертвые болезнетворные микроорганизмы. Существуют целые современные программы вакцинации детей, например, календарный план профилактических прививок для детей от рождения до 14 лет, утвержденный Минздравом РФ.

При помощи сделанной вакцинации по графику, у детей создается искусственный иммунитет к заболеваниям, уберегая их от самой болезни, а также от негативных её последствий.

График вакцинации детей 

Возраст Прививка  Вакцина
12 часов Гепатит В — первая вакцинация (Энджерикс В, Эувакс В*)
3-7 дней Туберкулез — вакцинация (БЦЖ, БЦЖ-м)
1 месяц Гепатит В — вторая вакцинация (Энджерикс В, Эувакс В*)
3 месяца

Дифтерия, коклюш, столбняк, полиомиелит,гемофильная инфекция типа

b – первая вакцинация

(АКДС, ОПВ, Имовакс полио Инфанрикс, АктХиб*)
4,5 месяц

Дифтерия, коклюш, столбняк, полиомиелит, гемофильная инфекция типа

b — вторая вакцинация

(АКДС, ОПВ, Имовакс полио Инфанрикс, АктХиб*)
6 месяцев

Дифтерия, коклюш, столбняк, полиомиелит, гемофильная инфекция типа

b — третья вакцинация

(АКДС, ОПВ, Имовакс полио Инфанрикс, АктХиб*

Энжерикс В, Эувакс В*)

12 месяцев Корь, краснуха, паротит — вакцинация (Приорикс, ЖКВ, ЖПВ, Рудивакс*)
18 месяцев

Дифтерия, коклюш, столбняк, полиомиелит, гемофильная инфекция типа

b — первая ревакцинация

(АКДС, ОПВ, Имовакс полио Инфанрикс, АктХиб*)
20 месяцев Полиомиелит — вторая ревакцинация (ОПВ, Имовакс полио*)
6 лет Корь, краснуха, паротит — ревакцинация (Приорикс, ЖКВ, ЖПВ, Рудивакс*)
7 лет Дифтерия, столбняк — вторая ревакцинация. Туберкулез — ревакцинация (АДС-м, БЦЖ-м*)
13 лет Краснуха — вакцинация (девочки) Гепатит В — вакцинация (ранее непривитые) (Рудивакс, Энжерикс В, Эувакс В*)
14 лет Дифтерия, столбняк — третья ревакцинация. Туберкулез — ревакцинация Полиомиелит — третья ревакцинация (АДС-м, БЦЖ-м ОПВ, Имовакс полио*)
Взрослые Дифтерия, столбняк — ревакцинация каждые 10 лет от момента последней ревакцинации (АДС-м)


Уважаемые родители! Вакцинация ребёнка может быть проведена как по национальному календарю, так и по индивидуальному плану. В любом случае, перед вакцинацией необходима консультация врача – педиатра, который осмотрит ребенка и в случае отсутствия противопоказаний, медсестра сделает прививку. Обращаем ваше внимание — любая вакцина — инородная для организма субстанция, поэтому та или иная реакция на ее введение (припухание места инъекции, краснота, боль, небольшое повышение температуры) — абсолютно закономерный процесс, хотя и встречается редко.  

Вы можете воспользоваться как вакцинами, которые есть в наличии в клиники, так и приобрести их самостоятельно, в аптеках нашего города. В этом случае необходимо соблюсти холодовой режим транспортировки вакцины (информацию можно уточнить у фармацевта в аптеке).

В нашей детской  поликлиники используются только вакцины самого высокого качества, как импортного, так и отечественного производства.  Все вакцины (прививки) сертифицированы и имеют разрешение к применению на территории России.

 Записаться на прием к врачу педиатру и задать все интересующие вас вопросы можно по многоканальному телефону – 551- 000.

 

Лишняя прививка : задать вопрос врачу

Лишняя прививка

Автор: Екатерина

Тема: Лишняя прививка

Вопрос врачу:

Добрый день! Столкнулись вот с какой проблемой: сегодня сделали ревакцинацию хиберикс+инфанрикс, и опв 2-й раз спустя 2 месяца.

Карта прививок у нас утеряна а в больничной карте указано, что перед этим был сделан пентаксим 3 раза. На самом деле сейчас выяснилось, что одну запись участковый врач не внесла, а это очень важно…оказывается в декабре была сделана еще одна прививка пентаксим. Получается все что мы сделали сегодня было лишним? Это было уже 5-е введение, а полиомиелита 4 пентаксима и 2 ОПВ. Что делать, подскажите, пожалуйста. Насколько это опасно доя ребенка и как теперь быть с расписанием?

Отвечает врач:

Врач-педиатр

Сертифицированный специалист по вакцинопрофилактики детей и взрослых

Добрый день! Дополнительная вакцинация может увеличить вероятность развития прививочных реакций. Если ребенок данную прививку переносит удовлетворительно, то опасности для здоровья она не представляет. Последующий план вакцинации изменяться не будет, то есть очередную плановую ревакцинацию против дифтерии и столбняка вакциной АДС-М необходимо провести через 5 лет от сегодняшней прививки. Ревакцинация против полиомиелита вакциной ОПВ будет в 14 лет. Профилактика коклюша и гемофильной инфекции продолжаться не будет.

Друзья, помогите нам сделать доступной квалифицированную медицинскую информацию!
Поделитесь этой страницей с Вашими друзьями в социальных сетях:

Вакцинация — Клиника Екатерининская Сочи

Вакцина

Примечание

Комбиотех НПК, ЗАО (Россия)

Вакцина для профилактики Гепатит В с рождения.

Регевак В ЗАО МТХ / Биннофарм, Россия.

Вакцина для профилактики Гепатит В с рождения.

Эувакс В LG LIFE SCIENCES, Ltd, Корея.

Вакцина для профилактики Гепатит В с рождения.

РотаТек США Merck Sharp & Dohme

Вакцина для профилактики ротавирусной (кишечной) инфекции с 6 недель до 8 мес.

Превенар13 США/«НПО Петровакс Фарм»Россия.

Вакцина для профилактики пневмококковой инфекций (отит, пневмония, менингит) с 2 месяцев

Инфанрикс Гекса  GlaxoSmithKline Biologicals.

Вакцина для профилактики дифтерии, коклюша, столбняка, полиомиелита, гемофильной инфекций, гепатита В с 3 месяцев

Пентаксим Sanofi Pasteur.

Вакцина для профилактики дифтерии, коклюша, столбняка, полиомиелита, гемофильной инфекций с 3 месяцев

Менактра Sanofi Pasteur.

 

Вакцина для профилактики менингококковой инфекции (менингит, септицемия) с 9 месяцев до 55 лет.

Вакцина коревая Микроген НПО ФГУП, Россия.

Вакцина для профилактики кори с 12 месяцев

Вакцина против краснухи

Микроген НПО ФГУП, Россия.

Вакцина для профилактики краснухи с 12 месяцев

Вакцина паротитная Микроген НПО ФГУП, Россия.

Вакцина для профилактики эпидемического паротита с 12 мес.

Приорикс GlaxoSmithKline Biologicals.

Вакцина для профилактики кори, краснухи, эпидемического паротита с 12 мес.

ММР II США Merck Sharp & Dohme

Вакцина для профилактики кори, краснухи, эпидемического паротита с 12 мес.

Варилрикс  GlaxoSmithKline Biologicals.

Вакцина для профилактики ветряной оспы

Пневмовакс23

США Merck Sharp & Dohme B.V.

Вакцина для профилактики пневмококковой инфекций (отит, пневмония, менингит) с 2 лет

Альгавак М АО вектор-БиАльгам, Россия.

Вакцина для профилактики Гепатит А с 3 лет.

Адасель Sanofi Pasteur.

Вакцина для профилактики коклюша, дифтерии, столбняка с 4 до 64 лет

Гардасил США Merck Sharp & Dohme

Вакцина для профилактики вируса папилломы человека (рака шейки матки, кондилом половых органов) с 9 лет. Рекомендуемый курс вакцинации состоит из 3-х доз, каждая доза оплачивается отдельно.

АДС Микроген НПО ФГУП, Россия.

Вакцина (анатоксин) для профилактики дифтерии и столбняка у детей с 3 мес.

до 6 лет.

ОПВ ФГУП «ПИПВЭ им.Чумакова», Россия.

Вакцина (оральная полиомиелитная) для профилактики полиомиелита 

Диаскинтест

Генериум, Россия.

Проба диагностическая на туберкулез

Реакция (проба) Манту (Туберкулин) Лекко ЗАО, Россия.

Проба диагностическая на туберкулез

последние отзывы и осложнения после нее

Полиомиелит – недуг, который может привести к необратимым последствиям. Единственной мерой профилактики этого заболевания является вакцинация. Прививки ОПВ и ИПВ должны делаться деткам обязательно. Сегодня узнаем, как расшифровываются эти аббревиатуры, почему некоторые родители против иммунизации и как они аргументируют свой отказ от использования вакцин. Также выясним, что доктора думают о вакцинации детишек, в том числе и насчет прививки ОПВ.

Что такое полиомиелит?

Это вирусная инфекция, вследствие которой поражается центральная нервная система (серое вещество спинного мозга), что в дальнейшем приводит к возникновению паралича. Источником появления заболевания может выступать как явно больной человек, так и тот, который является носителем недуга, но по нему не скажешь, что он поражен. Передается полиомиелит воздушно-капельным, фекально-оральным путем.

Наиболее восприимчивы к этой инфекции дети в возрасте от 3 месяцев до 5 лет.

Излечить эту проблему сложно, но можно не допустить ее появления. Для этого необходимо вовремя прививать детей. Вакцина, которая успешно применяться от полиомиелита – прививка ОПВ. Она обязательная для всех детишек, однако некоторые родители отказываются делать ее своим малышам. В конце статьи поймем, почему они так поступают.

ОПВ-прививка: расшифровка аббревиатуры

Эти три буквы препарата обозначают заглавные буквы названия вакцины. Расшифровываются они, как «оральная полиомиелитная вакцина». Оральная – это значит, что средство вводится через рот.

Выпускается препарат в России. Производится он в институте полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М. П. Чумакова РАМН.

Виды вакцин

Для профилактики этого инфекционного заболевания используют 2 вида препаратов:

  1. ОПВ-прививка содержит ослабленные измененные живые полиовирусы. Эта прививка представляет собой раствор (капли) для закапывания в рот.
  2. ИПВ – инактивированная полиомиелитная вакцина. Сюда входят убитые возбудители заболевания. Эта прививка представляет собой раствор для внутримышечного введения.

Почему нужно делать оба вида прививок?

До 2010 года в России проводилась вакцинация против этого опасного заболевания только при помощи ИПВ, то есть инактивированным препаратом. На то время в стране была благополучная эпидемиологическая обстановка. Но в 2010 году в Таджикистане случилась вспышка этого заболевания, которая коснулась и России. Тогда в стране умер 1 человек. В результате этого правительство приняло решение о смешанной вакцинации. Теперь на первом году жизни малышам вводят ИПВ, затем ОПВ. Ревакцинация у детей постарше проводится только живой вакциной.

Как проходит иммунизация каплями?

Раствор для проведения такой процедуры, как прививка от полиомиелита ОПВ, представляет собой розовую жидкость, обладающую солоновато-горьким вкусом. Заказывают капель в рот:

— Малышам до 2 лет – на лимфоидную ткань в глотке.

— Деткам старше 2 лет – на небные миндалины.

В этих местах нет вкусовых рецепторов, поэтому мальчики и девочки не чувствуют горечи.

Закапывание жидкости производится медсестрой при помощи одноразовой капельницы из пластмассы со шприцем. Дозировка препарата может быть разной, в зависимости от концентрации используемой вакцины. Так, медработник может нанести 2 или 4 капли.

Иногда малыши срыгивают препарат. В этом случае процедуру нужно повторить. Если и после второго раза ребенок срыгивает, тогда третью попытку медсестра не производит.

Сделанная ОПВ-прививка не допускает употребления еды и питья в течение часа после вакцинации.

Схема введения препарата

Этот метод профилактики инфекционного заболевания делается по такому плану:

— В возрасте 3, 4, 5 и 6 месяцев.

— Ревакцинация проводится в 18, 20 месяцев, а потом в 14 лет.

Ухудшение состояния здоровья после вакцинации

ОПВ — прививка, осложнения после которой практически отсутствуют. В единичных случаях у маленького пациента могут наблюдаться такие негативные последствия, как:

— Повышение температуры тела.

— Учащение стула.

Обычно эти симптомы проходят самостоятельно в течение 2 дней после вакцинации, поэтому лечения никакого не требуют.

Температура после прививки ОПВ может вообще не повышаться или колебаться в пределах 37,5–38 градусов. Педиатры уверены, что не нужно волноваться по этому поводу, если только она не сопровождается дополнительными серьезными реакциями.

Гипертермия (перегревание) может появиться через 2–3 часа после прививки, а также спустя 2 или 3 дня после поступления препарата в организм. Такая температура может сохраняться от 3 суток до 2 недель. Если при этом малыш активный, его ничего не беспокоит, то сбивать ее не нужно. Если же ребенок плаксивый, апатичный, тогда применение средств от повышенной температуры возможно.

Компоненты препарата

Состав прививки от полиомиелита ОПВ следующий:

— Аттенуированные штаммы вируса первых трех типов недуга, выращенные на культуре клеток почек африканских зеленых мартышек.

— Стабилизатор – магний хлорид.

— Консервант – канамицина сульфат.

Средство продается по 10 или 20 доз.

Противопоказания

ОПВ-прививка не проводится в таких случаях:

— При иммунодефицитных состояниях, в том числе ВИЧ, онкологических недугах.

— При ослабленном иммунитете, а также если в семье есть люди с инфекционными заболеваниями.

— При неврологических осложнениях от предыдущих прививок ОПВ.

С осторожностью и только под контролем врача проводится прививка при проблемах с кишечником и желудком.

Редкие побочные реакции после ОПВ

Бывают такие ситуации, когда эта вакцина приводит к такому негативному последствию, как заражение полиомиелитом. Такое может быть, однако наблюдается это очень редко, где-то около 1 случая на 3 миллиона человек. Такая ситуация может произойти по одной причине: если ОПВ прививка вводится малышу, у которого наблюдается расстройство иммунной системы. По этой причине, в тех странах, где полиомиелит был повержен, в рамках плановой вакцинации делается ИПВ, то есть уколы. Но если человек отправляется в другую страну, где есть риск заражения этой болезнью, то ему лучше сделать ОПВ. Эта вакцина создает более сильный иммунитет к болезни.

Подготовка к вакцинации

Прививка ОПВ и ИПВ требует подготовки ребенка к ней. Для этого малыша нужно показать педиатру. Специалист внимательно осматривает ребенка, слушает его, проверяет горло, интересуется, есть ли дома больные члены семьи. Если все здоровы, тогда педиатр дает направление на вакцинацию.

До прививки и после нее нельзя кормить и поить ребенка 1 час. Это нужно для того, чтобы вакцина лучше усвоилась детским организмом.

Побочные реакции после ИПВ

Поскольку эта вакцина инактивированная, то это значит, что она никогда не приведет к заражению малыша полиомиелитом. В отличие от ОПВ. Правда и в том случае заражение может произойти крайне редко. Насчет осложнений, то иногда у малышей может наблюдаться местная реакция. У некоторых может пропасть аппетит, снизиться активность. Но это неопасные изменения, которые проходят сами.

АКДС

Это еще один вид профилактики инфекционных заболеваний, как и ОПВ-прививка. Расшифровка этих четырех заглавных букв простая – адсорбированная коклюшно-дифтерийно-столбнячная вакцина. АКДС делается деткам, начиная с 3 месяцев. Точно так же, как и ОПВ. Вводится препарат внутримышечно, в плечо.

Комплексная вакцинация

В России и Украине прививка АКДС, ОПВ обычно делается планово. Исключением являются только те случаи, когда ребенка прививают по индивидуальному графику. Специалисты отмечают, что совместное проведение вакцинации от полиомиелита, коклюша, столбняка и дифтерии помогает выработать стойкий иммунитет. Доктор может дать направление на комплексный укол одним из таких препаратов: «Пентаксим», «Инфарикс Гекса». Или же ввести препарат двумя разными вакцинами в одно время. Например, это могут быть такие препараты, как «Инфарикс» + «Имовакс».

Несмотря на то что комплексная вакцинация — это очень хорошо, все же решение о таком привитии нужно принимать в индивидуальном порядке ввиду того, что АКДС сама по себе оказывает сильную нагрузку на организм.

АДСМ

Это модификация прививки АКДС, но без такого компонента, как вакцина от коклюша.

Оказывается, что после 4 лет эта болезнь не является смертельно опасной. Поэтому любой родитель может решить вместе с доктором, какую прививку после 4 лет делать ребенку – АКДС или АДСМ.

Используется эта вакцина по отношению ко взрослым (делается укол каждые 10 лет), а также к детям, имеющим противопоказания для АКДС. Прививка АДСМ, ОПВ может дополнять делаться в одно и то же время. Эта модификация АКДС представляет собой раствор в ампулах для проведения инъекции. Делается прививка внутримышечно. Оптимальными местами для уколов являются: бедро, плечо, место под лопаткой. В ягодицу вводить препарат не рекомендуется, поскольку у пациента может воспалиться впоследствии седалищный нерв или средство попадет в подкожный жир. Прививка АДСМ, ОПВ делается специалистом только после осмотра педиатра. Нежелательные реакции от вакцины против дифтерии и столбняка могут быть такими:

— Повышенная температура.

— Капризы, нервозность.

— Нарушение аппетита.

— Проблемы со стулом.

Негативные мнения о вакцине

Прививка ОПВ отзывы получает неоднозначные. Некоторые мамы думают, что после вакцинации ребенок станет чувствителен к болезни и сможет быстро подцепить этот недуг – полиомиелит. На самом же деле этого никогда не произойдет. Для того и нужна вакцинация, чтобы обезопасить и себя, и ребенка от опасной болезни под названием полиомиелит. Одни мамы хвалят прививку, другие критикуют. Тем, кому не понравилось действие препарата от полиомиелита, отмечают, что последствия от капелек есть. Некоторые детки начинают капризничать, у них пропадает аппетит, начинаются проблемы со стулом. Появление таких негативных последствий может спровоцировать прививка ОПВ. Температура, дрожь в теле – это тоже может наблюдаться в первые 2 дня после вакцинирования. Эти симптомы нужно только переждать, они самостоятельно должны пройти.

Но есть и такие мамочки, которые уверены в том, что после прививки ОПВ детки начинают болеть острыми респираторными вирусными инфекциями. Почему-то родители убеждены в том, что именно эта вакцина посодействовала болезни ребенка. Однако на самом деле это вовсе не так. Никакая иммунизация, в том числе и с помощью препаратов от полиомиелита, не может ослабить защитные функции организма. А то, что после прививки детишки заболевают, так это проблема родителей. Возможно, мама с малышом долго находились в поликлинике. А пока ждали свою очередь на прививку, ребенок контактировал с другими малышами, которые, возможно, не были здоровыми. В закрытом помещении вирусы и бактерии быстро размножаются и именно в больницах мальчики и девочки чаще всего заражаются. А чтобы никаких последствий не было, нужно закалять своего ребенка, дабы к нему не пристал никакой вирус, после того как ему введут нужный препарат, то есть сделается прививка. Против ОПВ выступают также те люди, которые столкнулись с проблемой некачественной вакцины. Что, мол, после привития, ребенку стало плохо, началась рвота, появился жидкий стул, повысилась температура, и ребенка увезли в больницу. Чтобы этого не произошло, нужно воспользоваться нижеприведенными советами.

Важные указания для родителей

Если некоторые мамы боятся, чтобы никаких последствий после прививки у их малышей не было, тогда нужно следовать таким рекомендациям:

— Обязательно интересоваться о качестве вакцины, дате ее производства, условиях хранения.

— Любая мама должна знать о состоянии здоровья своего ребенка перед тем, как решиться на проведение иммунизации. Если малыш болеет или переболел неделю назад, тогда капать ему капельки запрещается. Прививка ОПВ должна делаться только полностью здоровому малышу.

— После вакцинации обязательно нужно давать сыну или дочке противоаллергический препарат.

— Если есть возможность, то приходить на иммунизацию всей семьей. Пусть папа с ребенком гуляют на улице, пока мама будет стоять ждать свою очередь. Так вероятность подхватить вирус в поликлинике снижается, и малыш отлично перенесет прививку ОПВ.

Положительные отклики людей

Прививка ОПВ отзывы получает не только неодобрительные, но и лестные. Вообще положительных откликов больше, нежели отрицательных. Так, те мамочки, которые привели здорового ребенка в поликлинику на иммунизацию от полиомиелита, отмечают, что проходит процедура безболезненно. Ребенок не пугается, не плачет, не переживает насчет того, что ему капают капельки. И мамы чувствуют себя хорошо, поскольку не нужно будет успокаивать сына или дочку. Прививка ОПВ – это не уколы, которые многих деток страшат.

Еще многие родители отмечают, что при правильном уходе за ребенком никаких побочных эффектов от вакцины против полиомиелита не будет. И это действительно, правда. По большей части детки отлично переносят эту прививку.

Вакцинация – это обязательное условие на пути к здоровью нации.

Мнения докторов

Педиатры уверены, что лучшей профилактики против полиомиелита, нежели вакцинация, не существует. Поэтому врачи постоянно пытаются убедить родителей в том, что прививки неопасные. Угрозу ребенку создают сами родители, которые, начитавшись неправдивой информации в газетах или услышав краем уха от знакомых об опасностях иммунизации, пишут отказы от привития малышей. Не нужно никогда слушать неправдивые истории, делать выводы на основании недостоверных данных. Прививать ребенка нужно обязательно, и об этом скажет любой доктор. Вопрос только в том, когда это делать. Если мальчик или девочка больны, то любой врач отложит на потом вопрос иммунизации.

Педиатры отмечают: для того, чтобы никаких последствий после вакцинации не было, родители тоже должны помогать им. Каким образом? На приеме обязательно говорить о возможных ухудшениях здоровья: насморке, кашле и других симптомах вирусной инфекции.

Заключение

Полиомиелит – опасное инфекционное заболевание, которое может привести к параличу. Важно вовремя привить ребенка, чтобы он имел иммунитет к этому недугу. Поэтому своевременный поход к педиатру, согласие родителей на вакцинацию – верный путь к здоровью наших детей. Прививка ОПВ является основной мерой профилактики такого заболевания, как полиомиелит. И делать ее желательно всем деткам, по показаниям.

цены на услугу в клинике МЕДСИ в Санкт-Петербурге.

Вакцинация против гриппа (Инфлювак) (у детей)

1350>p

в ночное время

Вакцинация против гепатита А (Хаврикс)

1600>p

в ночное время

Вакцинация против кори, краснухи, паротита (MMR II)

1200>p

в ночное время

Вакцинация против кори (ЖКВ)

500>p

в ночное время

Вакцинация против дифтерии и столбняка (АДС-М)

250>p

в ночное время

Вакцинация против коклюша, дифтерии и столбняка (Инфанрикс)

2500>p

в ночное время

Вакцинация против коклюша, дифтерии, столбняка, полиомиелита и гемофильной инфекции (Пентаксим)

3000>p

в ночное время

Вакцинация против коклюша, дифтерии, столбняка, полиомиелита, гемофильной инфекции и гепатита В (Инфанрикс-Гекса)

3500>p

в ночное время

Вакцинация против ветряной оспы (Varilrix)

3500>p

в ночное время

Вакцинация против брюшного тифа (Вианвак)

1500>p

в ночное время

Вакцинация против столбняка (анатоксин столбнячный АС)

450>p

в ночное время

Вакцинация против вируса папилломы человека (Гардасил), 1 доза

9900>p

в ночное время

Вакцинация против вируса папилломы человека (Церварикс), 1 доза

8500>p

в ночное время

Вакцинация против менингококковой инфекции (Менактра, Sanofi Paster)

5600>p

в ночное время

Вакцинация (против дифтерии, столбняка и коклюша, Адасель, Санофи Пастер Лимитед)

3500>p

в ночное время

Вакцинация против гепатита А детская (Хаврикс)

2000>p

в ночное время

Вакцинация против пневмококковой инфекции (Пневмо 23, Пневмовакс 23) (у детей)

2950>p

в ночное время

Вакцинация против клещевого энцефалита (Клещ-Э-Вак) (у детей)

900>p

в ночное время

Вакцинация против клещевого энцефалита (ЭнцеВир Нео детский) (у детей)

1100>p

в ночное время

Вакцинация против гриппа (Гриппол)

900>p

в ночное время

Вакцинация против гриппа (Ультрикс)

1000>p

в ночное время

Вакцинация против гриппа (Ультрикс Квадри)

1150>p

в ночное время

Вакцинация против гриппа (Флю-М)

1000>p

в ночное время

Вакцинация против гриппа (Гриппол) (у детей)

900>p

в ночное время

Вакцинация против гриппа (Гриппол плюс) (у детей)

900>p

в ночное время

Вакцинация против гриппа (Ультрикс) (у детей)

1000>p

в ночное время

Вакцинация против гриппа (Ваксигрип) (у детей)

1350>p

в ночное время

Вакцинация против гриппа (Ультрикс Квадри) (у детей)

1150>p

в ночное время

Вакцинация против гепатита В (Регевак В)

900>p

в ночное время

Вакцинация против коклюша, дифтерии и столбняка (АКДС)

450>p

в ночное время

Вакцинация против пневмококковой инфекции (Пневмо 23)

2950>p

в ночное время

Вакцинация против пневмококковой инфекции (Превенар)

3900>p

в ночное время

Введение иммуноглобулина антирезусного

7100>p

в ночное время

Вакцинация против краснухи (ФГУП НПО Микроген)

750>p

в ночное время

Вакцинация против ротавирусной инфекции (РотаТек)

3200>p

в ночное время

Вакцинация против паротита

500>p

в ночное время

Вакцинация против клещевого энцефалита (Энцевир)

900>p

в ночное время

Вакцинация против клещевого энцефалита (Энцевир НЕО)

900>p

в ночное время

Вакцинация против гепатита В рекомбинантная (Комбиатех)

700>p

в ночное время

Вакцинация против пневмококковой инфекции (Пневмовакс 23)

2700>p

в ночное время

Вакцинация против гепатита В (Эувакс В)

850>p

в ночное время

Вакцинация против бешенства

1200>p

в ночное время

Вакцинация против дифтерии (АД-М)

500>p

в ночное время

Вакцинация против клещевого энцефалита (Клещ-Э-Вак)

1300>p

в ночное время

Вакцинация против гепатита В (Комбиотех, Регевак В) (у детей)

900>p

в ночное время

Вакцинация против кори (ЖКВ, Микроген) (у детей)

900>p

в ночное время

Вакцинация против дифтерии и столбняка (АДС-М) (у детей)

500>p

в ночное время

Вакцинация против пневмококковой инфекции (Превенар) (у детей)

3900>p

в ночное время

Вакцинация против пневмококковой инфекции (Синфлорикс) (у детей)

3200>p

в ночное время

Вакцинация против столбняка (столбнячного анатоксина АС) (у детей)

450>p

в ночное время

Вакцинация против вируса папилломы человека (Гардасил) (у детей)

9900>p

в ночное время

Вакцинация против вируса папилломы человека (Церварикс) (у детей)

8500>p

в ночное время

Очаговая проба с туберкулином (реакция Манту) (у детей)

900>p

в ночное время

Внутрикожная проба с туберкулезным аллергеном (Диаскинтест) (у детей)

2000>p

в ночное время

Вакцинация против краснухи (ФГУП НПО Микроген) (у детей)

700>p

в ночное время

Вакцинация дивакциной против кори, паротита (у детей)

1000>p

в ночное время

Вакцинация против паротита (у детей)

500>p

в ночное время

Вакцинация против коклюша, дифтерии, столбняка, полиомиелита, гепатита В и гемофильной инфекции (ИНФАНРИКС-ГЕКСА) (у детей)

3500>p

в ночное время

Вакцинация против ротавирусной инфекции (РотаТек, Мерк Шарп и Доум) (у детей)

3200>p

в ночное время

Вакцинация против кори, краснухи, паротита (MMR) (у детей)

1000>p

в ночное время

Вакцинация против полиомиелита (у детей)

950>p

в ночное время

Вакцинация против коклюша, дифтерии, столбняка, полиомиелита, гемофильной инфекции (ПЕНТАКСИМ, Санофи Пастер) (у детей)

3000>p

в ночное время

Вакцинация против ветряной оспы (VARILRIX, GlaxoSmithKline) (у детей)

3500>p

в ночное время

Вакцинация (против коклюша, дифтерии и столбняка) (Инфанрикс) (у детей)

2500>p

в ночное время

Вакцинация против менингококковой инфекции (Менактра, Sanofi Paster) (у детей)

5600>p

в ночное время

Вакцинация против бешенства антирабической вакциной (у детей)

900>p

в ночное время

Вакцинация против полиомиелита (Полимилекс, инактивированная) (у детей)

2100>p

в ночное время

Вакцинация (против дифтерии, столбняка и коклюша, Адасель, Санофи Пастер Лимитед) (у детей)

3500>p

в ночное время

Вакцинация против брюшного тифа (Вианвак) (у детей)

1500>p

в ночное время

Вакцинация против гепатита В (Эувакс В) (у детей)

850>p

в ночное время

Пероральная вакцина против полиомиелита влияет на иммунный ответ на вакцинацию БЦЖ.

Естественный эксперимент

Это исследование впервые продемонстрировало, что введение ОПВ через слизистую оболочку одновременно с внутрикожной вакцинацией БЦЖ может иметь серьезные иммунологические последствия. Сравнивая иммунные реакции детей, получивших БЦЖ при рождении с ОПВ или без нее, мы обнаружили, что ОПВ оказывала значительное подавляющее действие на Th2- и Th3-ответы на PPD. Эти результаты in vitro были параллельны результатам значительного снижения ответов in vivo на PPD, тенденции к меньшему количеству рубцов БЦЖ и значительному уменьшению размера рубца БЦЖ среди тех, у кого развился рубец.

Сильные и слабые стороны

Хотя ОПВ широко используется, мало что известно о клеточных иммунных реакциях после вакцинации, в частности о ее неспецифических иммунных реакциях на несвязанные стимулы. Влияние ОПВ можно было изучить в настоящем исследовании из-за временной нехватки вакцины в Гвинее-Бисау в течение нескольких периодов 2004 г. Нехватка возникла в тот период, когда проводились два испытания, в которых изучались, среди прочего, иммунные реакции новорожденных. ведется.Таким образом, стало возможным относительно объективно изучить влияние ОПВ на реакцию in vitro на PPD, а также влияние на два маркера иммунитета к БЦЖ: ответы на PPD и скарификацию БЦЖ.

Сильные стороны нашего исследования включают дизайн; в основном это были логистические факторы, которые определяли, будут ли дети получать ОПВ или нет. Несмотря на это, были некоторые явные различия между детьми, которые получали или не получали ОПВ при рождении, например, в отношении сезона вакцинации, антропометрических показателей при включении и других полученных вакцин.Мы провели наш анализ с поправкой на эти сопутствующие переменные и без нее и действительно отметили, что грубая оценка значительно изменилась, когда мы включили другие переменные в качестве доказательства смешения. Мы не можем исключить, что существует значительная остаточная путаница, например, из-за бремени материнских инфекционных заболеваний, других полученных вакцин или состояния питания. В частности, проблемой может быть остаточное смешение сезонов. Недавнее исследование в Малави показало, что ответ in vitro IFN-γ на PPD сильно различался в зависимости от сезона, будучи самым низким в теплый и дождливый сезон по сравнению с прохладным и сухим сезоном и жарким и засушливым сезоном [12].В Гвинее-Бисау есть два разных сезона. Наши периоды без ОПВ совпали с засушливым сезоном. Следовательно, мы в основном сравнивали детей, которым вводили ОПВ в сезон дождей, с детьми, которым не вводили ОПВ в сухой сезон. Если ответ IFN-γ на PPD был подавлен по другим причинам в сезон дождей, это могло быть, по крайней мере, одной из причин наблюдаемого более низкого ответа IFN-γ на ответ PPD у реципиентов ОПВ. Однако мы получили те же результаты, когда ограничили наш анализ сезоном дождей, хотя доверительные интервалы, конечно, стали шире (данные не показаны).Кроме того, мы обнаружили угнетение in vivo ответов на PPD. Набор данных PPD был больше, чем набор данных цитокинов, и имел больше сезонных колебаний и, следовательно, больше возможностей для адекватного контроля в зависимости от сезона. Обоснованность наших выводов подтверждается тем фактом, что результаты когорт LBW и NBW постоянно указывали в одном направлении, а объединенный анализ давал важные результаты. Тем не менее, наши выводы следует интерпретировать с осторожностью.

Ранее было показано, что вакцинация БЦЖ, проводимая при рождении у новорожденных с низкой или низкой массой тела, усиливает иммунный ответ на PPD, характеризующийся повышенными уровнями IL-5, IL-13 и IFN-γ (4 и неопубликованные данные).В настоящем исследовании введение ОПВ во время примирования БЦЖ при рождении снижало цитокиновый ответ Th2 и Th3 на микобактериальные антигены у маловесных детей, что позволяет предположить, что ОПВ подавляло клеточный иммунный ответ на вакцину БЦЖ, когда вакцины вводились одновременно. время.

Одним из возможных механизмов, посредством которого совместное введение ОПВ с БЦЖ приводит к снижению клеточного ответа на ППД, может быть конкуренция ОПВ и активированных БЦЖ Т-клеток за ресурсы и пространство [13], [14]. Второй возможный механизм заключается в том, что вирус полиомиелита может иметь специфические иммуномодулирующие молекулы, которые подавляют иммунный ответ на антигены, на которые одновременно устанавливается иммунный ответ [15].

Тот факт, что подавление продукции цитокинов PPD в результате вакцинации ОПВ было более выраженным у маловесных младенцев по сравнению с новорождёнными с НМТ, может быть связано с функциональной незрелостью маловесных новорождённых. Недавнее исследование Klein et al. показали, что после введения инактивированной вакцины против полиомиелита у недоношенных детей наблюдались сопоставимые частоты полиовирус-специфических CD4 + CD45RO + CD69 + IFN-γ Т-клеток памяти, но сниженная лимфопролиферация по сравнению с доношенными детьми [16].Кроме того, также возможно, что различия между LBW и NBW младенцами были вызваны различиями в генетическом строении. Исследование Anuradha et al. сообщили, что генотип +874T/A с низким уровнем продуцента IFN-γ был чрезмерно представлен у детей, не ответивших на БЦЖ [17].

Последствия для иммунитета к БЦЖ

Имеются убедительные доказательства того, что как у людей, так и у животных продукция IFN-γ необходима для защитного иммунитета против микобактериальных заболеваний [18]–[21], а успешная химиотерапия туберкулеза связана с повышенным содержанием IFN-γ производство [22]–[24].Кроме того, также сообщалось, что люди с генетическими аномалиями рецептора IFN-γ очень восприимчивы к внутриклеточным инфекциям [25]–[27]. Таким образом, иммунитет к туберкулезу может быть нарушен из-за подавления этого Th2-ответа у маловесных детей, получающих ОПВ одновременно с БЦЖ при рождении. Этот вывод подтверждается тем фактом, что мы обнаружили снижение ответов PPD и уменьшение скарификации БЦЖ и размера рубца в возрасте 2 месяцев, хотя это спорные маркеры иммунитета против туберкулеза.Интересно, что в возрасте 6 месяцев различия уже не были значимыми. Можно предположить, что кожный тест PPD в возрасте 2 месяцев усиливал иммунный ответ на БЦЖ, и это стирало различия в возрасте 6 месяцев. Ранее сообщалось, что кожная проба с PPD повышает реактивность последующей кожной пробы [28]. Клинические последствия этой ранней депрессии иммунного ответа на БЦЖ необходимо рассматривать в хорошо спланированных рандомизированных исследованиях с достаточным последующим наблюдением.

Следует отметить, что защита от туберкулеза, вызываемая БЦЖ, оказалась намного выше в странах с высоким уровнем дохода, чем в странах с низким уровнем дохода.В странах с высоким уровнем дохода инактивированную вакцину против полиомиелита (ИПВ) в основном вводят детям в возрасте нескольких месяцев. Хотя многие исследования эффективности БЦЖ были проведены много лет назад, до введения ОПВ при рождении, можно предположить, что добавление ОПВ к БЦЖ при рождении еще больше ослабило защиту, обеспечиваемую БЦЖ, в странах с низким уровнем дохода.

Выводы

Подводя итог, мы понимаем, что исследуемая популяция невелика, и хотя мы смогли контролировать ряд искажающих факторов, может иметь место остаточное смешение. Однако потенциальное влияние ОПВ на иммунный ответ на вакцину БЦЖ ранее не изучалось, и может показаться биологически вероятным, что две вакцины взаимодействуют друг с другом. Потенциально негативное влияние ОПВ на иммунный ответ на вакцину БЦЖ следует проверить в рандомизированном исследовании.

Вакцина против полиомиелита: пора что-то менять?

Есть надежда и многие ожидают, что в начале следующего столетия полиомиелит дикого типа будет объявлен вымершим в результате программы ликвидации, начатой ​​Всемирной ассамблеей здравоохранения в 1988 г. с использованием живого аттенуированного трехвалентного перорального (Сэбина) вакцина (ОПВ).1 Это потенциальное достижение напоминает успешную ликвидацию оспы в 1977 году, но есть важные отличия. Большинство инфекций полиомиелита являются субклиническими, и те, которые вызывают миелит, не могут быть надежно отличены от других причин острого вялого паралича только по клиническим признакам. Потребуется высокоэффективный клинический и лабораторный эпиднадзор, чтобы убедиться, что полиомиелит действительно исчез. 2 Что наиболее важно с практической точки зрения, иммунизация во всем мире будет необходима до тех пор, пока не будет сертифицирована глобальная ликвидация для предотвращения повторного завоза и вспышек среди детей, которые не были иммунизированы.Это подтверждается недавними вспышками в районах, где показатели иммунизации ОПВ снизились или где образовались очаги непривитых лиц, например, в Албании3 и Чечне4. Напротив, в последние годы перед ликвидацией оспы в ряде развитых стран прекратил плановую иммунизацию, поскольку она вызывала значительную заболеваемость и смертность при отсутствии каких-либо случаев оспы, так что соотношение риска и пользы было против продолжения. В отличие от полиомиелита, завоз и распространение болезни считались маловероятными и легко контролируемыми.

Аналогичная проблема соотношения риска и выгоды сейчас стоит перед странами, которые добились эффективной борьбы с полиомиелитом с помощью ОПВ. Почти все небольшое остаточное число случаев паралитического полиомиелита в этих странах вызвано вакцинным вирусом5. 6 либо у реципиентов вакцины (обычно у детей), либо у неиммунных субъектов, контактировавших с реципиентами, которым распространяется вирус (обычно у взрослых). Вакциноассоциированный паралитический полиомиелит (ВАПП) возникает в результате реверсии аттенуирующих мутаций в вакцинном вирусе — события, которые происходят чрезвычайно часто,7 8, но лишь в редких случаях с неблагоприятными последствиями у иммунологически нормальных субъектов.Общая заболеваемость ВАПП (определяемой как случаи постоянного паралича) оценивается от одной на 400 000 до одной на 520 000 первых доз и одна на 12,3 миллиона последующих доз.9 10 Меньшая часть случаев ВАПП вызвана гуморальным или комбинированным иммунодефицитом у реципиента. 5 Из 28 подтвержденных случаев полиомиелита в Великобритании между 1985 и 1994 гг.

Поскольку в настоящее время иммунизация не может быть остановлена, в отношении ВАПП не возникнет дилеммы, за исключением того, что теперь доступна альтернативная высокоэффективная вакцина: усиленная трехвалентная инактивированная полиомиелитная вакцина (Солк) или эИПВ. Инактивированная вакцина успешно использовалась для борьбы с полиомиелитом в нескольких скандинавских странах и в Нидерландах с 1950-х годов. Эта вакцина не вызывает ВАПП, так как случаи заболевания в этих странах не зарегистрированы. Таким образом, хотя широкое использование ОПВ активно пропагандируется в странах, в которых полиомиелит является или был до недавнего времени эндемичным, его дальнейшее использование ставится под сомнение в странах, где местный полиомиелит исчез, как и вакцина против оспы в 1970-х годах. Были составлены критерии, которым должны соответствовать страны, рассматривающие возможность внесения изменений, в том числе отсутствие местного полиомиелита в течение как минимум пяти лет и надежный охват вакцинацией выше 90%.

Споры об относительных достоинствах этих двух вакцин не новы. Ее изобретатели Солк и Сабин энергично проводили ее с 1960-х годов до самой своей смерти11. 12 и продолжается многими другими.13 14 За последние 40 лет многие страны использовали эти две вакцины в разное время и по-разному. Франция постепенно отказывалась от ОПВ с начала 1980-х годов.15 Совсем недавно Канада почти полностью перешла на ИПВ, и теперь Германия собирается сделать то же самое.

Третьей альтернативой исключительному использованию либо ОПВ, либо ИПВ является принятие графика, включающего две вакцины.В Дании и Израиле имеется обширный опыт применения этого подхода.16 Текущие комбинированные схемы обычно начинаются с двух доз ИПВ в младенчестве, за которыми следуют бустерные дозы ОПВ на втором году жизни и в дошкольном возрасте. Логика подхода заключается в том, что использование ИПВ должно снизить частоту ВАПП, которая чаще всего возникает после первой дозы ОПВ, за счет индукции достаточного количества нейтрализующих антител в сыворотке для предотвращения инвазивной инфекции при последующем воздействии ОПВ. В то же время постулируется, что этот график в некоторой степени сохраняет предполагаемые преимущества для продолжения использования ОПВ и, по-видимому, является по меньшей мере столь же иммуногенным, как и обычные схемы. 17 18

Австрия и Италия выбрали комбинированное расписание. В США, где этот вопрос активно обсуждается в течение нескольких лет и где ежегодно регистрируется и подтверждается от пяти до десяти случаев ВАПП в последние годы5, 19 20 консультативных органов поддержали переход к использованию ИПВ, при этом оставив родителям и врачам возможность использовать либо только ОПВ, либо только ИПВ21. 22 Рекомендация по комбинированному графику основана на расчетном прогнозе 50% последовательного снижения частоты ВАПП.23 Однако некоторые случаи будут продолжаться до тех пор, пока используется ОПВ, и эти перемещения, вероятно, предшествовали полному переходу на ИПВ в США в установленном порядке.

Что остается в таких странах, как Великобритания, Испания и Австралия, где по-прежнему используется исключительно ОПВ и где местная передача дикого полиомиелита давно прекратилась? Помимо нежелания раскачивать лодку, что само по себе не является веским аргументом, три наиболее часто выдвигаемых аргумента в пользу сохранения статус-кво13 таковы: мукозальный иммунитет; ОПВ индуцирует более широкий популяционный иммунитет от вторичного распространения к контактам реципиентов; а ИПВ или смешанный график будут стоить дороже.

Несмотря на то, что эИПВ уступает ОПВ, кишечные иммунные реакции индуцируются эИПВ и снижают выделение фекалий после заражения, в то время как фарингеальные иммунные реакции приблизительно эквивалентны для двух вакцин.24 Очевидно, что эИПВ оказывает большое влияние на циркуляцию полиовируса, а также индуцирование индивидуальной защиты от паралитического заболевания.25 Тем не менее, дикий полиомиелит вызывал заболевание в сообществах, иммунизированных инактивированной, пероральной или комбинацией двух типов вакцин.4 Вспышка из девяти случаев произошла в Финляндии в 1984 г. среди популяции, иммунизированной ИПВ, которая впоследствии показала низкую иммуногенность. 26 В другой вспышке в Израиле группа случаев паралича с полиовирусом в возрасте до 6 лет получали только ИПВ. Однако все случаи, кроме одного, произошли у субъектов, получивших ОПВ, содержащую более низкий титр вакцины типа 1, чем та, которая используется в настоящее время.27 Опыт голландских и шведских вспышек паралитического полиомиелита в религиозных сектах, отказывающихся от всех прививок, показал, что при наличии показателей иммунизации, аналогичных показателям, достигнутым в Великобритании, распространения завозной полиовирусной инфекции дикого типа в популяцию, иммунизированную eIPV, не происходит. 28-30

Данные свидетельствуют о том, что относительно небольшое вторичное распространение ОПВ происходит в высокоиммунизированном населении, и большая часть вторичного распространения, которое происходит в непривитых группах, приходится на тип 2, чей аналог дикого типа является наименее вирулентным из трех типов полиомиелита31. распространенный тип полиомиелита, вторичное распространение (потенциально дисаттенуированной) ОПВ не только не нужно, но и нежелательно.

Усовершенствованная ИПВ производится в Европе компанией Pasteur Merieux и компанией RIVM в Нидерландах.Другие производители также разрабатывают вакцину, которая должна обеспечить достаточную конкуренцию и предложение. Производители могут счесть практичным обеспечение того, чтобы общие затраты, связанные с приобретением и доставкой ИПВ в сочетании с другими антигенами первичного календаря, были сопоставимы с затратами, связанными с использованием ОПВ.

Если сертификация ликвидации полиомиелита будет достигнута к 2007 г. — через 10 лет после написания этой статьи — что представляется возможным, так что иммунизация может быть прекращена, мы можем предсказать, что при нынешних темпах в Соединенном Королевстве будет зарегистрировано еще 15 случаев ВАПП, если мы продолжать использовать только ОПВ.Переход на комбинированный график в худшем случае может предотвратить половину из них, возможно, только шесть, если нам потребуется два года, чтобы принять решение и внедрить изменение. Стоит ли оно того для шести случаев? Конечно, если профилактика ВАПП является целью внесения изменений, кажется нелогичным выбирать комбинированный график, который только частично достигнет этой цели, но существенно усложнит жизнь, и все это для того, чтобы продолжать использовать ОПВ по причинам, которые больше не кажутся безопасными. . Кроме того, в настоящее время широко признано, что нынешние попытки эпиднадзора и регистрации случаев острого вялого паралича в Великобритании и других странах Европы неадекватны.6 В настоящее время мы не достигаем критериев эпиднадзора ВОЗ, которые предусматривают минимальную частоту регистрации одного случая острого вялого паралича на 100 000 детей в возрасте до 15 лет, поскольку в период с 1991 по 1994 г. в конечном итоге обнаруживаются спустя много времени после того, как они происходят, это, тем не менее, означает, что текущие данные о заболеваемости ВАПП в Великобритании, вероятно, занижены. Возможно, мы просто уже не очень хорошо диагностируем это редкое заболевание. Возможно, мы называем это синдромом Гийена-Барре и не думаем сообщить о нем, или, возможно, у маленьких детей, чья крупная моторика еще ограничена, мы его вообще не распознаем.Какой бы ни была причина, в ближайшие 10 лет нужно предотвратить больше ВАПП, чем мы думаем. Из опыта США ясно, что ВАПП связана с тяжелым необратимым параличом и случайными смертельными исходами, как и инфекция дикого типа. программы иммунизации в целом, если такие случаи, когда они происходят, вызывают такое же внимание средств массовой информации и судебные разбирательства, как иммунизация против коклюша 20 лет назад.Безусловно, было бы лучше внести изменения в ожидании, а не в ответ на падение общественного доверия к ОПВ.

Переход на IPV в Великобритании может создать некоторые практические проблемы. Наши нынешние первые три дозы иммунизации в возрасте 2, 3 и 4 месяцев начинаются раньше и более близко друг к другу, чем в большинстве других стран. Франция использует ИПВ и тот же график вакцинации младенцев, но дает бустерную дозу на втором году жизни. Имеются данные о том, что иммунный ответ на ИПВ улучшается, если дозы вводятся с интервалом в два месяца, а не в один месяц.32 33 Имеются также данные, свидетельствующие о том, что одновременная иммунизация ИПВ и коклюшной вакциной может привести к снижению гуморального ответа на коклюш.34 35 Вполне вероятно, что трех доз с использованием нашего текущего графика и без ревакцинации на второй год будет достаточно, но на практике это не было продемонстрировано. Мы могли бы либо «быть другими» и попробовать ее, как мы сделали с вакциной Hib, либо изменить наш график. Существует также вопрос о количестве инъекций при каждом посещении. Увеличение этого количества получит недостаточную поддержку со стороны сектора первичной медико-санитарной помощи, но может стать необходимой, поскольку в график будут добавлены другие новые антигены. Использование комбинированных вакцин против дифтерийно-столбнячного коклюша и ИПВ с (как это сейчас принято во Франции и Канаде) или без Haemophilus influenzae типа b в одной инъекции32 36 кажется подходящим путем, если это возможно, и необходимы исследования в Великобритании.

Нет никаких сомнений в том, что было бы чрезвычайно полезно, если бы все европейские страны использовали одни и те же вакцины, вводимые в одно и то же время, за исключением случаев, когда для различий существуют веские эпидемиологические причины. Такая гармонизация одним махом устранит необходимость проведения многих исследований, которые выполняются просто для того, чтобы показать эквивалентность различных списков перед лицензированием в каждой стране.До сих пор, как известно, большинство стран были готовы обсуждать общую политику только в том случае, если она основана на их собственной установленной программе. Возможно, всеобщее внедрение eIPV могло бы стать катализатором принятия западноевропейскими странами общего графика, по которому мы все можем строиться. Множество новых и улучшенных антигенов (бесклеточный коклюш, вирус гепатита В, менингококк группы С и мультивалентные пневмококковые конъюгированные капсулярные полисахариды, ротавирус, парагрипп и респираторно-синцитиальный вирус) в настоящее время внедряются, оцениваются или разрабатываются для основного календаря применения.Это потребует проведения многих клинических испытаний до того момента, когда мы сможем исключить полиомиелит из списка. Эта работа будет проще, если ее не придется повторять для каждого из длинного списка различных графиков.

Какие бы решения ни были приняты, Великобритания и другие развитые страны должны поддерживать или увеличивать свою политическую и финансовую поддержку глобальной ликвидации полиомиелита с использованием ОПВ, как в интересах своего собственного населения, так и в интересах детей следующего века во всем мире. .

Комментарий

На заседании своего регионального комитета в Стамбуле 17 сентября 1997 г. Всемирная организация здравоохранения объявила, что ликвидация полиомиелита в Европейском регионе может быть неизбежной. Только один случай дикого полиомиелита был зарегистрирован в этом регионе в 1997 г., и считается, что он был завезен из Азии. поддержка глобальной ликвидации полиомиелита с использованием ОПВ.Мы согласны с этим и полагаем, что лучший способ поддержать эти усилия — это продолжать использовать ОПВ для плановой иммунизации в Соединенном Королевстве. Мы должны принять глобальную точку зрения — дикий полиомиелит не был искоренен.

Вспышки в Албании1-2 показывают, что случаи заболевания могут возникать в течение нескольких часов после авиаперелета из Великобритании. Сама по себе ОПВ может обеспечить лучший иммунитет населения и защиту непривитых, чем ИПВ. Какие у нас есть гарантии того, что ИПВ будет работать так же хорошо, как и ОПВ в Великобритании, особенно при использовании по ускоренному графику без ревакцинации на второй год? Имеющиеся данные скудны; нет исследований, посвященных длительному сохранению антител при таком графике — политика «попробуй и увидишь» неверна.Только в одном исследовании наблюдались младенцы, вакцинированные ИПВ до 5-летнего возраста, но дозы вводились в возрасте 2, 4 и 12 месяцев; сывороточный иммунитет был сравним с иммунитетом после ОПВ1-3. Требуются дополнительные исследования. История применения ОПВ в Соединенном Королевстве очевидна: за более чем десятилетие не было зарегистрировано ни одного подтвержденного случая местного дикого полиомиелита. ИПВ превысит количество ВАПП, которое, по прогнозам, возникнет в ближайшие несколько лет.

Мы также должны учитывать, как наша политика может повлиять на глобальную повестку дня. Во многих менее развитых странах есть значительный средний и высший класс, чьи частные врачи стремятся прописывать вакцины, доступные в развитом мире. Спрос на ИПВ может нанести ущерб репутации ОПВ для тех, у кого нет альтернативы, и все мы осознаем важность сохранения общественного доверия к вакцинам.

Гармонизация вакцин и графиков вакцинации в Европе является важной целью.Однако всеобщее внедрение ИПВ может быть не лучшей моделью для ее запуска, тем более, что дикий полиомиелит возник недавно в некоторых частях Европы. Вакцина против гепатита В, возможно, является более подходящей отправной точкой, поскольку она уже широко используется, и ее внедрение приведет нас в соответствие с рекомендациями ВОЗ.

Замена вакцины против полиомиелита также имеет финансовые последствия для Великобритании. В настоящее время ИПВ примерно в 10 раз дороже для Национальной службы здравоохранения, чем ОПВ. Даже если текущая стоимость ИПВ уменьшится вдвое, это составит разницу в 8 миллионов фунтов стерлингов на первичную иммунизацию.Финн и Белл, возможно, слишком великодушны, ожидая, что производители обеспечат снижение цены на ИПВ до уровня, сравнимого с ценой на ОПВ. Трудно представить, что ИПВ когда-либо будет такой же дешевой, как ОПВ. Несомненно, это мероприятие заслуживает формальной оценки стоимости? Вполне возможно, что эти деньги лучше потратить в другом месте.

Существуют также расходы, связанные с потенциальными сбоями в программе иммунизации при внедрении новой вакцины. Вполне вероятно, что конъюгированная вакцина против менингококка С будет доступна в ближайшие несколько лет, и наши усилия должны быть направлены на ее внедрение, а не на ИПВ.

Неоспоримая проблема с продолжающимся использованием ОПВ в Великобритании заключается в том, что случаи ВАПП будут возникать, хотя и с низкой частотой. В среднем в период с 1985 по 1994 год регистрировалось около двух случаев в год (Рамзи, личное сообщение). Это явно нежелательно. Часть этих случаев можно предотвратить; ИПВ необходимо вводить людям с ослабленным иммунитетом или контактировавшим с людьми с ослабленным иммунитетом. Как и во всех программах вакцинации, соотношение риска и пользы становится менее ясным по мере того, как мы приближаемся к ликвидации болезни.Требуется еще три года активного эпиднадзора в Европе, прежде чем регион можно будет официально объявить свободным от полиомиелита. После этого мероприятия по иммунизации будут продолжаться до тех пор, пока полиомиелит не будет ликвидирован во всех странах. Ожидается, что глобальная сертификация будет проведена в 2005 году. Мы считаем, что ОПВ остается предпочтительной вакциной для достижения этой цели.

«Переключатель» должен был помочь искоренить полиомиелит. Теперь это затруднительное положение

Три года назад лидеры международной кампании по искоренению полиомиелита совершили знаменательный подвиг, отказавшись от проблемного компонента вакцины, используемой в развивающихся странах, и внедрив новую версию, которая, как они надеялись, поставит мир на лучшую основу для окончательной ликвидации глобального бедствия.

Теперь некоторые организаторы взвешивают, нужно ли отменить «переключатель», как этот процесс был известен.

Если это не так, некоторые опасаются, что мир может столкнуться с повышенным риском распространения болезни, которая в настоящее время ограничена его последним оплотом, Пакистаном и Афганистаном.

реклама

«Мы ведем эти беседы, но ни к чему не пришли», — сказал Мишель Заффран, директор по ликвидации полиомиелита Всемирной организации здравоохранения, когда его спросили о возможности возобновления программы по полиомиелиту плановой вакцинации детей против типа 2 полиовирусы.

СТАТ+:

Эксклюзивный анализ биофармацевтики, политики в области здравоохранения и наук о жизни.

Решение отменить переход станет сокрушительным ударом по Глобальной инициативе по ликвидации полиомиелита, срок реализации которой уже почти на 20 лет истек. Участники кампании и другие эксперты по полиомиелиту подчеркивают, что решение еще не принято, но признают, что вакцина может быть возвращена к рутинному использованию на какое-то время, по крайней мере, в некоторых странах или регионах.

реклама

«На данный момент я думаю, что не решаюсь переключиться [назад]», — сказал д-р Уолтер Оренштейн, консультант Глобальной инициативы по ликвидации полиомиелита. «Но я думаю, что это, безусловно, обсуждается, и это потенциал».

Цель перехода состояла в том, чтобы изъять из обращения ту часть вакцины, которая защищала от полиовирусов типа 2, которые были объявлены ликвидированными в 2015 году. Пероральная вакцина содержит живые, но ослабленные полиовирусы, которые иногда могут парализовать детей.Если вирусы типа 2 больше не существуют, считалось неэтичным подвергать детей риску, который представляют вакцинные вирусы.

Было известно, что было бы рискованно прекращать вакцинацию детей против типа 2, потому что вакцинные вирусы, оставшиеся в окружающей среде, могли начать циркулировать и заразить детей, не имеющих иммунитета к этим вирусам.

Было проведено тщательное планирование того, как сделать это безопасно, и в большинстве стран мира переход прошел успешно. Но не так в некоторых частях Африки, где три года спустя вакцинные вирусы типа 2 обнаруживаются на все более обширной территории.

Многие эксперты делают ставку на новую оральную вакцину, которая, как все надеются, может решить растущую проблему. Если все пойдет хорошо, программа борьбы с полиомиелитом сможет начать использовать его в середине 2020 года. Тем временем, однако, эксперты ломают голову над тем, как справиться с тревожной реальностью на фоне других признаков проблем в кампании по искоренению.

В этом году в Пакистане и Афганистане было зарегистрировано 78 случаев полиомиелита, вызванного дикими полиовирусами, что более чем вдвое превышает число — 33 — в 2018 году.

Некоторые эксперты категорически против идеи разворота. Даже те, кто думает, что это неизбежно, говорят об этом со страхом в голосе.

«Мы определенно не хотим этого делать. Если нам придется идти по этому пути, это будет очень важно», — сказала Кимберли Томпсон, специалист по математическому моделированию, чьи расчеты почти два десятилетия помогали в разработке стратегии кампании по ликвидации полиомиелита.

Связанный:

Может ли мир увидеть возрождение полиомиелита? Эксперты опасаются поучительной истории о кори

Томпсон сказала, что она и ее группа предупреждали, что когда дело доходит до способности программы борьбы с полиомиелитом успешно справляться с цепочками передачи вакцинных вирусов типа 2, дела идут не в том направлении.

«Мы говорили… потому что я думаю, что в прошлом году дела с типом 2 выглядели не очень хорошо и что им нужен план», — сказала она. Реакция на этот совет была медленнее, чем Томпсон считает целесообразным. «На это тяжело смотреть, — сказала она.

«Чем дольше мы ждем, тем выше риск», — сказал Томпсон, президент некоммерческой организации Kid Risk, которая занимается исследованиями инфекционных заболеваний, включая полиомиелит, корь и краснуху. «Он просто растет со временем».

Бутылки с вакциной против полиомиелита, 1959 год.Впервые разработанная Джоном Франклином Эндерсом, дальнейшая работа, предпринятая Альбертом Сабином, привела к созданию вакцины, которую можно было вводить перорально. M. McKeown/Express/Getty Images

Чтобы понять проблему, вам необходимо знать некоторые основы вакцин против полиомиелита, в частности, оральной вакцины, известной как ОПВ.

OPV содержит живые, но ослабленные вирусы, которые Альберт Сабин разработал в конце 1950-х годов. Это вакцина, которая используется в большинстве развивающихся стран, в отличие от Соединенных Штатов, где используется ИПВ или инактивированная вакцина против полиомиелита.

У вакцины Сэбина много сильных сторон. Они включают в себя: его цена в пенни за дозу; его простота в управлении; и тот факт, что вакцинные вирусы распространяются от привитых детей к окружающим, а это означает, что кампании по вакцинации защищают гораздо больше детей, чем только те, кого находят группы по вакцинации. Когда-то в развивающемся мире, если вы вакцинировали нескольких детей в районе, вы в значительной степени вакцинировали район.

Но это последнее преимущество, которое было полезным, когда в год регистрировались сотни тысяч случаев полиомиелита, теперь является явно неоднозначным благословением. Вирусы вакцины Сэбина, однажды выпущенные в общество, продолжают распространяться, если они сталкиваются с детьми, не имеющими иммунитета к полиомиелиту. В местах с плохими санитарными и гигиеническими условиями вирусы попадают в источники воды, на зараженные руки или продукты питания, а затем попадают в организм других детей.

По мере того, как они циркулируют от ребенка к ребенку, вакцинные вирусы могут восстанавливать черты вирулентности, которые Сабин извлек из них. Если вакцинные вирусы циркулируют достаточно долго, они вновь обретают способность парализовать.

Часть оральной вакцины, которая защищала от вирусов типа 2, была удалена весной 2016 года в результате синхронизированного во всем мире шага.

Связанный:

«Мы никогда не были так близки»: кампания по искоренению полиомиелита делает гигантский шаг вперед

С тех пор ежедневно растет число детей с нулевым иммунитетом к полиомиелиту 2 типа (и вакцинным вирусам 2 типа). Эта когорта исчисляется десятками миллионов.

В тех частях мира, где вакцинные вирусы типа 2 не распространяются, отсутствие иммунитета не имеет значения.Но в странах Центральной Африки, где вакцинные вирусы распространяются на все большую и большую территорию, незащищенные дети подвергаются риску.

Дети без какой-либо защиты от полиомиелита 2 типа дают вакцинным вирусам возможность циркулировать в достаточной степени, чтобы восстановить паралитические способности. Даже дети, получившие ИПВ (странам было настоятельно рекомендовано дать всем детям по одной дозе перед переходом на вакцину, но глобальная нехватка ИПВ помешала этим усилиям), могут быть инфицированы вакцинными вирусами и передавать их.(Инактивированная вакцина предотвращает паралич, но не предотвращает инфекцию.)

В год перехода только двое детей были парализованы — один в Пакистане, один в Нигерии — из-за вирусов полиомиелита вакцинного происхождения типа 2. Но в следующем году их число возросло до 96 в двух странах. В прошлом году их было 71 в пяти странах. На сегодняшний день в 2019 году их было 68 в 10 странах.

Все, кроме одной из этих стран — Китая — находятся в Африке. У большинства, если не у всех, уровень вакцинации был низким даже до того, как компонент типа 2 был удален из ОПВ.По оценкам, в Гане только 55% детей имеют иммунитет к полиомиелиту 2 типа.

Каждый раз, когда обнаруживается, что эти вакцинные вирусы циркулируют, кампания по ликвидации полиомиелита реагирует таким образом, который может показаться парадоксальным: посылая медицинских работников в пострадавшие районы и давая всем детям специальную оральную вакцину, которая нацелена только на вирусы типа 2. .

Идея состоит в том, чтобы действовать быстро и вакцинировать как можно более широко, чтобы лишить вакцинные вирусы детей цикличности.Другими словами, боритесь с огнём огнём.

«Ты не будешь бездельничать, — сказал Томпсон. «Вы идете в большой — достаточно большой, чтобы вы действительно могли закрыть его, и вы делаете это как можно быстрее».

Таков протокол, но исполнение иногда было несовершенным. В некоторых случаях люди боялись бороться с огнем. «Было очень много сомнений по поводу использования ОПВ типа 2, — объяснил Томпсон.

Неадекватное реагирование на вспышку оставило тлеющие угли, а затем начало новое пламя.Количество вспышек, связанных с вакцинными вирусами типа 2, растет, и эти вирусы распространяются по обширным территориям. Демократическая Республика Конго, Центральноафриканская Республика, Ангола и Сомали сообщили об обнаружении в этом году вакцинных вирусов типа 2, либо выделенных от парализованных детей, либо обнаруженных в ходе наблюдения за сточными водами с целью поиска полиомиелита.

Цепь передачи вакцинного вируса, обнаруженная в Нигерии в 2018 г., иллюстрирует тревожный потенциал этих вакцинных вирусов.Впервые выявленные в штате Джигава на севере страны, вирусы распространились более чем в дюжину штатов Нигерии, а также в Нигер, где они парализовали как минимум шестерых детей, в Камерун, Бенин и совсем недавно в Гану.

В середине августа было подтверждено, что ребенок раннего возраста на северо-востоке Ганы, недалеко от границы с Того, был парализован вакцинными вирусами из цепи передачи инфекции Джигава. Днями ранее вакцинные вирусы типа 2 из этой цепочки были обнаружены в сточных водах столицы Ганы, Аккры, почти в 400 милях от нее.

Будет проведено несколько раундов вакцинации ОПВ типа 2, чтобы попытаться остановить распространение вакцинных вирусов в Гане, где планируется вакцинировать более 2 миллионов детей. Эта работа началась на этой неделе.

Связанный:

Смотреть: Стадо спешит на помощь: как невидимый щит может сохранить нам здоровье

Проблема, однако, в усилиях по сдерживанию заключается в том, что дети оказываются на обочине этих зачисток.

Использование пероральной вакцины типа 2 для подавления распространения вакцинных вирусов типа 2, по-видимому, работает там, где вакцина вводится. Но по ту сторону границы штата или национальной границы незащищенные дети, на которых не направлено экстренное реагирование, но у которых нет иммунитета к полиомиелиту 2 типа, становятся трутом для новых лесных пожаров по мере распространения вакцинных вирусов. Дети, не имеющие иммунитета к полиомиелиту типа 2 в Того, например, могут столкнуться с вакцинными вирусами, распространенными в ходе кампании в Гане.

«Мы приближаемся к тому моменту, когда вам не только нужно агрессивно входить в гораздо большее население, потому что у вас есть когорты [детей], которые намного больше по мере того, как вы продвигаетесь во времени, но у вас также есть это повышенный риск того, что сама ОПВ может переместиться в другое место… чтобы запустить новые цепочки передачи», — сказал Томпсон.

«Это полиомиелит. Он ведет себя точно так же», — сказала она о вакцинных вирусах. «И если вы просто продолжаете вводить понемногу вакцины каждый раз, когда думаете, что у вас есть проблема, все, что вы делаете, — это повторно засеваете [больше цепочек передачи]. Это не способ сделать это».

Когда компонент типа 2 был удален из пероральной вакцины, был создан запас специальной ОПВ типа 2 для борьбы с ожидаемыми вспышками вакцинного вируса. (К настоящему времени также ожидалось, что они утихнут, отметил Томпсон. )

Этот запас был сокращен в гораздо большей степени, чем ожидалось, в результате чего программе борьбы с полиомиелитом пришлось принять несколько трудных решений.

Несколько производителей ОПВ, некоторые из которых заявили, что уйдут с рынка в ожидании окончательного прекращения использования ОПВ, что должно произойти в рамках ликвидации, имеют оптом вакцину типа 2. По словам Заффрана из ВОЗ, имеется около 1 миллиарда доз, и производителей, в том числе Sanofi Pasteur и индонезийскую Bio Farma, попросили начать работу по преобразованию части этой нерасфасованной вакцины во флаконы, которые можно купить и отправить.

В качестве еще одного шага, направленного на то, чтобы программа борьбы с полиомиелитом имела достаточно вакцины для решения проблемы вакцины типа 2, консультативному комитету ВОЗ по вакцинам, известному как SAGE (сокращение от Стратегической консультативной группы экспертов по иммунизации), будет предложено на его следующем заседании , в октябре, если можно будет вакцинировать детей одной каплей вакцины ОПВ2 вместо двух. Уменьшение вдвое дозы растянет запасы.

Актуальные:

«Там, где тусуются летучие мыши»: как убежище в подвале Калифорнийского университета в Беркли взрастило поколение слепых новаторов

Повышение качества мероприятий по вакцинации — обеспечение того, чтобы все подходящие дети получали ИПВ посредством плановой иммунизации, и чтобы меры реагирования на чрезвычайные ситуации с использованием ОПВ типа 2 для ликвидации вспышек вакцинного вируса были эффективными — также входят в число шагов, которые можно риск, пока программа полиомиелита ждет новой вакцины, говорят эксперты.

Доктор Стивен Кочи, старший советник глобальной программы иммунизации CDC, сказал, что было бы также полезно, если бы ВОЗ согласилась рассматривать каждое обнаружение вакцинных вирусов типа 2 как так называемую чрезвычайную ситуацию 3-го уровня, как это было бы при обнаружении дикого полиовируса. В настоящее время они считаются событием уровня 2.

«Им дается более низкое обозначение, и страны — нередко — просто сидят на них. И они медленно реагируют», — сказал Кочи.

Однако все это патчи.Настоящим решением, как все надеются, станет новая оральная вакцина.

Фонд Гейтса возглавил разработку пероральной вакцины, не имеющей ахиллесовой пяты вакцины Сэбина. Цель — и раннее тестирование выглядит многообещающе — заключается в том, что вакцинные вирусы будут более стабильными, что они не смогут или, по крайней мере, с меньшей вероятностью восстановят способность парализовать.

Тестируются два кандидата, и будет разработан лучший из них. План состоит в том, чтобы использовать вакцину в соответствии с протоколом экстренного использования ВОЗ еще до того, как она будет лицензирована.В настоящее время похоже, что это может произойти в середине следующего года, когда должно быть доступно 100 миллионов доз вакцины. По словам Кочи, компания Bio Farma, которая будет производить вакцину, сможет производить 35 миллионов доз в месяц.

По словам Заффрана, если новая пероральная вакцина будет безопаснее, чем вакцина Сэбина, ее можно будет использовать для реагирования на вспышки вакцинного вируса типа 2. И если в конечном итоге будет принято решение о повторном введении пероральной вакцины типа 2 в регионе для решения проблемы передачи вакцинного вируса, новая вакцина также будет выбором для решения этой задачи, сказал он.

Доктор Джей Венгер, директор программы по борьбе с полиомиелитом в Фонде Гейтса, сказал, что риск того, что новая пероральная вакцина может стать причиной передачи вируса, намного ниже, хотя единственный способ узнать наверняка — это использовать вакцину. . Фонд прилагает все усилия, чтобы как можно скорее доставить вакцину в полевые условия.

«Мы поняли, что чем раньше мы выпустим этот новый инструмент, новую OPV, тем лучше мы будем», — сказал Венгер. «Поэтому мы очень стараемся, чтобы это произошло как можно быстрее.

Глобальный отдел иммунизации (GID) – Центр глобального здравоохранения (CGH)

Обзор за год


Поддержка глобальных усилий по ликвидации полиомиелита

Глобальный отдел иммунизации CDC (GID) продолжает играть ключевую роль в сокращении числа случаев ДПВ. Существенный прогресс в глобальной ликвидации полиомиелита продолжается: в 2017 г. было зарегистрировано всего 22 случая.

В Афганистане GID тесно сотрудничает с местными подрядчиками и Международной федерацией обществ Красного Креста и Красного Полумесяца, чтобы улучшить расследование случаев и мониторинг кампании, чтобы обеспечить вакцинацию каждого ребенка.

В Пакистане GID активно инвестирует в пакистанскую программу NSTOP, в рамках которой было нанято 65 сотрудников для работы по всем аспектам деятельности по ликвидации полиомиелита, включая микропланирование и реализацию кампании вакцинации, эпиднадзор за острым вялым параличом (ОВП) и расследование случаев заболевания. Работа партнеров внутри страны (например, ВОЗ, ЮНИСЕФ) в координации с поддержкой Минздрава со стороны GID привела к устойчивому прогрессу в ликвидации полиомиелита с рекордно низким числом случаев — всего восемь случаев ДПВ в 2017 г. по сравнению с до предыдущего рекорда 20 в 2016 году.

В Нигерии в 2017 г. не было зарегистрировано новых случаев заражения ДПВ. Однако эпиднадзор за полиомиелитом и вакцинация невозможны во многих общинах на севере Нигерии, затронутых повстанцами. Несмотря на успехи военных в возвращении районов, ранее удерживаемых повстанцами, примерно 30 процентов поселений в штате Борно остаются недоступными, а примерно 130 000–210 000 детей в возрасте до пяти лет находятся вне досягаемости программы.

Реагирование на циркулирующий полиовирус вакцинного происхождения типа 2 (цПВВП) и другие вспышки в области общественного здравоохранения

Получение MCV Нигерия M&RI.Фото предоставлено: Кристин Макнаб

В редких случаях вирус оральной полиомиелитной вакцины циркулирует среди недостаточно вакцинированного населения и развивается в форму, которая может вызывать вспышки паралича. В 2017 г. две вспышки цПВВП2 произошли в Сирии (74) и Демократической Республике Конго (ДРК).

В Сирии в ходе кампаний массовой вакцинации против полиомиелита было вакцинировано более 350 000 детей в районах повышенного риска. GID оказал техническую помощь Региональному бюро ВОЗ для стран Восточного Средиземноморья в планировании и реализации ответных мер, в том числе:

  • Направление эпидемиологов, консультантов и менеджеров данных в региональное отделение для поддержки анализа данных эпиднадзора за ОВП и тенденций вспышек и определения качества эпиднадзора в районах высокого риска.
  • Анализ данных об охвате после кампании и подготовка всеобъемлющего отчета о Фазе I кампаний по вакцинации в ответ на вспышку.
  • Разработка плана на случай непредвиденных обстоятельств для Фазы II кампаний по вакцинации в ответ на вспышку.

 

В ответ на вспышку цПВВП2 в ДРК медицинские работники первоначально вакцинировали более 750 000 детей в двух пострадавших провинциях. Впоследствии более 10 миллионов детей были вакцинированы в рамках кампании иммунизации в расширенной зоне реагирования.GID направил сотрудников для работы с партнерами и правительством для мониторинга и предоставления рекомендаций по повышению качества кампаний вакцинации, усилению эпиднадзора за ОВП, а также улучшению логистики и коммуникации.

GID отреагировал на, по оценкам, крупнейшую глобальную вспышку менингита серогруппы C в 2017 году. GID предоставил технические знания и поддержку правительству Нигерии во время реагирования на вспышку, используя инфраструктуру для ликвидации полиомиелита. GID работал с другими международными агентствами-партнерами над планированием и реализацией кампаний массовой вакцинации в наиболее пострадавших штатах, включая Сокото и Замфару.Кампания вакцинации, охватившая 2,1 (84,4%) миллиона человек в возрасте от 2 до 29 лет, помогла справиться со вспышкой. Кроме того, GID работал с полевыми группами для поддержки выявления случаев заболевания и усиления эпиднадзора во всех штатах, независимо от того, сообщали ли штаты о случаях заболевания. GID предоставил техническую помощь в разработке коммуникационных стратегий для борьбы со вспышкой, включая обучение СМИ и коммуникациям для сотрудников государственного здравоохранения Нигерии, чтобы помочь повысить уровень вакцинации в сообществах и принять изменения в поведении, которые помогли контролировать распространение вспышки.

Снижение смертности от кори и профилактика врожденных пороков развития, связанных с краснухой

GID играет ключевую роль в Инициативе по борьбе с корью и краснухой (M&RI), глобальном партнерстве, направленном на избавление мира от кори и краснухи. В 2017 г. GID направил 30 сотрудников из четырех центров CDC (CGH, NCEZID, OPHPR и NIOSH) в 45 командировок для поддержки 10 стран в подготовке и проведении кампаний массовой иммунизации против кори и краснухи.

С 2000 года дети получили примерно 5.5 миллиардов доз вакцин, содержащих корь, в рамках кампаний плановой иммунизации и массовой вакцинации, что спасло примерно 20,4 миллиона жизней. Число смертей от кори сократилось с 550 000 в 2000 г. до 90 000 в 2016 г. Это снижение стало первым в истории случаем, когда ежегодное число смертей от кори составило менее 100 000 человек.

Краснуха является ведущей вакциноуправляемой причиной врожденных дефектов. К декабрю 2016 г. 152 (78%) из 194 стран включили в свои национальные программы иммунизации вакцины, содержащие краснуху (RCV), для предотвращения этих неблагоприятных исходов беременности. В 2017 г. еще две африканские страны внедрили RCV, а Индия и Индонезия начали проводить кампании вакцинации для внедрения RCV.

Профилактика гепатита В с помощью вакцинации

В 2017 г. GID оказал поддержку нескольким регионам в достижении поставленных целей по борьбе с гепатитом В или его ликвидации. В период с 1992 по 2014 год вакцинация против гепатита В предотвратила почти 37 миллионов хронических инфекций, вызванных вирусом гепатита В (ВГВ) в Западно-Тихоокеанском регионе (ЗТП), и 16 миллионов хронических инфекций ВГВ в регионах Юго-Восточной Азии (ЮВАР), предотвратив, по прогнозам, 7 миллионов смерти и 2.6 миллионов смертей соответственно. До введения вакцинации против гепатита В в WPR был один из самых высоких показателей распространенности (>8%) хронической инфекции ВГВ в мире. К 2017 г. WPR достиг цели по снижению бремени инфекции, вызванной вирусом гепатита В, среди детей до уровня менее 1%. В 2017 году в регионах Юго-Восточной Азии и Западной части Тихого океана была начата комплексная тройная элиминация ВИЧ, гепатита В и сифилиса, что является важным шагом на пути к ликвидации гепатита В к 2030 году.

Укрепление кадров для иммунизации во всем мире

GID запустил трехлетнюю программу в Южном Судане по наращиванию потенциала. Целью программы является наращивание потенциала Южного Судана для управления национальной программой иммунизации. Пятьдесят шесть жителей Южного Судана на национальном уровне и на уровне штатов проходят обучение по основным областям иммунизации, включая эпиднадзор за болезнями, которые можно предотвратить с помощью вакцин, и проведение плановой иммунизации.

В 2017 году в рамках программы «Остановить передачу полиомиелита» (СТОП) в Уганде был проведен 50-й учебный курс.Программа STOP обеспечивает обучение специалистов общественного здравоохранения, занимающихся добровольческой борьбой с полиомиелитом, и продолжает оказывать программную поддержку странам с высоким риском передачи полиомиелита. Участники STOP работают над устранением пробелов в управлении, реализации и мониторинге кампаний по иммунизации против полиомиелита, работая с персоналом программы по иммунизации и полиомиелиту в области полевой эпидемиологии, управления данными, информационно-разъяснительной работы, укрепления системы иммунизации и реагирования на вспышки.

В этот прививочный пункт матери привозят своих маленьких детей, чтобы сделать им прививки от вакциноуправляемых болезней, включая полиомиелит и корь. Фото предоставлено: CDC Foundation/ Алан Янссен

Резидент Нигерийской программы полевой эпидемиологии (NFETP), д-р Бинта Бако Суле, в процессе введения пероральной вакцины против полиомиелита (ОПВ) ранее пропущенному ребенку во время публикации Национальной программы по остановке передачи полиомиелита (N-STOP) для Национальная дополнительная иммунизация в этом регионе.Фото предоставлено фондом CDC/ Binta Bako Sule

Вакцина от полиомиелита может обеспечить временную защиту от COVID-19, надеются ученые

Пока неясно, сработает ли такой подход, и некоторые эксперты настроены скептически. Другие, в том числе исследователи в Израиле, Нидерландах и Австралии, уже изучают, может ли противотуберкулезная вакцина помочь запустить иммунную систему и сделать COVID-19 менее смертоносным, хотя Всемирная организация здравоохранения настоятельно рекомендует не использовать эту вакцину, пока не будет доказана ее эффективность. против коронавируса.

Полное освещение вспышки коронавируса

В США несколько громких имен в области вирусологии, включая доктора Роберта Галло, директора Института вирусологии человека в Медицинской школе Университета Мэриленда и одного из ученые, открывшие ВИЧ, обращают внимание на другую существующую вакцину — оральную вакцину против полиомиелита. По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний, он не был лицензирован или доступен в США с 2000 года, но все еще используется в других странах, где полиовирус все еще циркулирует.(Полиомиелит был ликвидирован в США в 1979 году.)

В обзорной статье, опубликованной в четверг в журнале Science, Галло и другие эксперты из Балтиморской Глобальной вирусной сети объясняют, почему эта конкретная вакцина против полиомиелита может иметь потенциал — и почему группа ищет финансирование и одобрение для начала клинических испытаний для проверки своей гипотезы.

Рассматриваемая вакцина против полиомиелита является живой вакциной, то есть в ней используется ослабленная форма живого вируса.

Живые вакцины вызывают общий иммунный ответ, который помогает организму бороться с захватчиками до тех пор, пока иммунная система не выработает специфические антитела.Теоретически ученые считают, что это временное повышение иммунитета может обеспечить защиту от вирусов, для предотвращения которых вакцина не предназначена, таких как коронавирус, сказал соавтор научной статьи доктор Константин Чумаков, член Глобальной вирусной сети. , международная коалиция вирусологов, направленная на предотвращение и искоренение вирусных заболеваний.

(Чумаков также является заместителем директора по исследованиям в Управлении по вакцинам Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, но говорил с NBC News от имени Глобальной вирусной сети, а не FDA.)

Связанные

Использование существующих живых вакцин, в том числе оральной вакцины против полиомиелита, будет не постоянным решением, а скорее временным решением, которое может выиграть время, пока вакцина против коронавируса не появится на рынке, сказал Чумаков.

«Защита со временем ослабнет, но начало вспышки — важный момент для предотвращения распространения вируса», — сказал Чумаков, отметив, что, в отличие от вакцины против туберкулеза, существует три типа пероральной полиовирусной вакцины, которые могут быть вводят один за другим, как только эффект повышения иммунитета прекращается, что потенциально продлевает такую ​​временную защиту.

Однако потенциальная защита от вакцины остается гипотетической, поэтому Чумаков и другие призывают к клиническим испытаниям.

В странах, где она все еще используется, оральная вакцина против полиомиелита обычно вводится младенцам, а не взрослым, поэтому ученые не могут просто посмотреть, работает ли она уже для усиления иммунной системы против других вирусов у взрослых в этих группах населения.

Чумаков сослался на трехлетнее контролируемое испытание, проведенное в России в 1960-х годах, как на самое убедительное доказательство в поддержку использования вакцин против конкретных болезней для защиты от других вирусов. В ходе исследования, проведенного матерью Чумакова, исследователи пришли к выводу, что введение взрослым доз пероральной вакцины против полиомиелита снижает смертность от сезонного гриппа и острых респираторных заболеваний в три раза.

Чумаков и его соавторы также цитируют другие исследования и анекдоты, в которых оральная вакцина против полиомиелита эффективно предотвращала появление другого штамма полиовируса, для лечения которого вакцина не была специально разработана.

Однако другие эксперты в этой области скептически относятся к тому, что вакцина против полиомиелита обеспечит необходимый импульс, и считают существующие исследования в лучшем случае ненадежными.

«Я верю, что пероральная вакцина против полиомиелита обеспечит некоторую защиту от новых вирусов, но также и от простуды», — сказала Рэйчел Роупер, доцент кафедры микробиологии и иммунологии в Медицинской школе Броуди Университета Восточной Каролины. По ее словам, заражение любым вирусом приведет к противовирусному состоянию, связанному с усилением иммунитета.

Роупер также выразил обеспокоенность тем, что введение живой вакцины, которая не нацелена конкретно на COVID-19, может создать конкуренцию, называемую иммунодоминантностью, которая побуждает иммунную систему нацеливаться на живую вакцину, оставляя мало ресурсов для борьбы с COVID-19.

«Мы не увидим проблем с безопасностью, пока не проверим его в крупных испытаниях с участием большого количества людей», — сказал Роупер.

Действительно, оральную вакцину против полиомиелита не следует вводить в попытке предотвратить COVID-19 вне клинических испытаний.

Загрузите приложение NBC News для полного освещения вспышки коронавируса. эффективно, все должны получить вакцину одновременно, чтобы она работала, как запланировано, что потребует скоординированного ответа с его собственными логистическими проблемами.

«Есть также проблема, связанная с тем, что у некоторых людей уже есть иммунный ответ на некоторые вакцины, а это означает, что это может препятствовать выработке некоторых антител, которые нам бы хотелось», — сказал Лоринг. Другими словами, оральная вакцина против полиомиелита может не укреплять иммунную систему, как предполагает теория, у людей, которые уже получили вакцину против полиомиелита.

«Это хорошая идея, но мы не знаем, во что это выльется. Есть некоторые эпидемиологические данные, свидетельствующие о том, что на это стоит обратить внимание», — сказал он.

По оценкам Чумакова, вакцинация всего населения США обойдется в 13 миллионов долларов, что является относительно дешевым решением, если оно сработает, и может обеспечить поддержку будущих пандемий.

«Эта пандемия уйдет, но будет другая. Мы будем продолжать получать новые и возникающие заболевания, и всегда будет эта дилемма: что нам делать в промежутке времени, прежде чем мы сможем разработать конкретную вакцину», — сказал Чумаков. «Это намного больше, чем просто остановить COVID-19».

РАЗЪЯСНЕНИЕ (12 июня 2020 г., 12:12 с.м. ET): В предыдущей версии этой статьи не упоминалось имя доктора Роберта Галло. Он является директором Института вирусологии человека в Медицинской школе Университета Мэриленда.

Следите за NBC HEALTH в Twitter и Facebook.

Ранняя эволюция оральной полиовирусной вакцины обусловлена ​​сильным положительным отбором и узкими местами передачи

Abstract

Эволюция циркулирующих полиовирусов вакцинного происхождения (цПВВП) из компонентов живой аттенуированной оральной полиовирусной вакцины (ОПВ) представляет серьезную проблему для глобальной ликвидации полиомиелита.Этот процесс в значительной степени характеризовался консенсусным секвенированием изолятов, собранных в ходе рутинного эпиднадзора, и мало что известно о ранней эволюции ОПВ у вакцинированных хозяев. Эти ранние события являются критическими шагами в развитии ОПВ в цПВВП. Здесь мы используем секвенирование всего генома с высокой глубиной охвата для определения эволюционных траекторий моновалентной ОПВ типа 2 в кластерно-рандомизированном испытании вакцин против полиомиелита в Матлабе, Бангладеш. Секвенировав 416 продольных образцов от 219 реципиентов мОПВ2 и 81 образец от 52 домашних контактов, мы смогли изучить степень конвергентной эволюции у реципиентов вакцины и отследить количество вирусного разнообразия, переданного новым хозяевам.Используя данные временных рядов из синхронизированной точки введения вакцины, мы идентифицируем сильную положительную селекцию реверсивных мутаций в трех известных аттенуирующих сайтах в течение двух месяцев после вакцинации. Помимо этих трех признанных мутаций «привратника», мы идентифицируем 19 мутаций, которые демонстрируют значительный параллелизм среди реципиентов вакцины, предоставляя доказательства раннего положительного отбора, ранее не обнаруженного филогенетическим выводом. Анализ общих генетических вариантов в образцах, взятых у вакцинированных лиц и их домашних контактов, позволяет предположить, что во время передачи вируса существуют узкие места.Отсутствие положительно отобранных вариантов среди домашних контактов в когорте предполагает, что это узкое узкое место ограничивает передачу этих ранних адаптивных мутаций. В совокупности наши результаты подчеркивают отчетливую эволюционную динамику живых аттенуированных вирусных вакцин и имеют важное значение для успеха новой ОПВ2 и других подходов следующего поколения.

Значение Появление циркулирующих полиовирусов вакцинного происхождения (цПВВП) в результате эволюции пероральной полиомиелитной вакцины (ОПВ) представляет собой серьезное препятствие для глобальной ликвидации.Понимание генетических изменений ОПВ, происходящих по мере ее развития и передачи в популяциях, важно для предотвращения вспышек цПВВП в будущем. Мало что известно о ранних событиях эволюции ПВВП и селективных силах, которые ими движут. Мы использовали секвенирование генома с высокой степенью охвата для оценки эволюционной динамики внутри хозяина моновалентной ОПВ типа 2 в ходе испытания вакцины в Матлабе, Бангладеш. Мы используем лонгитудинальную выборку реципиентов вакцины и домашних контактов, чтобы выявить мутации, которые возникают параллельно у разных людей, и оценить размер узкого места передачи. Мы находим доказательства сильного положительного отбора на ключевых сайтах в капсиде и 5′-некодирующей области, многие из которых ранее не были идентифицированы. Наши результаты также показывают, что узкие места передачи могут сдерживать распространение мутаций, отобранных у отдельных людей. Эти результаты дают важную информацию о том, как варианты ОПВ распространяются в популяции, и имеют большое значение для текущего эпиднадзора за полиовирусами и разработки улучшенных вакцин против полиомиелита.

Заявление о конкурирующих интересах

Авторы заявили об отсутствии конкурирующих интересов.

От вакцины к патогену: моделирование реверсии вируса вакцины Сэбина 2 и эволюционная эпидемиология

Резюме

Пероральные полиовирусные вакцины (ОПВ) являются одним из наиболее эффективных инструментов ликвидации болезней в общественном здравоохранении. Однако вакцинный штамм Сэбина 2 может обратить вспять аттенуацию и вызвать вспышки циркулирующего полиовируса вакцинного происхождения (цПВВП2), которые клинически неотличимы от дикого полиовируса (ДПВ). Точная оценка риска cVDP2 требует распутывания сложного взаимодействия между эпидемиологией и эволюционной биологией.Здесь мы разработали модель реверсии Сэбина 2, которая имитирует реверсию Сэбина 2 в ДПВ на основе клинических различий в продолжительности выделения и инфекционности между людьми, вакцинированными Сэбином 2, и лицами, инфицированными диким полиовирусом. Генетическая реверсия определяется каноническим путем реверсии, определяемым тремя мутациями-привратниками (A481G, U2909C и U398C) и накоплением генетической нагрузки от вредных несинонимичных мутаций. Наша модель охватывает основные аспекты как фенотипической, так и молекулярной эволюции и моделирует передачу с использованием многомасштабной модели передачи, которая объединяет отношения между иммунитетом, восприимчивостью и риском передачи.Мы показываем, что, несмотря на быструю реверсию вируса Сэбина 2, вспышки цПВВП2 можно контролировать, поддерживая высокий уровень популяционного иммунитета и санитарии. Дополнительные мероприятия по иммунизации должны поддерживать высокий уровень охвата вакцинацией, чтобы предотвратить будущие вспышки цПВВП2 в целевой зоне вмешательства, но снижение глобального иммунитета против Сэбина 2 делает их все более рискованными для осуществления в регионах с плохими санитарными условиями, независимо от активности иммунизации в прошлом. Комбинированная стратегия оценки и улучшения уровня санитарии в сочетании с кампаниями вакцинации с широким охватом ограничит возникновение и распространение цПВВП2 в будущем.

Заявление о значимости После изъятия пероральной полиовирусной вакцины Сэбина 2 (ОПВ2) циркулирующие вспышки полиовируса вакцинного происхождения, вызванные генетической реверсией вакцинного вируса Сэбина 2 (цПВВП2), участились. Текущие стратегии борьбы с цПВВП2 включают дополнительные мероприятия по иммунизации моновалентным оральным полиовирусом Сэбина 2 (мОПВ2), который может непреднамеренно спровоцировать будущие вспышки цПВВП2. Точная оценка риска будущих вспышек цПВВП2 после массовых кампаний мОПВ2 имеет решающее значение для ликвидации полиовируса, но при этом необходимо учитывать взаимодействие между генетической реверсией и эпидемиологической передачей.Мы разработали эволюционную эпидемиологическую модель, чтобы объединить генетическую реверсию и передачу Сэбина 2 в единую структуру, чтобы оценить их относительный вклад во вспышки цПВВП2 и обосновать будущие стратегии вмешательства.

Введение

Массовая иммунизация пероральной полиовирусной вакциной (ОПВ) привела к снижению числа случаев дикого полиовируса (ДПВ) >99,99% (1) и полной ликвидации ДПВ типа 2 и типа 3. ОПВ представляют собой высокоэффективные вакцины, обеспечивающие длительный защитный иммунитет (2).Любопытной особенностью этих вакцин является то, что вакцинированные люди могут выделять и передавать вакцинный вирус. Вакцинная передача повышает иммунитет на уровне населения, но проблематична, когда вирусы возвращают аттенуацию, что приводит к циркулирующему полиовирусу вакцинного происхождения (цПВВП), способному вызывать случаи паралитического полиомиелита, клинически неотличимые от ДПВ (3). После ликвидации ДПВ типа 2 Глобальная инициатива по ликвидации полиомиелита координировала глобальное изъятие ОПВ Сэбина 2 (ОПВ2) из ​​календаря плановой иммунизации (обычно называемое «переключением») для предотвращения будущих источников циркулирующего полиовируса вакцинного происхождения типа 2 ( цПВВП2) (1).

Несмотря на переход, вспышки цПВВП2 продолжают оставаться серьезной проблемой общественного здравоохранения и представляют собой серьезную проблему, угрожающую глобальным усилиям по ликвидации полиовируса (1, 4). Хотя ОПВ2 больше не используется в плановой иммунизации, кампании вакцинации моновалентной ОПВ2 (мОПВ2) по-прежнему используются в качестве дополнительных мероприятий по иммунизации (ДМИ) для борьбы со вспышками цПВВП2. Вспышки цПВВП2 в настоящее время регистрируются на всем африканском континенте, в Пакистане, Афганистане, Китае, Малайзии и на Филиппинах, и 29% вспышек в Африке имеют международное распространение (4, 5).С момента перехода на вакцину для борьбы со вспышками цПВВП2 было проведено 126 кампаний мОПВ2, в ходе которых было использовано более 300 миллионов доз ОПВ2 (6). По оценкам, эти ДМИ стали причиной более половины вспышек цПВВП2, наблюдаемых после перехода (6). Обеспечение безопасности и эффективности этих кампаний ДМИ в будущем при минимизации риска будущих вспышек цПВВП2 имеет решающее значение для успеха инициативы по ликвидации полиовируса.

Вакцинный штамм Sabin 2 был получен из изолята дикого типа (P22/P712/56), пассированного в клетках почек обезьяны для достижения ослабления нейровирулентности (7).Однако идентификация генетических мутаций, ответственных за аттенуацию, оказалась на удивление сложной, отчасти потому, что предшественник не был полностью секвенирован, а также потому, что P22/P712/56 считается естественно аттенуированным по сравнению с другими штаммами ДПВ (8). Несмотря на это, филогенетический анализ последовательностей полных геномов, собранных во время вспышек цПВВП2, предполагает общий эволюционный путь к обращению аттенуации (9). Этот путь характеризуется быстрой фиксацией трех гейткиперных мутаций, A481G, U2909C и U398C, в течение первых нескольких недель после вакцинации (9, 10).Все три мутации ранее рассматривались как молекулярные детерминанты аттенуации Sabin 2 (11-14). A481G и U398C являются некодирующими мутациями, которые влияют на стабильность 5′-шпилечной структуры, которая обеспечивает эффективность трансляции (13, 15, 16), а U2909C является несинонимичной мутацией в капсидном белке VP1.

Однако генетическая реверсия не является единственной детерминантой возникновения цПВВП2. Пробы канализационных стоков выявили ревертантные штаммы в регионах, где не было выявлено случаев выявления цПВВП2 (17).На самом деле вакцинированные люди могут выделять и передавать ревертантные вирусы другим людям (10, 18), но приведет ли это к клинически выявленным вспышкам цПВВП2, зависит от эпидемиологического контекста. Эти вспышки цПВВП2 связаны с регионами с исторически низким уровнем вакцинации и низким популяционным иммунитетом (6, 19). Таким образом, хотя реверсия Сэбина 2 является предпосылкой появления цПВВП2, вызовет ли она кризис общественного здравоохранения, зависит от взаимодействия между генетической реверсией и местными эпидемиологическими условиями.

Математические модели могут быть полезными инструментами для оценки риска возникновения цПВВП2 и описания эволюционных и эпидемиологических факторов, которые способствуют возникновению вспышек цПВВП2. Мы разработали эволюционно-эпидемиологическую модель, которая имитирует реверсию Сэбина 2, поскольку она передается в эпидемиологической модели, предварительно откалиброванной во время клинических испытаний мОПВ2, проведенных в Матлабе, Бангладеш (20). Комбинированная модель позволяет нам оценить последствия реверсии вакцины в контексте реальной эпидемиологической обстановки.Объединив эволюционную теорию, популяционную генетику и эпидемиологию в единую структуру, наше исследование обеспечивает целостное понимание возникновения цПВВП2, поскольку оно связано как с генетической реверсией, так и с передачей.

Результаты

Краткий обзор структуры модели

Ранее мы разработали многомасштабную эпидемиологическую модель на основе агентов, предназначенную для воспроизведения структуры домохозяйства и передачи вакцины Сэбина 2 во время клинических испытаний мОПВ2, проведенных в Матлабе, Бангладеш (20, 21).Передача основана на контакте и осуществляется неоднородно в зависимости от членства в структуре домохозяйства (, рис. 1A, ). Восприимчивость определяется с помощью модели доза-реакция, которая определяет вероятность заражения с учетом инфекционности штамма-специфического вируса, общей дозы вирусного воздействия при контакте и иммунитета хозяина-реципиента. Общая экспозиционная доза вируса определяется концентрацией выделения вируса инфицированным человеком и средней фекально-оральной дозой на контакт в популяции.Иммунитет определяется титром антител, эквивалентных ОПВ, который определяет вероятность заражения. Лица с низким иммунитетом после заражения имеют более длительную продолжительность выделения и более высокие титры выделения вируса. Дополнительные детали эпидемиологической модели описаны в другом месте (21, 22).

Рисунок 1. Схема передачи и реверсии Sabin 2

A) Многомасштабная эпидемиологическая модель. Индивиды организованы в ряд вложенных демографических шкал, определяемых домохозяйствами, бари / микрорайонами и деревнями, которые вместе определяют более крупный регион. bari — это межпоколенческое жилое пространство близкородственных людей, специфичных для Matlab, исследуемая популяция, на которую была откалибрована эпидемиологическая модель. Концептуально это аналог соседства. Инфекционные контакты происходят с разной скоростью для людей в каждой из этих демографических шкал. Во время каждого инфекционного контакта инфицированные люди передают дозу вируса, которая зависит от их индивидуальной концентрации выделяемого вируса и средней фекально-оральной дозы на контакт в популяции. B) Реверсивная модель Sabin 2. Эволюция Sabin 2 моделируется как популяция конкурирующих вирусных линий, среднее распределение фенотипических конечных состояний которых идентично распределению ДПВ. Реверсия обусловлена ​​приобретением трех мутаций-привратников (A481G, U2909C, U398C) и приобретением вредных мутаций, введенных в результате мутации и удаленных путем отбора.

Здесь мы разработали и интегрировали новую модель реверсии Sabin 2 в многомасштабную эпидемиологическую модель.Эволюция Сэбина 2 моделируется как популяция множества вирусных линий, основанных штаммом вакцинного вируса Сэбина 2 во время вакцинации. Эти вирусные линии развиваются независимо и конкурируют за ограниченное количество наивных или слабоиммунных особей в популяции. Фенотипическая эволюция обусловлена ​​реверсией трех мутаций-привратников (A481G, U2909C и U398C) и накоплением вредных несинонимичных мутаций, возникших в результате мутации и очищенных путем отбора или генетического дрейфа (, рис. 1B, ).Мы предполагаем, что полная генетическая реверсия приводит к возникновению вирусной популяции, средняя инфекционность и продолжительность выделения которой идентичны таковым для ДПВ. Из-за независимого приобретения мутаций в разных вирусах и вирусных линиях отдельные вирусы имеют разные фенотипы инфекционности и продолжительности выделения даже после реверсии трех мутаций-привратников.

Моделирование молекулярной эволюции вируса Сэбина 2

Для информирования о молекулярной эволюции уровни внутрихозяинных замен для трех мутаций-привратников были основаны на оценках, ранее рассчитанных на основе 241 сегмента Vp1 (вирусный белок 1) из сэбиноподобного полиовируса, собранного во время планового эпиднадзора в Нигерии. (10, 23).Показатели несинонимичных и синонимичных замен были откалиброваны ( Приложение SI ) по набору полных геномных последовательностей и сегментов капсида VP1, выделенных из инфекций, вызванных подтвержденными случаями Сэбина 2, Сэбин-подобного полиовируса вакцинного происхождения (ПВВП) и цПВВП2 ( Рис. 2). ). Одной из примечательных особенностей эволюции полиовируса является несоответствие между краткосрочной эволюцией после вакцинации и долгосрочной эволюцией после продолжительной циркуляции. В краткосрочной эволюции преобладает накопление несинонимичных мутаций, о чем свидетельствует повышенная скорость накопления несинонимичных мутаций в полногеномных последовательностях в течение первого года эволюции ( рис. 2Б ), снижение отношения несинонимичных к синонимичным мутации с течением времени (, рисунок 2D, ) и повышенные отношения dN/dS в образцах, подобных Сэбину, по сравнению с образцами цПВВП2 (дополнительный номер , рисунок 1, ).

Рис. 2. Молекулярная эволюция.

A) Филогенетическое дерево, основанное на несинонимичных мутациях из 177 полных геномных последовательностей, использованных для калибровки нашей модели. Образцы были классифицированы как Sabin 2, Sabin-Like, полиовирус вакцинного происхождения, выделенный от лиц с ослабленным иммунитетом (iVDPV), полиовирус вакцинного происхождения (VDPV) и цПВВП2. Другая категория включает лабораторные штаммы Lansing и MEF-1, а также несколько сконструированных штаммов, полученных из штамма Lansing. Образцы, классифицированные как иПВВП или «другие», были исключены из калибровки модели. B) Смоделированное накопление несинонимичных мутаций по всему геному с течением времени ( оранжевый ) по сравнению с таковыми, наблюдаемыми в последовательностях полного генома Sabin 2, Sabin-Like, VDPV и cVDPV2. C) Смоделированное ( розовое ) накопление мутаций VP1 (синонимичных и несинонимичных) с течением времени по сравнению с количеством мутаций, наблюдаемых в 1643 сегментах VP1. Г) Соотношение несинонимичных и синонимичных мутаций по всему геному с течением времени. E) Смоделированные несинонимичные количества по всему геному, разделенные на вредные ( коричневые ) и нейтральные ( серые ).На всех рисунках сплошная линия представляет собой средний результат моделирования, а заштрихованная область отмечает границы средних 95%. Эмпирические данные представлены точками и окрашены в соответствии с легендой на панели А. Время рассчитывали путем деления количества синонимичных мутаций на образец на скорость синонимичных замен (3,16E-05 замен/пн/день). Вставки в B , C и E представляют собой крупный план первого года эволюции, чтобы лучше показать краткосрочную динамику эволюции.

Мы предположили, что разница между краткосрочной и долгосрочной эволюцией представляет собой сдвиг в распределении эффектов приспособленности для несинонимичных мутаций. Смоделированные несинонимичные мутации были разделены на две категории: вредные мутации, которые могут вызывать снижение инфекционности или продолжительности выделения, и нейтральные мутации, не имеющие фенотипического эффекта. Каждая категория связана с разной скоростью замещения, а вредные несинонимичные мутации удаляются с помощью процесса, подобного рекомбинации, который имитирует отбор и внутривидовую рекомбинацию внутри хозяина ( Приложение SI ).Вредоносные несинонимичные мутации доминируют в молекулярной эволюции в течение первого года эволюции, в то время как нейтральные несинонимичные мутации доминируют в молекулярной эволюции после продолжительной циркуляции (, рис. 2E, ).

Моделирование реверсии Сэбина 2

Карты генотип-фенотип для продолжительности выделения были созданы путем сравнения продолжительности выделения у ранее не получавших вакцину лиц, вакцинированных вакциной Сэбин 2 (медиана 30,3, в среднем 36 дней), и у лиц, инфицированных ДПВ (медиана 40,3, в среднем 48 дней). дней) ( Приложение SI ).Из-за быстрой фиксации внутри хозяина трех мутаций привратника (, рис. 3A, ) мы утверждаем, что реверсия во время инфекции увеличивает продолжительность выделения (, рис. 3B, ). До какой-либо эволюции внутри хозяина карта генотип-фенотип для продолжительности выделения оценивает, что у наивных особей, вакцинированных нереверсивной вакциной Сэбина 2, средняя продолжительность выделения составляет 13,5 дней (, рис. 3B, , , пунктирная красная линия, ). Клинически наблюдаемая продолжительность выделения у лиц, вакцинированных Сэбином 2 (, рис. 3B, , , сплошная красная линия, ), представлена ​​как средняя продолжительность выделения различных генотипов вируса, состоящих из немутировавших и ревертированных вирусов Сэбина 2 (, дополнительная таблица 1, ).После вакцинации 7,6% симулированных вакцинированных лиц выделяют нереверсированный вирус Сэбина 2 в конце выделения, 92,4% выделяют вирус по крайней мере с одной реверсивной мутацией привратника и 35,2% выделяют вирус со всеми тремя реверсивными мутациями привратника. Интересно, что мы не выявили вредных затрат (уменьшение продолжительности выделения), связанных с накоплением несинонимичных мутаций ( SI, Приложение ).

Рисунок 3. Фенотипическая эволюция

A) Кумулятивные функции вероятности реверсии плотности для трех мутаций привратника.Сплошная линия — это среднее значение, а затемненная — 95% доверительный интервал. B) Профиль продолжительности выделения у иммунологически наивных лиц, инфицированных вирусом Сэбина 2, ДПВ/цПВВП2 и тремя различными промежуточными генотипами вируса. Пунктирные линии представляют собой продолжительность выделения исходного вирусного генотипа при условии отсутствия дальнейшей реверсии или эволюции. Сплошная линия представляет собой продолжительность выделения каждого генотипа вируса, где реверсия новых мутаций-привратников увеличивает текущую продолжительность выделения.Несинонимичные мутации не имеют заметного фенотипического эффекта в отношении продолжительности выделения. C и D) Вирусная инфекционность. Каждая кривая показывает зависимость вероятности заражения от штамма при однократной дозе CCID50 в зависимости от иммунитета. Панель C показывает инфекционность после приобретения каждой из трех мутаций привратника. На панели D подчеркивается роль вредной несинонимичной мутации и показана вероятность заражения различными вирусными генотипами со всеми мутациями-привратниками и числом вредных несинонимичных мутаций в диапазоне от нуля до 35.

Карта генотип-фенотип, описывающая вирусную инфекционность, была основана на клинических различиях дозозависимой реакции человека между вирусами Сэбина 2 и ДПВ. В отличие от продолжительности выделения мы выявили небольшой негативный эффект, связанный с вредными несинонимичными мутациями, приводящий к снижению вирусной инфекционности ( SI, Приложение ). Наша модель предсказывает, что вирусные генотипы без вредных несинонимичных мутаций, но с реверсией в A481G и U2909C, более заразны, чем типичные штаммы ДПВ (, рис. 3C, ).Каждая дополнительная вредная несинонимичная мутация снижает инфекционность, так что вирусный генотип с реверсированными всеми тремя мутациями-привратниками и девятью вредными мутациями является таким же заразным, как и ДПВ (, рис. 3D, ).

Изучение эволюционной эпидемиологической динамики реверсии Сэбина 2

Чтобы изучить, как взаимодействуют реверсия Сэбина 2 и передача, мы смоделировали передачу после кампании mOPV2, нацеленной на 10% детей в возрасте до пяти лет в популяции с 10-кратной фекально-оральной дозой Matlab (2.5e-6 граммов на контакт) через пять лет после прекращения вакцинации ( Рисунок 4 ). Эти эпидемии цикличны ( Рисунок 4A ) и характеризуются циклами подъема-спада, которые в конечном итоге стабилизируются в течение первых трех лет после передачи. В этих условиях в 10% стохастических повторностей не удалось установить стабильную эндемическую передачу. Эти стохастические повторения потерпели неудачу после того, как начальная волна расширения рухнула ( Дополнительный рисунок 2A ). Если передача восстанавливается, эпидемия возобновляется, и доля лиц без иммунитета (титр нейтрализующих антител в сыворотке < 8) снижается, а доля лиц с высоким иммунитетом (титр нейтрализующих антител в сыворотке > 256) увеличивается (, рис. 4B, ).К концу начальной эпидемии доля лиц без иммунитета начинает увеличиваться из-за сочетания новых рождений и ослабления ранее существовавшего иммунитета, что создает условия для следующей волны инфекций.

Рисунок 4. Эво-эпидемиологическая динамика

после кампании массовой вакцинации 10% детей в возрасте до пяти лет через пять лет после прекращения вакцинации в Матлабе, Бангладеш. Моделирование предполагает 10-кратную фекально-оральную дозу в Matlab для обеспечения стабильной передачи и при условии стабильной эндемической передачи в течение как минимум трех лет. А) Общее количество инфицированных лиц с течением времени. Сплошная линия указывает среднее значение и заштрихованы границы средних 95% из 200 симуляций B) Продольные иммунные профили для лиц с низким иммунитетом ( красный , титр антител < 8), промежуточным иммунитетом ( голубой , антитело титр >8 и <256), высокий иммунитет ( темно-синий , титр антител >256). C) Эволюция продолжительности линьки у наивных людей с течением времени.D) Эволюция вирусной инфекционности с течением времени. Для панелей B-D сплошная линия обозначает смоделированное среднее значение, а границы 95% доверительного интервала вокруг среднего значения. Для панелей C и D пунктирная черная линия указывает средний фенотип ДПВ.

Полная реверсия Сэбина 2 ( Рисунок 4C-D ) произошла в течение первых 200 дней после передачи. Чтобы описать эволюционную динамику смоделированной вирусной популяции, мы сосредоточились на ожидаемом среднем (среднем среднем) фенотипе и дисперсии ожидаемого среднего.В то время как продолжительность выделения и заразность приближались к фенотипу ДПВ, продолжительность выделения приближалась к нему монотонно, в то время как заразность превышала ДПВ в течение первых нескольких месяцев передачи. Ожидаемые средние значения обоих фенотипов не были чувствительны к изменениям числа заражений. Однако дисперсия ожидаемого среднего колебалась во времени и была чувствительна к эпидемиологической динамике. Эта дисперсия была наименьшей в начале эпидемии, когда число инфекций было самым высоким, и самым большим примерно на 400-й день, когда число инфекций было самым низким.Дисперсия ожидаемого среднего значения была обратно пропорциональна общему числу инфицированных, но ее величина также зависела от скорости, с которой эпидемия увеличивалась или уменьшалась с течением времени (, рисунок 4, дополнительный рисунок 3, ).

Удивительно, но полная реверсия Sabin 2 не гарантирует стабильной передачи. Моделирование с наблюдаемым отказом передачи не показало отсутствия эволюционной приспособленности: смоделированные вирусные популяции в этих моделированиях имели продолжительность заразности и выделения, эквивалентную или превышающую продолжительность распространения ДПВ (, дополнительная фигура 2B-C ).

Иммунитет и гигиена населения являются основными препятствиями для появления цПВВП2

Затем мы использовали эту модель для моделирования появления цПВВП2 и понимания риска. Наши сценарии включали точечный ввоз младенца, вакцинированного вакциной Sabin 2, и кампанию массовой вакцинации с охватом до 80% детей в возрасте до пяти лет. Мы исследовали сценарии с фекально-оральными дозами, равными, в пять раз превышающими и в 10 раз превышающими дозы Matlab (, рис. 5, ). Фекально-оральная доза в сочетании с зависящей от времени концентрацией выделяемого вируса на грамм стула (22) определяет общую экспозиционную дозу при инфекционном контакте.Возникновение цПВВП2 было определено как вспышка, достаточно значительная, чтобы вызвать предупреждение в результате пассивных рутинных усилий по эпиднадзору. Однако, поскольку эпиднадзор в настоящее время не моделируется, мы оперативно определяем появление цПВВП2 как симуляцию с устойчивой передачей цПВВП2 в течение как минимум трех лет.

Рисунок 5. Риск вспышки цПВВП2.

Возникновение цПВВП2 после кампании вакцинации против мОПВ2 (AC) или ввоз одного младенца, иммунизированного вакциной Sabin 2 (DF) после прекращения вакцинации в течение пяти лет с фекально-оральными дозами, эквивалентными (A/D) , в пять раз больше (B/E) и в 10 раз больше (C/F) , чем предполагалось для Matlab во время клинических испытаний мОПВ2.

Мы обнаружили нулевой риск появления цПВВП2 после кампании массовой вакцинации ( Рисунок 5A ) или случая точечного завоза ( Рисунок 5D ) в Matlab с его текущей фекально-оральной дозой. Однако появление цПВВП2 возможно при более высоких фекально-оральных дозах. В этих условиях риск появления цПВВП2 увеличивается со временем после вакцинации, но контролируется внутри сообщества за счет более высокого охвата вакцинацией. Когда фекально-оральная доза в пять раз превышала дозу Matlab (1,8e-6 грамм на контакт), все кампании вакцинации и точечные завозы сразу после прекращения вакцинации (год 0) имели показатель менее 0.05 вероятность возникновения цПВВП2 (, фигура 5B, ). Кампании вакцинации с менее чем 30% охватом населения с более чем трехлетним прекращением вакцинации имели самый высокий риск появления цПВВП2 с уровнем появления от 20% до 30%. После точечного завоза риск появления цПВВП2 возрастает с 0% сразу после прекращения курения до 20% через пять лет после прекращения курения (, рис. 5E, ).

Когда фекально-оральная доза в десять раз превышала дозу Matlab (2,5e-6 грамм на контакт), высокий охват вакцинацией не мог эффективно предотвратить появление цПВВП2 ( Рисунок 5C ).Сразу после прекращения вакцинации моделирование с высоким охватом вакцинацией (охват > 70%) приводило к появлению цПВВП2 в 40-50% случаев. Все остальные сценарии имели вероятность возникновения цПВВП2 более 60%. Это увеличивается до более чем 80% вероятности после кампании вакцинации с менее чем 30% охватом населения с прекращением вакцинации более трех лет. Риск возникновения цПВВП2 после точечного завоза резко возрастает с течением времени после вакцинации (, рис. 5F ), увеличиваясь с 5% сразу после прекращения вакцинации до 55% через пять лет после прекращения вакцинации.

Обсуждение

Вспышки цПВВП2 представляют собой серьезную дилемму общественного здравоохранения, которая стала возможной в результате эволюции вируса и усугубляется эпидемиологическими условиями. Объединяя эволюционную и эпидемиологическую теории в единую структуру, наша модель оценивает риск появления цПВВП2 в связи с изменениями продолжительности выделения и инфекционности, связанными с реверсией вакцины, и ограничениями на передачу, налагаемыми иммунитетом, санитарией и структурой контактов. Чтобы преодолеть отсутствие прямых измерений передачи для промежуточных продуктов реверсии Сэбина 2, мы создали карты генотип-фенотип для продолжительности выделения и вирусной инфекционности, полагаясь на установленную теорию молекулярной эволюции и популяционно-генетическую теорию.

Реверсию Сэбина 2 можно рассматривать как адаптивный процесс, при котором Сэбин 2 должен подниматься по ландшафту пригодности для достижения оптимального фенотипа, подобного ДПВ. В литературе по вирусологии полиовируса вирус Сэбина 2 обычно представляется как чисто адаптивный процесс, при котором фиксированные мутации вносят положительный вклад в появление фенотипа ДПВ (24). Однако маловероятно, что все фиксированные несинонимичные мутации являются полезными (25), и вирусы должны удалять вредные мутации, чтобы предотвратить необратимое снижение приспособленности вируса с помощью храповика Мюллера (26, 27).Храпового механизма Мюллера можно избежать, участвуя во внутривидовой или межвидовой рекомбинации с вирусами энтеровируса С (28) и изменяя распределение эффектов приспособленности (DOFE) для фиксированных мутаций (29, 30). Последний основан на геометрической модели адаптивной эволюции Фишера (FGM), которая предсказывает, что мутации с большими фенотипическими эффектами вряд ли зафиксируются, чем ближе организм находится к своему оптимальному приспособлению. Наша модель включает FGM, приписывая большие фенотипические эффекты мутациям-привратникам и определяя частоту несинонимичных мутаций, так что в ранней адаптивной эволюции преобладают вредные несинонимичные мутации, в то время как в долгосрочной эволюции преобладают нейтральные.

Интересно, что мы не смогли определить пагубные издержки, связанные с несинонимичными мутациями и продолжительностью выделения, но выявили один, связанный с несинонимичными мутациями и инфекционностью. Это открытие предполагает, что существуют различия между отбором внутри хозяина и между хозяевами. Это может отражать сильный очищающий отбор, вызванный высококонкурентной динамикой выживания внутри хозяина из-за высоких титров вируса. И наоборот, пагубные издержки, связанные с инфекционностью, могут быть связаны с генетическим дрейфом, вызванным серьезным отбором вирусных генотипов при передаче от человека к человеку (25, 31).Сильный генетический дрейф может ослабить эффективность очищающего отбора при удалении вредных мутаций, связанных с передачей между хозяевами, но необходимы дополнительные исследования для оценки различий в отборе между и внутри хозяина. Смоделированные нами фенотипы представляют собой консолидацию множества факторов, таких как клеточная инвазия, репликация, уклонение от иммунитета и выживание в окружающей среде. Эти подфакторы, вероятно, вносят вклад как в продолжительность выделения, так и в инфекционность, но наша способность сопоставлять молекулярную эволюцию с этими субфакторами остается ограниченной.

По своей сути появление цПВВП2 представляет собой эволюционную и эпидемиологическую проблему, требующую комбинированного подхода для правильной оценки того, как они взаимодействуют. С эволюционной точки зрения наличие восприимчивых хозяев и распространение передачи определяют силу генетического дрейфа. Как только мутации-привратники зафиксированы, фенотипическая стабильность вирусной популяции поддерживается в виде баланса мутация-селекция-дрейф, а диапазон фенотипических значений, исследуемых вирусной популяцией, определяется общим числом инфицированных людей в популяции.С эпидемиологической точки зрения реверсия Сэбина 2 вызывает быстрое увеличение заразности и продолжительности выделения в течение первых 200 дней после вакцинации и позволяет заразиться большему количеству людей. Несмотря на появление в наших моделях вирусов, подобных ДПВ, полная генетическая реверсия Sabin 2 не гарантирует вспышки цПВВП2. Вызывают ли эти вирусы вспышку цПВВП2, требующую вмешательства общественного здравоохранения, зависит от иммунитета на уровне населения и средней дозы вирусного воздействия на инфекционный контакт (4, 6, 22, 32).

Текущие стратегии борьбы с цПВВП2 включают проведение агрессивных мероприятий по ДМИА с мОПВ2 в зонах реагирования на вспышки и соседних регионах, усиление плановой иммунизации в районах высокого риска инактивированной полиовакциной (ИПВ), обеспечение достаточных запасов ОПВ Сэбин 2 для будущих стратегий ликвидации и определение зон высокого риска вспышки цПВВП2 (33). Наша работа ясно показывает, что даже регионы с исторически высокими показателями вакцинации подвержены вспышкам цПВВП2 при плохих санитарных условиях.Оценка регионов с высоким риском вспышки цПВВП2 должна включать оценку санитарных условий и использование инструментов, предназначенных для измерения фекального загрязнения другими фекально-оральными патогенами, такими как E. coli (34). Перед массовой иммунизацией ОПВ2 следует провести оценку санитарных условий для оценки риска вспышки цПВВП2 как в целевой зоне вмешательства, так и в прилегающих регионах. Эти оценки будут полезны для распределения ресурсов и определения минимального охвата, необходимого для предотвращения вспышек цПВВП2 в будущем.В регионах с плохими санитарными условиями потребуются агрессивные кампании вакцинации против СИА с широким охватом, чтобы предотвратить появление будущих вспышек цПВВП2.

Оценки санитарии также помогут должностным лицам органов здравоохранения определить, необходимы ли дополнительные вмешательства WASH (водоснабжение, санитария и гигиена) в дополнение к текущей деятельности по вакцинации. Наше исследование подтверждает, что существуют режимы санитарии, определяемые высокими фекально-оральными дозами, которые гарантированно вызовут будущие вспышки цПВВП2 (22), независимо от охвата вакцинацией.Хотя долгосрочные инвестиции в инфраструктуру непомерно дороги, относительно простые меры, такие как установка санитарных туалетов и колодцев с питьевой водой, оказались эффективными для снижения фекального загрязнения в Матлабе, Бангладеш (35). С оптимизмом можно сказать, что краткосрочные мероприятия по санитарии могут быть эффективными, если они проводятся аналогично кампании реагирования на чрезвычайные ситуации (36), особенно если они нацелены на реципиентов вакцины и ближайших членов их домохозяйств (21).Эти целенаправленные краткосрочные меры в области санитарии могут смягчить некоторые проблемы, связанные с несоблюдением режима, долгосрочной несоблюдением режима и плохой реализацией, которые снижают эффективность стандартных вмешательств в области ВСГ (37, 38).

Наша модель закладывает основу для интеграции теории популяционной генетики и эпидемиологии для изучения эволюционной эпидемиологической динамики быстро развивающихся инфекционных заболеваний. Успех нашей схемы зависит от понимания эволюционной траектории патогена, а также начального и конечного фенотипических состояний.Мы ожидаем, что наша модель будет распространена на новые кандидаты в ОПВ2 (нОПВ2) (39), поскольку станет известно больше об их клинических фенотипах и молекулярной эволюции. В зависимости от того, насколько аттенуированными и эволюционно стабильными являются новые кандидаты ОПВ2 по сравнению с вакциной Сэбина 2, массовая вакцинация нОПВ2 может уменьшить потребность в контроле уровня санитарии. Мы также ожидаем, что наша модель будет полезна для оценки рисков, связанных с живыми аттенуированными вакцинами против ветряной оспы, которые также демонстрируют убедительные доказательства реверсии аттенуации, обусловленной общедоступным эволюционным путем (40).

Материалы и методы

Данные секвенирования

Мы загрузили файлы fasta для сегментов VP1 и полных геномных последовательностей геномов, полученных от Sabin 2 и Sabin 2, из Genbank. Эти образцы были собраны в ходе 102 исследований, проведенных в таких странах, как Египет, Мадагаскар, Китай, Нигерия, США, Израиль, Швейцария и Демократическая Республика Конго. Множественные выравнивания последовательностей были впервые созданы с использованием MUSCLE (v3.8.31) (41). Последовательности сравнивали с известным образцом Sabin 2 (ID доступа: AY184220) для идентификации и удаления вставок.Последовательности с длинными внутренними промежутками (> 15 оснований) и охватом <30% (процент вызванных оснований) отбрасывали. Выравнивания кодирующих последовательностей из последовательностей всего генома были созданы для каждой из кодирующих областей полиовируса путем создания множественных выравниваний последовательностей для каждой из 15 транслированных кодирующих белок последовательностей генома полиовируса. Эти выравнивания были дополнительно отфильтрованы для удаления образцов с охватом <90%.

Всего для анализа было оставлено 177 полных геномных последовательностей и 1643 последовательности VP1.Образцы были классифицированы как Sabin 2, Sabin-Like, VDPV (полиовирус вакцинного происхождения), iVDPV (связанный с иммунодефицитом полиовирус вакцинного происхождения), cVDPV2 на основании их первоначальной классификации исследований. Вирусы, отличающиеся <1% нуклеотидной последовательности VP1 от родительского генома Sabin 2, были классифицированы как Sabin-lik2, а вирусы с разницей нуклеотидной последовательности 1-15% были классифицированы как VDPV. ПВВП, выделенные от лиц с иммунодефицитом, были классифицированы как иПВВП, в то время как образцы с доказательствами того, что они возникли в результате предшествующей передачи, классифицированы как цПВВП2.Набор образцов полного генома также включал лабораторные штаммы Lansing и MEF-1, а также несколько сконструированных производных штаммов Lansing. Номера доступа, классификация и происхождение исследования для каждого образца указаны в дополнительном файле 1 и дополнительном файле 2 . Файлы FASTA для выровненных кодирующих последовательностей VP1 и всего генома доступны в репозитории Github .

Выравнивания кодирующих последовательностей использовались для создания филогенетического дерева с использованием RAxML (v8.2.10) с общей обратимой во времени CAT-моделью (GTRCAT) (42). Оценки количества несинонимичных и синонимичных мутаций и dN/dS были основаны на филогенетическом дереве, сгенерированном RAxML. Оценки количества несинонимичных и синонимичных мутаций из последовательностей VP1 были подсчитаны непосредственно из данных о последовательностях. Количество несинонимичных и синонимичных мутаций для кодонов с множественными мутациями усреднялось по всем возможным невзвешенным эволюционным путям.

Описание модели

Определение генотипов

Генотипы определяются относительно генома Sabin-2 и определяются состоянием реверсии трех привратных мутаций (A481G, U2909C и U398C), а также количеством вновь полученных несинонимичных и синонимичных мутаций в остальной геном.Геном Sabin-2 определяется как массив с 6 различными классами мутаций: Первые три являются булевыми флагами, которые указывают аллельные состояния A481G, U2909C и U398C (0 = нереверсированные, 1 = реверсированные). Последние три элемента представляют собой общее количество вредных несинонимичных, нейтральных несинонимичных и синонимичных мутаций, присутствующих в геноме. Подсчеты в последних категориях исключают три мутации привратника. Разделение несинонимичных мутаций на нейтральные и вредные упрощает истинное распределение эффектов приспособленности и было необходимо для согласования фенотипической и молекулярной эволюции ( SI Приложение ).Эти генотипы представляют собой консенсусную последовательность фиксированных вариантов у вакцинированных и инфицированных людей.

Для эволюционировавших штаммов полиовируса мы используем обозначения: где i, j и k заменены аллельными состояниями A481G, U209C и U398C. nonsyn нейтральный , nonsyn del , и заменяются соответствующими значениями или заменяются на X, если эти классы мутаций не имеют значения.Например, G 0,0,0,0,0,0,0 эквивалентен немутированному вакцинному штамму Сэбина-2 и ( G S 2 ) G 1,1 ,1,10,2,15 представляет собой генотип, в котором реверсировали все три мутации привратника и в котором накопилось 10 вредных несинонимичных, 2 нейтральных несинонимичных и 15 синонимичных мутаций.

Геномная эволюция: моделирование молекулярной эволюции Сэбина 2

λ U 2 9000C 9000C , λ U3 98 C , λ SYN , λ Nonsyny, del , λ несин,нейтральный ).Эта скорость замещения отражает истинную скорость мутаций de novo, генетический дрейф и отбор внутри хозяина. Это упрощение позволяет нам использовать единый консенсусный геном для представления фиксированных мутаций, присутствующих в вирусной популяции внутри хозяина. Каждый класс мутаций (три мутации-привратника, синонимичные мутации, вредные несинонимичные мутации и нейтральные несинонимичные мутации) связан со скоростью замещения, которая описывает ожидаемое время его фиксации ( Дополнительный файл 3 ).

Чтобы компенсировать последствия конкуренции и рекомбинации внутри хозяина, накопление вредоносных несинонимичных мутаций также зависит от рекомбинационно-подобного механизма со скоростью λ рекомбинации , который удаляет вредные мутации из генома (26, 28, 43) . Внутри-хозяина для мутаций привратника использовались, как описано в (10), а λ SYN , λ , Nonsyny, дель , NON 9062, NONSYN, нейтральный , λ нейтральный и λ рекомбинация были откалиброваны по последовательностям всего генома и сегментам VP1, загруженным из Genbank.Для калибровки использовались только подтвержденные образцы Sabin 2, Sabin-Like, VDPV и cVDPV. Все остальные образцы были исключены из калибровки. Подробная информация о калибровке приведена в приложении SI .

После вакцинации вакциной Сэбина 2 время фиксации для всех классов мутаций рассчитывается на основе экспоненциального распределения, параметры скорости которого определяются скоростью замещения каждого класса мутаций. Для трех мутаций-привратников это время фиксации определяет время до реверсии.Для несинонимичных и синонимичных мутаций это время фиксации определяет время до следующего события замены. Чтобы храповик Мюллера не приводил к бесконечной нагрузке вредоносных мутаций, мы также определяем время до следующего события «рекомбинации» из экспоненциального распределения, определяемого λ рекомбинация по. Во время каждого события «рекомбинации» модель выводит случайное число из дискретного равномерного распределения в диапазоне от нуля до n несин,вредных , количества вредных несинонимичных мутаций в геноме, чтобы определить количество вредные мутации удалить.Концептуально это представляет очищающий отбор внутри хозяина и позволяет нам учесть предполагаемое усиление очищающего отбора по мере того, как Сэбин 2 возвращается к цПВВП2. Псевдокод указан в Дополнительный рисунок 4 .

От генотипа к фенотипу: сопоставление молекулярной генетики с продолжительностью выделения и инфекционностью

Основным предположением нашей модели является то, что каждая из трех мутаций-привратников вносит свой вклад в окончательный фенотип ДПВ, пропорциональный их относительной степени замещения.Это предположение частично основано на эволюционном ландшафте приспособленности и теории адаптации, которая утверждает, что полезные мутации с большим эффектом с большей вероятностью будут зафиксированы на раннем этапе, когда организм находится далеко от оптимального пика приспособленности в простом, несуровом ландшафте приспособленности (29). , 44). По определению, аттенуированные вакцинные штаммы Сэбина 2 далеки от оптимального пика приспособленности к заражению человека, и генетическая реверсия представляет собой процесс восхождения по ландшафту приспособленности для достижения оптимального фенотипа, подобного ДПВ.Из-за их высокой скорости замещения мы приписываем основную часть фенотипических изменений A481G, за которым следует U2909C и, в меньшей степени, U398C. Ранжированный порядок фенотипического эффекта в нашей модели поддерживается в литературе. A481G и U2909C постоянно идентифицируются как первичные молекулярные детерминанты реверсии в исследованиях in vitro и in vivo (11–16). U398C лишь изредка идентифицируется в этих исследованиях, но его повторяющаяся фиксация в течение первых нескольких месяцев после передачи (9, 10) предполагает, что его адаптивное преимущество может быть слишком небольшим, чтобы его можно было оценить в лабораторных анализах по сравнению с A481G и U2909C.

Два эпидемиологически значимых фенотипа были рассчитаны для каждой инфекции на основе ее соответствующего генотипа: 1) продолжительность выделения и 2) инфекционность. Как продолжительность выделения, так и инфекционность основаны на ранее описанной модели доза-реакция полиовируса (22). Концептуально продолжительность выделения аналогична отбору внутри хозяина, а заразность аналогична отбору между хозяевами. Подробная информация о калибровке модели находится в Приложении SI .

Мы предполагаем, что продолжительность линьки соответствует логарифмически нормальному распределению выживания в форме: где – титр антител, эквивалентных ОПВ, до заражения (22).Для каждого генотипа M g и S g являются специфическими для генома параметрами, влияющими на среднюю продолжительность линьки и ее стандартное отклонение. Среднее значение этого логарифмически нормального распределения определяется как , а его стандартное отклонение определяется как S g . Там, где μ S2 S2 — это средняя длительность выделения полностью неравновешенного вируса Sabin 2 ( G S2 ) в иммунологически Naiive Persons, σ Стандартное отклонение в промежутке Продолжительность для г S2 W W Shedding, G Определяет продолжительность выделения фитнес деформации, г A 481 G , г U 2909 C , а также г U 398 u 398 C Обратитесь к аллелическому статусу мутации трех привратника, и S Dur, A 481 G , S Dur, U 2909 C , S dur,U 398 C — коэффициенты отбора, описывающие изменение продолжительности выделения, вызванное каждой из этих мутаций.Обратите внимание, что пригодность является аддитивной, но в логарифмическом пространстве.

После заражения или вакцинации мы случайным образом определяем продолжительность выделения из логарифмически нормального распределения со средним значением и стандартным отклонением S g . Ключевой особенностью нашей модели продолжительности выделения является то, что новые мутации привратника, возникающие внутри хозяина, продлевают продолжительность выделения. Если приобретается новая мутация привратника, продолжительность потери увеличивается: где D initial — продолжительность потери до приобретения мутации привратника, а S gateway — коэффициент выбора длительности потери для мутации привратника.Обратите внимание, что Duration initial и увеличение продолжительности выделения , распределены логарифмически нормально, и что умножение двух независимых логнормальных распределений приводит к логарифмически нормальному распределению, среднее значение которого и дисперсия представляют собой сумму среднего и дисперсии исходных распределений. В результате продолжительность отщепления представляет собой сумму нескольких длительностей отщепления, специфичных для генома, веса которых зависят от времени и зависят от фиксации A481G, U2909C, U398C и накопления несинонимичных мутаций.

Заразность определяется бета-пуассоновской моделью, которая предполагает, что одной инфекционной единицы достаточно для начала инфекции, и что несколько инфекционных единиц независимо влияют на вероятность заражения: где α и β g — параметры бета-функции Пуассона, доза — доза воздействия вируса, а γ отражает снижение вероятности выделения при повышении иммунитета. Изменение параметра β приводит к сдвигу бета-пуассоновой функции по оси x (доза), а изменение параметра изменяет ее наклон.Различия в инфекционности между штаммами Sabin 2 и ДПВ можно смоделировать, используя те же α , но с измененными параметрами β (22). Мы интерпретируем параметр β как измерение инфекционности штамма и определяем β g как: где β — параметр инфекционности штамма для Сэбина 2 (22) (при условии отсутствия эволюции), — коэффициенты отбора, обозначающие изменение инфекционности, вызванное каждой мутацией-привратником, и — количество несинонимичных мутаций в геноме.Оценки параметров были получены путем сравнения CCID50 между Sabin 2 и WPV ( SI, Приложение ). Предполагаемые коэффициенты отбора для трех мутаций-привратников положительны (повышают заразность), в то время как коэффициент отбора для вредных несинонимичных мутаций отрицателен (снижает заразность). Заразность рассчитывается только в начале либо вакцинации, либо заражения.

Финансирование

Финансирование было предоставлено Биллом и Мелиндой Гейтс через Global Good Fund.Спонсоры не участвовали в разработке исследования, сборе данных, анализе, интерпретации или написании рукописи. Соответствующий автор имел полный доступ ко всем данным в нашем исследовании и нес окончательную ответственность за решение о представлении для публикации.

Заявление об интересах

Авторы не заявляют о конкурирующих интересах в ходе исследования. WW, JG и MF были наняты спонсорами через Фонд Билла и Мелинды Гейтс после завершения исследования.

Дополнительный рисунок 1.

отношения dN/dS для Сэбина 2-подобных, цПВВП2, ДПВ и иПВВП.

Дополнительный рисунок 2. Смоделированная эволюционная и эпидемиологическая динамика

после кампании массовой вакцинации, направленной на 10% детей в возрасте до пяти лет, через пять лет после прекращения вакцинации в Матлабе, Бангладеш, при условии прекращения эпидемии в течение первых трех лет после передачи. A) Общее число инфицированных лиц с течением времени B) Инфекционность, представленная как вероятность заражения иммунологически наивного индивидуума при однократном приеме единичной дозы CCID50. C) Продолжительность выделения у иммунологически наивных индивидуумов. Каждая строка представляет другой результат моделирования.

Дополнительный рисунок 3.

Дисперсия ожидаемого среднего ( черный ) для продолжительности выделения (A) и заразности (B) по сравнению с количеством инфекций ( оранжевый ). Сплошная оранжевая линия представляет собой среднее значение и затеняет границы среднего 95 процентиля из 200 симуляций и идентична . Рисунок 4A .

Алгоритм 1:

Внутрихозяинная молекулярная эволюция Сэбина

Дополнительный рисунок 4. Псевдокод для моделирования молекулярной эволюции Сэбина 2 , предполагая отсутствие дальнейшего возврата. Доверительный интервал начальной загрузки для среднего значения рассчитывали на основе 1000 смоделированных первичных вакцинаций, повторенных 1000 раз. Продолжительность линьки указывается в днях.Сэбин 2 в этой таблице определяется как вирусный генотип с нулевыми гейткиперными реверсиями.

Дополнительный файл 1 Регистрационные номера и происхождение исследований полногеномных последовательностей

Дополнительный файл 2 Номера доступа и происхождение исследований сегментов VP1 Хорошо, и Фонду Билла и Мелинды Гейтс за полезные обсуждения и вклад.Мы также признательны Адаму Лорингу и Эндрю Валесано за ранние правки рукописи и комментарии.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.